BG107603A - Тартаратни соли на тиазолидиндионово производно - Google Patents
Тартаратни соли на тиазолидиндионово производно Download PDFInfo
- Publication number
- BG107603A BG107603A BG107603A BG10760303A BG107603A BG 107603 A BG107603 A BG 107603A BG 107603 A BG107603 A BG 107603A BG 10760303 A BG10760303 A BG 10760303A BG 107603 A BG107603 A BG 107603A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- tartrate
- solvate
- accordance
- compound
- pyridyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до ново фармацевтично съединение 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино) -етокси] бензил] тиазолидин -2,4-дион, L (+) тартарат или негов солват, до метод за получаването му, до фармацевтичен състав, който го съдържа, и до използването му в медицината.
Description
TA PT АР AT НИ СОЛИ HA ТИАЗОЛИДИНДИОНОВО
ПРОИЗВОДНО
Област на техниката
Това изобретение се отнася до нови фармацевтични препарати, до метод за получаването им и до използването на фармацевтичните препарати в медицината.
Предшестващо състояние на техниката
Европейска патентна заявка, номер 0,306,228 се отнася до някои тиазолидиндионови производни които имат хипогликемична и хиполипидемична активност. Съединението от пример 30 на ЕР 0,306,228 е 5-[4-[2-(Л-метил-Н-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (наречен по-долу съединение (I)).
Международна патентна заявка, номер W094/05659 разкрива някои соли на съединенията на ЕР 0,306,228 една от които е тартаратната сол. Предпочитаната сол от W094/05659 е солта на малеиновата киселина.
Техническа същност на изобретението ;
Понастоящем беше разкрито, че съединение (I) образува нова тартаратна сол (наречена по-долу L (+) тартарат), която е особено стабилна и поради това подходяща за получаване и преработване в насипно състояние. L (+) тартаратът има също така висока точка на топене и притежава добри свойства на течливост. L (+) тартаратът следователно е изненадващо податлив на фармацевтични преработки в голям мащаб и особено на смилане в голям мащаб.
Новата форма може да се получи чрез ефективен, икономичен и възпроизводим метод, особено подходящ за производство в голям мащаб.
• · · ·
Новият тартарат има също така полезни фармацевтични свойства и изглежда особено подходящ за лечението и/или профилактиката на диабет, състояния, свързани с диабет и някои негови усложнения.
Техническа същност на изобретението
Следователно, настоящето изобретение осигурява 5-[4-[2-(М-метил-М(2-пиридил)амино)-етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион, L (+) тартаратна сол или нейн солват.
Подходящо L (+) тартаратът е моно-тартаратна сол.
Моно-тартаратните соли съдържат евентуално и друг едновалентен солеобразуващ йон като например катион на алкален метал или амониев катион.
В един предпочитан вариант, L (+) тартаратът има инфрачервен спектър, основно в съответствие с фигура 1.
В един предпочитан вариант, L (+) тартаратът има раманов спектър, основно в съответствие с фигура 2.
В един предпочитан вариант, L (+) тартаратът има рентгенова прахова дифрактограма (XRPD) основно в съответствие с таблица 1 или фигура
3.
В един предпочитан вариант, L (+) тартаратът има С NMR спектър в ч» твърдо състояние, основно в съответствие с фигура 4.
В един предпочитан вариант, L (+) тартаратът има точка на топене в границите от 180 до 185°С, като например 180 до 183°С, например
182.1 °C
В един предпочитан вариант, изобретението осигурява 5-[4-[2-(Nметил-1\[-(2-пиридил)амино)-етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион, L (+) тартарат, характеризиращо се с това, че осигурява: (i) инфрачервен спектър основно в съответствие с фигура 1 ; и (п) раманов спектър, основно в съответствие с фигура 2; и (iii) рентгенова прахова дифрактограма (XRPD) основно в съответствие с таблица 1 или фигура • · · « ; и (iv) I3C NMR спектър в твърдо състояние основно в съответствие с фигура 4.
Настоящето изобретение обхваща L (+) тартарата или неговия солват, изолирани в чиста форма или в смес с други материали. Следователно в един вариант се осигурява L (+) тартарат или неговия солват в изолирана форма.
В един друг вариант се осигурява L (+) тартарат или неговия солват в пречистена форма.
В един следващ вариант се осигурява L (+) тартарат или неговия солват в кристална форма.
