DE60129576T2

DE60129576T2 - Ein thiazolidindionderivat und seine verwendung als antidiabetikum

Info

Publication number: DE60129576T2
Application number: DE60129576T
Authority: DE
Inventors: Michael C/o GlaxoSmi Tonbridge MILLAN
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 2000-09-29
Filing date: 2001-09-28
Publication date: 2008-04-17
Anticipated expiration: 2021-09-29
Also published as: UA76121C2; EA200300423A1; IL155140A0; BG107678A; EP1325000A1; EP1795531A1; SK3792003A3; IL155140A; BR0114364A; NO324970B1; AU9203401A; EA005110B1; GB0023970D0; HUP0301199A3; CZ2003849A3; HUP0301199A2; CY1107767T1; CN1620453B; KR20070089258A; NO20031434D0

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Arzneimittel, ein Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels und die Verwendung des Arzneimittels in der Medizin.
Die europäische Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 0,306,228 , betrifft bestimmte Thiazolidindionderivate, von denen offenbart wird, dass sie hypoglykämische und hypolipidämische Aktivität aufweisen. Die Verbindung aus Beispiel 30 von EP 0,306,228 ist 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (hier im Folgenden auch als "Verbindung (I)" bezeichnet.
Die internationale Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer WO94/05659 , offenbart bestimmte Salze der Verbindungen aus EP 0,306,228 . Das bevorzugte Salz von WO94/05659 ist das Maleinsäuresalz.
Chemical Abstracts, Bd. 134(7), 91111m, Nr. 7, 12. Februar 2001 und CN 1253136 betreffen Metallsalze einer Verbindung der Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe der Hyperglykämie. Das einzige Salz, das hergestellt wurde, ist das Natriumsalz von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion.
WO93/10254 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin- oder Oxazolidin-Verbindungen der Formel (I) durch eine Hefereduktase. Das einzige Salz von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, das hergestellt wurde, ist ein Hydrochlorid.
WO94/25026 betrifft die Verwendung von Thiazolidindionen zur Behandlung der Atherosklerose und von Essstörungen. Die Verbindung 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ist offenbart, allerdings werden keine speziellen Salz beispielhaft erläutert.
WO99/23095 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thiazolidindionderivaten der Formel (I). Die Verbindung 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion wird hergestellt, allerdings werden keine speziellen Salze beispielhaft erläutert.
WO98/57636 betrifft die Behandlung von Diabetes und von damit zusammenhängenden Zuständen mit 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion. Es wird angegeben, dass das bevorzugte Salz das Maleatsalz ist.
WO01/44240 entspricht der europäischen Anmeldung 00 985 704.6 und umfasst den Stand der Technik gemäß Artikel 54(3) EPC. WO01/044240 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von antidiabetischen Thiazolidindionen. Kalium-, Natrium-, Lithium-, und Magnesiumsalze von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion sind offenbart.
Es wurde nun festgestellt, dass Verbindung (I) ein Kaliumsalz bildet (hier im Folgenden auch als das "Kaliumsalz" bezeichnet), das besonders stabil ist und daher zur Massenherstellung und – handhabung geeignet ist. Darum besitzt das Kaliumsalz auch einen hohen Schmelzpunkt und zeigt besonders gute Wasserlöslichkeit. Das Kaliumsalz ist darum überraschenderweise für eine großtechnische pharmazeutische Verfahrenstechnik und insbesondere für großtechnisches Mahlen geeignet. Das Salz kann durch ein effizientes, wirtschaftliches und reproduzierbares Verfahren, das insbesondere zur großtechnischen Herstellung geeignet ist, hergestellt werden.
Das Kaliumsalz besitzt auch brauchbare pharmazeutische Eigenschaften, und es wird insbesondere angegeben, dass es zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, Zuständen, die mit Diabetes einhergehen und von bestimmten Komplikationen davon geeignet ist.
