KR100822135B1

KR100822135B1 - 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨제로서의 그의 용도

Info

Publication number: KR100822135B1
Application number: KR1020037004496A
Authority: KR
Inventors: 마이클 밀란
Original assignee: 스미스클라인비이참피이엘시이
Priority date: 2000-09-29
Filing date: 2001-09-28
Publication date: 2008-04-15
Also published as: EP1325000A1; NZ524932A; AU9203401A; KR20070089258A; US20040038968A1; AP2003002766A0; SK3792003A3; AP1841A; DE60129576D1; CZ2003849A3; OA12400A; CY1107767T1; WO2002026736A1; NO20031434L; NO20031434D0; MXPA03002867A; UA76121C2; IL155140A0; NO20075507L; CN1620453B

Abstract

본 발명은 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 칼륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물, 이 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 의학, 특히 당뇨병 치료에서 이 화합물의 용도에 관한 것이다.

5-[4-[2-(Ｎ-메틸-Ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 칼륨염, 당뇨병

Description

티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨제로서의 그의 용도 {A Thiazolidinedione Derivative and Its Use as Antidiabetic}

본 발명은 신규 약제, 이 약제의 제조 방법 및 의학에서 이러한 약제의 용도에 관한 것이다.

유럽 특허 출원 공개 제0,306,228호는 혈당강하 활성 및 혈중지질강하 활성을 갖는 것으로 개시된 몇가지 티아졸리딘디온 유도체에 관한 것이다. 유럽 특허 출원 공개 제0,306,228호의 실시예 30의 화합물은 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (하기에서는 "화합물 I"이라고도 함)이다.

국제 특허 출원 공개 제WO94/05659호는 유럽 특허 출원 공개 제0,306,228호의 화합물의 몇몇 염을 개시하고 있다. 국제 특허 출원 공개 제WO94/05659호의 바람직한 염은 말레산염이다.

본 발명에 와서야, 화합물 I이 특히 안정하여 대량 제조 및 취급에 적합한 신규 칼륨염 (하기에서 "칼륨염"이라고도 함)을 형성한다는 것을 밝혀냈다. 칼륨염은 또한 융점이 높고, 특히 우수한 수용성을 나타낸다. 따라서, 칼륨염은 대규모 제약 공정, 특히 대규모 분쇄에 있어서 놀라울 정도로 다루기 쉽다. 이러한 신규 염은 대규모 제조에 특히 적합한, 효율적이고 경제적이며 재현가능한 방법으로 제조할 수 있다.

신규 칼륨염은 또한 유용한 제약 특성을 가지며, 특히 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방에 유용한 것으로 나타났다.

따라서, 본 발명은 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 칼륨염 또는 그의 용매화물을 제공한다.

바람직한 한 측면으로, 칼륨염은 실질적으로 도 1에 따르는 적외선 스펙트럼을 제공한다.

바람직한 한 측면으로, 칼륨염은 실질적으로 도 2에 따르는 라만 스펙트럼을 제공한다.

바람직한 한 측면으로, 칼륨염은 실질적으로 표 1 또는 도 3에 따르는 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)을 제공한다.

바람직한 한 측면으로, 칼륨염은 실질적으로 도 4에 따르는 고상 ¹³C NMR 스펙트럼을 제공한다.

바람직한 측면으로, 본 발명은

(i) 실질적으로 도 1에 따르는 적외선 스펙트럼;

(ii) 실질적으로 도 2에 따르는 라만 스펙트럼;

(iii) 실질적으로 표 1 또는 도 3에 따르는 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD); 및

(iv) 실질적으로 도 4에 따르는 고상 ¹³C NMR 스펙트럼

을 제공하는 것을 특징으로 하는, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 칼륨염을 제공한다.

본 발명에는 순수한 형태로 단리되거나 또는 다른 물질과 혼합된 칼륨염 또는 그의 용매화물이 포함된다. 따라서 한 측면으로, 단리된 형태의 칼륨염 또는 그의 용매화물이 제공된다.

다른 측면으로, 정제된 형태의 칼륨염 또는 그의 용매화물이 제공된다.

또 다른 측면으로, 결정 형태의 칼륨염 또는 그의 용매화물이 제공된다.