Изобретението осигурява също така L (+) тартарат или неговия солват във фармацевтично приемлива твърда форма, като например твърда дозирана форма, особено приспособената за орално приложение.
Освен това изобретението осигурява също така L (+) тартарат или неговия солват във фармацевтично приемлива форма, особено в насипно състояние, такава форма, която по-специално може да се подлага на смилане. Изобретението следователно осигурява L (+) тартарат или неговия солват в смляно състояние.
При това, изобретението осигурява L (+) тартарат или неговия солват във фармацевтично приемлива форма, особено в насипно състояние,
Че#' като такава форма има добри свойства на течливост, особено добра течливост на насипния материал.
Подходящ солват е хидратът.
Изобретението осигурява също така метод за получаване на L (+) тартарат или на негов солват, характеризиращ се с това, че 5-[4-[2-(Nметил-№(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион съединение (I)) или негова сол, предимно диспергирани или разтворени в подходящ разтворител, взаимодейства с източник на L (+) тартаратен йон и след това, ако е необходимо се получава солват на получения L (+) тартарат; и L (+) тартаратът или на неговият солват се извличат.
• 4 ·· · · ·· · · · · • · · · · • · · · • · · 4 · • · · · ···· ·· ··
Подходящ разтворител е един алканол, например пропан-2-ол, или въглеводород, като например толуен, кетон, като например ацетон, естер, като например етилацетат, етер като например тетрахидрофуран, нитрил като например ацетонитрил, или халогениран въглеводород като например дихлорометан или вода, или органична киселина като например оцетна киселина; или тяхна смес.
Подходящо е, източникът на L (+) тартаратен йон да е L (+) винена киселина. L (+) винената киселина се добавя за предпочитане в твърда форма или като разтвор, например във вода или нисш алкохол, като например метанол, етанол, или пропан-2-ол, или в смес от разтворители. Алтернативен източник на L (+) тартаратен йон се осигурява от подходяща разтворима основна сол на L (+) винена киселина, например амониев L (+) тартарат, или аминосол на L (+) винена киселина, например етиламин или диетиламин.
Концентрацията на съединение (I) е за предпочитане в границите от 2 до 25% тегло/обем, повече се предпочита в границите от 5 до 20%. Концентрацията на разтворите на винената киселина са за препочитане в границите от 5 до 130% тегло/обем.
Обикновено реакцията се провежда при стайна температура или при повишена температура, например при температурата на кипене на разтворителя под обратен хладник, въпреки, че могат да се използват всички подходящи температури, които осигуряват желания продукт.
Солвати, като например хидрати, на L (+) тартарат се получават по стандартни методи.
Извличането на желаното съединение обикновено включва кристализация от подходящ разтворител, обикновено от реакционния разтворител, придружена обикновено с охлаждане. Например, L (+) тартаратът може да кристализира от алкохол като например етанол или пропан-2-ол или нитрил, като например ацетонитрил или тяхна смес. Подобрен добив на сол може да се получи чрез изпаряване на част или всичкия разтворител или чрез кристализация при повишена температура, последвана от контролирано охлаждане, предимно на етапи. Внимателното контролиране на температурата на утаяване може да се използва за подобряване възпроизводството на формата на продукта.
Кристализацията може да се инициира чрезвнасяне на кристали на на L (+) тартарат или на негов солват но това не е най-важно.
Когато моно-тартаратната сол съдържа друг едновалентен солеобразуващ йон, като например катион на алкален метал или амониев катион, споменатият йон се получава удобно чрез взаимодействие на монотартаратната сол с разтвор на избран едновалентен солеобразуващ йон, например метален или амониев йон. Алтернативно съединение (I) може да се третира с моно- тартаратна сол на споменатия едновалентен солеобразуващ йон.
Съединение (I) се получава по известни методи, като например разкритите в ЕР 0,306,228 и W094/05659. Разкритията на ЕР 0,306,228 и W094/05659 са цитирани тук.
L (+) винената киселина е съединение, което се намира в търговската мрежа.
Използваният тук термин Tonset се определя обикновено с диференциална сканираща калориметрия и има значение, което обикновено се разбира в областта, като например във Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications, Ford and Timmins, 1989 Температурата, съответстваща на пресечната точка на базовата линия преди прехода с екстраполираната предна част на прехода.
Използваният тук във връзка с някои съединения термин добри свойства на течливост се характеризира от споменатите съеднения със съотношение на Hausner от по-малко или равно на 1.5, особено по-малко от или равно на 1.25.