Demnach stellt die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel bereit, umfassend das Kaliumsalz von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon, dadurch gekennzeichnet, dass das Kaliumsalz eines oder mehrere aus

(i) einem Infrarotspektrum im Wesentlichen in Übereinstimmung mit 1;
(ii) einem Raman-Spektrum im Wesentlichen in Übereinstimmung mit 2;
(iii) einem Röntgenpulverbeugungsmuster (XRPD) im Wesentlichen in Übereinstimmung mit Tabelle 1 oder 3; und
(iv) einem Festkörper-¹³CNMR-Spektrum im Wesentlichen in Übereinstimmung mit 4; und
(v) einem Schmelzpunkt im Bereich von 194 bis 201°C;

Ein geeignetes Lösungsmittel ist ein Hydrat.
Ebenfalls bereitgestellt wird ein Verfahren zur Herstellung des Kaliumsalzes oder eines Solvats davon, dadurch gekennzeichnet, dass 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]-thiazolidin-2,4-dion (Verbindung (I)) oder ein Salz davon, vorzugsweise dispergiert oder gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, mit einer Kaliumionenquelle umgesetzt und danach, sofern erforderlich, ein Solvat des resultierenden Kaliumsalzes hergestellt wird; und das Kaliumsalz oder ein Solvat davon gewonnen wird.
Ein geeignetes Reaktionslösungsmittel ist ein Alkanol, beispielsweise Propan-2-ol, oder ein Kohlenwasserstoff, wie Toluol, ein Keton, wie Aceton, ein Ester, wie Ethylacetat, ein Ether, wie Tetrahydrofuran, ein Nitril, wie Acetonitril, oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, oder Wasser; oder ein Gemisch davon.
Zweckmäßigerweise ist die Kaliumionenquelle Kaliumhydroxid. Das Kaliumhydroxid wird vorzugsweise als Feststoff oder in Lösung, beispielsweise in Wasser oder einem niederen Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Propan-2-ol, oder einem Gemisch von Lösungsmitteln zugesetzt. Eine alternative Kaliumionenquelle ist ein Kaliumalkoxidsalz, beispielsweise Kaliumtert.-butoxid.
Die Konzentration an Verbindung (I) liegt vorzugsweise im Bereich von 2 bis 25% (Gew./Vol.), stärker bevorzugt im Bereich von 5 bis 20%. Die Konzentration an Kaliumhydroxidlösungen liegt bevorzugt im Bereich von 2 bis 110% (Gew./Vol.).
Die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder bei einer erhöhte Temperatur, beispielsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt, wenngleich jede zweckmäßige Temperatur, die das gewünschte Produkt bereitstellt, eingesetzt werden kann.
Solvate, wie Hydrate, des Kaliumsalzes werden nach herkömmlichen Vorgehensweisen hergestellt.
Die Gewinnung der erforderlichen Verbindung umfasst im Allgemeinen die Kristallisation aus einem entsprechenden Lösungsmittel, zweckmäßigerweise das Reaktionslösungsmittel, in der Regel unterstützt durch Abkühlen. Beispielsweise kann das Kaliumsalz aus einem Alkohol, wie Propan-2-ol, einem Keton, wie Aceton, einem Ester, wie Ethylacetat und einem Ether, wie Tetrahydrofuran, oder Wasser oder einem Gemisch davon kristallisiert werden. Eine verbesserte Ausbeute des Salzes kann durch Eindampfen eines Teiles oder des gesamten Lösungsmittels oder durch Kristallisation bei erhöhter Temperatur und anschließendem kontrolliertem Abkühlen, gegebenenfalls in Stufen, erhalten werden. Eine sorgfältige Kontrolle der Fällungstemperatur und der Keimbildung kann angewendet werden, um die Reproduzierbarkeit der Produktform zu verbessern.
Die Kristallisation kann auch durch Animpfen mit Kristallen des Kaliumsalzes oder einem Solvat davon ausgelöst werden, dies ist allerdings nicht unbedingt notwendig.
Verbindung (I) wird nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt, wie diejenigen, die in EP 0,306,228 und WO94/05659 offenbart sind.
Kaliumhydroxid und Kalium-tert-butoxid sind im Handel erhältliche Verbindungen.