또한, 본 발명은 고상의 제약상 허용되는 형태, 예를 들어 고체 투여 형태, 특히 경구 투여를 위해 개질된 형태의 칼륨염 또는 그의 용매화물을 제공한다.

또한, 본 발명은 제약상 허용되는 형태, 특히 벌크 형태 (이러한 형태는 특히 분쇄가능함)의 칼륨염 또는 그의 용매화물을 제공한다. 본 발명은 또한 분쇄된 형태의 칼륨염을 제공한다.

적합한 용매화물은 수화물이다.

또한, 본 발명은 바람직하게는 적절한 용매중에 분산되거나 용해된 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (화합물 I) 또는 그의 염을 칼륨 이온 공급원과 반응시킨 다음, 필요하다면 형성된 칼륨염의 용매화물을 제조하고, 이 칼륨염 또는 그의 용매화물을 회수하는 것을 특징으로 하는, 화합물 I의 칼륨염 또는 그의 용매화물의 제조 방법을 제공한다.

적합한 반응 용매는 알칸올 (예를 들어 프로판-2-올), 탄화수소 (예를 들어 톨루엔), 케톤 (예를 들어 아세톤), 에스테르 (예를 들어 에틸 아세테이트), 에테르 (예를 들어 테트라히드로푸란), 니트릴 (예를 들어 아세토니트릴), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어 디클로로메탄) 또는 물, 또는 이들의 혼합물이다.

칼륨 이온 공급원은 수산화칼륨이 편리하다. 수산화칼륨은 고체로 또는 용액으로, 예컨대 물 또는 저급 알콜 (예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 프로판-2-올), 또는 용매 혼합물 중의 용액으로 첨가되는 것이 바람직하다. 칼륨 이온의 다른 공급원은 칼륨 알콕시드염, 예를 들면 칼륨 t-부톡시드이다.

화합물 I의 농도는 2 내지 25%(중량/부피)의 범위가 바람직하고, 5 내지 20%의 범위가 보다 바람직하다. 수산화칼륨 용액의 농도는 2 내지 110%(중량/부피)의 범위가 바람직하다.

반응은 일반적으로 주변 온도 또는 승온, 예를 들어 용매의 환류 온도에서 수행되지만, 요구되는 생성물을 제공하는 임의의 편리한 온도를 이용할 수 있다.

칼륨염의 용매화물, 예를 들어 수화물은 통상의 방법에 따라 제조한다.

필요한 화합물의 회수는 일반적으로 적절한 용매, 편리하게는 반응 용매로부터의 결정화를 포함하며, 보통 냉각을 수반한다. 예를 들어, 칼륨염은 알콜 (예를 들어 프로판-2-올), 케톤 (예를 들어 아세톤), 에스테르 (예를 들어 에틸 아세테이트), 에테르 (예를 들어 테트라히드로푸란) 또는 물, 또는 이들의 혼합물로부터 결정화할 수 있다. 용매의 일부 또는 전부를 증발시키거나 또는 승온에서 결정화한 후, 조절된 냉각에 의해, 경우에 따라 단계별로 냉각시키는 방법에 의해 염을 개선된 수율로 얻을 수 있다. 생성물 형태의 재현성을 개선시키기 위해 침전 온도를 주의깊게 조절하거나 시딩(seeding)을 이용할 수 있다.

결정화는 칼륨염 또는 그의 용매화물의 결정을 시딩하여 개시할 수도 있지만, 필수적인 것은 아니다.

화합물 I은 공지된 방법, 예를 들어 유럽 특허 출원 공개 제0,306,228호 및 국제 특허 출원 공개 제WO94/05659호에 개시된 방법에 따라 제조된다. 유럽 특허 출원 공개 제0,306,228호 및 국제 특허 출원 공개 제WO94/05659호의 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다.

수산화칼륨 및 칼륨 t-부톡시드는 시판되는 화합물들이다.

본원에 사용되는 용어 "T_개시"는 일반적으로 시차주사열량법로 측정되며, 예를 들어 문헌 ["Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications", Ford and Timmins, 1989; "The temperature corresponding to the intersection of the pre-transition baseline with the extrapolated leading edge of the transition"]에 나타낸 바와 같은, 당업계에서 일반적으로 인식되는 의미를 갖는다.

본원에 사용되는 "당뇨병과 관련된 증상의 예방"이라는 용어에는 인슐린 내성, 손상된 글루코스 내성, 과인슐린혈증 및 임신중 당뇨병과 같은 증상의 치료가 포함된다.

당뇨병은 바람직하게는 타입 II 당뇨병을 의미한다.

당뇨병과 관련된 증상에는 과혈당증, 인슐린 내성 및 비만이 포함된다. 당뇨병과 관련된 추가의 증상에는 고혈압, 심혈관계 질환, 특히 아테롬성경화증, 여러 섭생 질환, 특히 식욕 저하와 관련된 증상 (예를 들어 신경성 식욕결여증 (anorexia nervosa)) 및 과다 섭취와 관련된 질환 (예를 들어 비만 및 식욕 이상 항진증 (anorexia bulimia))으로 고통받는 대상자에서의 식욕 및 음식물 섭취의 조절이 포함된다. 당뇨병과 관련된 추가의 증상에는 다낭성 난소 증후군 및 스테로이드 유도성 인슐린 내성이 포함된다.

본원에 포함된 당뇨병과 관련된 증상의 합병증은 신장병, 특히 당뇨병성 신장병, 사구체신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신경화증 및 말기 신장 질환을 비롯하여 타입 II 당뇨병의 발병과 관련된 신장병이 포함된다.

상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 유용한 치료 특성을 가지며, 따라서 본 발명은 활성 치료 물질로 유용한 칼륨염 또는 그의 용매화물을 제공한다.

보다 구체적으로, 본 발명은 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방에 유용한 칼륨염 또는 그의 용매화물을 제공한다.

칼륨염 또는 그의 용매화물은 그 자체로 투여되거나, 바람직하게는 또한 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물로 투여될 수 있다. 칼륨염 또는 그의 용매화물을 제제화하는 적합한 방법은 일반적으로 상기 언급된 문헌에서 화합물 I에 대하여 개시된 바와 같다.

따라서, 본 발명은 또한 칼륨염 또는 그의 용매화물, 및 이를 위한 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

칼륨염 또는 그의 용매화물은 보통 단일 투여 형태로 투여된다.

활성 화합물은 임의의 적합한 경로로 투여될 수 있지만, 통상은 경구 또는 비경구 경로로 투여된다. 이렇게 사용하는 경우, 화합물은 보통 제약 담체, 희석제 및(또는) 부형제와 혼합된 제약 조성물 형태로 이용될 것이지만, 조성물의 정확 한 형태는 본래 투여 방식에 따라 달라질 것이다.

조성물은 혼합물로 제조되며, 경구, 비경구 또는 국소 투여용으로 적합하게 개질되는데, 그러한 경우 정제, 캡슐제, 액상 경구 제제, 분말제, 과립제, 로젠지, 향정, 재용해가능한 분말제, 주사용 및 주입용 액제 또는 현탁액제, 좌제 및 경피 장치 형태일 수 있다. 경구로 투여가능한 조성물, 특히 조형된 경구 조성물이 보편적인 용도로 더 편리하기 때문에 바람직하다.

경구 투여용 정제 및 캡슐제는 통상적으로 단위 투여량으로 제공되며, 통상의 부형제, 예를 들어 결합제, 충전제, 희석제, 타정제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 습윤제를 함유한다. 정제는 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 코팅할 수 있다.

사용에 적합한 충전제로는 셀룰로스, 만니톨, 락토스 및 다른 유사한 물질이 있다. 적합한 붕해제로는 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 전분 유도체, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트가 있다. 적합한 윤활제로는 예를 들어 스테아르산 마그네슘이 있다. 제약상 허용되는 적합한 습윤제로는 나트륨 라우릴 술페이트가 있다.

고상 경구 조성물은 블렌딩, 충전 또는 타정 등의 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 블렌딩 조작을 반복하여 다량의 충전제를 사용한 상기 조성물 전체에 활성제를 분포시킬 수 있다. 이러한 조작은 물론 당업계에서 통상적인 것이다.