“Съотношение на Hausner “ е термин възприет в областта.
• · · · ·· ·· • · · · · • ··* · · · · · · · • * · · δ · ·· · ·· · ···« ·· ····*· ·· ··
Използваният тук термин ‘профилактика на състояния, свързани с диабет' включва лечение на състояния като например устойчивост на инсулин, понижена грлюкозна толерантност, хиперинсулинемия и диабет по време на бременност.
Диабет означава предимно тип II диабет.
Състояния, свързани с диабет включват хипергликемия и устойчивост на инсулин и затлъстяване. Други състояния, свързани с диабет включват хипертония, сърдечносъдово заболяване, особено атеросклероза, някои разстройства, свързани с храненето, поспециално регулирането на апетита и поемането на храна от субекти, страдащи от разстройства, свързани с недохранване, като например anorexia nervosa, и разстройства, свързани с прехранване, като например затлъстяване и anorexia bulimia. Други състояния, свързани с диабет включват двустранно поликистозни яйчници и индуцирана от стероиди устойчивост на инсулин.
Усложненията на състояния, свързани с диабет обхванати тук, включват бъбречно заболяване, особено бъбречно заболяване, свързано с развитието на диабет от II тип, включително диабетна нефропатия, гломерулонефрит, гломерулосклероза, нефротичен синдром, хипертонична нефросклероза и бъбречно заболяване в последен етап.
Както беше споменато по-горе съединенията от изобретението имат полезни терапевтични свойства: Настоящето изобретение съответно осигурява L (+) тартарат или негов солват за използване като активно терапевтично вещество.
По-специално, настоящето изобретение осигурява L (+) тартарат или негов солват за използване за лечение и/или профилактика на диабет, състояния, свързани с диабет и някои негови усложнения.
L (+) тартаратът или неговият солват могат да се прилагат самостоятелно или, за предпочитане като фармацевтичен състав съдържащ също така фармацевтично приемлив носител.
Подходящи методи за формулиране на L (+) тартарат или на негов солват са обикновено тези, описани за съединение (I) в по-горе споменатите публикации.
Следователно, настоящето изобретение осигурява също така фармацевтичен състав, включващ L (+) тартарат или негов солват и фармацевтично приемлив носител.
L (+) тартаратът или неговият солват се прилагат обикновено в единична дозирана форма.
Активното съединение може да се прилага по всеки подходящ начин, г но обикновено орално или парентерално. За такова приложение, съединенията обикновено се прилагат под формата на фармацевтичен състав заедно с фармацевтичен носител, разредител и/или ексципиент, макар че точната форма на състава ще зависи естествено от начина на приложение.
Съставите се приготвят чрез смесване и и са приготвени за орално, парентерално или локално приложение, и като такива могат да бъдат под формата на таблетки, капсули, течни препарати за орално приложение, прахове, гранули, бонбончета, пастили, прахове за приготвяне на разтвори, инжекционни и инфузионни разтвори или суспензии, свещички и трансдермални средства.
Предпочитат се съставите за орално приложениеа, по-специално оформени орални състави, тъй като са по-удобни за обща употреба.
Таблетките и капсулите за орално приложение обикновено са обикновено в единични дози и съдържат обичайни ексципиенти като например свързващи вещества, пълнители, разредители, таблетиращи средства, смазващи вещества, дезинтегратори, оцветители, ароматизатори и умокрящи средства. Таблетките могат да се покрият съгласно известните в областта методи.
Подходящи пълнители, които се използват включват целулоза, манитол, лактоза и други подобни средства. Подходящи • · · ° · · · · · *
·..· ·· ·· ···· ·· ·· дезинтегратори са нишесте, поливинилпиролидон и производни на нишесте като например натриев нишестен гликолат. Подходящи смазващи вещества включват, например, магнезиев стеарат. Подходящи фармацевтично приемливи умокрящи средства включват натриев лаурилсулфат.
Твърди състави за орално приложение могат да се приготвят чрез конвенционални методи на смесване, пълнене, таблетиране или други подобни. Операциите на смесване могат да се повтарят за да може активното вещество да се разпредели в съставите, които използват големи количества пълнители. Такива операции, разбира се, са обичайни в областта.
Течни препарати за орално приложение могат да бъдат под формата на, например, водни или маслени суспензии, разтвори, емулсии, сиропи или еликсири, или могат да бъдат под формата на сух продукт за приготвяне с вода или друг подходящ разтворител преди употреба. Такива течни препарати могат да съдържат обичайни добавки, като например суспендиращи средства, например сорбитол, сироп, метилцелулоза, желатин, хидроксиетилцелулоза, карбоксиметилцелулоза, гел алуминиев стеарат или хидрирани ядливи мазнини, емулгиращи средства например лецитин, сорбитан моноолеат, или акация; неводни разтворители (които могат да включват масла за ядене), например, бадемово масло, фракционирано кокосово масло, маслени естери като например естери на глицерин, пропиленгликол или етилалкохол; консерванти, например метил- или пропил-рхидроксибензоат или сорбинова киселина, и ако е необходимо ароматизатори и оцветители.
За парентерално приложение, течните единични дозирани форми съдържат съединение от настоящето изобретение и стерилен разтворител. В зависимост от разтворителя и концентрацията, съединението, може или да се суспендира или да се разтвори. Обикновено парентералните разтвори се приготвят като активното съединение се разтваря в разтворител и и се филтруват стерилно преди да се напълнят в подходящи флакони или ампули и се запечатат.
.· : : ·®5 : ·* · · · .· .... .· ·· ···· ·· ·· Удобно е, помощни вещества, като например анестетик за локално приложение и буфери също да се разтворат в разтворителя. За повишаване на разтворимостта, след напълването във флакони, съставът може да се замрази и водата да се отдели под вакуум. Парентералните суспензии се приготвят в основата си по същия начин, с изключение на това, че активното вещество се суспендира в разтворителя, вместо да се разтвори и се суспендира в разтворителя, вместо да се разтворисе подлага на стерилизация с етиленоксид преди да се суспендира в стерилния разтворител. Удобно е, в състава да се включи повърхностно активно вещество или умокрящо средство за да се подпомогне разпределението на активното съединение. | |
*“ЙЙГ | Обичайна практика е, съставите да се придружават от написано или напечатано упътване за използване в медицинската практика. Използваният тук термин “фармацевтично приемлив” обхваща съединения, състави и компоненти за приложение в хуманитарната и ветеринарната медицина: например терминът “фармацевтично приемлива сол” включва приемлива за ветеринарната медицина сол. Настоящето изобретение осигурява освен това и метод за лечението и/или профилактиката на диабет, състояния, свързани с диабет и някои негови усложнения, при бозайници хора и животни, който |
включва прилагане на ефективно, нетоксично количество L (+) тартарат или на негов солват към бозайник човек или животно, нуждаещ се от това. Подходящо е, активното съединение да се приложи под формата на фармацевтичен състав, както е дефиниран по-гореи това представлява отделен вариант от настоящето изобретение. В един друг вариант настоящето изобретение осигурява използването на L (+) тартарат или на негов солват за получаването на лекарство за лечението и/или профилактиката на диабет, състояния, свързани с диабет и някои негови усложнения. |
·· · ·
При лечението и/или профилактика на диабет, състояния, свързани с диабет и някои негови усложнения L (+) тартаратът или неговият солват се приемат в количества, които да осигурят съединение (I) в подходящи дози, като например разкритите в ЕР 0,306,228, W094/05659 или W098/55122.
Не са забелязани отрицателни токсикологични ефекти за съединенията от изобретението в по-горе споменатите терапии.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират изобретението, без да го ограничават по никакъв начин.
Пример 1
5-[4-[2-(Л-метил-К-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4дион Ь-(+)-тартарат
Смес от 5-[4-[2-(ЬТ-метил-Н-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (3.82 g) и денатуриран етанол (120 ml) се бърка и вари под обратен хладник, при което се получава бистър разтвор. Разтворът се охлажда до 70°С и се добавя Ь-(+)-винена киселина (1.6 g). След загряване до температура на кипене под обратен хладник в продължение на 10 минути сместа се охлажда до 21 °C за приблизително 1 час. Продуктът се обединява чрез филтруване и се суши под вакуум при 21 °C в продължение на 3 часа, при което се получават 5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)-етокси]-бензил]тиазолидин-2,4-дион Ь-(+)-тартарат (4.93 g) като бяло кристално твърдо вещество.