Wenn hier verwendet, wird der Begriff "T_onset" im Allgemeinen durch Differential Scanning Calorimetrie bestimmt und hat eine allgemein auf dem Fachgebiet verstandene Bedeutung, wie sie beispielsweise in "Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications", Ford und Timmins, 1989 als "Die Temperatur, die dem Schnittpunkt der Grundlinie vor dem Übergang mit der extrapolierten Vorderkante des Übergangs entspricht", ausgedrückt wird.
Wenn hier verwendet, umfasst der Begriff "Prophylaxe von Zuständen, die mit Diabetes mellitus einhergehen" die Behandlung von Zuständen, wie Insulinresistenz, gestörte Glucosetoleranz, Hyperinsulinämie und Schwangerschaftsdiabetes.
Diabetes mellitus bedeutet vorzugsweise Typ II Diabetes mellitus.
Zustände, die mit Diabetes einhergehen, umfassen Hyperglykämie und Insulinresistenz, sowie Fettsucht. Weitere Zustände, die mit Diabetes in Zusammenhang stehen, umfassen Hypertension, kardiovaskuläre Erkrankung, insbesondere Atherosklerose, bestimmte Essstörungen, insbesondere die Appetitregulierung und Nahrungsaufnahme in Individuen, die an Störungen leiden, die mit Unterernährung in Zusammenhang stehen, wie Anorexia nervosa, und Störungen, die mit Hyperphagie in Zusammenhang stehen, wie Fettsucht und Anorexia bulimia. Zusätzliche Zustände, die mit Diabetes einhergehen, umfassen polyzystisches Ovarsyndrom und Steroidausgelöste Insulinresistenz.
Die Komplikationen von Zuständen, die mit Diabetes mellitus in Zusammenhang stehen, die hier mit eingeschlossen sind, umfassen Nierenerkrankung, insbesondere Nierenerkrankung, die mit der Entwicklung von Typ-II-Diabetes in Zusammenhang steht, einschließlich diabetischer Nephropathie, Glomerulonephritis, glomerulärer Sklerose, nephrotischem Syndrom, hypertensiver Nephrosklerose, und terminaler Nierenerkrankung.
Wie vorstehend erwähnt, besitzt die erfindungsgemäße Verbindung geeignete therapeutische Eigenschaften: Die vorliegende Erfindung stellt demnach eine Zusammensetzung des Kaliumsalzes oder eines Solvats davon zur Verwendung als einen therapeutischen Wirkstoff bereit.
Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung des Kaliumsalzes oder eines Solvats davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, Zuständen, die mit Diabetes mellitus in Zusammenhang stehen, und bestimmten Komplikationen davon bereit.
Das Kaliumsalz oder ein Solvat davon kann per se oder vorzugsweise als Arzneimittel verabreicht werden, das auch einen pharmazeutisch verträglichen Träger einschließt. Geeignete Verfahren zur Formulierung des Kaliumsalzes oder eines Solvats davon sind im Allgemeinen diejenigen, die für Verbindung (I) in den hier erwähnten Veröffentlichungen offenbart sind.
Demnach stellt die vorliegende Erfindung auch ein Arzneimittel bereit, das das Kaliumsalz oder ein Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfasst.
Das Kaliumsalz oder ein Solvat davon wird normalerweise in einer Darreichungsform verabreicht.
Die aktive Verbindung kann auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, allerdings üblicherweise über den oralen oder parenteralen Weg. Für eine solche Anwendung wird die Verbindung normalerweise in Form eines Arzneimittels in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten eingesetzt, obwohl die genaue Form der Zusammensetzung natürlich von der Verabreichungsweise abhängt.
Die Zusammensetzungen werden durch Beimengung hergestellt und sind zweckmäßigerweise für orale, parenterale oder topische Verabreichung ausgelegt, und können als solche in Form von Tabletten, Kapseln, oralen Flüssigpräparaten, Pulvern, Granulaten, Lutschpastillen, Pastillen, Pulver zur Rekonstitution, injizierbaren und infundierbaren Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien und transdermalen Mitteln vorliegen. Oral verabreichbare Zusammensetzungen sind bevorzugt, insbesondere geformte orale Zusammensetzungen, da sie zur allgemeinen Anwendung zweckmäßiger sind.
Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung werden im Allgemeinen in einer Dosiseinheit dargereicht und enthalten herkömmliche Exzipienten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Tablettiermittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Farbmittel, Aromastoffe und Netzmittel. Die Tabletten können nach auf dem Fachgebiet gut bekannten Verfahren überzogen werden.
Geeignete Füllstoffe zur Verwendung umfassen Cellulose, Mannit, Lactose und andere vergleichbare Mittel. Geeignete Sprengmittel umfassen Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Stärkederivate, wie Natriumstärkeglycolat. Geeignete Gleitmittel umfassen beispielsweise Magnesiumstearat. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Netzmittel umfassen Natriumlaurylsulfat.
Feste orale Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren des Mischens, Befüllens, Tablettierens oder dergleichen hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können angewendet werden, um den Wirkstoff überall in diesen Zusammensetzungen zu verteilen, wenn große Mengen an Füllstoffen eingesetzt werden. Solche Vorgänge sind natürlich in der Technik gebräuchlich.
Orale Flüssigpräparate können beispielsweise in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als Trockenprodukt, zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung, dargereicht werden. Solche Flüssigpräparate können herkömmliche Hilfsstoffe enthalten, wie Suspendiermittel, beispielsweise Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte Speisefette, Emulgiermittel, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat, oder Akaziengummi; nicht wässrige Vehikel (die Speiseöle einschließen können), beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, Ölester, wie Ester von Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol; Konservierungsstoffe, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und, falls gewünscht, herkömmliche Aroma- oder Farbstoffe.
Zur parenteralen Verabreichung werden fluide Darreichungsformen hergestellt, die eine erfindungsgemäße Verbindung und ein steriles Vehikel enthalten. Die Verbindung kann in Abhängigkeit von dem Vehikel und der Konzentration entweder suspendiert oder gelöst sein. Parenterale Lösungen werden normalerweise durch Auflösung der wirksamen Verbindung in einem Vehikel und Filtersterilisierung vor dem Abfüllen in ein geeignetes Röhrchen oder eine geeignete Ampulle und luftdichten Verschließen hergestellt. Zweckmäßigerweise werden auch Zusatzstoffe, wie Lokalanästhetika, Konservierungsstoffe und Puffermittel in dem Vehikel gelöst. Zur Verstärkung der Stabilität kann die Zusammensetzung nach Abfüllen in das Röhrchen eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden.
Parenterale Suspensionen werden auf im Wesentlichen die gleiche Weise hergestellt, außer dass die wirksame Verbindung in dem Vehikel suspendiert und nicht gelöst und durch Exposition gegenüber Ethylenoxid vor dem Suspendieren in dem sterilen Vehikel sterilisiert wird. Zweckmäßigerweise wird ein Tensid oder ein Netzmittel in die Zusammensetzung eingeschlossen, um die gleichmäßige Verteilung der wirksamen Verbindung zu erleichtern.
Wie es übliche Praxis ist, werden die Zusammensetzungen in der Regel von geschriebenen oder gedruckten Anweisungen zur Verwendung bei der betreffenden medizinischen Behandlung begleitet.
Wie hier verwendet, umfasst der Begriff "pharmazeutisch verträglich" Verbindungen, Zusammensetzungen und Bestandteile sowohl zur Verwendung beim Menschen als auch beim Tier: Beispielsweise umfasst der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Salz" ein veterinärmedizinisch verträgliches Salz.
Weiterhin bereitgestellt wird ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, Zuständen, die mit Diabetes mellitus in Zusammenhang stehen, und bestimmten Komplikationen davon, in einem menschlichen oder einem nicht menschlichen Säuger, welches die Verabreichung einer wirksamen, nicht toxischen Menge von Kaliumsalz oder eines Solvats davon an einen menschlichen oder nicht menschlichen Säuger, der dessen bedarf, umfasst.
Zweckmäßigerweise kann der Wirkstoff als ein Arzneimittel, das hier zuvor definiert wurde, verabreicht werden, und dies bildet einen besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung.
Bei einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Kaliumsalz oder eines Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, Zuständen die mit Diabetes mellitus in Zusammenhang stehen, und bestimmten Komplikationen davon bereit.
Bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, Zuständen, die mit Diabetes mellitus in Zusammenhang stehen und bestimmten Komplikationen davon, kann das Kaliumsalz oder ein Solvat davon in Mengen eingenommen werden, so dass Verbindung (I) in geeigneten Dosen bereitgestellt wird, wie diejenigen, die in EP 0,306,228 , WO94/05659 oder WO98/55122 offenbart sind.
Die erfindungsgemäßen Dosiseinheit-Zusammensetzungen umfassen das Kaliumsalz oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon in einer Menge, die bis zu 12 mg bereitstellt, einschließlich 1–12 mg, wie 2–12 mg von Verbindung (I), insbesondere 2–4 mg, 4–8 mg oder 8–12 mg von Verbindung (I), beispielsweise 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 mg von Verbindung (I). Somit wird im Besonderen ein Arzneimittel bereitgestellt, das das Kaliumsalz oder ein Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfasst, wobei das Kaliumsalz oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon in einer Menge vorhanden ist, die 1, 2, 4 bis 8 oder 8 bis 12 mg von Verbindung (I) bereitstellt; wie 1 mg von Verbindung (I); wie 2 mg von Verbindung (I); wie 4 mg von Verbindung (I); wie 8 mg von Verbindung (I); wie 12 mg von Verbindung (I).
Die Erfindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, das das Kaliumsalz oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon in Kombination mit einem oder mehreren antidiabetischen Mitteln und gegebenenfalls einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfasst.
Ebenfalls bereitgestellt wird ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, Zuständen, die mit Diabetes mellitus in Verbindung stehen, und bestimmten Komplikationen davon bei einem menschlichen oder nicht menschlichen Säuger, welches die Verabreichung einer wirksamen, nicht toxischen Menge des Kaliumsalzes oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats davon in Kombination mit einem oder mehreren anderen antidiabetischen Mitteln umfasst.
Bei einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung des Kaliumsalzes oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats davon in Kombination mit einem oder mehreren anderen antidiabetischen Mitteln zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, Zuständen, die mit Diabetes mellitus in Zusammenhang stehen, und bestimmten Komplikationen davon bereit.
Bei den oben erwähnten Behandlungen umfasst die Verabreichung des Kaliumsalzes oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats davon und des anderen antidiabetischen Mittels oder der anderen antidiabetischen Mittel die gemeinsame Verabreichung oder sequentielle Verabreichung der Wirkstoffe.
Zweckmäßigerweise ist in den oben erwähnten Zusammensetzungen, einschließlich der Dosiseinheiten, oder bei den Behandlungen das Kaliumsalz oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon in einer Menge vorhanden, die bis zu 12 mg, einschließlich 1 bis 12 mg, wie 2 bis 12 mg von Verbindung (I), insbesondere 2 bis 4 mg, 4 bis 8 mg, oder 8 bis 12 mg von Verbindung (I), beispielsweise 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, oder 12 mg von Verbindung (I) oder 4 bis 8 oder 8 bis 12 mg von Verbindung (I) bereitstellt. Somit ist beispielsweise in den oben erwähnten Zusammensetzungen, einschließlich der Dosiseinheiten, oder bei den Behandlungen das Kaliumsalz oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon in einer Menge vorhanden, die 1 mg von Verbindung (I) bereitstellt; das Kaliumsalz oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon ist in einer Menge vorhanden, die 2 mg von Verbindung (I) bereitstellt; das Kaliumsalz oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon ist in einer Menge vorhanden, die 3 mg von Verbindung (1) bereitstellt; das Kaliumsalz oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon ist in einer Menge vorhanden, die 4 mg von Verbindung (I) bereitstellt; oder das Kaliumsalz oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon ist in einer Menge vorhanden, die 8 mg der Verbindung (I) bereitstellt.
Die anderen antidiabetischen Mittel werden zweckmäßigerweise aus Biguaniden, Sulfonylharnstoffen und α-Glucosidase-Inhibitoren gewählt. Das andere antidiabetische Mittel ist zweckmäßigerweise ein Biguanid. Das andere antidiabetische Mittel ist zweckmäßigerweise ein Sulfonylharnstoff. Das andere antidiabetische Mittel ist zweckmäßigerweise ein α-Glucosidase-Inhibitor. Geeignete antidiabetische Mittel sind diejenigen, die in WO98/57649 , WO98/57634 , WO98/57635 , WO98/57636 , WO99/03477 , WO99/03476 offenbart sind.
Es werden keine nachteiligen toxikologischen Wirkungen bei den oben erwähnten Behandlungen für die erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, schränken sie jedoch keineswegs ein.
BEISPIELE
Beispiel 1 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, Kaliumsalz
Eine Lösung von Kaliumhydroxid (0,56 g) in Wasser (5 ml) wurde einer gerührten Lösung von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (3,0 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) bei 50°C zugesetzt. Die Lösung wurde unter Rühren über ungefähr 1 h auf 21°C abgekühlt, bevor das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen wurde, um 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, Kaliumsalz (2,90 g) als kristallinen Feststoff zu ergeben.
Beispiel 2 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, Kaliumsalz
Eine gerührte Suspension von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (3,0 g) in Aceton (30 ml) wurde unter Rückfluss erhitzt, bevor eine Lösung von Kaliumhydroxid (0,56 g) in Wasser (5 ml) zugesetzt wurde. Nach 5 min wurde eine klare Lösung gebildet, und die Temperatur der gerührten Lösung wurde über ungefähr 1 h auf 21°C abgesenkt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgezogen, um das 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, Kaliumsalz (3,25 g) als kristallinen Feststoff zu ergeben.
Beispiel 3 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, Kaliumsalz
Eine Lösung von Kaliumhydroxid (0,56 g) in Wasser (1 ml) wurde einer gerührten Suspension von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (3,0 g) in Propan-2-ol (30 ml) unter Rückfluss zugesetzt. Innerhalb von 5 min wurde die Lösung klar, bevor sich ein Niederschlag zu bilden begann. Das gerührte Gemisch wurde über ungefähr 90 min auf 21°C abgekühlt. Der feste Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Propan-2-ol (10 ml) gewaschen und unter Vakuum 16 h getrocknet, um 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, Kaliumsalz (3,14 g) als weißen kristallinen Feststoff zu ergeben.
Gefunden (%): C: 54,44, H: 4,53, N: 10,45; Erwartet: C: 54,42, H: 4,83, N: 10,60.
Die Kaliumionenkonzentration wurde als 9,9 Gew.-% (erwartet: 9,9%) durch Ionenchromatographie bestimmt.
Wassergehalt (Karl-Fisher): 0,2 Gew.-%.
Beispiel 4 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, Kaliumsalz
Kalium-t-butoxid (1,41 g) wurde einer gerührten Suspension von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (3,0 g) in Ethylacetat (30 ml) unter Rückfluss zugesetzt. Das gerührte Gemisch wurde 15 min unter Rückfluss gehalten und sodann über ungefähr 1 h auf 21°C abgekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat (10 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 50°C 72 h getrocknet, um das 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, Kaliumsalz (3,30 g) als weißen kristallinen Feststoff zu ergeben.
Beispiel 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, Kaliumsalz
Eine Lösung von Kaliumhydroxid (4,71 g) in Wasser (5,0 ml) wurde einer gerührten Suspension von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (25,0 g) in Propan-2-ol (250 ml) unter Rückfluss zugesetzt. Das gerührte Gemisch wurde 15 min unter Rückfluss gehalten und sodann über ungefähr 1 h auf 21°C abgekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Propan-2-ol (50 ml) gewaschen und bei 60°C 16 h unter Vakuum getrocknet, um das 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, Kaliumsalz (26,6 g) als weißen kristallinen Feststoff zu ergeben.
Charakterisierende Messwerte, die für das Produkt von Beispiel 3 aufgezeichnet wurden Das Infrarot-Absorptionsspektrum einer Mineralöldispersion des Produkts wurde unter Verwendung eines Nicolet 710 FT-IR-Spektrometers bei einer Auflösung von 2 cm^–1 erhalten (1). Die Messwerte wurden in Intervallen von 1 cm^–1 digitalisiert. Banden wurden beobachtet bei: 1668, 1605, 1596, 1559, 1537, 1512, 1504, 1424, 1311, 1263, 1247, 1224, 1206, 1199, 1178, 1156, 1061, 1008, 977, 964, 896, 830, 783, 764, 746, 731, 692, 663, 559, 510, 479 cm^–1.
Das Infrarotspektrum des festen Produkts wurde unter Verwendung eines Perkin-Elmer Spektrum One FT-IR-Spektrometers, ausgestattet mit universellem ATR-Zubehör, aufgezeichnet. Banden wurden beobachtet bei: 2924, 2867, 1667, 1595, 1557, 1534, 1501, 1462, 1438, 1422, 1389, 1364, 1309, 1262, 1244, 1220, 1206, 1197, 1178, 1155, 1106, 1080, 1060, 1007, 977, 963, 922, 896, 829, 782, 764, 746, 729, 692, 662 cm^–1.
Das Raman-Spektrum (2) wurde mit der Probe in einem NMR-Röhrchen unter Verwendung eines Nicolet 960 E.S.P. FT-Raman-Spektrometers bei einer Auflösung von 4 cm mit Anregung aus einem Nd:VO4-Laser (1064 nm) mit einer Ausgangsleistung von 400 mW aufgezeichnet. Banden wurden beobachtet bei: 3068, 3055, 3012, 2925, 2900, 2868, 1663, 1611, 1560, 1463, 1439, 1424, 1387, 1313, 1275, 1206, 1179, 1158, 1099, 1057, 977, 923, 897, 842, 783, 750, 726, 663, 633, 480, 405, 347 cm–1.

Das Röntgenpulverbeugungsmuster des Produkts (3) wurde unter Verwendung der folgenden Akquisitionsbedingungen aufgezeichnet: Röhrenanode: Kupfer, Generatorspannung: 40 kV, Generatorstrom: 40 mA, Startwinkel: 2,0 °2θ, Endwinkel: 35,0 °2θ, Schrittgröße: 0,02 °2θ, Zeit pro Schritt: 2,5 s. Charakteristische XRPD-Winkel und relative Intensitäten sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1

Winkel	rel. Intensität
2-Theta°	%
3,1	100
6,2	13
9,3	13,2
12,1	0,8
12,5	3,1
12,9	1
13,5	1,3
14,3	8
15,2	35,9
15,6	2,9
16,3	1,4
17,4	0,9
18,5	3,6
18,8	10,5
19,8	2,9
20,1	2,9
20,5	2,4
21,1	6,2
21,7	1,3
22,4	9,3
23,3	11,3
23,8	7,3
24,2	8,4
24,9	2,9
25,5	3,2
26,6	4,4
27,1	9,9
28,0	5,8
28,4	4,5
29,6	4,3
29,9	2,6
30,9	6,1
32, 1	10,1
32,8	2,5
33,2	7,3
34,5	3,1

Das Festkörper-NMR-Spektrum des Produkts (4) wurde auf einem Bruker AMX360-Instrument, das bei 90,55 MHz arbeitet, aufgenommen: Der Feststoff wurde in einen 4 mm Zirkoniumdioxid MAS-Rotor gepackt, ausgestattet mit einer Kel-F-Kappe, und der Rotor rotierte mit ca. 10 kHz. Das ¹³C-MAS-Spektrum wurde durch Kreuzpolarisation von Protonen unter Hartmann-Hahn-Bedingungen akquiriert (CP-Kontaktdauer 3 ms, Wiederholungszeit 15 s), und die Protonen wurden während der Akquisition unter Verwendung einer Zweipuls-Phasenmodulierten (TPPM) Composite-Sequenz entkoppelt. Die chemischen Verschiebungen wurden extern auf das Carboxylatsignal von Glycin bei 176,4 ppm relativ zu TMS bezogen und wurden beobachtet bei: 38,8, 49,7, 64,3, 66,7, 103,9, 110,9, 118,1, 129,1, 131,1, 132,4, 136,2, 148,3, 158,6, 191,1, 196,3 ppm.
Eigenschaften des Kaliumsatzes, die für das Produkt von Beispiel 5 dokumentiert wurden
Festkörperstabilität des Kaliumsatzes
Die Festkörperstabilität der Arzneimittelsubstanz wurde durch Lager von ungefähr 1,0 g des Materials in einem Glasfläschchen bei a) 40°C/75% relativer Feuchtigkeit (RH), offene Exposition für 1 Monat und b) bei 50°C, geschlossen für 1 Monat bestimmt. Das Material wurde durch HPLC auf den Endgehalt und auf Abbauprodukte in beiden Fällen getestet.

a) 40°C/75% RH: kein nennenswerter Abbau festgestellt (HPLC-Test 101% bezogen auf den Anfangswert)
b) 50°C: kein nennenswerter Abbau festgestellt (HPLC-Test 99% bezogen auf den Anfangswert).

Löslichkeit des Kaliumsatzes
Die Löslichkeit des Materials wurde durch Zugabe von Wasser in Aliquoten von 1 bis 1.000 ml zu ungefähr 100 mg Arzneimittelsubstanz, bis sich das Pulver gelöst hatte, bestimmt. Die sichtbare Löslichkeit wurde durch einen HPLC-Test einer gesättigten Lösung bestätigt. Löslichkeit: > 100 mg/ml
Schmelzbereich des Kaliumsatzes
Der Schmelzbereich des Kaliumsatzes wurde nach dem in der US-Pharmacopoeia, USP 23, 1995, <741> "Melting range or temperature, Procedure for Class Ia" unter Verwendung eines Buchi 545 Schmelzpunktmessgerätes bestimmt. Schmelzbereich: 196,4–200,6°C.
T_onset des Kaliumsalzes
Die T_onset der Arzneimittelsubstanz wurde durch Differential-Scanning-Calorimetrie unter Verwendung eines Perkin-Elmer-DSC7-Gerätes bestimmt. T_onset (10°C/min, geschlossene Schale): 205°C.

Claims

Arzneimittel umfassend das Kaliumsalz des 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dions (das Kaliumsalz) oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon, dadurch gekennzeichnet, dass das Kaliumsalz eines oder mehrere aus: (i) einem Infrarotspektrum im Wesentlichen in Übereinstimmung mit 1; (ii) einem Ramanspektrum im Wesentlichen in Übereinstimmung mit 2; (iii) einem Röntgenpulverdiffraktometriemuster (XRPD) im Wesentlichen in Übereinstimmung mit Tabelle 1 oder 3; und (iv) einem Festphasen-¹³C-NMR-Spektrum im Wesentlichen in Übereinstimmung mit 4; und (v) einem Schmelzpunkt im Bereich von 194 bis 201°C; bereitstellt, wobei das Kaliumsalz in einer Menge vorliegt, welche 1, 2, 3, 4, 4 bis 8 oder 8 bis 12 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion bereitstellt, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.
Arzneimittel gemäß Anspruch 1, umfassend das Kaliumsalz oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon in einer Menge, welche 1, 2, 3 oder 4 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion bereitstellt.
Arzneimittel gemäß Anspruch 1, umfassend das Kaliumsalz oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon in einer Menge, welche 2 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion bereitstellt.
Arzneimittel gemäß Anspruch 1, umfassend das Kaliumsalz oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon in einer Menge, welche 4 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion bereitstellt.
Arzneimittel gemäß Anspruch 1, umfassend das Kaliumsalz oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon in einer Menge, welche 8 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion bereitstellt.
Arzneimittel umfassend das Kaliumsalz des 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dions oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon, wobei das Kaliumsalz in einer Menge vorliegt, welche 1, 2, 3, 4, 4 bis 8 oder 8 bis 12 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion bereitstellt, in Kombination mit einem oder mehreren anderen Antidiabetika und gegebenenfalls einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.
Verwendung des Kaliumsalzes des 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dions oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats davon für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und/oder Vorbeugung von Diabetes Mellitus, Zuständen, welche mit Diabetes Mellitus in Zusammenhang stehen, und bestimmte Komplikationen davon, wobei das Kaliumsalz in einer Menge vorliegt, welche 1, 2, 3, 4, 4 bis 8 oder 8 bis 12 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion bereitstellt.