KR100840846B1 - 5-[4-[2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메실레이트염 - Google Patents
5-[4-[2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메실레이트염 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메실레이트염 또는 그의 용매화물, 이 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 화합물의 의학에 있어서의 용도에 관한 것이다.
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메실레이트, 다형체, 용매화물, 당뇨병.
Description
본 발명은 신규 약제, 이 약제의 제조 방법 및 이 약제의 의학에 있어서의 용도에 관한 것이다.
EP-A-0 306 228호는 혈당저하 활성 및 혈중지질저하 활성을 갖는 것으로 개시된 몇가지 티아졸리딘디온 유도체에 관한 것이다. EP-A-0 306 228호의 실시예 30의 화합물은 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (하기에서는 "화합물 I"이라고도 함)이다.
WO94/05659호는 EP-A-0 306 228호 화합물의 몇몇 염을 개시하고 있다. WO94/05659호의 바람직한 염은 말레산염이다. 메탄술폰산이 가능한 카운터이온으로 언급되어 있지만, 메탄술폰산염의 제조에 대하여는 예시되어 있지 않다.
본 발명에 이르러, 상기 화합물 I의 메탄술폰산염이 제조되고 그의 특징이 규명되었으며, 특히 안정하기 때문에 대량 제조 및 취급에 적합한 신규한 형태의 메탄술폰산염 (하기에서는 "메실레이트"라고도 함)이 형성되는 것으로 밝혀졌다. 메실레이트는 또한 높은 융점을 가지고, 특히 양호한 수용해도를 나타내며, 양호한 벌크 유동성을 보유한다. 따라서, 메실레이트는 대규모 제약 공정, 특히 대규모 분쇄에 있어서 놀라울 정도로 적합하다.
신규 염은 대규모 제조에 특히 적합한, 효율적이고 경제적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
신규 메실레이트는 또한 유용한 제약 특성을 가지며, 특히 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방에 유용한 것으로 알려져 있다.
따라서, 본 발명은 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메실레이트염 또는 그의 용매화물을 제공한다.
메실레이트는 한가지 이상의 신규 다형체 형태로 존재하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명은 순수한 다형체 형태이든지, 임의의 다른 물질과 혼합하는 경우, 예를 들어 다른 다형체 형태이든지간에 그러한 모든 형태로 확장된다. 본원에서, 메실레이트의 신규 다형체 형태는 형태 I, 형태 II, 형태 III 및 형태 IV로서 언급된다. 이들 각각의 형태는 본원에서 경우에 따라 메실레이트로서 언급될 수도 있다.
본 발명은 적합하게는 본원에 제공된 부분적인 스펙트럼 데이타를 비롯하여 본원에 제공된 적외선, 라만, 엑스선 분말 회절 또는 핵자기공명 및 융점 데이타 중 하나 이상에 의해 제공되는 데이타를 특징으로 하는 메실레이트 또는 그의 용매화물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 메실레이트 형태 I 또는 그의 용매화물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 메실레이트 형태 II 또는 그의 용매화물을 제공한 다.
다른 측면에서, 본 발명은 메실레이트 형태 III 또는 그의 용매화물을 제공한다.
바람직한 측면에서, 본 발명은 메실레이트 형태 IV 또는 그의 용매화물을 제공한다.
특정 측면에서, 본 발명은
(i) 약 1,515, 670 및 606 cm-1에서의 피크를 포함하는 적외선 스펙트럼; 및(또는)
(ii) 약 887 및 671 cm-1에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼; 및(또는)
(iii) 약 17.4, 19.6, 20.0 및 28.5°2θ에서의 피크를 포함하는 엑스선 분말 회절 (XRPD) 패턴
을 특징으로 하는, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메실레이트염 (형태 I)을 제공한다.
메실레이트가 회수되는 용매에 따라, 메실레이트는 용매화물로서 얻어질 수 있으며, 이러한 용매화물은 본 발명의 바람직한 측면이다.
바람직한 한 측면에서, 메실레이트는 실질적으로 도 1에 따른 적외선 스펙트럼을 제공한다.
바람직한 한 측면에서, 메실레이트는 실질적으로 도 2에 따른 라만 스펙트럼을 제공한다.
바람직한 한 측면에서, 메실레이트는 실질적으로 표 1 또는 도 3에 따른 엑스선 분말 회절 패턴 (XRPD)을 제공한다.
특정 측면에서, 본 발명은
(i) 약 674 및 609 cm-1에서의 피크를 포함하는 적외선 스펙트럼; 및(또는)
(ii) 약 883 및 609 cm-1에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼; 및(또는)
(iii) 약 20.2, 28.0, 28.8 및 29.5°2θ에서의 피크를 포함하는 엑스선 분말 회절 (XRPD) 패턴
을 특징으로 하는, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메실레이트염 (형태 II)을 제공한다.
메실레이트가 회수되는 용매에 따라, 메실레이트는 용매화물로서 얻어질 수 있으며, 이러한 용매화물은 본 발명의 바람직한 측면이다.
바람직한 한 측면에서, 메실레이트는 실질적으로 도 4에 따른 적외선 스펙트럼을 제공한다.
바람직한 한 측면에서, 메실레이트는 실질적으로 도 5에 따른 라만 스펙트럼을 제공한다.
바람직한 한 측면에서, 메실레이트는 실질적으로 표 2 또는 도 6에 따른 엑스선 분말 회절 패턴 (XRPD)을 제공한다.