Пример 2
5-[4-[2-(М-метил-Н-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2, 4дион Ь-(+)-тартарат
Смес от 5-[4-[2-(М-метил-ЬГ-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (2.0 g), Е-(+)-винена киселина (0.84g), ацетон (90 ml) и дейонизирана вода (5 ml) се бърка и вари под обратен хладник, • · ·
•· ·*·· при което се получава ·· ·· *· • · · · ···· ·· ж • ·· 41 · · · · · ·· · · ·*х · · * , * ф бистър разтвор.* След това реакционната смес се охлажда до 21 °C и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Добавя се толуен (100 ml) и сместа се бърка и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Съм остатъка се добавят денатуриран етанол (20 ml) и ацетонитрил (20 ml) и сместа се бърка и загрява до 60 С и след това се охлажда до 21 °C. Продуктът се обединява чрез филтруване и се суши под вакуум, при което се получава 5-[4-[2-(N-MeTWi-N-(2пиридил)амино)етокси] бензил]тиазолидин-2,4-дион Ь-(+)-тартарат като бяло кристално твърдо вещество.
1Н NMR (d6-DMSO): съответства на Ь-(+)-тартарат.
Пример 3
5-[4-[2-(И-метил-1\[-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2, 4дион Ь-(+)-тартарат
Смес от 5-[4-[2-(И-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (5.0 g) и пропан-2-ол (100 ml) се бърка като се вари под обратен хладник в продължение на десет минути при което се получава бистър разтвор. Към реакционната смес се добавя разтвор на Ь-(+)-винена киселина (2.1 g) в пропан-2-ол (30 ml), при 60-70 °C, бърка се и се загрява до кипене под обратен хладник 5 минути.
Сместа се охлажда до 21 °C за 90 минути. Продуктът се обединява чрез филтруване, измива се с пропан-2-ол (50 ml) и се суши под вакуум при което се получава 5-[4-[2-(М-метил-Я-(2-пиридил)-амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион Ь-(+)-тартарат като бяло кристално твърдо вещество (6.7 g).
Пример 4
5-[4-[2-(К-метил-И-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2, 4дион Ь-(+)-тартарат
Разтвор Haf Ь-(+)-винена киселина (8.4 g) в пропан-2-ол (70 ml)ce прибавя при разбъркване към разтвор на 5-[4-[2-(Ν-ΜβτΗπ-Ν-(2пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2, 4дион (20.0 g) в пропан• · • · • · · · .· .··. . :12: . : : ·’ • ·· · · · ····
2-ол (400 ml) при варене ‘под обратен’хладник.’Реакционната смес се бърка при варене под обратен хладник до получаване на бистър разтвор, след това се охлажда до 21 °C. Бялото твърдо вещество се събира чрез филтруване, измива се с пропан-2-ол (100 ml) след това се суши под вакуум в продължение на 2 часа при 21 °C, при което се получава 5-[4-[2-(Л-метил-П-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]- тиазолидин-2,4-дион Ь-(+)-тартарат (27.0 g, 95%) като бяло кристално твърдо вещество.
Данни, характеризиращи продукта от Пример 2
Инфрачервеният абсорбционен спектър на дисперсия на продукта в минерално масло се получава като се използва Nicolet 710 FT-IR спектрофотометър при 2 cm-ί разделителна способност (фигура 1). Данните се записват в интервали от 1 cm. Получават се ивици при:
3384, 1751, 1699, 1646, 1621, 1544, 1512, 1465, 1415, 1377, 1357, 1304, 1267, 1233, 1168, 1076, 1059, 1032, 998, 927, 901, 835, 773, 752, 716, 688, 618, 589, 556, 527, 506 ст-1.
Инфрачервеният спектър на твърдо вещество се записва като се използва апарат Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR спектрометър снабден с универсални ATR принадлежности. Получават се ивици при:
3385, 3133, 2935, 2786, 1750, 1692, 1645, 1619, 1609, 1544, 1510, 1466, 1415, 1384, 1357, 1303, 1267, 1232, 1210, 1167, 1153, 1141, 1074, 1058, 1032,998,926, 898, 830, 750, 714, 685, 658 ст-1.
Рамановият спектр на продукта (фигура 2) е записан с пробата в NMR епруветка, като се използва Nicolet 960 Е. S. Р. FT-Raman спектрометър, при 4 ст-1 разделителна способност с възбуждане от Nd: V04 лазер (1064 nm) с мощност на изхода 400mW.
Получават се ивици при: 3101, 3065, 3042, 2920, 1747, 1699, 1610, 1584, 1545, 1471, 1439, 1389, 1357, 1319, 1293, 1235, 1207, 1176, 1146, 1035, 982, 930, 901, 828, 773, 741, 659, 637, 620, 604, 506, 468, 431, 397, 348, 281,99 ст-1.
