EA005110B1 - Калийная соль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона и ее применение в качестве противодиабетического лекарственного средства - Google Patents

Калийная соль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона и ее применение в качестве противодиабетического лекарственного средства Download PDF

Info

Publication number
EA005110B1
EA005110B1 EA200300423A EA200300423A EA005110B1 EA 005110 B1 EA005110 B1 EA 005110B1 EA 200300423 A EA200300423 A EA 200300423A EA 200300423 A EA200300423 A EA 200300423A EA 005110 B1 EA005110 B1 EA 005110B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ethoxy
benzyl
amino
potassium salt
methyl
Prior art date
Application number
EA200300423A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300423A1 (ru
Inventor
Майкл Миллан
Original Assignee
Смитклайн Бичам Плс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9900427&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA005110(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Смитклайн Бичам Плс filed Critical Смитклайн Бичам Плс
Publication of EA200300423A1 publication Critical patent/EA200300423A1/ru
Publication of EA005110B1 publication Critical patent/EA005110B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Соединение, калийная соль 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или ее фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение, и использование такого соединения в медицине, особенно для лечения сахарного диабета.

Description

Настоящее изобретение относится к новому фармацевтическому препарату, к способу получения фармацевтического препарата и к использованию фармацевтического препарата в медицине.
Европейская патентная заявка, опубликованная под номером 0306228, относится к некоторым производным тиазолидиндиона, которые раскрыты как соединения, обладающие гипогликемической и гиполипидемической активностями. Соединение примера 30 ЕР 0306228 является 5 - [4- [2-(Н-метил-Ы-(2-пиридил)амино) этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дионом (здесь и далее именуемым как соединение (I)).
В международной патентной заявке, номер публикации XVО 94/05659, раскрыты некоторые соли соединений ЕР 0306228. Предпочтительной солью νθ 94/05659 является соль малеиновой кислоты.
В настоящее время было обнаружено, что соединение (I) образует новую калийную соль (здесь и далее именуемую как калийная соль), которая отличается особенной стабильностью и, следовательно, пригодна для массового получения и удобна в обращении. Эта калийная соль отличается также высокой температурой плавления и демонстрирует чрезвычайно высокую растворимость в воде. Поэтому эта калийная соль неожиданно легко поддается крупномасштабной фармацевтической обработке и особенно измельчению в больших количествах. Новую соль можно получить эффективным, экономичным и воспроизводимым способом, особенно подходящим для крупномасштабного производства.
Новая калийная соль также обладает полезными фармацевтическими характеристиками, и, в частности, существуют показания к ее применению для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых связанных с ним осложнений.
Соответственно, в настоящем изобретении предложены 5 - [4- [2 -(Ν - метил-Ы-(2 -пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион, его калийная соль или ее сольват.
В одном из предпочтительных аспектов инфракрасный спектр калийной соли практически соответствует спектру, представленному на фиг. 1.
В одном из предпочтительных аспектов рамановский спектр рассеяния калийной соли практически соответствует спектру, представленному на фиг. 2.
В одном из предпочтительных аспектов диффракционная картина рассеяния рентгеновских лучей (ΧΚΡΌ) калийной соли практически соответствует данным таблицы и картине, представленной на фиг. 3.
В одном из предпочтительных аспектов твердофазный 13С ЯМР спектр калийной соли практически соответствует спектру, представленному на фиг. 4.
Предпочтительный аспект настоящего изобретения, в котором предложены 5-[4-[2-(Νметил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион, его калийная соль или ее сольват, отличается тем, что в нем:
(ί) инфракрасный спектр практически соответствует спектру, представленному на фиг. 1;
(ίί) рамановский спектр практически соответствует спектру, представленному на фиг. 2;
(ш) рентгенограмма (ΧΗΡΌ) практически соответствует данным таблицы или картине, представленной на фиг. 3; и (ίν) твердофазный 13С ЯМР спектр практически соответствует спектру, представленному на фиг. 4.
Настоящее изобретение охватывает калийную соль или ее сольват, выделенные в чистой форме или в смеси с другими материалами. Таким образом, в одном из аспектов предложена калийная соль или ее сольват в выделенной форме.
В другом аспекте изобретения предложена калийная соль или ее сольват в очищенной форме.
Еще в одном аспекте изобретения предложена калийная соль или ее сольват в кристаллической форме.
Кроме того, в настоящем изобретении предложена калийная соль или ее сольват в твердой фармацевтически приемлемой форме, такой как твердая лекарственная форма, особенно такая, которая предназначена для перорального введения.
