NO324970B1 - Farmasoytisk preparat omfattende 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dionkaliumsalt samt anvendelse av saltet - Google Patents
Farmasoytisk preparat omfattende 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dionkaliumsalt samt anvendelse av saltet Download PDFInfo
- Publication number
- NO324970B1 NO324970B1 NO20031434A NO20031434A NO324970B1 NO 324970 B1 NO324970 B1 NO 324970B1 NO 20031434 A NO20031434 A NO 20031434A NO 20031434 A NO20031434 A NO 20031434A NO 324970 B1 NO324970 B1 NO 324970B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- potassium salt
- methyl
- pyridyl
- ethoxy
- thiazolidine
- Prior art date
Links
- LZLOZFXJQSWMMB-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;potassium Chemical compound [K].C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O LZLOZFXJQSWMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 53
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 25
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 18
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 10
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 12
- -1 acetone Chemical class 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical group NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 229920004459 Kel-F® PCTFE Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 235000021229 appetite regulation Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000012769 bulk production Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoroethylene Chemical compound FC(F)=C(F)Cl UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000000449 magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et farmasøytisk preparat omfattende 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)ammo)etoks<y>]-benz<y>l]tiazolidin-2,4-dionkaliiimsalt, samt anvendelse av saltet.
Europeisk patentpublikasjon 0.306.228 angår visse tiazolidindionderivater som beskrives å ha hypoglykemisk og hypolipidemisk aktivitet. Forbindelsen i eksempel 30 i EP 0.306.228 er 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)aniino)etoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dion (heretter også referert til som "forbindelse (I)".
Internasjonal patentpublikasjon WO94/05659 beskriver visse salter av forbindelsene i EP 0.306.228. Det foretrukne saltet i WO94/05659 er maleinsyresaltet.
Det har nå blitt funnet at forbindelse (I) danner et nytt kaliumsalt (heretter også referert til som "kaliumsaltet") som er særlig stabilt og således egnet for bulk fremstilling og håndtering. Kaliumsaltet har også et høyt smeltepunkt og viser særlig god vandig løselighet. Kaliumsaltet er derfor overraskende velegnet for storskala farmasøytisk fremstilling og særlig storskala maling. Det nye saltet kan fremstilles ved en effektiv, økonomisk og reproduserbar fremgangsmåte særlig egnet for storskala fremstilling.
Det nye kaliumsaltet har også anvendelige farmasøytiske egenskaper, og særlig er det indikert å være anvendelig for behandling og/eller profylakse av diabetes mellitus, tilstander assosiert med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig et farmasøytisk preparat omfattende 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion kaliumsalt (kaliumsaltet) eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav, kjennetegnet ved at kaliumsaltet tilveiebringer en eller flere av: (i) et infrarødt spektrum i det vesentlige i samsvar med fig. 1; (ii) et Raman-spektrum i det vesentlige i samsvar med fig. 2; (iii) et røntgenpulverdiffraksjonsmønster (XRPD) i det vesentlige i samsvar med tabell I eller fig. 3; og
(iv) et faststoff <13>C NMR spektrum i det vesentlige i samsvar med fig. 4; og
(v) et smeltepunkt i området 194 til 201°C;
hvor kaliumsaltet er til stede i en mengde som tilveiebringer 1,2,3,4,4 til 8 eller 8 til 12 mg av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, og en farmasøytisk akseptabel bærer for dette.
Foreliggende opprinnelse tilveiebringer videre et farmasøytisk preparat kjennetegnet ved at det omfatter 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion kaliumsalt eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav, hvori kaliumsaltet er til stede i en mengde som tilveiebringer 1,2,3,4,4 til 8, eller 8 til 12 mg av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion i kombinasjon med ett eller flere andre anti-diabetiske midler og eventuelt en farmasøytisk akseptabel bærer for disse.
Kaliumsaltet eller et solvat derav kan fremstilles ved en fremgangsmåte hvorved 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (forbindelse (I)) eller et salt derav, foretrukket dispergert eller løst i et egnet løsemiddel, omsettes med en kaliumionekilde og deretter, hvis påkrevet, blir et solvat av det resulterende kaliumsaltet fremstilt; og kaliumsaltet eller et solvat derav utvinnes.