특정 측면에서, 본 발명은
(i) 약 1,206, 603, 559 및 545 cm-1에서의 피크를 포함하는 적외선 스펙트 럼; 및(또는)
(ii) 약 1,205, 1,179, 657 및 557 cm-1에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼; 및(또는)
(iii) 약 7.7, 14.8, 15.4, 16.9 및 32.9°2θ에서의 피크를 포함하는 엑스선 분말 회절 (XRPD) 패턴
을 특징으로 하는, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메실레이트염 (형태 III)을 제공한다.
메실레이트가 회수되는 용매에 따라, 메실레이트는 용매화물로서 얻어질 수 있으며, 이러한 용매화물은 본 발명의 바람직한 측면이다.
바람직한 한 측면에서, 메실레이트는 실질적으로 도 7에 따른 적외선 스펙트럼을 제공한다.
바람직한 한 측면에서, 메실레이트는 실질적으로 도 8에 따른 라만 스펙트럼을 제공한다.
바람직한 한 측면에서, 메실레이트는 실질적으로 표 3 또는 도 9에 따른 엑스선 분말 회절 패턴 (XRPD)을 제공한다.
특정의 한 측면에서, 본 발명은
(i) 약 1,549, 759 및 600 cm-1에서의 피크를 포함하는 적외선 스펙트럼; 및(또는)
(ii) 약 1,338, 1,183, 990 및 552 cm-1에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트 럼; 및(또는)
(iii) 약 6.2, 11.9, 15.9, 19.8 및 22.7°2θ에서의 피크를 포함하는 엑스선 분말 회절 (XRPD) 패턴
을 특징으로 하는, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메실레이트염 (형태 IV)을 제공한다.
메실레이트가 회수되는 용매에 따라, 메실레이트는 용매화물로서 얻어질 수 있으며, 이러한 용매화물은 본 발명의 바람직한 측면이다.
바람직한 한 측면에서, 메실레이트는 실질적으로 도 10에 따른 적외선 스펙트럼을 제공한다.
바람직한 한 측면에서, 메실레이트는 실질적으로 도 11에 따른 라만 스펙트럼을 제공한다.
바람직한 한 측면에서, 메실레이트는 실질적으로 표 4 또는 도 12에 따른 엑스선 분말 회절 패턴 (XRPD)을 제공한다.
바람직한 한 측면에서, 메실레이트는 실질적으로 도 13에 따른 고상 13C NMR 스펙트럼을 제공한다.
다른 바람직한 측면에서, 메실레이트 형태 IV는 142 내지 152 ℃ 범위, 예를 들어 148.9 내지 150.3 ℃ 범위의 융점 범위를 제공한다.
가장 바람직한 측면에서, 본 발명은
(i) 실질적으로 도 10에 따른 적외선 스펙트럼; 및
(ii) 실질적으로 도 11에 따른 라만 스펙트럼; 및
(iii) 실질적으로 표 4 또는 도 12에 따른 엑스선 분말 회절 패턴 (XRPD); 및
(iv) 실질적으로 도 13에 따른 고상 13C NMR 스펙트럼
을 제공하는 것을 특징으로 하는, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메실레이트염 형태 IV를 제공한다.
본 발명은 순수한 형태로 단리되거나 다른 물질과 혼합된 메실레이트 또는 그의 용매화물을 포함한다.
따라서 한 측면에서, 단리된 형태의 메실레이트 또는 그의 용매화물이 제공된다.
다른 측면에서, 순수한 형태의 메실레이트 또는 그의 용매화물이 제공된다.
또 다른 측면에서, 결정 형태의 메실레이트 또는 그의 용매화물이 제공된다.
또한 본 발명은 고상의 제약상 허용되는 형태, 예를 들어 고체 투여 형태, 특히 경구 투여를 위해 개질된 메실레이트 또는 그의 용매화물을 제공한다.
또한 본 발명은 제약상 허용되는 형태, 특히 벌크 형태 (이러한 형태는 특히 분쇄가능함)의 메실레이트 또는 그의 용매화물을 제공한다. 따라서, 본 발명은 또한 분쇄된 형태의 메실레이트 또는 그의 용매화물을 제공한다.
또한, 본 발명은 제약상 허용되는 형태, 특히 벌크 형태 (이러한 형태는 양호한 유동성, 특히 양호한 벌크 유동성을 가짐)의 메실레이트 또는 그의 용매화물 을 제공한다.
적합한 용매화물은 제약상 허용되는 용매화물, 예를 들어 수화물이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 적합한 용매 중에 분산 또는 용해된 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (화합물 I) 또는 그의 염을 적합한 메실레이트 이온 공급원과 반응시킨 다음, 필요하다면 생성된 메실레이트의 용매화물을 제조하고, 얻어진 메실레이트 또는 그의 용매화물을 회수하는 것을 특징으로 하는, 메실레이트 또는 그의 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
편리하게는, 메실레이트 이온 공급원은 메탄술폰산이다. 메탄술폰산은 바람직하게는 액체 또는 용액으로 첨가된다.
적합한 용매로는 예를 들어 물, 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란, 케톤, 예를 들어 아세톤, 저급 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 또는 프로판-2-올, 또는 용매 혼합물이 포함된다. 다른 적합한 용매로는 톨루엔, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 또는 디에틸 에테르를 들 수 있다. 나타낸 바와 같이, 적합한 용매로는 또한 상기 언급된 용매의 혼합물이 포함된다.
다른 메실레이트 공급원은 메탄술폰산의 적합한 가용성 염기염, 예를 들어 암모늄 메탄술포네이트, 또는 아민의 메탄술폰산염, 예를 들어 에틸아민 또는 디에틸아민에 의해 제공된다.