Более того, в настоящем изобретении предложена калийная соль или ее сольват в фармацевтически приемлемой форме, особенно в объемной форме, причем такую форму в частности можно измельчить. В настоящем изобретении также предложена калийная соль в измельченной форме.
Подходящим сольватом является гидрат.
В настоящем изобретении предложен также способ получения калийной соли или ее сольвата, отличающийся тем, что 5-[4-[2-(Νметил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (соединение (I)) или его соль, предпочтительно диспергированные или растворенные в подходящем растворителе, подвергают взаимодействию с источником ионов калия и после этого, при необходимости, получают сольват образовавшейся калийной соли; и выделяют калийную соль или ее сольват.
Подходящими растворителями для реакции являются алканол, например пропан-2-ол, или углеводород, такой как толуол, кетон, такой как ацетон, сложный эфир, такой как этилацетат, эфир, такой как тетрагидрофуран, нитрил, такой как ацетонитрил, или галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, или вода; или их смеси.
Удобно, чтобы источником ионов калия был гидроксид калия. Гидроксид калия предпочтительно добавляют в твердом виде или в растворе, например в воде или в низшем спирте, таком как метанол, этанол или пропан-2-ол, или в смеси этих растворителей. Альтернативным источником ионов калия является соль алкоксида калия, например трет-бутоксид калия.
Концентрация соединения (I) предпочтительно находится в интервале от 2 до 25% масса/объем, более предпочтительно в интервале от 5 до 20%. Концентрация растворов гидроксида калия предпочтительно находится в интервале от 2 до 110% масса/объем.
Реакцию обычно ведут при комнатной температуре или при повышенной температуре, например при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, хотя можно использовать любые удобные температуры, при которых можно получить нужный продукт.
Сольваты, такие как гидраты, калийной соли получают обычными способами.
Выделение требуемого соединения обычно включает кристаллизацию из подходящего растворителя, удобно, чтобы это был растворитель реакции, обычно с сопровождением кристаллизации охлаждением. Например, калийную соль можно кристаллизовать из спирта, такого как пропан-2-ол, кетона, такого как ацетон; сложного эфира, такого как этилацетат, и эфира, такого как тетрагидрофуран, или воды, или их смесей. Повышенного выхода соли можно достичь, выпаривая весь или часть растворителя или осуществляя кристаллизацию при повышенной температуре с последующим контролируемым охлаждением, необязательно постадийно. Тщательный контроль температуры осаждения и введение затравки можно использовать для повышения воспроизводимости формы продукта.
Кристаллизацию можно также инициировать, вводя затравки кристаллов калийной соли или ее сольвата, но это не существенно.
Соединение (I) получают известными способами, такими как те, что раскрыты в ЕР 0306228 и АО 94/05659. Раскрытие ЕР 0306228 и АО 94/05659 включено сюда для ссылки.
Гидроксид калия и трет-бутоксид калия являются коммерчески доступными соединениями.
Используемый здесь термин Тначала обычно определяют с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии и он имеет значение обычно понятное специалистам, как например, определенное в Рйагтасеибса1 ТНсгта1 АпаРъб. Тес11пк.|ие5 апб АррНсаОопк, Еогб апб Τίιηηιίιι:,, 1989 как Температура, соответствующая пересечению препереходной базовой линии с экстраполированным ведущим краем перехода.
Используемый здесь термин Профилактика состояний, связанных с сахарным диабетом включает состояния, такие как инсулинорезистентность, нарушенная толерантность к глюкозе, гиперинсулинэмия и диабет при беременности.
Сахарный диабет предпочтительно означает сахарный диабет II типа.
Состояния, связанные с диабетом, включают гипергликемию, инсулинорезистентность и ожирение. Другие состояния, связанные с диабетом, включают гипертонию, сердечнососудистые заболевания, особенно атеросклероз, некоторые нарушения приема пищи, в частности нарушения аппетита и приема пищи у субъектов, страдающих нарушениями, связанными с недостаточным питанием, такими как анорексия невроза, и нарушениями, связанными с перееданием, такими как ожирение и анорексия булимия. Дополнительные условия, связанные с диабетом, включают синдром поликистоза яичников и индуцируемую стероидами инсулинорезистентность.
Включенные сюда осложнения состояний, связанных с сахарным диабетом, включают заболевания почек, особенно заболевания почек, связанные с развитием диабета типа II, включая диабетическую невропатию, гломерулонефрит, гломерулярный склероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз, и конечную стадию заболевания почек.
Как было указано выше, соединение настоящего изобретения обладает полезными терапевтическими свойствами: в настоящем изобретении предложены калийная соль или ее сольват для использования в качестве активного терапевтического вещества.