• ·· ·13 · · · · ·
Рентгенова прахова дифрактограма’на”продукта*(фигура 3) се записва, като се използват следните условия: Анод: Си, Генераторно напрежение: 40 kV, Генераторен ток: 40 mA, Начален ъгъл: 2.0 20, Краен ъгъл: 35.0 20, Големина· на стъпката: 0.02 20, време на стъпка: 2.5 секунди. Характерните XRPD ъгли и относителните интензитети са регистрирани в таблица 1.
Таблица 1
ъгъл | отн. интензитет |
2А | % |
6.4 | 8.8 |
7.8 | 11.6 |
9.7 | 3.3 |
10. | 65 |
12.2 | 12.5 |
12.8 | 11.3 |
13.1 | 7.4 |
14.0 | 5.5 |
14.7 | 5 |
15.9 | 24.4 |
16.5 | 100 |
17.5 | 31.5 |
17.9 | 10.6 |
18.2 | 11.9 |
18.6 | 39.7 |
19.4 | 26.4 |
21.3 | 20.4 |
21.6 | 23.2 |
22.6 | 76.3 |
23.3 | 7.5 |
23.7 | 16.7 |
:14
24.3 | 49.5 |
25.2 | 32.6 |
25.7 | 40.5 |
26.4 | 11.9 |
27.2 | 24.8 |
27.4 | 21.3 |
28.3 | 13.3 |
29.2 | 28 |
29.7 | 10.3 |
30.4 | 9 |
30.7 | 14.9 |
31.1 | 13.7 |
31.6 | 10.9 |
33.3 | 15.7 |
33.9 | 16.2 |
NMR спектъра в твърда фаза на продукта (фигура 4) се снема на Bruker АМХ360 апарат, като се работи при 90.55 MHz: Твърдото вещество се поставя в 4 mm циркониев MAS ротор, снабден с Kel-F накрайник и завъртане на ротора при около 10 kHz. 13С MAS спектърът се реализира чрез крос-поляризация от Hartmann-Hahn протони (СР време за контакт 3 ms, период на повтаряне 15 s) и протоните се декуплират по време на излъчването като е използва двупулсна фазово модулирана(ТРРМ) съставна секвенция. Химическите отмествания са отнесени към карбоксилатния сигнал на глицин при 176.4 ppm спрямо TMS и се наблюдават при: 181. 0, 179, 177.2, 174.7, 173.0, 158.2, 150.3,
144.7, 141.6, 139.2, 136.1, 131.7, 118.1, 113.8, 111, 110, 74.6, 73.7, 73.0, 64.6, 55.8, 50.7, 40.5, 38.7, 36.7, 34.9 ppm.
Свойства на L (+) тартарат, регистрирани за продукта от Пример 4 Стабилност на твърдата фаза на L (+) тартарат Стабилността на твърдата фаза на лекарствената субстанция се определя чрез съхранение на приблизително 1.0 g материал в стъклено шише .· .··. . :i5: : ·.
• «· ··· ···· при i) 40 °С/75 % относителна влажност (RH), изложена на открито 1 месец и Ь) при 50 °C, месец затворена в продължение на 1 месец. Материалът се изследва с HPLC за крайно съдържание и продукти на разграждането в двата случая, а) 40 °С/75 %
RH: Не се наблюдава забележимо разграждане (HPLC анализ 97% от първоначалното). Ь) 50 °C : Не се наблюдава забележимо разграждане (HPLC анализ 98% от първоначалното).
Свойства на течливост на L (+) тартарат: Съотношението между плътност без стръскване и плътност със стръскване (Съотношение на Hausner) на L (+) тартарат се определя като се използват стандартни методи (Pharmaceutics-The Science of Dosage Form Design, editor M. Aulton, 1988, published by: Churchill Livingstone).
Съотношение на Hausner: 1.2
Точка на топене на L (+) тартарат Точката на топене на L (+) тартарат се определя съгласно метода, описан в U. S. Pharmacopoeia, USP 23, 1995, Melting range или temperature, Procedure for Class la, като се използва Buchi 545 апарат за определяне точката на топене.
Точка на топене: 182.1 °C
Т0П8е1 на L (+) тартарат
Tonset на лекарственото вещество се определя чрез диференциална сканираща калориметрия като се използва Perkin-Elmer DSC7.
Tonset (1θ °C/minute, затворена ладия): 187 °C
Claims (11)
- Патентни претенции1. Съединение 5-[4-[2-(М-метил-К-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]-тиазолидин2,4-дион, L (+) тартаратна сол или негов солват.
- 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че осигурява:(i) инфрачервен спектър основно в съответствие с фигура 1 ; (ii) раманов спектър, основно в съответствие с фигура 2 ; (iii) рентгенова прахова дифрактограма (XRPD) основно в съответствие с таблица 1 или фигура 3; или (iv) 13С NMR спектър в твърдо състояние основно в съответствие с фигура 4.
- 3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че осигурява две или повече от : (i) инфрачервен спектър основно в съответствие с фигура 1 ; и (ii) раманов спектър, основно в съответствие с фигура 2; и (iii) рентгенова прахова дифрактограма (XRPD) основно в съответствие с таблица 1 или фигура 3 ; и (iv) 13С NMR спектър в твърдо състояние основно в съответствие с фигура 4.
- 4. Съединение съгласно коя да е от претенциите 1 до 3, в пречистена форма.
- 5. Съединение съгласно коя да е от претенциите 1 до 3, в твърда дозирана форма.
- 6. Съединение съгласно коя да е от претенциите 1 до 3, във фармацевтично приемлива форма, която може да се смила.
- 7. Съединение съгласно коя да е от претенциите 1 до 3, във фармацевтично приемлива форма с добри свойства на течливост.
- 8. Метод за получаване на L (+) тартаратът или на неговият солват, характеризиращ се с това, че 5-[4-[2-(Л-метил-П-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (съединение (I)) или негова сол взаимодейства с източник на L (+) тартаратен йон и след това, ако е необходимо се получава солват на получения L (+) тартарат, и L (+) тартаратът или неговият солват се извличат.• · • « · ·
- 9. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва 5[4-[2-(П-метил-Ь1-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4дион L (+) тартарат или негов солват и фармацевтично приемлив носител.
- 10. Съединение 5-[4-[2-(Т\[-метил-И-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион L (+) тартарат или негов солват за използване като активно терапевтично вещество.
- 11. Използване на 5-[4-[2-СМ-метил-К-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион L (+) тартарат или на негов солват, за получаването на лекарство за лечението и/или профилактиката на диабет, състояния, свързани с диабет и някои негови усложнения.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0019223.7A GB0019223D0 (en) | 2000-08-04 | 2000-08-04 | Novel pharmaceutical |
PCT/GB2001/003506 WO2002012231A1 (en) | 2000-08-04 | 2001-08-03 | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG107603A true BG107603A (bg) | 2003-09-30 |
Family
ID=9897025
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG107603A BG107603A (bg) | 2000-08-04 | 2003-02-28 | Тартаратни соли на тиазолидиндионово производно |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040087629A1 (bg) |
EP (1) | EP1305310B1 (bg) |
JP (1) | JP2004505969A (bg) |
KR (1) | KR100754701B1 (bg) |
CN (2) | CN101712678A (bg) |
AP (1) | AP1813A (bg) |
AT (1) | ATE386739T1 (bg) |
AU (1) | AU2001276502A1 (bg) |
BG (1) | BG107603A (bg) |
BR (1) | BR0112983A (bg) |
CA (1) | CA2417818A1 (bg) |
CY (1) | CY1107421T1 (bg) |
CZ (1) | CZ301281B6 (bg) |
DE (1) | DE60132897T2 (bg) |
DK (1) | DK1305310T3 (bg) |
DZ (1) | DZ3417A1 (bg) |
EA (1) | EA005295B1 (bg) |
EC (1) | ECSP034466A (bg) |
ES (1) | ES2299498T3 (bg) |
GB (1) | GB0019223D0 (bg) |
HK (1) | HK1057360A1 (bg) |
HR (1) | HRP20030067A2 (bg) |
HU (1) | HUP0300724A3 (bg) |
IL (2) | IL154274A0 (bg) |
MA (1) | MA25831A1 (bg) |
MX (1) | MXPA03001083A (bg) |
NO (1) | NO324598B1 (bg) |
NZ (1) | NZ524029A (bg) |
PL (1) | PL360693A1 (bg) |
PT (1) | PT1305310E (bg) |
SK (1) | SK287243B6 (bg) |
UA (1) | UA76719C2 (bg) |
WO (1) | WO2002012231A1 (bg) |
YU (1) | YU14503A (bg) |
ZA (1) | ZA200300960B (bg) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE39384E1 (en) | 1993-09-01 | 2006-11-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted thiazolidinedione derivatives |
US7435741B2 (en) * | 2006-05-09 | 2008-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0306228B1 (en) * | 1987-09-04 | 1999-11-17 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
US6288095B1 (en) * | 1987-09-04 | 2001-09-11 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
US5741803A (en) * | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
US5874454A (en) * | 1993-09-15 | 1999-02-23 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
WO1995021608A1 (en) * | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Smithkline Beecham Plc | Use of insulin sensitisers for treating renal diseases |
-
2000
- 2000-08-04 GB GBGB0019223.7A patent/GB0019223D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-03-08 UA UA2003020937A patent/UA76719C2/uk unknown
- 2001-08-03 AP APAP/P/2003/002735A patent/AP1813A/en active
- 2001-08-03 NZ NZ524029A patent/NZ524029A/en unknown
- 2001-08-03 PT PT01954155T patent/PT1305310E/pt unknown
- 2001-08-03 KR KR1020037001603A patent/KR100754701B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 DK DK01954155T patent/DK1305310T3/da active
- 2001-08-03 YU YU14503A patent/YU14503A/sh unknown
- 2001-08-03 JP JP2002518206A patent/JP2004505969A/ja active Pending
- 2001-08-03 ES ES01954155T patent/ES2299498T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 AU AU2001276502A patent/AU2001276502A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 DE DE60132897T patent/DE60132897T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 EP EP01954155A patent/EP1305310B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 WO PCT/GB2001/003506 patent/WO2002012231A1/en active IP Right Grant
- 2001-08-03 CN CN200910225949A patent/CN101712678A/zh active Pending
- 2001-08-03 IL IL15427401A patent/IL154274A0/xx active IP Right Grant
- 2001-08-03 CZ CZ20030315A patent/CZ301281B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 SK SK143-2003A patent/SK287243B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 CN CN01815599A patent/CN1455777A/zh active Pending
- 2001-08-03 CA CA002417818A patent/CA2417818A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 HU HU0300724A patent/HUP0300724A3/hu unknown
- 2001-08-03 EA EA200300232A patent/EA005295B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 BR BR0112983-0A patent/BR0112983A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 US US10/343,871 patent/US20040087629A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 AT AT01954155T patent/ATE386739T1/de active
- 2001-08-03 MX MXPA03001083A patent/MXPA03001083A/es active IP Right Grant
- 2001-08-03 DZ DZ013417A patent/DZ3417A1/fr active
- 2001-08-03 PL PL36069301A patent/PL360693A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-02-03 MA MA27023A patent/MA25831A1/fr unknown
- 2003-02-03 IL IL154274A patent/IL154274A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-03 HR HR20030067A patent/HRP20030067A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-02-03 NO NO20030531A patent/NO324598B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-02-04 ZA ZA200300960A patent/ZA200300960B/en unknown
- 2003-02-04 EC EC2003004466A patent/ECSP034466A/es unknown
- 2003-02-28 BG BG107603A patent/BG107603A/bg unknown
- 2003-10-24 HK HK03107711A patent/HK1057360A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-23 CY CY20081100450T patent/CY1107421T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100840846B1 (ko) | 5-[4-[2-(n-메틸-n-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메실레이트염 | |
KR100755173B1 (ko) | 티아졸리딘디온 유도체의 타르트레이트 염 | |
BG107607A (bg) | Хидрохлоридна сол на 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион | |
KR100769007B1 (ko) | 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨제로서의 그의 용도 | |
BG107604A (bg) | Тартаратна сол на тиазолидиндионово производно | |
BG107603A (bg) | Тартаратни соли на тиазолидиндионово производно | |
BG107605A (bg) | Тартаратни соли на тиазолидиндионово производно | |
KR20030007918A (ko) | 당뇨병 치료용 티아졸리딘디온 염 | |
KR100822135B1 (ko) | 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨제로서의 그의 용도 | |
KR20030007919A (ko) | 약제로서의5-[4-[2-(n-메틸-n-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 하이드로요오다이드 | |
KR20040062963A (ko) | 5-(4-(2-(n-메틸-n-(2-피리딜)아미노)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트, 그의 제조 방법, 그의다형체 ⅰ, ⅱ 및 ⅲ, 및 제약상 활성 성분으로서의 그의용도 |