화합물 I의 농도는 바람직하게는 2 내지 50 중량/부피％, 보다 바람직하게는 5 내지 20 중량/부피％의 범위이다. 메탄술폰산 용액의 농도는 바람직하게는 5 내지 150 중량/부피％의 범위이다.
반응은 필요한 생성물을 제공하는 임의의 편리한 온도를 이용할 수 있지만, 일반적으로 주변 온도 또는 승온, 예를 들어 50 내지 60 ℃, 또는 용매의 환류 온도에서 수행된다.
메실레이트의 용매화물, 예를 들어 수화물은 통상의 방법에 따라 제조한다.
일반적으로 필요한 화합물의 회수는 통상적으로 냉각에 의해 보조되는, 적절한 용매, 편리하게는 반응 용매로부터의 결정화를 포함한다. 예를 들어, 메실레이트는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 프로판-2-올과 같은 저급 알콜로부터 결정화할 수 있다. 용매의 일부 또는 전부를 증발시키는 방법, 또는 승온에서의 결정화에 이어서 임의로 단계적으로 조절 냉각시키는 방법에 의해 염의 수율을 향상시킬 수 있다. 침전 온도 및 시딩 (seeding)을 주의 깊게 조절하여 생성물 형태의 재생산성을 향상시킬 수 있다.
결정화는 메실레이트, 특히 메실레이트 형태 IV 또는 그의 용매화물의 결정을 시딩하여 개시할 수도 있지만, 필수적인 것은 아니며, 생성물 형태에 따라 언급되는 것이 바람직하다.
화합물 I은 공지된 방법, 예를 들어 EP-A-0 306 228호 및 WO94/05659호에 개시된 방법에 따라 제조된다. EP-A-0 306 228호 및 WO94/05659호의 개시는 본원에 참고로 포함된다.
메탄술폰산은 상업적으로 이용가능한 화합물이다.
본원에 사용된 용어 "T개시"는 일반적으로 시차주사열량측정법으로 결정되며, 예를 들어 문헌 ("Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications", Ford and Timmins, 1989 as "The temperature corresponding to the intersection of the pre-transition baseline with the extrapolated leading edge of the transition")에 나타낸 바와 같은, 당업계에서 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다.
어떤 화합물에 대하여 본원에서 사용되는 경우, 용어 "양호한 유동성"이란 적합하게는 이 화합물이 1.5 이하, 특히 1.25 이하의 하우스너 (Hausner) 비율을 갖는 것을 특징으로 한다.
"하우스너 비율"은 당업계에서 허용되는 용어이다.
본원에 사용된 "당뇨병과 관련된 증상의 예방"이라는 용어는 인슐린 내성, 손상된 글루코스 내성, 과인슐린혈증 및 임신중 당뇨병과 같은 증상의 치료를 포함한다.
당뇨병은 바람직하게는 타입 II 당뇨병을 의미한다.
당뇨병과 관련된 증상은 혈당과다증, 인슐린 내성 및 비만을 포함한다. 당뇨병과 관련된 추가의 증상은 고혈압, 심혈관계 질환, 특히 아테롬성경화증, 여러 섭생 질환, 특히 식욕 저하와 관련된 증상, 예를 들어 신경성 식욕결여증 (anorexia nervosa), 및 과다 섭취와 관련된 질환, 예를 들어 비만 및 식욕 이상 항진증 (anorexia bulimia)으로 고통받는 대상에서 식욕 및 음식물 섭취의 조절을 포함한다. 당뇨병과 관련된 추가의 증상은 다낭성 난소 증후군 및 스테로이드 유도성 인슐린 내성을 포함한다.
본원에 포함된 당뇨병과 관련된 증상의 합병증은 신장병, 특히 당뇨병성 신장병, 사구체신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신경화증 및 말기 신장 질환을 비롯하여 타입 II 당뇨병의 발병과 관련된 신장병을 포함한다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 유용한 치료 특성을 갖는다. 따라서 본 발명은 활성 치료 물질로 유용한 메실레이트 또는 그의 용매화물을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방에 유용한 메실레이트 또는 그의 용매화물을 제공한다.
메실레이트 또는 그의 용매화물은 그 자체로 투여되거나, 바람직하게는 또한 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물로 투여될 수 있다. 메실레이트 또는 그의 용매화물의 적합한 제제화 방법으로는 일반적으로 상기 언급된 문헌에서 화합물 I에 대하여 개시된 것들이 있다.
따라서, 본 발명은 또한 메실레이트 또는 그의 용매화물 및 그의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
메실레이트 또는 그의 용매화물은 일반적으로 단위 투여 형태로 투여된다.
활성 화합물은 임의의 적합한 경로로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 경구 또는 비경구 경로로 투여된다. 이러한 사용의 경우, 화합물은 일반적으로 제약 담체, 희석제 및(또는) 부형제와 혼합된 제약 조성물 형태로 이용될 것이지만, 조성 물의 정확한 형태는 본래 투여 방식에 따라 달라질 것이다.
조성물은 혼합물로 제조되며, 적합하게는 경구, 비경구 또는 국소 투여용으로 개질되는데, 그러한 경우 정제, 캡슐제, 액상 경구 제제, 분말제, 과립제, 로젠지, 향정, 재용해가능한 분말제, 주사용 및 주입용 액제 또는 현탁액제, 좌제 및 경피 장치 형태일 수 있다. 경구로 투여가능한 조성물, 특히 성형 경구 조성물은 이들이 일반적인 용도에 보다 유리하기 때문에 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐제는 일반적으로 단위 투여로 제공되며, 통상의 부형제, 예를 들어 결합제, 충전제, 희석제, 타정제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 습윤제를 포함한다. 정제는 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 코팅할 수 있다.
사용에 적합한 충전제는 셀룰로스, 만니톨, 락토스 및 다른 유사한 물질을 포함한다. 적합한 붕해제는 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 전분 유도체, 예를 들어 소듐 스타치 글리콜레이트를 포함한다. 적합한 윤활제는 예를 들어 스테아르산 마그네슘을 포함한다. 제약상 허용되는 적합한 습윤제는 소듐 라우릴 술페이트를 포함한다.
고상 경구 조성물은 블렌딩, 충전 또는 타정 등의 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 블렌딩 조작을 반복하여 다량의 충전제를 사용한 상기 조성물 전체에 걸쳐 활성제를 분포시킬 수 있다. 이러한 조작은 물론 당업계에 통상적인 것이다.
경구 액상 제제는 예를 들어 수성 또는 오일 현탁액제, 용액제, 에멀젼제, 시럽제 또는 엘릭서 형태이거나, 또는 사용에 앞서 물 또는 다른 적합한 비히클로 용해시키는 건조 생성물로 제공될 수 있다. 이러한 액상 제제는 통상의 첨가제, 예를 들어 현탁제, 예를 들어 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화 식용 지방, 유화제, 예를 들어 레시친, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아; 비-수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들어 아몬드 오일, 분류 코코넛 오일, 오일 에스테르, 예를 들어 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜의 에스테르; 보존제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 원한다면 통상의 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 유체 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물 및 무균 비히클을 포함하도록 제조된다. 화합물은 비히클 및 농도에 따라 현탁시키거나 용해시킬 수 있다. 비경구 용액제는 통상적으로 활성 화합물을 비히클중에 용해시키고, 여과 멸균한 다음, 적합한 바이알 또는 앰플에 충전시키고 밀봉하여 제조한다. 유리하게는, 보조제, 예를 들어 국소 마취제, 보존제 및 완충제를 또한 비히클중에 용해시킨다. 안정성을 증대시키기 위해, 조성물을 바이알에 충전시키고 물을 진공 제거한 다음에 동결시킬 수 있다.
비경구 현탁액제는 활성 화합물을 용해시키고 에틸렌 옥사이드에 노출시켜 멸균시킨 다음 무균 비히클중에 현탁시키는 대신, 비히클중에 현탁시킨다는 점을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조한다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제를 조성물중에 포함시켜 활성 화합물의 균일한 분포를 촉진시킨다.
통상의 수행에서와 같이, 조성물은 관련된 의학 치료에 사용되는 수기 또는 인쇄된 지침을 일반적으로 포함할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "제약상 허용되는"이라는 용어는 인간 및 동물 둘 다에 사용되는 화합물, 조성물 및 성분을 포함하고, 예를 들어 "제약상 허용되는 염"이라는 용어는 수의학상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명은 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방을 필요로 하는 인간 또는 비인간 포유동물에게 비독성 유효량의 메실레이트 또는 그의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 및(또는) 예방 방법을 추가로 제공한다.
조성물은 표준 참고 문헌, 예를 들어 문헌 (The British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Complete Drug Reference (London, The Pharmaceutical Press) 및 Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books))에 개시된 방법과 같은 통상의 방법에 따라 제제화한다.
유리하게는, 활성 성분을 상기 정의된 제약 조성물로 투여할 수 있으며, 이는 본 발명의 특정 측면을 형성한다.
추가의 측면으로, 본 발명은 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방용 약물의 제조에 있어서 메실레이트 또는 그의 용매화물의 용도를 제공한다.
당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방에서, 메실레이트 또는 그의 용매화물을 EP-A-0 306 228호, WO94/05659호 또는 WO98/55122호에 개시된 것과 같은 적합한 투여량으로 화합물 I을 제공하는 양으로 투여할 수 있다.
상기 언급된 치료에서 본 발명의 화합물의 대하여 독성학상 어떠한 역효과도 나타나지 않았다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 어떠한 식으로든 본 발명을 한정하지 않는다.
실시예 1
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메탄술포네이트 형태 I
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (4.7 g) 및 아세톤 (180 ml)의 혼합물을 가열 환류하여 투명한 용액을 얻었다. 아세톤 (10 ml) 중 메탄술폰산 (0.83 ml)의 용액을 가하고, 혼합물을 21 ℃로 냉각시켰다. 21 ℃에서 5일 동안 밀봉된 용기에서 정치시킨 후, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메탄술포네이트 결정을 여과에 의해 수집하였다.
실시예 2
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메탄술포네이트 형태 I
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (4.4 g) 및 톨루엔 (35 ml)의 혼합물을 투명한 용액이 관찰될 때까지 가열 환류하였다. 용액을 90 ℃로 냉각시키고, 실시예 1에 따라 제조된 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메탄술포네이트의 시드 결정을 첨가한 다음, 곧바로 메탄술폰산 (0.8 ml)을 가하였다. 혼합물을 21 ℃로 냉각시키고, 5분 동안 초음파분해하였으며, 결정화가 완료될 때까지 21 ℃에서 유지하였다. 혼합물을 5분 동안 추가로 초음파분해하고, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 5시간 동안 건조하여 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메탄술포네이트 (4.4 g)를 얻었다.
1H-NMR (d6-DMSO): 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메탄술포네이트와 일치함.
융점: 119 내지 125 ℃
실시예 2의 생성물에 대해 기록된, 메실레이트 형태 I에 대한 특징적인 데이타
2 cm-1 해상도로 니콜렛 (Nicolet) 710 FT-IR 분광계를 사용하여 생성물의 미네랄 오일 분산액의 적외선 흡수 스펙트럼을 얻었다 (도 1). 데이타는 1 cm-1 간격으로 수치화하였다. 밴드는 2,925, 2,853, 2,770, 1,747, 1,697, 1,636, 1,610, 1,545, 1,515, 1,466, 1,413, 1,377, 1,330, 1,312, 1,286, 1,260, 1,241, 1,214, 1,180, 1,150, 1,091, 1,069, 1,040, 1,003, 982, 933, 887, 828, 768, 715, 670, 617, 606, 549, 526 및 509 cm-1에서 관찰되었다.
통상의 ATR 액세서리를 장착한 퍼킨-엘머 스펙트럼 원 (Perkin-Elmer Spectrum One) FT-IR 분광계를 사용하여 고상 생성물의 적외선 스펙트럼을 기록하였다. 밴드는 2,958, 2,771, 1,747, 1,696, 1,636, 1,610, 1,545, 1,515, 1,467, 1,438, 1,413, 1,385, 1,312, 1,286, 1,241, 1,214, 1,180, 1,149, 1,091, 1,069, 1,039, 1,003, 982, 933, 887, 827, 767, 736, 715 및 669 cm-1에서 관찰되었다.
출력 400 mW의 Nd:YAG 레이저 (1064 nm)로 여기시키면서 4 cm-1의 해상도로 퍼킨-엘머 2000R FT-라만 분광계를 사용하여 유리 바이알 중의 샘플로 생성물의 라만 스펙트럼 (도 2)을 기록하였다. 밴드는 3,105, 3,070, 3,015, 2,937, 1,747, 1,613, 1,547, 1,468, 1,448, 1,425, 1,386, 1,332, 1,302, 1,287, 1,264, 1,248, 1,212, 1,186, 1,157, 1,037, 982, 955, 934, 887, 849, 825, 774, 739, 721, 671, 638, 607, 548, 510, 475, 442, 421, 400, 383, 341, 299 및 216 cm-1에서 관찰되었다.
다음과 같은 획득 조건을 이용하여 생성물의 엑스선 분말 회절 패턴 (도 3)을 기록하였다: 튜브 양극: Cu, 발생기 (Generator) 전압: 40 kV, 발생기 전류: 40 mA, 시작 각: 2.0°2θ, 끝 각: 35.0°2θ, 스텝 사이즈: 0.02°2θ, 스텝 당 시간: 2.5 초. 특징적인 XRPD 각 및 상대 강도는 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 1의 생성물에 대하여 기록된 메실레이트 형태 I의 특성
메실레이트의 용해도
분말이 용해될 때까지 물 0.1 내지 1 ml의 분획을 약물 물질 약 15 mg에 가하여 물질의 용해도를 결정하였다.
용해도: > 100 mg/ml.
실시예 3
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메탄술포네이트 형태 II
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (5.0 g) 및 프로판-2-올 (70 ml)의 혼합물을 질소 분위기하에 교반하면서 70 ℃로 가온하였다. 프로판-2-올 (5 ml) 중 메탄술폰산 (1.5 g)의 용액을 교반 혼합물에 가하고, 온도를 75 ℃로 상승시켰다. 교반을 30분 동안 지속하여 투명한 용액을 얻었다. 용액을 1시간에 걸쳐 30 ℃로 냉각시키고, 실시예 2의 생성물을 시딩하였다. 혼합물을 55 ℃로 가온하고, 이 온도에서 90분 동안 교반한 다음, 21 ℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 프로판-2-올 (20 ml)로 세척하고, 진공하에 5시간 동안 건조시켜 백색 결정질 고체인 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메탄술포네이트 (5.95 g)를 얻었다.
1H-NMR (d6-DMSO): 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메탄술포네이트와 일치함.
융점: 115 내지 120 ℃
실시예 3의 생성물에 대해 기록된 특징적인 데이타
2 cm-1 해상도로 니콜렛 710 FT-IR 분광계를 사용하여 생성물의 미네랄 오일 분산액의 적외선 흡수 스펙트럼을 얻었다 (도 4). 데이타는 1 cm-1 간격으로 수치 화하였다. 밴드는 1,749, 1,695, 1,636, 1,610, 1,544, 1,512, 1,413, 1,331, 1,311, 1,286, 1,260, 1,224, 1,179, 1,149, 1,091, 1,068, 1,039, 1,003, 994, 934, 883, 825, 769, 740, 716, 674, 617, 609, 592, 550, 524 및 509 cm-1에서 관찰되었다.
통상의 ATR 액세서리를 장착한 퍼킨-엘머 스펙트럼 원 FT-IR 분광계를 사용하여 고상 생성물의 적외선 스펙트럼을 기록하였다. 밴드는 2,768, 1,748, 1,686, 1,636, 1,609, 1,545, 1,512, 1,477, 1,414, 1,312, 1,214, 1,179, 1,148, 1,092, 1,068, 1,039, 1,004, 934, 883, 826, 768, 716 및 673 cm-1에서 관찰되었다.
출력 400 mW의 Nd:YAG 레이저 (1064 nm)로 여기시키면서 4 cm-1의 해상도로 퍼킨-엘머 2000R FT-라만 분광계를 사용하여 유리 바이알 중의 샘플로 생성물의 라만 스펙트럼 (도 5)을 기록하였다. 밴드는 3,104, 3,068, 3,016, 2,938, 1,749, 1,611, 1,582, 1,547, 1,467, 1,448, 1,424, 1,387, 1,331, 1,300, 1,287, 1,264, 1,245, 1,212, 1,185, 1,156, 1,067, 1,037, 983, 955, 883, 850, 824, 777, 759, 740, 721, 674, 638, 609, 549, 533, 508, 476, 444, 401, 342, 299 및 215 cm-1에서 관찰되었다.
다음과 같은 획득 조건을 이용하여 생성물의 엑스선 분말 회절 패턴 (도 6)을 기록하였다: 튜브 양극: Cu, 발생기 전압: 40 kV, 발생기 전류: 40 mA, 시작 각: 2.0°2θ, 끝 각: 35.0°2θ, 스텝 사이즈: 0.02°2θ, 스텝 당 시간: 2.5 초. 특징적인 XRPD 각 및 상대 강도는 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 3의 생성물에 대해 기록된, 메실레이트 형태 II의 특성
메실레이트의 용해도
분말이 용해될 때까지 물 0.5 내지 1 ml의 분획을 약물 물질 약 100 mg에 가하여 물질의 용해도를 결정하였다.
용해도: > 100 mg/ml.
실시예 4
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메탄술포네이트 형태 III
아세톤 (230 ml) 중 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (15 g)을 교반하고, 30분 동안 가열 환류하였으며, 이 시점에서 투명한 용액이 관찰되었다. 메탄술폰산 (4.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 5분 동안 교반한 다음, 40 ℃로 냉각시키고, 결정화가 관찰될 때까지 교반하였다. 21 ℃로 냉각시킨 다음, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 21 ℃에서 진공하에 건조시켜 백색 결정질 고체인 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메탄술포네이트 (17.3 g)를 얻었다.
1H-NMR (d6-DMSO): 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메탄술포네이트와 일치함.
융점: 113 내지 120 ℃
실시예 5
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메탄술포네이트 형태 III
메탄술폰산 (1.69 g)을 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (6.0 g) 및 에탄올 (50 ml)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 교반 및 가열하여 투명한 용액을 얻었다. 디에틸 에테르 (50 ml)를 가하고, 혼합물을 가열 환류한 다음, 1시간에 걸쳐 21 ℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르 (50 ml)로 세척하고, 진공하에 21 ℃에서 2시간 동안 건조시켜 백색 결정질 고체인 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메탄술포네이트 (6.40 g)를 얻었다.
실시예 4의 생성물에 대하여 기록된, 메실레이트 형태 III에 대한 특징적인 데이타
2 cm-1 해상도로 니콜렛 710 FT-IR 분광계를 사용하여 생성물의 미네랄 오일 분산액의 적외선 흡수 스펙트럼을 얻었다 (도 7). 데이타는 1 cm-1 간격으로 수치화하였다. 밴드는 3,113, 2,926, 2,853, 2,761, 1,747, 1,693, 1,647, 1,610, 1,546, 1,511, 1,466, 1,418, 1,332, 1,304, 1,260, 1,238, 1,206, 1,185, 1,157, 1,097, 1,040, 1,027, 1,010, 983, 902, 819, 773, 739, 722, 713, 655, 618, 603, 559, 545, 521 및 507 cm-1에서 관찰되었다.
통상의 ATR 액세서리를 장착한 퍼킨-엘머 스펙트럼 원 FT-IR 분광계를 사용하여 고상 생성물의 적외선 스펙트럼을 기록하였다. 밴드는 2,918, 2,754, 1,747, 1,692, 1,646, 1,610, 1,546, 1,511, 1,468, 1,439, 1,416, 1,332, 1,303, 1,258, 1,237, 1,205, 1,182, 1,155, 1,039, 982, 902, 819, 772, 739, 712, 668 및 654 cm-1에서 관찰되었다.
출력 400 mW의 Nd:YAG 레이저 (1064 nm)로 여기시키면서 4 cm-1의 해상도로 퍼킨-엘머 2000R FT-라만 분광계를 사용하여 유리 바이알 중의 샘플로 생성물의 라만 스펙트럼 (도 8)을 기록하였다. 밴드는 3,099, 3,008, 2,935, 1,747, 1,610, 1,546, 1,441, 1,386, 1,332, 1,266, 1,205, 1,179, 1,079, 1,042, 985, 920, 820, 776, 740, 657, 636, 618, 603, 557, 544, 522, 469, 407, 392, 339 및 226 cm-1에서 관찰되었다.
다음과 같은 획득 조건을 이용하여 생성물의 엑스선 분말 회절 패턴 (도 9)을 기록하였다: 튜브 양극: Cu, 발생기 전압: 40 kV, 발생기 전류: 40 mA, 시작 각: 2.0°2θ, 끝 각: 35.0°2θ, 스텝 사이즈: 0.02°2θ, 스텝 당 시간: 2.5 초. 특징적인 XRPD 각 및 상대 강도는 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 4의 생성물에 대해 기록된, 메실레이트 형태 III의 특성
메실레이트의 용해도
분말이 용해될 때까지 물 0.5 내지 1 ml의 분획을 약물 물질 약 100 mg에 가 하여 물질의 용해도를 결정하였다.
용해도: > 100 mg/ml.
실시예 6
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메탄술포네이트 형태 IV
테트라히드로푸란 (30 ml) 중 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (3.0 g)의 용액을 교반하고, 50 ℃로 가열하였다. 메탄술폰산 (0.54 ml)을 가하고, 혼합물을 가열 환류하였으며, 실시예 2의 생성물을 시딩하였다. 교반 혼합물을 약 1시간에 걸쳐 21 ℃로 냉각시키고, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 백색 결정질 고체인 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메탄술포네이트 (3.32 g)를 얻었다.
1H-NMR (d6-DMSO): 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메탄술포네이트와 일치함.
융점: 145.8 ℃
실시예 7
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메탄술포네이트 형태 IV
메탄술폰산 (2.3 ml)을 21 ℃에서 에탄올 (100 ml) 중 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (12.0 g)의 교반 현탁액에 가 하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 가열 환류한 다음, 21 ℃로 냉각시켰다. 디에틸 에테르 (100 ml)를 가하고, 반응물을 1시간 동안 가열 환류한 다음, 21 ℃로 냉각시켰다. 반응물을 가열 환류하고, 디에틸 에테르 (50 ml)를 가하고, 30분 동안 교반하고, 약 1시간에 걸쳐 21 ℃로 냉각시킨 다음, 21 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 백색 결정질 고체인 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메탄술포네이트 (14.8 g)를 얻었다.
실시예 8
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메탄술포네이트 형태 IV
테트라히드로푸란 (10 ml) 중 메탄술폰산 (0. 55 g)의 용액을 21 ℃에서 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (2.50 g)의 교반 용액에 가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 16시간 동안 4 ℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 테트라히드로푸란 (10 ml)으로 세척하고, 21 ℃에서 3시간 동안 진공하에 건조시켜 백색 결정질 고체인 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메탄술포네이트 (2.95 g)를 얻었다.
실시예 9
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메탄술포네이트 형태 IV
아세토니트릴 (60 ml) 중 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (3.0 g)의 현탁액을 60 ℃로 가열하였다. 메탄술폰산 (0.54 ml)을 가하고, 혼합물을 60 ℃에서 교반하여 투명한 용액을 얻었다. 21 ℃로 냉각시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시키고, 프로판-2-올 (20 ml)을 잔사에 가하고, 혼합물을 21 ℃에서 교반하여 백색 현탁액을 얻었다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 프로판-2-올로 세척하고, 진공하에 5시간 동안 건조시켜 백색 결정질 고체인 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메탄술포네이트 (3.37 g)를 얻었다.
실시예 10
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메탄술포네이트 형태 IV
메탄술폰산 (0.54 ml)을 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (3.0 g) 및 에틸 아세테이트 (60 ml)의 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 교반하고, 가열 환류하여 현탁액을 얻었다. 21 ℃로 냉각시킨 다음, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 (10 ml)로 세척하고, 진공하에 16시간 동안 건조시켜 백색 결정질 고체인 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메탄술포네이트 (3.73 g)를 얻었다.
실시예 11
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메탄술포네이트 형태 IV
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (12.0 g) 및 프로판-2-올 (360 ml)의 혼합물을 교반하고, 10분 동안 가열 환류하였으며, 이 시점에서 투명한 용액이 관찰되었다. 메탄술폰산 (4.04 ml)을 가하고, 교반된 반응 혼합물을 75 ℃로 냉각시켰으며, 실시예 6의 생성물을 시딩한 다음, 약 1시간에 걸쳐 21 ℃로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 프로판-2-올 (50 ml)로 세척하고, 진공하에 16시간 동안 건조시켜 백색 결정질 고체인 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메탄술포네이트 (13.8 g)를 얻었다.
실시예 6의 생성물에 대해 기록된, 메실레이트 형태 IV에 대한 특징적인 데이타
2 cm-1 해상도로 니콜렛 710 FT-IR 분광계를 사용하여 생성물의 미네랄 오일 분산액의 적외선 흡수 스펙트럼을 얻었다 (도 10). 데이타는 1 cm-1 간격으로 수치화하였다. 밴드는 3,115, 2,926, 2,854, 2,771, 1,747, 1,702, 1,646, 1,617, 1,586, 1,549, 1,512, 1,459, 1,423, 1,377, 1,336, 1,314, 1,303, 1,243, 1,155, 1,109, 1,040, 1,008, 911, 830, 816, 775, 759, 736, 714, 662, 620, 600, 552, 531 및 505 cm-1에서 관찰되었다.
통상의 ATR 액세서리를 장착한 퍼킨-엘머 스펙트럼 원 FT-IR 분광계를 사용하여 고상 생성물의 적외선 스펙트럼을 기록하였다. 밴드는 2,771, 1,747, 1,698, 1,646, 1,613, 1,587, 1,550, 1,512, 1,478, 1,451, 1,422, 1,388, 1,335, 1,314, 1,239, 1,153, 1,110, 1,032, 1,008, 963, 911, 829, 816, 774, 758, 736, 713 및 660 cm-1에서 관찰되었다.
출력 400 mW의 Nd:YAG 레이저 (1064 nm)로 여기시키면서 4 cm-1의 해상도로 퍼킨-엘머 2000R FT-라만 분광계를 사용하여 유리 바이알 중의 샘플로 생성물의 라만 스펙트럼 (도 11)을 기록하였다. 밴드는 3,107, 3,063, 3,007, 2,933, 1,748, 1,700, 1,613, 1,587, 1,549, 1,452, 1,422, 1,389, 1,338, 1,313, 1,289, 1,264, 1,248, 1,209, 1,183, 1,150, 1,112, 1,084, 1,042, 1,010, 990, 963, 916, 840, 776, 741, 720, 665, 636, 620, 601, 552, 529, 498, 469, 430, 412, 399, 389, 344, 337, 298, 263 및 228 cm-1에서 관찰되었다.
다음과 같은 획득 조건을 이용하여 생성물의 엑스선 분말 회절 패턴 (도 12)을 기록하였다: 튜브 양극: Cu, 발생기 전압: 40 kV, 발생기 전류: 40 mA, 시작 각: 2.0°2θ, 끝 각: 35.0°2θ, 스텝 사이즈: 0.02°2θ, 스텝 당 시간: 2.5 초. 특징적인 XRPD 각 및 상대 강도는 하기 표 4에 나타내었다.
90.55 MHz에서 작동하는 브루커 (Bruker) AMX360 기기로 생성물의 고상 NMR 스펙트럼 (도 4)을 기록하였다. Kel-F 캡을 장착한 4 mm 지르코니아 MAS 로터에 고체를 채우고, 로터를 약 10 kHz로 회전시켰다. 하트만-한 (Hartmann-Hahn) 매칭 된 양성자 (CP 접촉 시간: 3 밀리초, 반복 시간: 15 초)로부터의 교차-극성화에 의해 13C MAS 스펙트럼을 획득하고, 획득 동안 2-펄스 상 변조된 (TPPM) 복합 시퀀스를 이용하여 양성자를 디커플링하였다. 화학 쉬프트는 TMS에 대하여 176.4 ppm에서 글리신의 카르복실레이트 시그날에 대하여 외부적으로 참고하였으며, 37.4, 40.1, 49.9, 55.9, 67.8, 111.2, 115.6, 118.9, 130.7, 131.4, 134.3, 140.3, 141.5, 153.0, 157.2, 157.7, 171.8 및 176.7 ppm에서 관찰되었다.
메실레이트 형태 IV의 특성
실시예 11의 생성물에 대해 기록된, 메실레이트 형태 IV의 고상 안정성
약물 물질 약 1.0 g을 유리병내에서 a) 40 ℃ / 상대습도 (RH) 75％, 개방 노출, 1개월 동안, 및 b) 50 ℃, 밀폐, 1개월 동안의 조건하에 보관하여 약물 물질의 고상 안정성을 결정하였다. 두 경우에서 HPLC에 의해 최종 함량 및 분해 생성물에 대하여 물질을 분석하였다.
a) 40 ℃/75％ RH: 상당한 분해는 관찰되지 않음 (HPLC 분석 98％ 초기)
b) 50 ℃: 상당한 분해는 관찰되지 않음 (HPLC 분석 100％ 초기)
실시예 11의 생성물에 대해 기록된, 메실레이트 형태 IV의 용해도
분말이 용해될 때까지 물 1 내지 1,000 ml의 분획을 약물 물질 약 100 mg에 가하여 물질의 용해도를 결정하였다. 포화 용액을 HPLC 분석하여 시각적 용해도를 확인하였다.
용해도: > 100 mg/ml.
실시예 11의 생성물에 대해 기록된, 메실레이트 형태 IV의 유동성
표준 방법 ("Pharmaceutics-The Science of Dosage Form Design", editor M. Aulton, 1988, published by : Churchill Livingstone)을 이용하여 메실레이트의 벌크 밀도와 트랩핑된 벌크 밀도 사이의 비율 (하우스너 비율)을 결정하였다.
하우스너 비율: 1.2
실시예 11의 생성물에 대해 기록된, 메실레이트 형태 IV의 T
개시
퍼킨 엘머 DSC7 장치를 이용하는 시차주사열량측정법에 의해 약물 물질의 T개시를 결정하였다.
T개시 (10 ℃/분, 밀폐 팬): 147 ℃
실시예 7의 생성물에 대해 기록된, 메실레이트 형태 IV의 융점 범위
부치 (Buchi) 545 융점 기기를 사용하는 문헌 (U.S. Pharmacopoeia, USP 23,1995, < 741 > "Melting range or temperature, Procedure for Class Ia")에 기재된 방법에 따라 메실레이트의 융점 범위를 결정하였다.
융점: 148.9 내지 150.3 ℃
Claims (17)
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- (i) 1,549, 759 및 600 cm-1에서의 피크를 포함하는 적외선 스펙트럼;(ii) 1,338, 1,183, 990 및 552 cm-1에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼; 및(iii) 6.2, 11.9, 15.9, 19.8 및 22.7°2θ에서의 피크를 포함하는 엑스선 분말 회절 (XRPD) 패턴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 특징으로 하는, 메실레이트 형태 IV의 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메실레이트염 화합물 또는 그의 용매화물인 화합물.
- 제8항에 있어서,(i) 아래 도 10에 따른 적외선 스펙트럼; 및(ii) 아래 도 11에 따른 라만 스펙트럼; 및(iii) 아래 표 4 또는 아래 도 12에 따른 엑스선 분말 회절 패턴 (XRPD); 및(iv) 아래 도 13에 따른 고상 13C NMR 스펙트럼을 제공하는 것을 특징으로 하는, 메실레이트 형태 IV인 화합물.<도 10>
<도 11>
<도 12>
<도 13>
<표 4>
- 삭제
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 결정질 형태인 화합물.
- 제8항 또는 제9항에 따른 화합물을 포함하며, 정제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 재용해가능한 분말제, 좌제 및 경피 장치로 이루어진 군으로부터 선택되는 제약상 허용되는 고상 형태인 제제.
- 삭제
- 제8항에 따른 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메실레이트염 ("메실레이트") 또는 그의 용매화물, 및 그의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 당뇨병, 인슐린 내성, 손상된 글루코스 내성, 과인슐린혈증, 임신중 당뇨병, 혈당과다증, 비만, 고혈압, 심혈관계 질환, 아테롬성경화증, 섭생 질환, 신경성 식욕결여증(anorexia nervosa), 식욕 이상 항진증(anorexia bulimia), 다낭성 난소 증후군, 스테로이드 유도성 인슐린 내성, 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신경화증 및 말기 신장 질환의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
- 삭제
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
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| E902 | Notification of reason for refusal | ||
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