Et egnet reaksjonsløsemiddel er et alkanol, for eksempel propan-2-ol, eller et hydrokarbon, slik som toluen, et keton, slik som aceton, en ester, slik som etylacetat, en eter slik som tetrahydrofuran, et nitril slik som acetonitril, eller et halogenert hydrokarbon slik som diklormetan, eller vann; eller en blanding derav.
Vanligvis er kaliumionekilden et kaliumhydroksid. Kaliumhydroksidet blir foretrukket tilsatt som et fast stoff eller i løsning, for eksempel i vann eller en laverealkohol slik som metanol, etanol, eller propan-2-ol, eller en blanding av løsemidler. En alternativ kaliumionekilde er et kaliumalkoksidsalt, for eksempel kalium tertiær-butoksid.
Konsentrasjonen av forbindelse (I) er foretrukket i området 2 til 25 vekt/volum-%, mer foretrukket i området 5 til 20%. Konsentrasjonen av kaliumhydroksidløsninger er foretrukket i området 2 til 110 vekt/volum-%.
Reaksjonen blir vanligvis utført ved omgivelsestemperatur eller ved hevet temperatur, for eksempel ved tilbakeløpstemperaturen til løsemidlet, selv om en hvilken som helst vanligvis anvendt temperatur som tilveiebringer det ønskede produktet kan anvendes.
Solvater, slike som hydrater, av kaliumsaltet fremstilles ifølge vanlige fremgangsmåter.
Utvinning av den ønskede forbindelsen innbefatter generelt krystallisering fra et passende løsemiddel, vanligvis reaksjonsløsemidlet, vanligvis ved avkjøling. For eksempel kan kaliumsaltet være krystallisert fra en alkohol slik som propan-2-ol, et keton slik som aceton, en ester slik som etylacetat, en eter slik som tetrahydrofuran eller vann eller en blanding derav. Et forbedret utbytte av saltet kan oppnås ved fordamping av noe eller alt løsemiddel eller ved krystallisering ved hevet temperatur fulgt av kontrollert avkjøling, eventuelt i trinn. Forsiktig kontroll av presipiteringstemperatur og poding kan anvendes for å forbedre reproduserbarheten til produktformen.
Krystallisering kan også initieres ved poding med krystaller av kaliumsaltet eller et solvat derav, men dette er ikke essensielt.
Forbindelse (I) fremstilles ifølge kjente fremgangsmåter, slik som de som er beskrevet i EP 0.306.228 og WO94/05659. Beskrivelsene i EP 0.306.228 og WO94/05659 er innbefattet heri med referanse.
Kaliumhydroksid og kalium tertiær-butoksid er kommersielt tilgjengelige forbindelser.
Slik det anvendes heri, bestemmes begrepet "Tutbrudd" generelt ved differensiell skanning kalorimetri og har en betydning som generelt gjelder for litteraturen, slik som det for eksempel er uttrykt i "Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications", Ford and Timmins, 1989 som "The temperature corresponding to the intersection of the pre-transition baseline with the extrapolated leading edge of the transition".
Slik det anvendes heri, inkluderer begrepet "profylakse av tilstander assosiert med diabetes mellitus" behandling av tilstander slike som insulinresistens, svekket glukosetoleranse, hyperinsulinemi og gestational diabetes.
Diabetes mellitus betyr foretrukket type II diabetes mellitus.
Tilstander assosiert med diabetes inkluderer hyperglykemi og insulinresistens og fedme. Ytterligere tilstander assosiert med diabetes inkluderer hypertensjon, kardiovaskulære sykdommer, særlig aterosklerose, visse spiseforstyrrelser, særlig appetittregulering og matinntak hos subjekter som lider av forstyrrelser assosiert med for lite spising, slik som anorexia nervosa, og forstyrrelser assosiert med for mye spising, slik som fedme og anorexia bulimia. Ytterligere tilstander assosiert med diabetes inkluderer polycystisk ovarialt syndrom og steroidindusert insulinresistens.
Komplikasjonene av tilstandene assosiert med diabetes mellitus omfattet heri inkluderer renal sykdom, særlig renal sykdom assosiert med utvikling av type II diabetes som inkluderer diabetisk nefropati, glomerulonefritt, glomerular sklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose og sluttstadiet renal sykdom.
Kaliumsaltet eller et solvat derav kan administreres perse eller, fordelaktig, som en farmasøytisk sammensetning som også innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer. Egnede fremgangsmåter for å formulere kaliumsaltet eller et solvat derav er generelt de som er beskrevet for forbindelse (I) i publikasjonene nevnt heri.
Kaliumsaltet eller et solvat derav blir normalt administrert i enhetsdoseringsform.
Den aktive forbindelsen kan administreres ved en hvilken som helst egnet rute, men vanligvis ved oral eller parenteral rute. For slik anvendelse vil forbindelsen normalt anvendes i form av en farmasøytisk sammensetning sammen med en farmasøytisk bærer, fortynningsmiddel og/eller eksipient, selv om den eksakte formen av sammensetningen naturligvis vil avhenge av administrasjonsmodusen.
Sammensetningene fremstilles ved sammenblanding og blir tilpasset oral, parenteral eller topisk administrasjon, og kan som sådan være i form av tabletter, kapsler, orale flytende preparater, pulvere, granuler, lozenger, pastiller, rekonstituerbare pulvere, injiserbare og infuserbare løsninger eller suspensjoner, stikkpiller og transdermalt utstyr. Orale administrerbare sammensetninger er foretrukket, særlig formede orale sammensetninger, siden de er mer hensiktsmessige for generell anvendelse. Tablettene og kapslene for oral administrasjon er vanligvis presentert i en enhetsdose og inneholder vanlige eksipienter slik som bindemidler, fyllstoffer, fortynningsmidler, tabletteringsmidler, smøremidler, desintegrasjonsmidler, farvestoffer, smaksstoffer og fuktemidler. Tablettene kan belegges ifølge kjente fremgangsmåter i litteraturen.
Egnede fyllstoffer for anvendelse inkluderer cellulose, mannitol, laktose og andre tilsvarende midler. Egnede desintegrasjonsmidler inkluderer stivelse, polyvinylpyrrolidon og stivelsesderivater, slik som natriumstivelseglykollat. Egnede smøremidler inkluderer for eksempel magnesiumstearat. Egnede farmasøytisk akseptable fuktemidler inkluderer natriumlaurylsulfat.
Faste orale sammensetninger kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter for blanding, fylling, tablettering eller lignende. Gjentagende blandeoperasjoner kan anvendes for å fordele den aktive ingrediensen i de sammensetningene som anvender store fyllstoffmengder. Slike operasjoner er selvfølgelig beskrevet i litteraturen.
Orale flytende preparater kan være for eksempel i form av vandige eller oljesuspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer, eller kan presenteres som et tørt pulver for rekonstituering med vann eller andre egnede vehikler før anvendelse. Slike flytende preparater kan inneholde vanlige additiver slik som suspenderingsmidler, for eksempel sorbitol, sirup, metylcellulose, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearatgel eller hydrogenerte spiselige fettforbindelser, emulgeringsmidler, for eksempel lecitin, sorbitanmonooleat eller akasie; ikke-vandige vehikler (som kan inkludere spiselige oljer), for eksempel mandelolje, fraksjonert kokosnøttolje, oljeestere slik som estere av glycerin, propylenglykol eller etylalkohol; konserveringsmidler, for eksempel metyl eller propyl p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre, og hvis ønskelig vanlige smaks- eller farvestoffer.
For parenteral administrasjon blir fluidenhetsdoseringsformer fremstilt som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en steril vehikkel. Forbindelsen, avhengig av vehiklen og konsentrasjonen, kan enten suspenderes eller løses opp. Parenterale løsninger blir normalt fremstilt ved å løse opp den aktive forbindelsen i en vehikkel og filtersterilisere før fylling i egnede begre eller ampuller med etterfølgende forsegling. Fordelaktig blir adjuvanser slik som lokalanestesimidler, konserveirngsmidler og buffere også løst i vehiklen. For å øke stabiliteten kan sammensetningen fryses etter at den fylles i begre og vann fjernes under vakuum.
Parenterale suspensjoner fremstilles i det vesentlige på samme måte unntatt at den aktive forbindelsen suspenderes i vehiklen istedenfor å løses og steriliseres ved eksponering for etylenoksid før suspendering i den sterile vehiklen. Fordelaktig blir en surfaktant eller et fuktemiddel inkludert i sammensetningen for å lette enhetlig fordeling av den aktive forbindelsen.
Slik det er vanlig praksis, vil sammensetningene vanligvis ledsages av skrevne eller trykte retningslinjer for anvendelse ved den medisinske behandlingen som er aktuell.
Slik det anvendes heri, omfatter begrepet "farmasøytisk akseptabel" forbindelser, sammensetninger og ingredienser for både human og veterinærmedisinsk anvendelse: for eksempel omfatter begrepet "farmasøytisk akseptabelt salt" et veterinærmedisinsk akseptabelt salt.
De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for behandling og/eller profylakse av diabetes mellitus, tilstander assosiert med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav, hos et menneske eller ikke-menneske pattedyr som innbefatter administrering av en effektiv, ikke-toksisk mengde av kaliumsalt eller et solvat derav til et menneske eller ikke-menneske pattedyr som trenger det.
Ved behandling og/eller profylakse av diabetes mellitus, tilstander assosiert med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav kan kaliumsaltet eller et solvat derav tas i mengder for å tilveiebringe forbindelse (I) i egnede doser, slik som de som er beskrevet i EP 0.306.228, WO94/05659 eller W098/55122.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også som nevnt en farmasøytisk sammensetning som innbefatter kaliumsaltet eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav i kombinasjon med et eller flere andre anti-diabetesmidler og eventuelt en farmasøytisk akseptabel bærer derfor.
Den ovenfor nevnte farmasøytiske sammensetningen kan anvendes i en fremgangsmåte for behandling og/eller profylakse av diabetes mellitus, tilstander assosiert med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav, hos et menneske eller ikke-humant pattedyr som innbefatter administrering av en effektiv, ikke-toksisk mengde av kaliumsaltet eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav i kombinasjon med et eller flere andre anti-diabetesmidler.
Som nevnt tidligere er således for eksempelet i de ovenfor nevnte sammensetningene, som inkluderer enhetsdoser, eller behandlinger, kaliumsaltet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav tilstede i en mengde som tilveiebringer 1 mg av forbindelse (I); kaliumsaltet eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav er tilstede i en mengde som tilveiebringer 2 mg av forbindelse (I); kaliumsaltet eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav, er tilstede i en mengde som tilveiebringer 3 mg av forbindelse (I); kaliumsaltet eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav er tilstede i en mengde som tilveiebringer 4 mg av forbindelse (I); eller kaliumsaltet eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav, er tilstede i en mengde som tilveiebringer 8 mg av forbindelse
(I).
De andre anti-diabetiske midlene blir foretrukket utvalgt fra biguanider, sulfonylureaer og alfaglukosidaseinhibitorer. Det andre anti-diabetesmidlet er foretrukket et biguanid. Det andre anti-diabetesmidlet er foretrukket en sulfonylureaforbindelse. Det andre anti-diabetesmidlet er foretrukket en alfaglukosidaseinhibitor. Foretrukne anti-diabetesmidler er de som er beskrevet i W098/57649, W098/57634, W098/57635, W098/57636, WO99/03477, WO99/03476.
Innholdet av de ovenfor nevnte publikasjonene er innbefattet heri med referanse.
Ingen uheldige toksiske effekter er indikert i de ovenfor nevnte behandlingene for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begrenser den ikke på noen måte.
EKSEMPLER
Eksempel 1
5-[4-[2-iV-metyl-iV-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, kaliumsalt
En løsning av kaliumhydroksid (0,56 g) i vann (5 ml) ble tilsatt til en rørt løsning av 5-[4-[2-iV'-metyl-iV-(2-pyridyl)ammo)etoksy]benzyl]tia2olidin-2,4-dion (3,0 g) i tetrahydrofuran (30 ml) ved 50°C. Løsningen ble avkjølt med røring til 21 °C i løpet av ca. 1 time før løsemidlet fordampet under redusert trykk hvilket gir 5-[4-[2-iV-metyl-7V-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, kaliumsalt (2,90 g) som et krystallinsk faststoff.
Eksempel 2
5-[4-[2-iV-metyl-iV-(2-pyridyl)ammo)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, kaliumsalt
En rørt suspensjon av 5-[4-[2-iV-metyl-iV-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (3,0 g) i aceton (30 ml) ble varmet til refluks før en løsning av kaliumhydroksyd (0,56 g) i vann (5 ml) ble tilsatt. Etter 5 minutter ble en klar løsning dannet og temperaturen i den rørte løsningen ble redusert til 21°C i løpet av ca. 1 time. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk hvilket ga 5-[ 4-[ 2- N- mety\- N-( 2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, kaliumsalt (3,25 g) som et krystallinsk faststoff.
Eksempel 3
5-[4-[2-iV-metyl-Ar-(2-pyridyl)aniino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, kaliumsalt
En løsning av kaliumhydroksid (0,56 g) i vann (1 ml) ble tilsatt til en rørt suspensjon av 5-[4-[2-iV-metyl-A^-(2-pyirdyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (3,0 g) i propan-2-ol (30 ml) ved refluks. I løpet av 5 minutter ble løsningen klar før et presipitat begynte å danne seg. Den rørte blandingen ble avkjølt til 21°C i løpet av 90 minutter. Det faste presipitatet ble samlet opp ved filtrering, vasket med propan-2-ol (10 ml) og tørket under vakuum i 16 timer hvilket ga 5-[4-[2-AT-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, kaliumsalt (3,13 g) som et hvitt krystallinsk faststoff.
Funnet (%): C 54,44, H: 4,53, N: 10,45; Forventet: C: 54,52, H: 4,83, N: 10,60.
Kaliumionenivået ble bestemt som 9,9 vekt-% (forventet 9,9 vekt-%) ved ionekromatografi.
Vanninnhold (Karl Fischer): 0,2 vekt-%.
Eksempel 4
5- [4- [2-iV-metyl-jV-(2-py ridyl)amino)etoksy] benzyl] tiazolidin-2,4-dion, kaliumsalt
Kalium /-butoksid (1,41 g) ble tilsatt til en rørt suspensjon av 5-[4-[2-N-metyl-Af-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (3,0 g) i etylacetat (30 ml) ved refluks. Den rørte blandingen ble holdt ved refluks i 15 minutter og deretter avkjølt til 21°C i løpet av ca. 1 time. Det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket med etylacetat (10 ml) og tørket under vakuum ved 50°C i 72 timer hvilket ga 5-[4-[2-A/-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, kaliumsalt (3,30 g) som et hvitt krystallinsk faststoff.
Eksempel 5
5-[4-[2-iV-metyl-7V-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, kaliumsalt
En løsning av kaliumhydroksid (4,71 g) i vann (5,0 ml) ble tilsatt til en rørt suspensjon av 5-[4-[2-iV-metyl-iV-(2-pyirdyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (25,0 g) i propan-2-ol (250 ml) ved refluks. Den rørte blandingen ble holdt ved refluks i 15 minutter og deretter avkjølt til 21°C i løpet av ca. 1 time. Det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket med propan-2-ol (50 ml) og tørket under vakuum ved 60°C i 16 timer hvilket ga 5-[4-[2-iV-metyl-iV-(2-pyirdyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, kaliumsalt (26,6 g) som et hvitt krystallinsk faststoff.
Karakteriseringsdata for produktet i eksempel 3
Infrarødt absorpsjonsspektrum av en mineraloljedispersjon av produktet ble oppnådd ved anvendelse av et Nicolet 710 FT-IR spektrometer ved 2 cm"<1> oppløsning (fig. 1). Dataene ble digitalisert med 1 cm"<1> intervaller. Båndene ble observert ved: 1668,1605, 1596,1559,1537,1512,1504,1424,1311,1263,1247, 1224,1206, 1199,1178,1156, 1061,1008,977, 964, 896, 830, 783, 764, 746, 731,692, 663, 559, 510,479 cm'<1>.
Infrarødt spektrum av faststofrproduktet ble avlest ved anvendelse av et Perkin-Elmer spektrum One FT-IR spektrometer utstyrt med et universal ATR tilbehør. Båndene ble observert ved: 2924,2867,1595,1557,1534,1501,1462,1438,1422,1389,1364, 1309,1262,1244,1220,1206,1197,1178,1155,1106,1080,1060, 1007, 977, 963, 922, 896, 829, 782, 764,746, 729,692,662 cm"<1>.
Raman-spektrum (fig. 2) ble avlest med prøven i et NMR-rør ved anvendelse av et Nicolet 960 E.s.P.T. FT-Raman spektrometer, ved 4 cm"<1> oppløsning med eksitasjon fra en Nd:V04 laser (1064 nm) med en effekt på 400 mW. Båndene ble observert ved: 3068,3055, 3012,2925,2900,2868,1663,1611,1560,1463,1439,1424,1387,1313, 1275,1206,1179,1158,1099,1057,977,923, 897, 842, 783, 750,726,663,633,480, 405, 347 cm"<1>.
Røntgenpulverdiffraktogramrnønsteret av produktet (fig. 3) ble avlest ved anvendelse av følgende akvisisjonsbetingelser: Røranode: Cu, generatorspenning: 40 kV, generatorstrøm: 40 mA, startvinkel: 2,0°20, sluttvinkel: 35,0°20, trinnstørrelse: 0,02°20, tid pr. trinn: 2,5 sekunder. Karakteristiske XRPD-vinkler og relative intensiteter er angitt i tabell 1. Faststoff NMR-spektrum av produktet (fig. 4) ble avlest på et Bruker AMX360 instrument som ble drevet ved 90,55 MHz: Det faste stoffet ble pakket i en 4 mm zirkonia MAS-rotor utstyrt med en Kel-F kappe og rotorspunnet ved ca. 10 kHz. C MAS-spekteret ble tatt opp med tverrpolarisasjon fra Hartmann-Hahn matchende protoner (CP-kontakttid 3 ms, repetisjonstid 15 s) og protonene ble dekoblet i løpet av akvisisjonen ved anvendelse av en to-pulsfasemodulert (TPPM) komposittsekvens. De kjemiske skiftene ble eksternt referert til karboksylatsignalet til glycin ved 176,4 ppm relativt til TMS og ble observert ved: 38,8,49,7 64,3,66,7,103,9,118,1,129,1,131,1, 132,4,136,2,148,3,158,6,191,1, 196,3 ppm.
Egenskapene til kaliumsaltet, avlest for produktet i eksempel 5
Faststoffstabilitet av kaliumsaltet
Faststoffstabiliteten til legemiddelsubstansen ble bestemt ved lagring av ca. 1,0 g materiale i en glassflaske ved a) 40°C/75% relativ fuktighet (RH), åpen eksponering, i 1 måned og b) ved 50°C, lukket, i 1 måned. Materialet ble undersøkt med HPLC for sluttinnhold av nedbrytningsprodukter i begge tilfeller. a) 40°C / 75% relativ RH: Ingen signifikant nedbryting observert (HPLC-undersøkelse ved 101% opprinnelig). b) 50°C: Ingen signifikant nedbryting observert (HPLC-undersøkelse 99% opprinnelig).
Løselig av kaliumsaltet
Løseligheten av materialet ble bestemt ved tilsetning av vann i aliquoter fra 1 til 1000 ml til ca. 100 mg av legemiddelsubstansen til pulveret var oppløst. Visuell løselighet ble bekreftet ved en HPLC-undersøkelse av en mettet løsning.
Løselighet: > 100 mg/ml.
Smelteområde til kaliumsaltet
Smelteområdet til kaliumsaltet ble bestemt ifølge fremgangsmåten beskrevet i U.S. Pharmacopoeia, USP 23,1995, <741> "Smelteområde eller temperatur, Fremgangsmåte i klasse Ia", ved anvendelse av et Buchi 545 smeltepunktinstrument.
Smelteområde: 196,4-200,6°C.
Tbegynneiu av kaliumsaltet
Tbegynneise av legemiddelsubstansen ble bestemt ved differentiell skanningkalorimetri ved anvendelse av et Perkin-Elmer DSC7 apparat.
Tbegynneise (10°C/minutt, lukket panne): 205°C.
Claims (7)
1.
Farmasøytisk preparat omfattende 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion kaliumsalt (kaliumsaltet) eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav, karakterisert ved at kaliumsaltet tilveiebringer en eller flere av: (vi) et infrarødt spektrum i det vesentlige i samsvar med fig. 1; (vii) et Raman-spektrum i det vesentlige i samsvar med fig. 2; (viii) et røntgenpulverdiffraksjonsmønster (XRPD) i det vesentlige i samsvar med tabell I eller fig. 3; og (ix) et faststoff <13>C NMR spektrum i det vesentlige i samsvar med fig. 4; og (x) et smeltepunkt i området 194 til 201°C;
hvor kaliumsaltet er til stede i en mengde som tilveiebringer 1,2,3,4,4 til 8 eller 8 til 12 mg av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, og en farmasøytisk akseptabel bærer for dette.
2.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det omfatter kaliumsaltet eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav i en mengde som tilveiebringer 1,2, 3 eller 4 mg av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion.
3.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det tilveiebringer kaliumsaltet eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav i en mengde som tilveiebringer 2 mg av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion.
4.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det omfatter kaliumsaltet eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav i en mengde som tilveiebringer 4 mg av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion.
5.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det omfatter kaliumsaltet eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav i en mengde som tilveiebringer 8 mg av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion.
6.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion kaliumsalt eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav, hvori kaliumsaltet er til stede i en mengde som tilveiebringer 1,2,3,4,4 til 8, eller 8 til 12 mg av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)arnino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion i kombinasjon med ett eller flere andre anti-diabetiske midler og eventuelt en farmasøytisk akseptabel bærer for disse.
7.
Anvendelse av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion kaliumsalt eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav, for fremstilling av et medikament for behandling og/eller profylakse av diabetes mellitus, lidelser forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav, hvor kaliumsaltet er til stede i en mengde som tilveiebringer 1,2, 3,4,4 til 8 eller 8 til 12 mg av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0023970.7A GB0023970D0 (en) | 2000-09-29 | 2000-09-29 | Novel pharmaceutical |
| PCT/GB2001/004346 WO2002026736A1 (en) | 2000-09-29 | 2001-09-28 | A thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20031434D0 NO20031434D0 (no) | 2003-03-28 |
| NO20031434L NO20031434L (no) | 2003-05-27 |
| NO324970B1 true NO324970B1 (no) | 2008-01-14 |
Family
ID=9900427
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20031434A NO324970B1 (no) | 2000-09-29 | 2003-03-28 | Farmasoytisk preparat omfattende 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dionkaliumsalt samt anvendelse av saltet |
| NO20075507A NO20075507L (no) | 2000-09-29 | 2007-10-31 | Tiazolidindionderivater og deres anvendelse som antidiabetiske midler |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20075507A NO20075507L (no) | 2000-09-29 | 2007-10-31 | Tiazolidindionderivater og deres anvendelse som antidiabetiske midler |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040038968A1 (no) |
| EP (2) | EP1325000B1 (no) |
| JP (1) | JP2004509960A (no) |
| KR (2) | KR100822135B1 (no) |
| CN (2) | CN101961333A (no) |
| AP (1) | AP1841A (no) |
| AT (1) | ATE368038T1 (no) |
| AU (2) | AU9203401A (no) |
| BG (1) | BG107678A (no) |
| BR (1) | BR0114364A (no) |
| CA (1) | CA2423978A1 (no) |
| CY (1) | CY1107767T1 (no) |
| CZ (1) | CZ2003849A3 (no) |
| DE (1) | DE60129576T2 (no) |
| DK (1) | DK1325000T3 (no) |
| DZ (1) | DZ3481A1 (no) |
| EA (1) | EA005110B1 (no) |
| EC (1) | ECSP034529A (no) |
| ES (1) | ES2290169T3 (no) |
| GB (1) | GB0023970D0 (no) |
| HK (1) | HK1058192A1 (no) |
| HU (1) | HUP0301199A3 (no) |
| IL (2) | IL155140A0 (no) |
| MA (1) | MA25913A1 (no) |
| MX (1) | MXPA03002867A (no) |
| NO (2) | NO324970B1 (no) |
| NZ (1) | NZ524932A (no) |
| OA (1) | OA12400A (no) |
| PL (1) | PL361157A1 (no) |
| PT (1) | PT1325000E (no) |
| SK (1) | SK3792003A3 (no) |
| UA (1) | UA76121C2 (no) |
| WO (1) | WO2002026736A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200302438B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU225919B1 (en) * | 1999-12-18 | 2007-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | Thiazolidine-derivatives, process for their preparation pharmaceutical and intermediates |
| HUP0800755A2 (en) | 2008-12-11 | 2010-09-28 | Richter Gedeon Nyrt | Crystalline forms of rosiglitazone |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0842925A1 (en) * | 1987-09-04 | 1998-05-20 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| US5521201A (en) * | 1987-09-04 | 1996-05-28 | Beecham Group P.L.C. | Method for treatment of atherosclerosis |
| GB9124513D0 (en) * | 1991-11-19 | 1992-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9308487D0 (en) * | 1993-04-23 | 1993-06-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9712866D0 (en) * | 1997-06-18 | 1997-08-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| GB9723295D0 (en) * | 1997-11-04 | 1998-01-07 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| CN1183130C (zh) * | 1999-09-24 | 2005-01-05 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 噻唑烷类衍生物及其医药用途 |
| HU225919B1 (en) * | 1999-12-18 | 2007-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | Thiazolidine-derivatives, process for their preparation pharmaceutical and intermediates |
-
2000
- 2000-09-29 GB GBGB0023970.7A patent/GB0023970D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-09-28 PT PT01972254T patent/PT1325000E/pt unknown
- 2001-09-28 DE DE60129576T patent/DE60129576T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 MX MXPA03002867A patent/MXPA03002867A/es active IP Right Grant
- 2001-09-28 CZ CZ2003849A patent/CZ2003849A3/cs unknown
- 2001-09-28 CN CN2010100046806A patent/CN101961333A/zh active Pending
- 2001-09-28 CN CN01816563XA patent/CN1620453B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-28 KR KR1020037004496A patent/KR100822135B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 KR KR1020077018614A patent/KR20070089258A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-09-28 EP EP01972254A patent/EP1325000B1/en not_active Revoked
- 2001-09-28 EA EA200300423A patent/EA005110B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 CA CA002423978A patent/CA2423978A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-28 NZ NZ524932A patent/NZ524932A/en unknown
- 2001-09-28 EP EP07105370A patent/EP1795531A1/en not_active Withdrawn
- 2001-09-28 DK DK01972254T patent/DK1325000T3/da active
- 2001-09-28 BR BR0114364-6A patent/BR0114364A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-09-28 SK SK379-2003A patent/SK3792003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-09-28 AU AU9203401A patent/AU9203401A/xx active Pending
- 2001-09-28 OA OA1200300091A patent/OA12400A/en unknown
- 2001-09-28 US US10/381,497 patent/US20040038968A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-28 WO PCT/GB2001/004346 patent/WO2002026736A1/en active IP Right Grant
- 2001-09-28 PL PL36115701A patent/PL361157A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-09-28 AT AT01972254T patent/ATE368038T1/de active
- 2001-09-28 DZ DZ013481A patent/DZ3481A1/fr active
- 2001-09-28 JP JP2002531120A patent/JP2004509960A/ja active Pending
- 2001-09-28 HU HU0301199A patent/HUP0301199A3/hu unknown
- 2001-09-28 IL IL15514001A patent/IL155140A0/xx unknown
- 2001-09-28 UA UA2003032736A patent/UA76121C2/uk unknown
- 2001-09-28 AP APAP/P/2003/002766A patent/AP1841A/en active
- 2001-09-28 AU AU2001292034A patent/AU2001292034B2/en not_active Ceased
- 2001-09-28 ES ES01972254T patent/ES2290169T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-03-26 BG BG107678A patent/BG107678A/bg unknown
- 2003-03-27 IL IL155140A patent/IL155140A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-28 ZA ZA200302438A patent/ZA200302438B/en unknown
- 2003-03-28 EC EC2003004529A patent/ECSP034529A/es unknown
- 2003-03-28 MA MA27077A patent/MA25913A1/fr unknown
- 2003-03-28 NO NO20031434A patent/NO324970B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-23 HK HK03109359A patent/HK1058192A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-10-16 CY CY20071101336T patent/CY1107767T1/el unknown
- 2007-10-31 NO NO20075507A patent/NO20075507L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1305312B1 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
| NO324020B1 (no) | Hydrokloridsalt av 5-[4-[2-(N-metyl-N (2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, farmasoytisk sammensetning som innbefatter dette samt fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav | |
| NO324970B1 (no) | Farmasoytisk preparat omfattende 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dionkaliumsalt samt anvendelse av saltet | |
| US20040014791A1 (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
| US20040014790A1 (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative | |
| EP1305310B1 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
| EP1307448A1 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
| AU2001292034A1 (en) | A thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
| AU2005229687B2 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
| WO2003050112A1 (en) | Toluenesulfonate hydrates of a thiazolidinedione derivative | |
| US20040102485A1 (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative | |
| WO2003050111A1 (en) | Toluenesulfonate salts of a thiazolidinedione derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |