BG107678A - Тиазолидиндионово производно и използването му като антидиабетично средство - Google Patents

Тиазолидиндионово производно и използването му като антидиабетично средство Download PDF

Info

Publication number
BG107678A
BG107678A BG107678A BG10767803A BG107678A BG 107678 A BG107678 A BG 107678A BG 107678 A BG107678 A BG 107678A BG 10767803 A BG10767803 A BG 10767803A BG 107678 A BG107678 A BG 107678A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
potassium salt
pharmaceutically acceptable
thiazolidine
ethoxy
benzyl
Prior art date
Application number
BG107678A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Millan
Original Assignee
Smithkline Beecham P.L.C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9900427&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG107678(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Smithkline Beecham P.L.C. filed Critical Smithkline Beecham P.L.C.
Publication of BG107678A publication Critical patent/BG107678A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединението 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)-амино) етокси] -бензил] тиазолидин-2,4- дион, калиева сол или неин фармацевтично приемлив солват, до фармацевтичен състав, койтого съдържа, и до използването му в медицината, по-специално за лечение на diabetes mellitus.

Description

V Област на техниката
Изобретението се отнася до ново фармацевтично средство, до метод за получаването му и използването му в медицината.
Предшестващо състояние на техниката
Европейско патентно описание с номер на публикуване 0 306 228 се отнася до някои тиазолидиндионови производни, описани като притежаващи хипогликемична и хиполипедимична активност. Съедеинението от пример 30 на ЕР 0 306 228 е 5-[4-[2-(И-метил-П-(2-пиридил)-амино)етокси]** бензил]тиазолидин-2,4-дион (по-нататък също означено като “съединение (I)”).
Международна патентна заявка с номер на публикуване WO94/05659 описва някои соли на съединенията на ЕР 0 306 228. Предпочитаната сол на WO94/05659 е тази на малеиновата киселина.
Техническа същност на изобретението
Сега бе намерено, че съединението (I) образува нова калиева сол (понататък означена като “калиевата сол”), която е особено стабилна и поради това е подходяща за съхранение в насипно състояние и за работа с нея.
Калиевата сол има също висока точка на топене и показва изключително добра водна стабилност. Поради това калиевата сол е изненадващо податлива за работа в голямомащабни фармацевтични производства и по-специално в процеси на смилане. Новата сол може да се получи по ефективен, икономичен и възпроизводим начин, особено подходящ за голямомащабно производство.
Новата калиева сол притежава също полезни фармацевтични свойства и по-специално е препоръчана за лечението и/профилактиката на diabetes mellitus, на състояния свързани с diabetes mellitus и на някои усложнения от тях.
Настоящето изобретение осигурява 5-[4-[2-(Я-метил- Н-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион калиева сол или нейн солват.
Съгласно предпочитан аспект, калиевата сол осигурява инфрачервен спектър по същество отговарящ на фигура 1.
Съгласно предпочитан аспект, калиевата сол осигурява Raman-ов спектър по същество отговарящ на фигура 2.
Съгласно предпочитан аспект, калиевата сол осигурява рентгенов прахообразен дифракционен образ (XRPD) по същество в съответствие с таблица 1 или фигура 3.
Съгласно предпочитан аспект, калиевата сол осигурява в твърдо състояние 13С ЯМР спектър, по-същество съответстващ на показания на фигура 4.
Съгласно предпочитан аспект, изобретението осигурява 5-[4-[2-(Nметил- М-(2-пиридил)-амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион калиева сол, или нейн солват, характеризиращ се с това, че притежава:
(I) инфрачервен спектър по същество отговарящ на фигура 1 и (II) Raman-ов спектър по същество отговарящ на фигура 2 и (III) рентгенов прахообразен дифракционен образ (XRPD) по същество в съответствие с таблица 1 или фигура 3 и (IV) в твърдо състояние 13С ЯМР спектър, по-същество в съответствие с фигура 4.
Изобретението включва калиевата сол или нейн солват, изолирани в чиста форма или в смес с други вещества. Така в един аспект е осигурена калиева сол или нейн солват в изолирана форма.
Съгласно друг аспект е разработена калиевата сол или нейн солват в пречистена форма.
Съгласно друг аспект е разработена калиевата сол или нейн солват в кристална форма.
Изобретението също осигурява калиевата сол или нейн солват в твърда фармацевтично приемлива форма, като твърда дозираща форма, по-специално която е пригодена за орално приложение.
Нещо повече, изобретението осигурява също така калиевата сол или нейн солват във фармацевтично приемлива форма, по-специално в насипна форма, която форма е особено подходяща за смилане. Изобретението също осигурява калиевата сол в смляна форма.
Подходящ солват е хидрата.
Изобретението осигурява също така мтода за получаване на калиева сол или на нейн солват, характеризиращ се с това че 5-[4-[2-(М-метил- N-(2пиридил)-амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (съединение (I)) или негова сол, с предпочитание диспергирани или разтворени в подходящ разтворител, взаимодействат с източник на калиев йон и след това, при желание, се получава солват на получаната калиева сол и калиевата сол или нейният солват се изолират.
Подходящ разтворител за реакцията е алканол, например пропан-2-ол, или въглеводород като толуен, кетон като ацетон, естер като етилацетат, етер като тетрахидрофуран, нитрил като ацетонитрил или халогениран вглеводород като дихлорометан или вода или смес от тях.
Подходящо е за източник на калиев йон да се използва калиев хидроксид. Калиевият хидроксид се прибавя с предпочитание като твърдо вещество или като разтвор, например във вода или в нисш алкохол като метанол, етанол или пропан-2-ол или в смес от разтворители. Алтернативен източник на калиев йон е калиева алкоксидна сол, например калиев третичен бутоксид.
Концентрацията на съединение (I) е с предпочитание в границите 2 до 25 % тегло/обем, по-предпочитано в границите 5 до 20 %. Концентрацията на калиевите хидроксилни разтвори са с предпочитание в границите 2 до 110 % тегло/обем.
Взаимодействието се провежда обикновено при температура на околната среда или при повишена температура, например при температура на кипене на разтворителя, въпреки че може да се използва всяка удобна температура, която осигурява желания продукт.
Солвати като хидрати на калиевата сол се получават съгласно обичайните начини.
Изолирането на желаното съединение обикновено включва кристализиране от подходящ разтворител, обикновено разтворителя на реакцията, при охлаждане. Например калиевата сол може да изкристализира от алкохол като пропан-2-ол, кетон като ацетон, естер като етилацетат, етер като тетрахидрофуран или вода или от смес от тях. Подобрен добив от солта може да се получи чрез изпаряване на част или на целия разтворител или чрез кристализиране при повишена температура последвано от контролирано охлаждане, евентуално на етапи. Внимателно контролиране на температурата на утаяване и поставяне на зародиши може да се използва за подобряване на възпроизводимостта на формата на продукта.
Кристалицазията може да се инициира чрез поставяне на зародиши от кристали от калиева сол или на нейн солват, но това не е от съществено значение.
Съединението (I) се получава съгласно известните методи, като тези описани в ЕР 0 306 228 и WO94/05659. Съдържанието на ЕР 0 306 228 и
WO94/05659 са включени тук за справка.
Калиевият хидроксид и калиевият третичен бутоксид са търговски достъпни съединения.
Използваният тук термин “TonCet” се определя чрез диферанциална сканираща калориметрия и има значението което се разбира в областта, например изразено в Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications”, Ford and Timmins, 1989 като “температурата, която отговаря на пресичането на базовата линия с екстраполиращия водещ край на фазовия преход”.
Когато се използва тук терминът “профилактика на състояния свързани с diabetes mellitus” включва лечение на състояния като инсулинова резистентност, понижена глюкозна поносимост, хиперинсулинемия и гестатоинален диабет.
“Diabetes mellitus” означава с предпочитание тип II diabetes mellitus.
Състояния, свързани с диабет, включват хипергликемия и инсулинова резистентност и затлъстяване. Други свърани с диабет състояния включват хипертония, сърдечносъдово заболяване, по-специално атеросклероза, някои нарушения в храненето, по-специално регулирането на апетита и поемането на храна от пациенти страдащи от свързани с недояждане нарушения като anorexia nervosa и свързани с преяждане нарушения като затлъстяване и anorexia bulimia. Други свързани с диабет състояния включват полицистичен овариен синдром и стероидно индуцирана инсулинова резистентност.
Усложненията на състояния свързани с diabetes mellitus включени тук обхващат и бъбречни заболявания, по-специално бъбречно заболяване свързано с развитието на тип II diabetes mellitus включващи диабетичен гломерулонефрит, гломерулна склероза, нефротичен синдром, хипертонична нефросклероза и краен етап на бъбречна болест.
Както е споменато по-горе, съединението от изобретението има полезни лечебни свойства. Настоящето изобретение съответно осигурява неговата калиева сол или нейн солват за използване като активно лечебно вещество.
По-специално, настоящето изобретение осигурява калиевата сол за използване при лечението и/или профилактиката на diabetes mellitus, на състояния свързани с diabetes mellitus и на някои тяхни усложнения.
Калиевата сол или нейн солват могат да се използват per se или с предпочитание като фармацевтичен състав съдържащ също фармацевтично приемлив носител. Подходящи методи за формулиране на калиевата сол или нейн солват са принципно същите описани за съединението (I) в С* гореспоменатите публикации.
Изобретението осигурява също фармацевтичен състав включващ калиевата сол или нейн солват и фармацевтично приемлив носител.
Калиевата сол или нейн солват обикновено се прилагат в единична дозираща форма.
Активното съединение може да се прилага по всеки подходящ начин, но обикновено се използват орални или парентерални пътища. За такова използване, съединението нормално се прилага под формата на фармацевтичен състав заедно с фармацевтичен носител, разредител и/или пълнител, въпреки че точната форма на състава ще зависи естествено от начина на приложение.
Съставите се получават чрез смесване и са пригодени за орално, парентерално или външно приложение и като такива могат да бъдат под формута на таблетки, капсули, орални течни препарати, прахове, гранули лозенджи, пастили, прахове за разтваряне, инжекционни и инфузионни разтвори или суспензии, супозитории и трансдермални препарати. Предпочитат се орално приложими състави, по-специално оформени орални състави, тъй като те са по-удобни за широко приложение.
Таблетки и капсули за орално приложение обикновено представляват единична доза и съдържат обичайни пълнители като свързващи средства, разредители, таблетиращи средства, смазващи средства, дезинтегратори, оцветители, ароматизатори и умокрящи средства. Таблетките могат да са покрити съгласно добре известни в областта методи.
Подходящи пълнители са целулоза, манитол, лактоза и други подобни средства. Подходящи дезинтегратори са нишесте, поливинилпиролидон и нишестени производни като натриев нишестен гликолат. Подходящи смазващи средства са например магнезиев стеарат. Подходящи фармацевтично приемливи умокрящи средства са натриев лаурил сулфат.
Твърдите орални състави могат да се получат по обичайни методи на смесване, пълнене, таблетиране и подобни. Повторни операции на смесване могат да се използват за по-равномерно разпределение на активната съставка в тези състави, особено когато се използват големи количества пълнители. Такива операции са естествено обичайни за областта.
Оралните течни препарати могат да са под формата на примерно водни или маслени суспензии, разтвори, емулсии, сиропи или елексири или могат да присъстват като сух продукт за разреждане преди употреба с вода или друг подходящ носител. Такива течни препарати могат да съдържат обичайни добавки като суспендиращи средства, например сорбитол, сироп, метилцелулоза, желатин, хидроксиетилцелулоза, карбоксиметилцелулоза, алуминиев стеарат гел или хидрирани ядливи мазнини, емулгиращи средства, например лецитин, сорбитан моноолеат или акация; неводни носители (които могат да съдържат ядливи масла, например бадемено масло, фракционирано кокосово масло, маслени естери като естери на глицерин, пропиленгликол или етилов алкохол; консерванти например метил или пропил рхидроксибензоат или сорбинова киселина и при желание обичайни ароматизиращи или оцветяващи средства.
За парентерално приложение, течните единични дозиращи форми се получават като съдържат съединение от настоящето изобретение и стерилен носител. Съединението, в зависимост от носителя и концентрацията, може да бъде суспендирано или разтворено. Парентерални разтвори обикновено се получават чрез разтваряне на активното съединение в носител и филтърно стерилизиране преди да бъдат напълнени в подходящи флакони или ампули и запечатани. От предимство е разтварянето на добавки като местни анестетици, консерванти или буфериращи средства в носителя. За да се подобри стабилността, съставът може да се замрази след запълването му във флакони и водата да се отстрани под вакуум.
Парентерални суспензии се получават по аналогичен начин с изключение на това, че активното съединение се суспендира в носител вместо да се разтвори и се стирилизира чрез излагане на етилен оксид преди да се суспендира в стерилния носител. От предимство е включването на повърхностноактивно вещества или умокрящо средство в състава за да се улесни равномерното разпределение на активното съединение.
Както е обичайната практика, съставите се придружават с писмено или напечатано указание за използването им при лечението на съответното заболяване.
Както се изполва тук, терминът “фармацевтично приемлив” се отнася до съединения, състави и съставки за хуманно и ветеринарно използване, например терминът “фармаевтично приемлива сол” включва и ветеринарно приемлива сол.
Изобретението освен това осигурява метод за лечение и/или профилактика на diabetes mellitus, на състояния свързани с diabetes mellitus и на някои негови усложнения при човек или друг бозайник, който включва прилагане на ефективно, нетоксично количество от калиева сол или негов солват към човека или другия бозайник, нуждаещ се от това.
За удобство активното съставка се прилага като фармацевтичен състав, дефиниран по-горе, и това оформя особен аспект на настоящето изобретение.
В друг аспект настоящето изобретение осигурява използването на калиева сол за производство на лекарство за лечение и/или профилактика на diabetes mellitus, на състояния свързани с diabetes mellitus и на някои негови усложнения.
При лечението и/или профилактиката на diabetes mellitus, на състояния свързани с diabetes mellitus и на някои усложнения от него, калиевата сол или неин солват може да се приема в количества такива, че да осигурят подходящи дози от съединение (I), като тези описани в ЕР 0 306 228, WO94/05659 или WO98/55122.
Единичните дози от съставите на изобретението включват калиевата сол или нейн фармацевтично приемлив солват в количество осигуряващо до V 12 мг, включително 1 - 12 мг като 2 - 12 мг от съединение (I), по-специално 2 - 4 мг, 4 - 8 мг, 9-12 мг от съединение (I), например 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, или 12 мг от съединение (I). Така, по-специално е разработен фармацевтичен състав включващ калиевата сол или нейн фармацевтично приемлив солват, при което калиевата сол или нейният фармацевтично приемлив солват присъства в количество осигуряващо 1, 2, 4, 8, 4 до 8 или 8 до 12 мг от съединение (I); като 1 мг от съединение (I); като 2 мг от съединение (I); като 4 мг от съединение (I); като 8 мг от съединение (I); като мг от съединение (I).
Q Изобретението осигурява също така фармацевтичен състав включващ калиевата сол или нейн фармацевтично приемлив солват в комбинация с едно или повече други антидиабетични средства и евентуално фармацевтично приемлив носител за тях.
Изобретението осигурява също така метод за лечение и/или профилактика на diabetes mellitus, на състояния свързани с diabetes mellitus и на някои негови усложнения при човек или друг бозайник, който включва прилагане на ефективно, нетоксично количество от калиева сол или нейн фармацевтично приемлив солват в комбинация с един или повече други антидиабетични средства.
Съгласно друг аспект на настоящето изобретение то осигурява използването на калиевата сол или нейн фармацевтично приемлив солват в комбинация с един или повече други антидиабетични средства, за производство на лекарство за лечение и/или профилактика на diabetes mellitus, на състояния свързани с diabetes mellitus и на някои негови усложнения.
При горните лечения прилагането на калиевата сол или на нейн фармацевтично приемлив солват и на друго антидиабетично средство или средства включва съвместно или последователно прилагане на активните средства.
Подходящо е в гореспоменатите състави, включващи единични дози или лечения, калиевата сол или нейния фармацевтично приемлив солват да присъства в количество осигуряващо до 12 мг, включително 1 - 12 мг като 2 12 мг от съединение (I), 2 - 4 мг, по-специално 4 - 8 мг или 8 - 12 мг от съединение (I); например 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9,10,11 или 12 мг от съединение (I) или 4 до 8 или 8 до 12 мг от съединение (I). Така, например в горните състави, включващи единични дози или лечения, калиевата сол или нейн фармацевтично приемлив солват присъства в количество осигуряващо 1 мг от съединение (I); калиевата сол или нейния фармацевтично приемлив солват присъстват в количество осигуряващо 2 мг от съединение (I); калиевата сол или нейния фармацевтично приемлив солват присъстват в количество осигуряващо 3 мг от съединение (I); калиевата сол или нейния фармацевтично приемлив солват присъстват в количество осигуряващо 4 мг от съединение (I) или калиевата сол или нейния фармацевтично приемлив солват присъстват в количество осигуряващо 8 мг от съединение (I).
Другите антидиабетични средства са подходящо подбрани от бигуаниди, сулфонилуреи и алфа глюкозидазни инхибитори. Подходящо е другото антидиабетично средство да е бигуанид. Подходящо е другото антидиабетично средство да е сулфонилуреа. Подходящо е другото
антидиабетично средство да е алфа глюкозидазен инхибитор. Подходящи антидиабетични средства са тези, описани в WO98/57549, WO98/57634, WO98/57635, WO98/57636, WO99/03477, WO99/03476.
Съдържанието на горните публикации са включени тук за справка.
Не са показани никакви вредни токсични ефекти при леченията със съединенията от изобретението.
Следните примери илюстрират изобретението без да го ограничават по какъвто и да е начин.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1 5-[4-[2-(Л-метил-К-(2-пиридил)-амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион, калиева сол
Разтвор на калиев хидроксид (0.56 г) във вода (5 мл) се прибавя при бъркане към разтвор на 5-[4-[2-(Л-метил-Н-(2-пиридил)-амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (3.0 г) в тетрахидрофуран (30 мл) при 50° С. Разтворът се охлажда при бъркане до 21° С в продължение на приблизително един час и разтворителят се изпарява под намалено налягане за да се получи[4-[2-(П-метил-М-(2-пиридил)-амино)етокси]бензил]-тиазолидин-2,4-дион, калиева сол (2.90 г) като кристално твърдо вещество.
Пример 2 5-[4-[2-(Ь1-метил-И-(2-пиридил)-амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион, калиева сол
Суспензия от 5-[4-[2-(П-метил-Т4-(2-пиридил)-амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (3.0 г) в ацетон (30 мл) се нагрява при кипене при бъркане и след това се прибавя разтвор на калиев хидроксид (0.56 г) във вода (5мл). След 5 минути се получава бистър разтвор и след това се охлажда до 21° С в продължение на приблизително един час. Разтворителят се изпарява под вакуум за да се получи 5-[4-[2-(М-метил-Л-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]-тиазолидин-2,4-дион калиева сол (3.25 г) като кристално вещество.
Пример 3 5-[4-[2-(Л-метил-К-(2-пиридил)-амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион, калиева сол
Разтвор на калиев хидроксид (0.56 г) във вода (1 мл) се прибавя при бъркане към суспензия на 5-[4-[2-(Л-метил-Ь1-(2-пиридил)-амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (3.0 г) в пропан-2-ол (30 мл) при кипене. В продъление на 5 минути разтворът се избистря и започва отделянето на утайка. При бъркане сместа се охлажда до 21° С за приблизително 90 минути. Твърдата утайка се събира чрез филтруване, промива се с пропан-2-ол (10 мл) и се суши под вакуум в продължение на 16 часа за да даде 5-[4-[2-(М-метилМ-(2-пиридил)-амино)етокси]бензил]-тиазолидин-2,4-дион, калиева сол (3.14 г) като бяло кристално вещество.
Намерено: С 54.44 Н 4.53 N 10.45;
Изчислено: С 54.52 Н 4.83 N 10.60.
Нивото на калиевия йон се определя като 9.9 тегловни % (очаквано 9.9 %) определено чрез йонна хроматография.
Съдържание на вода по Karl - Fischer): 0.2 тегловни %.
Пример 4 5-[4-[2-(№-метил-Ь1-(2-пиридил)-амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион, калиева сол
Калиев трет.-бутоксид (1.41 г) се прибавя при бъркане към суспензия от 5-[4-[2-(Н-метил-Л-(2-пиридил)-амино)етокси]-бензил]тиазолидин-2,4дион (3.0 г) в етилацетат (30 мл) при кипене. Сместа се бърка при кипене 15 минути и след това се охлажда до 21° С в продължение на приблизително един час. Утайката се събира чрез филтруване, промива се с етилацетат (10 мл) и се суши под вакуум при 50° С в продължение на 72 часа за да се получи
5-[4-[2-(Н-метил-1Ч-(2-пиридил)-амино)етокси]бензил]-тиазолидин-2,4-дион, калиева сол (3.30 г) като бяло кристално вещество.
Пример 5 5-[4-[2-(Н-метил-Н-(2-пиридил)-амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион, калиева сол
Рентгеновият прахообразен дифракционен образ (фигура 3) се отчита като се използват следните условия: тубусен анод: Си, генераторно напрежение: 40 kV, генераторен поток 40 mA, стартов ъгъл: 2.0 °20, краен ъгъл: 35.0 °20, размер на стъпката: 0.02 °20, време на стъпка: 2.5 секунди. Характерни XRPD ъгли и относителни интензитети са дадени на таблица 1
Таблица 1
ъгъл Относителен интензитет
2-тета %
3.1 100
6.2 13
9.3 13.2
12.1 0.8
12.5 3.1
12.9 1
13.5 1.3
14.3 8
15.2 35.9
15.6 2.9
16.3 1.4
17.4 0.9
18.5 -3.6
18.8 •10.5
19.8 2.9
20.1 2.9
20.5 2.4
21.1 6.2
21.7 1.3
22.4 9.3
ъгъл Относителен интензитет
2-тета %
23.3 11.3
23.8 7.3
24.2 8.4
24.9 2.9
25.5 3.2
26.6 4.4
27.1 9.9
28.0 5.8
28.4 4.59
29.6 4.3
29.9 2.6
30.9 6.1
32.1 10.1
32.8 2.5
33.2 7.3
34.5 3.1
ЯМР-спектър на продукта (фигура 4) се отчита на Bruker АМХ360 инструмент, работещ при 90.55 MHz: Веществото се поставя в 4 мм циркониев MAS ротор снабден с Kel-F капачка и роторен спин при. около 10 kHz. 13С MAS спектъра се получава при напречно поляризиране от HartmannHahn matched protons (СР контактно време 3 ms, репетиционно време 15 сек) и протоните се декупелуват при получаване като се използва двупулсираща фазова модулирана (ТРРМ) съставна структура. Химическите отмествания външно се отнасят до карбоксилатния сигнал на глицин при 176.4 ppm по отношение на TMS и се наблюдават при: 38.8, 49.7, 64.3, 66.7, 103.9, 110.9,
118.1,129.1,131.1,132.4,136.2,148.3,158.6,191.1,196.3 ppm.
Свойства на калиевата сол отчетени за продукта от пример 5
Стабилност на калиевата сол в твърдо състояние
Стабилността в твърдо състояние на лекарственото вещество се определя чрез лагеруване на приблизително 1.0 г от веществото в стъклен съд при а) 40° С и 75 % относителна влажнаст (RH) в отворен съд в продължение на 1 месец и Ь) при 50° С в затворен съд в продължение на 1 месец. Пробите се изпитват чрез ВЕТХ за крайно съдържание и разграждане на веществото в двете проби.
a) 40° С и 75 % относителна влажнаст - не се наблюдава съществено разграждане (ВЕТХ изпитание 101 % първоначално)
b) при 50° С - не се наблюдава съществено разграждане (ВЕТХ изпитание 99 % първоначално).
Разтворимост на калиевата сол
Разтворимостта на веществото се определя чрез прибавяне на равни части от 1 до 1000 мл към приблизително 100 мг от лекарственото вещество до разтварянето на праха. Визуалната разтворимост се потвърждава чрез ВЕТХ определяне на наситения разтвор.
Разтворимост: > 100 мг/мл.
Граници на стапяне на калиевата сол
Границите на стапяне на калиевата сол се определят съгласно метода описан в U.S. Pharmacopoeia, USP 23, 1995, <741> “Melting range or temperature, Procedure for Class la”, като се използва Buchi 545 инструмент за определяне на точката на топене.
Граници на стапяне: 196.4 - 200.6° С.
Toncet на калиевата сол
Toncet на лекарственото вещество се определя чрез диферанциална сканираща калориметрия като се използва апарата на Perkin-Elmer DSC 7.
Toncet (Ю° С/минута, затворен тигел): 205°С.

Claims (13)

1. Съединението 5-[4-[2-(Л-метил-Н-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион, калиева сол или нейн фармацевтично приемлив солват, характеризиращ се с това, че има една или повече от следните характеристики:
(I) инфрачервен спетър по същество в съответствие с фигрура 1;
(II) Raman-ов спектър по същество отговарящ на фигура 2;
(III) рентгенов прахообразен дифракционен образ (XRPD) по **** същество в съответствие с таблица 1 или фигура 3;
(IV) в твърдо състояние 13С ЯМР спектър по-същество в съответствие с фигура 4 и (V) точка на топене в границите от 194 - 201° С.
2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че има две или повече от следните характеристики:
(I) инфрачервен спетър по същество в съответствие с фигрура 1;
(II) Raman-ов спектър по същество отговарящ на фигура 2;
С(Ш) рентгенов прахообразен дифракционен образ (XRPD) по същество в съответствие с таблица 1 или фигура 3; и (IV) в твърдо състояние С ЯМР спектър по-същество в съответствие с фигура 4.
3. Съединение съгласно претенция 1 в твърда дозираща форма.
4. Съединение съгласно претенция 1 или 2 в насипна смляна форма.
5. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва 5-[4[2-(М-метил-П-(2-пиридил)-амино)етокси]-бензил]тиазолидин-2,4-дион, калиева сол (калиевата сол) или нейн фармацевтично приемлив солват, съгласно претенция 1, при което калиевата сол присъства в количество осигуряващо 1, 2, 3, 4, 4 до 8 или 8 до 12 мг 5-[4-[2-(И-метил-Н-(2-пиридил)амино)етокси]-бензил]тиазолидин-2,4-дион и фармацевтично приемлив носител.
6. Състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че включва калиева сол или нейн фармацевтично приемлив солват в количество, осигуряващо 1, 2, 3 или 4 мг 5-[4-[2-(М-метил-Н-(2-пиридил)-амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион.
7. Състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че включва калиева сол или нейн фармацевтично приемлив солват в количество, осигуряващо 2 мг 5-[4-[2-(Л-метил-К-(2-пиридил)-амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион.
8. Състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че включва калиева сол или нейн фармацевтично приемлив солват в количество, осигуряващо 4 мг 5-[4-[2-(Ъ1-метил-К-(2-пиридил)-амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион.
9. Състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че включва калиева сол или нейн фармацевтично приемлив солват в количество, осигуряващо 8 мг 5-[4-[2-(?4-метил-1Ч--(2-пиридил)-амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион.
10. Фармацевтичен състав характеризиращ се с това, че включва калиева сол или нейн фармацевтично приемлив солват в комбинация с едно или повече друго антидиабетично средство и евентуално фармацевтично приемлив носител за него.
11. Използване на съединение съгласно претенция 1 за получаване на медикамент за лечение и/или профилактика на diabetes mellitus, на състояния свързани с diabetes mellitus и на някои негови усложнения в човек или друг бозайник чрез прилагане на ефективно, нетоксично количество от солта или солвата, осигуряващо 1, 2, 3, 4, 4 до 8 или 8 до 12 мг 5-[4-[2-(Ν-ΜβτΗΗ-Ν-(2пиридил)-амино)етокси]-бензил]тиазолидин-2,4-дион.
12. Използване на съединение съгласно претенция 1 в комбинация с едно или повече други антидиабетични средства за получаване на медикамент за лечение и/или профилактика на diabetes mellitus, на състояния свързани с diabetes mellitus и на някои негови усложнения в човек или друг бозайник.
13. Съединението 5-[4-[2-(И“Метил-М-(2-пиридил)-амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион калиева сол или нейн фармацевтично приемлив солват, за използване като активно лечебно вещество, при което калиевата сол присъства в количество осигуряващо до 1,2,3,4, 4 до 8 или 8 до 12 мг 5[4-[2-(Ь1-метил-К-(2-пиридил)-амино)етокси]-бензил]тиазолидин-2,4-дион.
BG107678A 2000-09-29 2003-03-26 Тиазолидиндионово производно и използването му като антидиабетично средство BG107678A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0023970.7A GB0023970D0 (en) 2000-09-29 2000-09-29 Novel pharmaceutical
PCT/GB2001/004346 WO2002026736A1 (en) 2000-09-29 2001-09-28 A thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107678A true BG107678A (bg) 2003-11-28

Family

ID=9900427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107678A BG107678A (bg) 2000-09-29 2003-03-26 Тиазолидиндионово производно и използването му като антидиабетично средство

Country Status (34)

Country Link
US (1) US20040038968A1 (bg)
EP (2) EP1325000B1 (bg)
JP (1) JP2004509960A (bg)
KR (2) KR100822135B1 (bg)
CN (2) CN101961333A (bg)
AP (1) AP1841A (bg)
AT (1) ATE368038T1 (bg)
AU (2) AU9203401A (bg)
BG (1) BG107678A (bg)
BR (1) BR0114364A (bg)
CA (1) CA2423978A1 (bg)
CY (1) CY1107767T1 (bg)
CZ (1) CZ2003849A3 (bg)
DE (1) DE60129576T2 (bg)
DK (1) DK1325000T3 (bg)
DZ (1) DZ3481A1 (bg)
EA (1) EA005110B1 (bg)
EC (1) ECSP034529A (bg)
ES (1) ES2290169T3 (bg)
GB (1) GB0023970D0 (bg)
HK (1) HK1058192A1 (bg)
HU (1) HUP0301199A3 (bg)
IL (2) IL155140A0 (bg)
MA (1) MA25913A1 (bg)
MX (1) MXPA03002867A (bg)
NO (2) NO324970B1 (bg)
NZ (1) NZ524932A (bg)
OA (1) OA12400A (bg)
PL (1) PL361157A1 (bg)
PT (1) PT1325000E (bg)
SK (1) SK3792003A3 (bg)
UA (1) UA76121C2 (bg)
WO (1) WO2002026736A1 (bg)
ZA (1) ZA200302438B (bg)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU225919B1 (en) * 1999-12-18 2007-12-28 Richter Gedeon Nyrt Thiazolidine-derivatives, process for their preparation pharmaceutical and intermediates
HUP0800755A2 (en) 2008-12-11 2010-09-28 Richter Gedeon Nyrt Crystalline forms of rosiglitazone

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0842925A1 (en) * 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US5521201A (en) * 1987-09-04 1996-05-28 Beecham Group P.L.C. Method for treatment of atherosclerosis
GB9124513D0 (en) * 1991-11-19 1992-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9308487D0 (en) * 1993-04-23 1993-06-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9712866D0 (en) * 1997-06-18 1997-08-20 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
GB9723295D0 (en) * 1997-11-04 1998-01-07 Smithkline Beecham Plc Novel process
CN1183130C (zh) * 1999-09-24 2005-01-05 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 噻唑烷类衍生物及其医药用途
HU225919B1 (en) * 1999-12-18 2007-12-28 Richter Gedeon Nyrt Thiazolidine-derivatives, process for their preparation pharmaceutical and intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
EA200300423A1 (ru) 2003-08-28
CN101961333A (zh) 2011-02-02
WO2002026736A1 (en) 2002-04-04
GB0023970D0 (en) 2000-11-15
HK1058192A1 (en) 2004-05-07
ATE368038T1 (de) 2007-08-15
NO20075507L (no) 2003-05-27
IL155140A0 (en) 2003-10-31
SK3792003A3 (en) 2004-04-06
MXPA03002867A (es) 2004-12-06
HUP0301199A2 (hu) 2003-11-28
CZ2003849A3 (cs) 2004-03-17
NO20031434L (no) 2003-05-27
MA25913A1 (fr) 2003-10-01
UA76121C2 (en) 2006-07-17
AU9203401A (en) 2002-04-08
NO324970B1 (no) 2008-01-14
EA005110B1 (ru) 2004-10-28
KR20030032058A (ko) 2003-04-23
EP1795531A1 (en) 2007-06-13
AU2001292034B2 (en) 2005-04-21
BR0114364A (pt) 2003-12-09
EP1325000A1 (en) 2003-07-09
HUP0301199A3 (en) 2005-04-28
KR20070089258A (ko) 2007-08-30
DZ3481A1 (fr) 2002-04-04
KR100822135B1 (ko) 2008-04-15
DE60129576T2 (de) 2008-04-17
AP2003002766A0 (en) 2003-03-31
JP2004509960A (ja) 2004-04-02
IL155140A (en) 2010-06-30
AP1841A (en) 2008-04-30
CN1620453B (zh) 2010-12-08
NZ524932A (en) 2005-06-24
NO20031434D0 (no) 2003-03-28
DK1325000T3 (da) 2007-11-12
ZA200302438B (en) 2004-04-28
ECSP034529A (es) 2003-05-26
CY1107767T1 (el) 2013-04-18
CN1620453A (zh) 2005-05-25
EP1325000B1 (en) 2007-07-25
ES2290169T3 (es) 2008-02-16
DE60129576D1 (de) 2007-09-06
US20040038968A1 (en) 2004-02-26
PL361157A1 (en) 2004-09-20
PT1325000E (pt) 2007-10-25
OA12400A (en) 2004-09-06
CA2423978A1 (en) 2002-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1305312B1 (en) Tartrate salts of thiazolidinedione derivative
BG107607A (bg) Хидрохлоридна сол на 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион
BG107678A (bg) Тиазолидиндионово производно и използването му като антидиабетично средство
BG107605A (bg) Тартаратни соли на тиазолидиндионово производно
BG107679A (bg) Натриеви соли на 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион
EP1305310B1 (en) Tartrate salts of thiazolidinedione derivative
EA005408B1 (ru) Тартратная соль производного тиазолидиндиона
BG107356A (bg) 5-(4-(2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси)бензил)тиазолидин-2,4-дион хидройодид като фармацевтиченсъстав
US20040102485A1 (en) Tartrate salt of thiazolidinedione derivative
AU2001292034A1 (en) A thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic
WO2003050112A1 (en) Toluenesulfonate hydrates of a thiazolidinedione derivative