경구 액상 제제는 예를 들어 수성 또는 오일 현탁액제, 용액제, 에멀젼제, 시럽제 또는 엘릭서 형태이거나, 또는 사용에 앞서 물 또는 다른 적합한 비히클로 용해시키는 건조 생성물로 제공될 수 있다. 이러한 액상 제제는 통상의 첨가제, 예를 들어 현탁제, 예를 들어 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화 식용 지방, 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아; 비-수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들어 아몬드 오일, 분획 코코넛 오일, 오일 에스테르, 예를 들어 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜의 에스테르; 보존제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 원한다면 통상의 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.

비경구 투여의 경우, 유체 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물 및 무균 비히클을 포함하도록 제조된다. 화합물은 비히클 및 농도에 따라 현탁시키거나 용해시킬 수 있다. 비경구 용액제는 보통 활성 화합물을 비히클중에 용해시키고, 여과 멸균한 다음, 적합한 바이알 또는 앰플에 충전시키고 밀봉하여 제조한다. 보조제, 예를 들어 국소 마취제, 보존제 및 완충제를 또한 비히클중에 용해시키는 것이 유리하다. 안정성을 향상시키기 위해, 조성물을 바이알에 충전시키고 물을 진공 제거한 다음에 동결시킬 수 있다.

비경구 현탁액제는 활성 화합물을, 에틸렌 옥사이드에 노출시켜 용해시키고 멸균시킨 다음 무균 비히클중에 현탁시키는 것 대신, 비히클중에 현탁시킨다는 점을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조한다. 계면활성제 또는 습윤제를 조성물중에 포함시켜 활성 화합물의 균일한 분포를 촉진시키는 것이 유리하다.

통상의 실시에서와 같이, 조성물에는 해당 의학 치료에 사용하기 위한 수기 또는 인쇄된 지침서가 보통 수반된다.

본원에서 사용된 바와 같이, "제약상 허용되는"이라는 용어에는 사람 및 동물 모두에게 사용되는 화합물, 조성물 및 성분이 포함되는 것으로서, 예를 들어 "제약상 허용되는 염"이라는 용어에는 수의학상 허용되는 염이 포함된다.

본 발명은 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방을 필요로 하는 사람 또는 사람이 아닌 포유동물에게 무독성 유효량의 칼륨염 또는 그의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 및(또는) 예방 방법을 추가로 제공한다.

편리하게는, 활성 성분은 상기 정의된 제약 조성물로 투여될 수 있으며, 이는 본 발명의 특정 측면을 형성한다.

추가의 측면으로, 본 발명은 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방용 약물의 제조에 있어서 칼륨염 또는 그의 용매화물의 용도를 제공한다.

당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방에서, 칼륨염 또는 그의 용매화물은 유럽 특허 출원 공개 제0,306,228호, 국제 특허 출원 공개 제WO94/05659호 및 제WO98/55122호에 개시된 것과 같은 적합한 투여량으로 화합물 I을 제공하는 양으로 투여될 수 있다.

본 발명의 단위 투여 조성물은 1 내지 12 mg을 비롯한 최대 12 mg, 예컨대 2 내지 12 mg, 특히 2 내지 4 mg, 4 내지 8 mg 또는 8 내지 12 mg, 예를 들면 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 mg의 화합물 I을 제공하는 양의 칼륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물을 포함한다. 예를 들어, 특히 칼륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물이 1, 2, 4, 8, 4 내지 8 또는 8 내지 12 mg의 화합물 I (예를 들면, 화합물 I 1 mg, 화합물 I 2 mg, 화합물 I 4 mg, 화합물 I 8 mg, 화합물 I 12 mg)을 제공하는 양으로 존재하는, 칼륨염 또는 그의 용매화물 및 이를 위한 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

본 발명은 또한 칼륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물을 1종 이상의 다른 항당뇨제 및 임의로 이를 위한 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 칼륨염 또는 그의 제약학상 허용되는 용매화물의 무독성의 유효량을 1종 이상의 다른 항당뇨제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 사람 또는 사람이 아닌 포유동물에게서 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방용 의약을 제조하기 위한 1종 이상의 다른 항당뇨제와 조합된 칼륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물의 용도를 제공한다.

상기 치료에서, 칼륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 다른 항당뇨제(들)의 투여 방법으로는 활성제의 동시 투여 또는 순차 투여가 포함된다.

단위 투여량을 포함하는 상기 조성물 또는 치료에서, 칼륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물은 화합물 I을 1 내지 12 mg을 비롯한 최대 12 mg, 예컨대 2 내지 12 mg, 특히 화합물 I 2 내지 4 mg, 4 내지 8 mg 또는 8 내지 12 mg, 예를 들면 화합물 I 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 mg, 또는 화합물 I 4 내 지 8 mg 또는 8 내지 12 mg을 제공하는 양으로 존재하는 것이 적합하다. 따라서, 예를 들면 단위 투여량을 포함하는 상기 조성물 또는 치료에서, 칼륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물은 화합물 I 1 mg을 제공하는 양으로 존재하거나, 칼륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물은 화합물 I 2 mg을 제공하는 양으로 존재하거나, 칼륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물은 화합물 I 3 mg을 제공하는 양으로 존재하거나, 칼륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물은 화합물 I 4 mg을 제공하는 양으로 존재하거나, 칼륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물은 화합물 I 8 mg을 제공하는 양으로 존재한다.

다른 항당뇨제는 비구아니드, 술포닐우레아 및 알파 글루코시다제 억제제 중에서 선택하는 것이 적당하다. 다른 항당뇨제로 비구아니드가 적합하다. 다른 항당뇨제로 술포닐우레아가 적합하다. 적합한 항당뇨제로는 제WO98/57649호, 제WO98/57634호, 제WO98/57635호, 제WO98/57636호, 제WO99/03477호, 제WO99/03476호에 기재된 것들이 있다.

상기한 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다.

상기 언급된 치료에서 본 발명의 화합물의 대하여 어떠한 독성학상 역효과도 나타나지 않았다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 어떠한 식으로든 본 발명을 한정하지 않는다.

실시예 1:

5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온, 칼륨염

50 ℃의 테트라히드로푸란 (30 ml) 중 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (3.0 g)의 교반 용액에 물 (5 ml) 중 수산화칼륨 (0.56 g)의 용액을 첨가하였다. 이 용액을 교반시키면서 약 1 시간에 걸쳐 21 ℃로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켜 결정질 고체로서 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온, 칼륨염 (2.90 g)을 얻었다.

실시예 2:

아세톤 (30 ml) 중 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (3.0 g)의 교반 현탁액을 가열 환류한 후, 물 (5 ml) 중의 수산화칼륨 (0.56 g)의 용액을 첨가하였다. 5분 후 투명한 용액이 형성되었고, 교반 용액의 온도는 약 1 시간에 걸쳐 21 ℃로 떨어졌다. 용매를 감압하에 증발시켜 결정질 고체로서 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온, 칼륨염 (3.25 g)을 얻었다.

실시예 3:

5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 칼륨염

환류하는, 프로판-2-올 (30 ml) 중 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에 톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (3.0 g)의 교반 용액에 물 (1 ml) 중 수산화칼륨 (0.56 g)의 용액을 첨가하였다. 5분 내에 이 용액은 투명해졌고, 그 후 침전물이 형성되기 시작하였다. 교반 혼합물을 약 90분에 걸쳐 21 ℃로 냉각시켰다. 고상 침전물을 여과에 의해 수집하고, 프로판-2-올 (10 ml)로 세척하고, 진공하에 16 시간 동안 건조하여 백색 결정질 고체로서 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온, 칼륨염 (3.14 g)을 얻었다.

실측치(%): C: 54.44, H: 4.53, N: 10.45; 예상치: C: 54.52, H: 4.83, N: 10.60.

이온 크로마토그래피에 의해 칼륨 이온 수준은 9.9 중량% (예상치: 9.9%)로 결정되었다.

수분 함량 (카를-피셔, Karl-Fisher): 0.2 중량%.

실시예 4:

환류하는, 에틸 아세테이트 (30 ml) 중 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (3.0 g)의 교반 현탁액에 칼륨 t-부톡시드 (1.41 g)을 첨가하였다. 교반 혼합물을 15분 동안 환류하에 유지시킨 후, 약 1 시간에 걸쳐 21 ℃로 냉각하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 (10 ml)로 세척하고, 진공하에 50 ℃에서 72 시간 동안 건조하여 백색 결정질 고체로서 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온, 칼륨 염 (3.30 g)을 얻었다.

실시예 5:

환류하는, 프로판-2-올 (250 ml) 중 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (25.0 g)의 교반 현탁액에 물 (5 ml) 중 수산화칼륨 (4.71 g)의 용액을 첨가하였다. 교반 혼합물을 15분 동안 환류하에 유지한 후, 약 1 시간에 걸쳐 21 ℃로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 프로판-2-올 (50 ml)로 세척하고, 진공하 60 ℃에서 16 시간 동안 건조하여 백색 결정질 고체로서 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온, 칼륨염 (26.6 g)을 얻었다.

실시예 3의 생성물에 대해 기록된 특징적인 데이타

2 cm^-1 해상도로 니콜렛 (Nicolet) 710 FT-IR 분광계를 사용하여 생성물의 미네랄 오일 분산액의 적외선 흡수 스펙트럼을 얻었다 (도 1). 데이타는 1 cm^-1 간격으로 수치화되었다. 밴드는 1668, 1605, 1596, 1559, 1537, 1512, 1504, 1424, 1311, 1263, 1247, 1224, 1206, 1199, 1178, 1156, 1061, 1008, 977, 964, 896, 830, 783, 764, 746, 731, 692, 663, 559, 510, 479 cm^-1에서 관찰되었다.

보편적인 ATR 액세서리가 장착된 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer) 스펙트럼 원 FT-IR 분광계를 사용하여 고상 생성물의 IR 스펙트럼을 기록하였다. 밴드는 2924, 2867, 1667, 1595, 1557, 1534, 1501, 1462, 1438, 1422, 1389, 1364, 1309, 1262, 1244, 1220, 1206, 1197, 1178, 1155, 1106, 1080, 1060, 1007, 977, 963, 922, 896, 829, 782, 764, 746, 729, 692, 662 cm^-1에서 관찰되었다.

출력 400 mW의 Nd:V04 레이저 (1064 nm)로 여기시키면서 4 cm^-1의 해상도로 니콜렛 (Nicolet) 960 E.S.P. FT-라만 분광계를 사용하여 NMR 튜브중의 샘플로 생성물의 라만 스펙트럼을 기록하였다 (도 2). 밴드는 3068, 3055, 3012, 2925, 2900, 2868, 1663, 1611, 1560, 1463, 1439, 1424, 1387, 1313, 1275, 1206, 1179, 1158, 1099, 1057, 977, 923, 897, 842, 783, 750, 726, 663, 633, 480, 405, 347 cm^-1에서 관찰되었다.

다음과 같은 획득 조건을 이용하여 생성물의 X선 분말 회절 패턴을 기록하였다 (도 3): 튜브 양극: Cu, 제네레이터 전압: 40 kV, 제네레이터 전류: 40 mA, 초기 각: 2.0°2θ, 종료 각: 35.0°2θ, 스텝 사이즈: 0.02°2θ, 스텝 당 시간: 2.5 초. 특징적인 XRPD 각 및 상대 강도는 하기 표 1에 나타내었다.

90.55 MHz에서 작동하는 브루커 (Bruker) AMX360 기기에서 생성물의 고상 NMR 스펙트럼을 기록하였다 (도 4). 약 10 kHz에서 회전하는 Kel-F 캡 및 로터가 장착된 4 mm 지르코니아 MAS 로터에 고체를 패킹시켰다. ¹³C MAS 스펙트럼은 하트만-한 (Hartmann-Hahn) 매칭 프로톤 (CP 접촉 시간 3 ms, 반복 시간 15 s)로부터 교차-분극화에 의해 얻었고, 스펙트럼을 얻는 중에 2중 펄스 위상 변조된 (two-pulse phase modulation, TPPM) 복합 시퀀스를 사용하여 프로톤을 디커플링시켰다. 케미칼 쉬프트는 외적으로 TMS에 대한 176.4 ppm에서의 글리신의 카르복실레이트 시그날을 기준으로 하였으며, 38.8, 49.7, 64.3, 66.7, 103.9, 110.9, 118.1, 129.1, 131.1, 132.4, 136.2, 148.3, 158.6, 191.1, 196.3 ppm에서 관찰되었다.

실시예 5의 생성물에 대해 기록된 칼륨염 의 특성

칼륨염 의 고상 안정성

약물 물질 약 1.0 g을 유리병내에서 a) 40 ℃ / 상대습도 (RH) 75％, 개방 노출, 1개월, 및 b) 50 ℃, 밀폐, 1개월의 조건하에 보관하여 약물 물질의 고상 안정성을 결정하였다. 두 경우 모두에서 HPLC에 의해 최종 함량 및 분해 생성물에 대하여 물질을 분석하였다.

a) 40 ℃/75％ RH: 유의한 분해는 관찰되지 않음 (HPLC 분석 초기 101％)

b) 50 ℃: 유의한 분해는 관찰되지 않음 (HPLC 분석 초기 99％)

칼륨염 의 용해성

분말이 용해될 때까지 약물 물질 약 100 mg에 물 1 내지 1000 ml를 분획으로 첨가하여 물질의 용해도를 측정하였다. 시각적 용해도는 포화 용액의 HPLC 분석에 의해 확인하였다.

용해도: > 100 mg/ml

칼륨염 의 융점 범위

부치 (Buchi) 545 융점 기기를 사용하여, 문헌 [U.S. Pharmacopoeia, USP 23, 1995, (741) "Melting range or temperature, Procedure for Class Ia"]에 기재된 방법에 따라 칼륨염의 융점 범위를 측정하였다.

융점 범위: 196.4-200.6 ℃

칼륨염 의 T _개시

퍼킨 엘머 (Perkin-Elmer) DSC7 장치를 사용하는 시차주사열량법에 의해 약물 물질의 T_개시를 측정하였다.

T_개시(10 ℃/분, 밀폐된 팬): 205 ℃

Claims

5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 칼륨염(칼륨염) 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물, 및 이를 위한 제약학상 허용되는 담체를 포함하며, 상기 칼륨염이

(i) 실질적으로 1668, 1605, 1596, 1559, 1537, 1512, 1504, 1424, 1311, 1263, 1247, 1224, 1206, 1199, 1178, 1156, 1061, 1008, 977, 964, 896, 830, 783, 764, 746, 731, 692, 663, 559, 510, 및 479 cm^-1에서 밴드가 관찰되는 적외선 스펙트럼;

(ii) 실질적으로 3068, 3055, 3012, 2925, 2900, 2868, 1663, 1611, 1560, 1463, 1439, 1424, 1387, 1313, 1275, 1206, 1179, 1158, 1099, 1057, 977, 923, 897, 842, 783, 750, 726, 663, 633, 480, 405, 및 347 cm^-1에서 밴드가 관찰되는 라만 스펙트럼;

(iii) 실질적으로 하기와 같은 특징적 X-선 분말 회절 패턴 각과 상대 강도를 나타내는 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)

;

(iv) 실질적으로 38.8, 49.7, 64.3, 66.7, 103.9, 110.9, 118.1, 129.1, 131.1, 132.4, 136.2, 148.3, 158.6, 191.1, 및 196.3 ppm에서 시그널이 관찰되는 고상 ¹³C NMR 스펙트럼; 및

(v) 194 내지 201 ℃의 범위의 융점

중에서 1가지 이상을 제공하며, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 1, 2, 3, 4, 4 내지 8, 또는 8 내지 12 mg을 제공하는 양으로 존재하는 것임을 특징으로 하는, 당뇨병을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
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5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 1, 2, 3, 4, 4 내지 8, 또는 8 내지 12 mg을 제공하는 양으로 존재하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 칼륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물, 및 이를 위한 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 당뇨병을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
제1항에 있어서, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 1, 2, 3 또는 4 mg을 제공하는 양의 칼륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물을 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 2 mg을 제공하는 양의 칼륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물을 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 4 mg을 제공하는 양의 칼륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물을 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 8 mg을 제공하는 양의 칼륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물을 포함하는 제약 조성물.
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