Более конкретно, в настоящем изобретении предложена калийная соль или ее сольват для использования для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых связанных с ним осложнений.
Калийную соль или ее сольват можно вводить саму по себе или, предпочтительно, в виде фармацевтических композиций, включающих также фармацевтически приемлемый носитель. Подходящие способы получения композиций калийной соли или ее сольвата обычно те же, что раскрыты для соединения (I) в указанных выше публикациях.
Соответственно, в настоящем изобретении предложена также фармацевтическая композиция калийной соли или ее сольвата и ее фармацевтически приемлемого носителя.
Калийную соль или ее сольват обычно вводят в единичной дозированной форме.
Активное соединение можно вводить любым удобным способом, но обычно перорально или парентерально. Для такого введения соединение обычно используют в форме фармацевтической композиции с фармацевтически прием лемым носителем, разбавителем и/или эксципиентом, хотя конкретная форма композиции естественно будет зависеть от способа введения.
Композиции приготавливают путем смешивания и соответствующим образом адаптируют для перорального, парентерального или местного введения, и как таковые они могут быть в форме таблеток, капсул, жидких препаратов для перорального введения, порошков, гранул, лепешек, пастилок, воссоздаваемых порошков, растворов для инъекций и вливаний, или суспензий, суппозиториев и приспособлений для чрескожного введения. Композиции для перорального введения предпочтительны, особенно в форме для перорального введения, так как они более удобны при употреблении.
Таблетки и капсулы для перорального введения обычно бывают в единичной дозированной форме и содержат обычные эксципиенты, такие как связующие агенты, наполнители, разбавители, агенты, способствующие таблетированию, смазывающие агенты, разрыхлители, красители, вкусовые агенты и смачивающие агенты. На таблетки может быть нанесена оболочка способами, хорошо известными специалистам.
Подходящие для использования наполнители включают целлюлозу, маннит, лактозу и другие подобные агенты. Подходящие разрыхляющие агенты включают крахмал, поливинилпирролидон и производные крахмала, такие как натрийгликолят крахмала. Подходящие смазывающие агенты включают, например, стеарат магния. Подходящие фармацевтически приемлемые смачивающие агенты включают натрийлаурилсульфат.
Твердые композиции для перорального введения можно приготовить обычными способами смешивания, заполнения, таблетирования и т. п. Повторные операции смешивания можно использовать для более равномерного распределения активного агента в композиции, используя большие количества наполнителя. Такие операции естественно, являются обычными для специалистов.
Жидкие препараты для перорального введения могут быть, например, в форме водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть представлены в виде сухого продукта для воссоздания препарата при добавлении воды или другого подходящего носителя перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, сироп, метилцеллюлоза, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия или гидрированные пищевые жиры, эмульгирующие агенты, например лецитин, сорбитанмоноолеат или смола акации; не водные носители (которые могут включать пищевые жиры), например миндальное масло, фракционированное кокосо вое масло, сложные эфиры масел, такие как сложные эфиры глицерина, пропиленгликоль или этиловый спирт; консерванты, например метил- или пропил р-гидроксибензоат или сорбиновая кислота, и, при желании, обычные вкусовые агенты или красители.
Для парентерального введения приготавливают формы жидких единичных доз, содержащие соединение настоящего изобретения, и стерильный наполнитель. Такое соединение, в зависимости от наполнителя и концентрации, можно либо суспендировать, либо растворить. Растворы для парентерального введения обычно приготавливают, растворяя активное соединение в наполнителе, и стерилизуют фильтрованием перед заполнением в подходящие пробирки или ампулы, а затем герметизируют. Выгодно также растворять в носителе адьюванты, такие как локальные анестезирующие агенты, консерванты и буферирующие агенты. Для повышения стабильности композицию можно заморозить после заполнения в ампулы, и воду удалить в вакууме.
Суспензии для парентерального введения приготавливают практически таким же образом, за исключением того, что активное соединение суспендируют в носителе вместо растворения и стерилизуют, обрабатывая этиленоксидом перед суспендированием в стерильном носителе. Выгодно, чтобы поверхностно активный агент или смачивающий агент были включены в композицию для облегчения равномерного распределения активного соединения.
На практике принято обычно сопровождать композиции письменными или печатными инструкциями для использования для терапевтического применения.
В том смысле, как здесь использован, термин фармацевтически приемлемый охватывает соединения, композиции и ингредиенты для использования как в медицине, так и в ветеринарии: например, термин фармацевтически приемлемая соль включает используемые в ветеринарии соли.
Далее в настоящем изобретении предложен способ лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых связанных с ним осложнений, у людей или других млекопитающих, который включает введение эффективного, нетоксичного количества калийной соли или ее сольвата нуждающемуся в этом человеку или млекопитающему.
Удобно, чтобы активный ингредиент можно было вводить в виде определенной выше фармацевтической композиции, и это составляет конкретный аспект настоящего изобретения.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено использование калийной соли или ее сольвата для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахар ным диабетом, и некоторых осложнений, связанных с сахарным диабетом.
При лечении или при профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и связанных с ним некоторых осложнений калийную соль или ее сольват можно вводить в таких количествах, чтобы обеспечить соответствующие дозы соединения (I), например такие, которые указаны в ЕР 0306228, XV О 94/0565 или \νθ 98/55122.
Единичная доза композиций настоящего изобретения включает калийную соль или ее фармацевтически приемлемый сольват в таком количестве, которое обеспечивает введение вплоть до 12 мг, включая 1-12 мг, например 2-12 мг, соединения (I), особенно 2-4 мг, 4-8 мг или 8-12 мг соединения (I), например 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 мг соединения (I). Так, в частности, предложена фармацевтическая композиция, включающая калийную соль или ее сольват и фармацевтические приемлемый носитель, где калийная соль или ее фармацевтически приемлемый сольват присутствует в количестве 1, 2, 4, 8, 4-8 или 8-12 мг соединения (I); например 1 мг соединения (I); например 2 мг соединения (I); например 4 мг соединения (I); например 8 мг соединения (I); например 12 мг соединения (I).
В настоящем изобретении предложена также фармацевтическая композиция, включающая калийную соль или ее фармацевтически приемлемый сольват в комбинации с одним или более из противодиабетических агентов и необязательно фармацевтически приемлемый носитель.
В настоящем изобретении предложен также способ лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых связанных с ним осложнений у людей и других млекопитающих, который включает введение эффективного, нетоксичного количества калийной соли или ее фармацевтически приемлемого сольвата в комбинации с одним или более из других противодиабетических агентов.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено использование калийной соли или ее фармацевтически приемлемого сольвата в комбинации с одним или более из других противодиабетических агентов для приготовления лекарства для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых связанных с ним осложнений.
При вышеуказанных способах лечения введение калийной соли или ее фармацевтически приемлемого сольвата и другого противодиабетического агента или агентов включает совместное введение или последовательное введение активных агентов.
Желательно, чтобы вышеуказанные композиции, включая единичные дозы, или способы лечения калийной солью или ее фармацевтически приемлемым сольватом, включали ее в количестве, обеспечивающем вплоть до 12 мг, включая 112 мг, например 2-12 мг соединения (I), особенно 2-4 мг, 4-8 мг или 8-12 мг соединения (I), например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 мг соединения (I). Так, например, в вышеуказанных композициях, включая единичные дозы и способы лечения калийной солью или ее фармацевтически приемлемым сольватом, калийная соль или ее фармацевтически приемлемый сольват присутствует в количестве, обеспечивающем например 1 мг соединения (I); калийная соль или ее фармацевтически приемлемый сольват присутствует в количестве, обеспечивающем 2 мг соединения (I); калийная соль или ее фармацевтически приемлемый сольват присутствует в количестве, обеспечивающем 3 мг соединения (I); калийная соль или ее фармацевтически приемлемый сольват присутствует в количестве, обеспечивающем 4 мг соединения (I); или калийная соль или ее фармацевтически приемлемый сольват присутствует в количестве, обеспечивающем 8 мг соединения (I).
Другие противодиабетические агенты выбирают из бигуанидов, сульфонилмочевин и ингибиторов альфа-глюкозидазы. Другим противодиабетическим агентом является бигуанид. Другим противодиабетическим агентом являются сульфонилмочевины. Другим противодиабетическим агентом является ингибитор альфаглюкозидазы. Подходящими противодиабетическими агентами являются агенты, раскрытые в \νθ 98/57649, νθ 98/57634, νθ 98/57635, νθ 98/57636, νθ 99/03477, νθ 99/03476.
Содержание вышеуказанных публикаций включено в описание в качестве ссылки.
При лечении вышеуказанными соединениями настоящего изобретения не обнаружено никаких вредных токсикологических эффектов.
Приводимые далее примеры являются лишь иллюстративными и никоим образом не ограничивают настоящее изобретение.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. 5-[4-[2-(И-метил-И-(2-пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион, калийная соль.
Раствор гидроксида калия (0,56 г) в воде (5 мл) добавляют к перемешиваемому раствору 5[4-[2-(М-метил-И-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (3,0 г) в тетрагидрофуране (30 мл) при 50°С. Раствор охлаждают при перемешивании до 21°С в течение примерно 1 ч перед тем, как растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая калийную соль 5-[4-[2-(И-метил-Н-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (2,90 г) в виде кристаллического твердого вещества.
Пример 2. 5-[4-[2-(И-метил-И-(2-пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион, калийная соль.
Перемешиваемую суспензию 5-[4-[2-(Иметил-И-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиа золидин-2,4-диона (3,0 г) в ацетоне (30 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником перед тем, как добавляют раствор гидроксида калия (0,56 г) в воде (5 мл). Через 5 мин образуется прозрачный раствор, и температуру перемешиваемого раствора снижают до 21°С примерно в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая калийную соль 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, (3,25 г) в виде кристаллического твердого вещества.
Пример 3. 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион, калийная соль.
Раствор гидроксида калия (0,56 г) в воде (1 мл) добавляют к перемешиваемой суспензии 5[4-[2-(Ы-метил-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (3,0 г) в пропан-2-оле (30 мл) при кипении с обратным холодильником. Через 5 мин раствор становится прозрачным, прежде чем начинает образовываться осадок. Перемешиваемую смесь охлаждают до 21°С примерно за 90 мин. Твердый осадок собирают фильтрованием, промывают пропанол2-олом (10 мл) и сушат в вакууме в течение 16 ч, получая калийную соль 5-|4-|2-(Ν-\^τή.ι-Ν(2-пири-дил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-
2.4- диона, (3,14 г) в виде твердого кристаллического вещества белого цвета.
Найдено (%): С 54,44, Н 4,53, N 10,45.
Рассчитано: С 54,52, Н 4,83, N 10,60.
Уровень содержания ионов калия определен как 9,9 вес.% (рассчитано: 9,9%) по данным ионной хроматографии.
Содержание воды (определено по способу Каг1-Г18Йег): 0,2 вес.%.
Пример 4. 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион, калийная соль.
Трет-бутоксид калия (1,41 г) добавляют к перемешиваемой суспензии 5-[4-[2-(№метил-№ (2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-
2.4- диона (3,0 г) в этилацетате (30 мл) при кипении с обратным холодильником. Перемешиваемую смесь выдерживают при кипении с обратным холодильником в течение 15 мин, а затем охлаждают до 21°С примерно за 1 ч. Твердый продукт собирают фильтрованием, промывают этилацетатом (10 мл) и сушат в вакууме при 50°С в течение 72 ч, получая калийную соль 5[4-[2-(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, (3,30 г) в виде твердого кристаллического вещества белого цвета.
Пример 5. 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион, калийная соль.
Раствор гидроксида калия (4,71 г) в воде (5,0 мл) добавляют к перемешиваемой суспензии 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (25,0 г) в пропан-2-оле (250 мл) при кипении с обратным холодильником. Перемешиваемую смесь выдерживают при кипении с обратным холодильником в течение 15 мин, затем охлаждают до 21°С примерно в течение 1 ч. Твердый продукт собирают фильтрованием, промывают пропанол-2олом (50 мл) и сушат в вакууме при 60°С в течение 16 ч, получая калийную соль 5-[4-[2-(Νметил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, (26,6 г) в виде кристаллического твердого вещества белого цвета.
Характеристики продукта примера 3.
Инфракрасный спектр поглощения дисперсии в минеральном масле продукта получен с использованием спектрофотометра №со1е1 710 ЕТ-ΙΚ. с разрешением 2 см-1 (фиг. 1). Данные регистрировали с интервалами 1 см-1. Положения полос поглощения: 1668, 1605, 1596, 1559, 1537, 1512, 1504, 1424, 1311, 1263, 1247, 1224, 1206, 1199, 1178, 1156, 1061, 1008, 977, 964, 896, 830, 783, 764, 746, 731, 692, 663, 559, 510, 479 см-1.
Инфракрасный спектр твердого продукта получен на спектрометре Регкш-Е1шег ЗресБгиш Опе ЕТ-ΙΚ, снабженном универсальным ΆΤΗ приспособлением. Положения полос поглощения: 2924, 2867, 1667, 1595, 1557, 1534, 1501, 1462, 1438, 1422, 1389, 1364, 1309, 1262, 1244, 1220, 1206, 1197, 1178, 1155, 1106, 1080, 1060, 1007, 977, 963, 922, 896, 829, 782, 764, 746, 729, 692, 662 см-1.
Рамановский спектр рассеяния (фиг. 2) записан для образца в ампуле для ЯМР спектров на спектрометре №со1е1 960 Е.8.Р. ЕТ-Натап кресБгошеБег, при разрешении 4 см-1 с возбуждением от лазера Νά:νθ4 (1064 нм) с выходной мощностью 400 мВт. Наблюдаемые частоты полос: 3068, 3055, 3012, 2925, 2900, 2868, 1663, 1611, 1560, 1463, 1439, 1424, 1387, 1313, 1275, 1206, 1179, 1158, 1099, 1057, 977, 923, 897, 842, 783, 750, 726, 663, 633, 480, 405, 347 см-1.
Порошковая рентгенограмма лучей порошка продукта (фиг. 3) была получена в следующих условиях накопления: анод трубки: Си, напряжение генератора: 40 Εν, ток генератора: 40 мА, начальный угол: 2,0 °2θ, конечный угол: 35,0 °2θ, шаг: 0,02 °2θ , время на шаг: 2,5 с. Характеристические ΧΚΡΌ углы и относительные интенсивности представлены в таблице.
29, 9 2,6
30,9 6,1
32,1 10,1
32, 8 2,5
33,2 7,3
34,5 3,1
Твердофазый спектр ЯМР продукта (фиг.4) получен на приборе Вгикег АМХ3 с рабочей частотой 90,55 МгГц: твердый продукт помещали в 4 мм циркониевый МА8 ротор, снабженный Ке1-Р крышкой, и скорость вращения ротора составила примерно 10 кГц. 13С МА8 спектр получен с накоплением при перекрестной поляризации протонов по Найтапп-НаЪп (СР время контакта 3 мс, время повтора 15 с) и развязка протонов при накоплении осуществлялась в последовательности 1^о-ри1зе рйазе тоби1а!еб (ТРРМ) еошрозйе.
Химические сдвиги измерены в отношении внешнего стандарта - сигнала карбоксилата глицина при 176,4 мд (относительно ТМС) и расположены при: 38,8, 49,7, 64,3, 66,7, 103,9, 110,9, 118,1, 129,1, 131,1, 132,4, 136,2, 148,3,
158,6, 191,1, 196,3 мд.
Характеристики калийной соли продукта примера 5
Стабильность калийной соли в твердом состоянии
Стабильность калийной соли в твердом состоянии определяют при хранении примерно 1,00 г материала в незакрытой стеклянной бутыли при а) 40°С/75% относительной влажности (КН) в течение 1 месяца и Ь) в закрытой бутыли при 50°С в течение 1 месяца. Затем материал исследуют с помощью ВЭЖХ в отношении конечного содержания и продуктов разложения в обоих случаях.
a) 40°С/75% КН: не наблюдается значительного разложения (ВЭЖХ анализ, 101% исходно).
b) 50°С: не наблюдается значительного разложения (ВЭЖХ анализ, 99% исходно).
Растворимость калийной соли
Растворимость материала определяют, добавляя аликвоты воды от 1 до 1000 мл к примерно 100 мг лекарственного вещества до растворения порошков. Визуально регистрируемую растворимость контролируют с помощью ВЭЖХ анализа насыщенного раствора.
Растворимость: >100 мг/мл.
Интервал температур плавления калийной соли
Интервал температур плавления калийной соли определяют по способу, раскрытому в ϋ.8. Рйагшасорое1а, И8Р 23, 1995, <741> МеШпд гапде ог 1ешрета1ите, Ртосебите £от С1азз 1а, используя прибор для определения температуры плавления ВисЫ 545.
Интервал температур плавления: 196,4200,6°С.
Тначала для калийной соли
Тначала для лекарственного вещества определяют с помощью диференциального сканирующего калориметра, используя прибор РетктЕ1тег И8С7.
Тначала (10°С/мин, закрытый контейнер): 205°С

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Калийная соль 5-[4-[2-(Х-метил-Х-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4диона или ее фармацевтически приемлемый сольват, отличающаяся тем, что характеризуется одним или более из (ί) инфракрасным спектром практически в соответствии с фиг.1;
    (ίί) рамановским спектром практически в соответствии с фиг. 2;
    (ίίί) порошковой рентгенограммой (ΧΚΡΌ) практически в соответствии с таблицей и фиг. 3;
    (ίν) спектром твердофазного 13С ЯМР практически в соответствии с фиг.4 и (ν) температурой плавления в интервале 194-201°С.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что характеризуется двумя или более из (ί) инфракрасным спектром практически в соответствии с фиг.1;
    (ίί) рамановским спектром практически в соответствии с фиг. 2;
    (ίίί) порошковой рентгенограммой (ΧΚΡΌ) практически в соответствии с таблицей и фиг. 3 и (ίν) спектром твердофазного 13С ЯМР практически в соответствии с фиг.4.
  3. 3. Соединение по п.1 в твердой дозированной форме.
  4. 4. Соединение по п.1 или 2 в объемной измельченной форме.
  5. 5. Фармацевтическая композиция, включающая калийную соль 5-[4-[2-(Ы-метил-Ы-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4диона (калийную соль) или ее фармацевтически приемлемый сольват по п.1 в количестве, обеспечивающем 1, 2, 3, 4, 4-8 или 8-12 мг 5-[4-[2(М-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил] тиазолидин-2,4-диона и его фармацевтически приемлемый носитель.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, включающая калийную соль или ее фармацевтически приемлемый сольват в количестве, обеспечивающем 1, 2, 3 или 4 мг 5-[4-[2-(Νметил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.5, включающая калийную соль или ее фармацевтически приемлемый сольват в количестве, обеспечивающем 2 мг 5-[4-[2-(М-метил-Ы-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4диона.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.5, включающая калийную соль или ее фармацевтически приемлемый сольват в количестве, обеспечивающем 4 мг 5-[4-[2-(Ы-метил-Ы-(2-пи ридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.5, в количестве, обеспечивающем 8 мг 5-[4-[2-(Νметил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, включающая калийную соль 5-[4-[2-(Ы-метил-Ы-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4диона или ее фармацевтически приемлемый сольват по п.1 в комбинации с одним или более из других противодиабетических агентов и необязательно фармацевтически приемлемым носителем.
  11. 11. Способ лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых связанных с ним осложнений у людей или других млекопитающих, включающий введение калийной соли 5[4-[2-(М-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или ее фармацевтически приемлемого сольвата по п.1 нуждающемуся в этом человеку или другому млекопитающему в количестве, обеспечивающем 1, 2, 3, 4, 4-8 или 8-12 мг 5-[4-[2-(М-метил-Ы-(2-пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона.
  12. 12. Способ лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых связанных с ним осложнений, у людей или других млекопитающих, который включает введение эффективного нетоксичного количества калийной соли 5-[4-[2(Ы-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил] тиазолидин-2,4-диона или ее фармацевтически приемлемого сольвата по п.1 в комбинации с одним или более из других противодиабетических агентов.
  13. 13. Калийная соль 5-[4-[2-(М-метил-Ы-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4диона или ее фармацевтически приемлемый сольват по п.1 для использования в качестве активного терапевтического вещества.
  14. 14. Применение калийной соли 5-[4-[2-(Νметил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или ее сольвата по п.1 в количестве, обеспечивающем 1, 2, 3, 4, 4-8 или 812 мг 5-[4-[2-(Ы-метил-Н-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона для приготовления лекарства для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых связанных с ним осложнений.
EA200300423A 2000-09-29 2001-09-28 Калийная соль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона и ее применение в качестве противодиабетического лекарственного средства EA005110B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0023970.7A GB0023970D0 (en) 2000-09-29 2000-09-29 Novel pharmaceutical
PCT/GB2001/004346 WO2002026736A1 (en) 2000-09-29 2001-09-28 A thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300423A1 EA200300423A1 (ru) 2003-08-28
EA005110B1 true EA005110B1 (ru) 2004-10-28

Family

ID=9900427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300423A EA005110B1 (ru) 2000-09-29 2001-09-28 Калийная соль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона и ее применение в качестве противодиабетического лекарственного средства

Country Status (34)

Country Link
US (1) US20040038968A1 (ru)
EP (2) EP1325000B1 (ru)
JP (1) JP2004509960A (ru)
KR (2) KR100822135B1 (ru)
CN (2) CN101961333A (ru)
AP (1) AP1841A (ru)
AT (1) ATE368038T1 (ru)
AU (2) AU9203401A (ru)
BG (1) BG107678A (ru)
BR (1) BR0114364A (ru)
CA (1) CA2423978A1 (ru)
CY (1) CY1107767T1 (ru)
CZ (1) CZ2003849A3 (ru)
DE (1) DE60129576T2 (ru)
DK (1) DK1325000T3 (ru)
DZ (1) DZ3481A1 (ru)
EA (1) EA005110B1 (ru)
EC (1) ECSP034529A (ru)
ES (1) ES2290169T3 (ru)
GB (1) GB0023970D0 (ru)
HK (1) HK1058192A1 (ru)
HU (1) HUP0301199A3 (ru)
IL (2) IL155140A0 (ru)
MA (1) MA25913A1 (ru)
MX (1) MXPA03002867A (ru)
NO (2) NO324970B1 (ru)
NZ (1) NZ524932A (ru)
OA (1) OA12400A (ru)
PL (1) PL361157A1 (ru)
PT (1) PT1325000E (ru)
SK (1) SK3792003A3 (ru)
UA (1) UA76121C2 (ru)
WO (1) WO2002026736A1 (ru)
ZA (1) ZA200302438B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU225919B1 (en) * 1999-12-18 2007-12-28 Richter Gedeon Nyrt Thiazolidine-derivatives, process for their preparation pharmaceutical and intermediates
HUP0800755A2 (en) 2008-12-11 2010-09-28 Richter Gedeon Nyrt Crystalline forms of rosiglitazone

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5521201A (en) * 1987-09-04 1996-05-28 Beecham Group P.L.C. Method for treatment of atherosclerosis
ATE186724T1 (de) * 1987-09-04 1999-12-15 Beecham Group Plc Substituierte thiazolidindionderivate
GB9124513D0 (en) * 1991-11-19 1992-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9308487D0 (en) * 1993-04-23 1993-06-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9712866D0 (en) * 1997-06-18 1997-08-20 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
GB9723295D0 (en) * 1997-11-04 1998-01-07 Smithkline Beecham Plc Novel process
CN1183130C (zh) * 1999-09-24 2005-01-05 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 噻唑烷类衍生物及其医药用途
HU225919B1 (en) * 1999-12-18 2007-12-28 Richter Gedeon Nyrt Thiazolidine-derivatives, process for their preparation pharmaceutical and intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
UA76121C2 (en) 2006-07-17
EA200300423A1 (ru) 2003-08-28
IL155140A0 (en) 2003-10-31
BG107678A (bg) 2003-11-28
EP1325000A1 (en) 2003-07-09
EP1795531A1 (en) 2007-06-13
SK3792003A3 (en) 2004-04-06
IL155140A (en) 2010-06-30
BR0114364A (pt) 2003-12-09
NO324970B1 (no) 2008-01-14
AU9203401A (en) 2002-04-08
GB0023970D0 (en) 2000-11-15
DE60129576T2 (de) 2008-04-17
HUP0301199A3 (en) 2005-04-28
CZ2003849A3 (cs) 2004-03-17
HUP0301199A2 (hu) 2003-11-28
CY1107767T1 (el) 2013-04-18
CN1620453B (zh) 2010-12-08
KR20070089258A (ko) 2007-08-30
NO20031434D0 (no) 2003-03-28
CN101961333A (zh) 2011-02-02
AP1841A (en) 2008-04-30
ES2290169T3 (es) 2008-02-16
DZ3481A1 (fr) 2002-04-04
JP2004509960A (ja) 2004-04-02
EP1325000B1 (en) 2007-07-25
KR100822135B1 (ko) 2008-04-15
NZ524932A (en) 2005-06-24
HK1058192A1 (en) 2004-05-07
ZA200302438B (en) 2004-04-28
CA2423978A1 (en) 2002-04-04
ATE368038T1 (de) 2007-08-15
ECSP034529A (es) 2003-05-26
US20040038968A1 (en) 2004-02-26
KR20030032058A (ko) 2003-04-23
DK1325000T3 (da) 2007-11-12
AU2001292034B2 (en) 2005-04-21
PL361157A1 (en) 2004-09-20
NO20075507L (no) 2003-05-27
MA25913A1 (fr) 2003-10-01
MXPA03002867A (es) 2004-12-06
DE60129576D1 (de) 2007-09-06
OA12400A (en) 2004-09-06
CN1620453A (zh) 2005-05-25
NO20031434L (no) 2003-05-27
PT1325000E (pt) 2007-10-25
AP2003002766A0 (en) 2003-03-31
WO2002026736A1 (en) 2002-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005115B1 (ru) Гидрохлорид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона
KR100755173B1 (ko) 티아졸리딘디온 유도체의 타르트레이트 염
EA004296B1 (ru) Гидрохлоридная соль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-диона
KR100769008B1 (ko) 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도
EA005110B1 (ru) Калийная соль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона и ее применение в качестве противодиабетического лекарственного средства
KR100755174B1 (ko) 티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염
KR20040062965A (ko) 로시글리타존 에디실레이트 및 항당뇨제로서의 그의 용도
KR20030007918A (ko) 당뇨병 치료용 티아졸리딘디온 염
KR100917953B1 (ko) 5-[4-[2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨염
KR100754701B1 (ko) 티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염
KR20030022356A (ko) 티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염
EA004298B1 (ru) Гидроиодид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона в качестве фармацевтического препарата
AU2001292034A1 (en) A thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic
KR20040062963A (ko) 5-(4-(2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트, 그의 제조 방법, 그의다형체 ⅰ, ⅱ 및 ⅲ, 및 제약상 활성 성분으로서의 그의용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU