DE60004196T2 - Polymorph von 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyrdyl)amino)äthoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, maleinsäuresalz - Google Patents

Polymorph von 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyrdyl)amino)äthoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, maleinsäuresalz Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft ein neues Arzneimittel, ein Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels und die Verwendung des Arzneimittels in der Medizin.
  • Die internationale Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer WO 94/05659 offenbart gewisse Thiazolidindionderivate mit hypoglykämischer und hypolipidämischer Aktivität, einschließlich 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion Maleinsäuresalz (hier nachstehend auch als „Verbindung (I)" bezeichnet).
  • Die internationalen Patentanmeldungen, Veröffentlichungsnummern WO 99/31093, WO 99/31094 und WO 99/31095 offenbaren jeweils verschiedene Hydrate von Verbindung (I).
  • Es ist nun entdeckt worden, dass Verbindung (I) in einer neuen polymorphen Form existiert, die zur Massenherstellung und Handhabung besonders geeignet ist. Die neue Form kann durch ein effektives, ökonomisches und reproduzierbares Verfahren, das besonders zur Herstellung im großen Maßstab geeignet ist, hergestellt werden.
  • Die neue polymorphe Form („das Polymorph") weist auch nützliche pharmazeutische Eigenschaften auf und ist insbesondere als nützlich bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, Zuständen, assoziiert mit Diabetes mellitus, und gewissen Komplikationen davon angegeben worden.
  • Folglich stellt die vorliegende Erfindung eine polymorphe Form eines 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion Maleinsäuresalzes bereit, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es:
    • (i) ein Infrarotspektrum liefert, welches Signale bei 1763, 912, 856 und 709 cm–1 enthält; und/oder
    • (ii) ein Ramanspektrum liefert, welches Signale bei 1762, 1284, 912 und 888 cm–1 enthält; und/oder
    • (iii) ein magnetisches 13C-Festkörperkernresonanzspektrum liefert, welches Signale bei 111,0, 113,6, 119,8, 129,1, 130,9, 131,8, 134,7, 138,7, 146,5, 152,7, 157,5, 169,5, 171,0, 178,7 ppm enthält; und/oder
    • (iv) ein Pulverröntgendiffraktionsdiagramm (XRPD) liefert, welches berechnete Gitterabstände von 5,87, 5,30, 4,69, 4,09, 3,88, 3,61, 3,53 und 3,46 Angströms liefert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform liefert das Polymorph ein Infrarotspektrum, das im Wesentlichen mit I übereinstimmt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform liefert das Polymorph ein Ramanspektrum, das im Wesentlichen mit II übereinstimmt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform liefert das Polymorph ein magnetisches Festkörperkernresonanzspektrum, das im Wesentlichen mit III und/oder Tabelle I übereinstimmt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform liefert das Polymorph ein Pulverröntgendiffraktionsdiagramm (XRPD), das im Wesentlichen mit IV und/oder Tabelle II übereinstimmt.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst das in Reinform isolierte oder zu anderen Materialien, zum Beispiel den bekannten Formen von Verbindung (I) (oder dem „Originalpolymorph) oder einem anderen Material, beigemischte Polymorph.
  • Daher wird in einer Ausführungsform das Polymorph in isolierter Form bereitgestellt.
  • In einer weiteren Ausführungsform wird das Polymorph in Reinform bereitgestellt.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform wird das Polymorph in kristalliner Form bereitgestellt.
  • Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung des Polymorphs bereit, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung (I) in Aceton suspendiert wird, vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre, wie zum Beispiel Stickstoff, und bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur, für eine ausgedehnte Zeitdauer, zum Beispiel 17 Stunden lang gerührt wird, wobei nach dieser Zeit das Polymorph aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
  • In einem alternativen Verfahren wird eine Lösung aus Verbindung (I) in denaturiertem Ethanol bei einer erhöhten Temperatur, zum Beispiel 50°C, mit den Kristallen des Polymorphs angeimpft, dann gekühlt, vorzugsweise auf eine Temperatur im Bereich von 20-25°C, um das Polymorph bereitzustellen, wobei nach dieser Zeit das Polymorph aus dem denaturierten Ethanol wiedergewonnen wird. Die Lösung von Verbindung (I)in denaturiertem Ethanol wird zweckmäßigerweise durch Lösen von Verbindung (I) in der erforderlichen Menge an denaturiertem Ethanol bei einer erhöhten Temperatur, zum Beispiel 60°C, hergestellt.
  • Typischerweise wird das Polymorph aus der Reaktion durch Filtration und nachfolgendes Trocknen wiedergewonnen, gewöhnlich bei einer erhöhten Temperatur, zum Beispiel 50°C.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Umwandlung des Polymorphs in Verbindung (I) bereit, wobei eine Lösung des Polymorphs in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Aceton oder Ethanol, mit Verbindung (I) angeimpft wird. Im Allgemeinen wird die Lösung des Polymorphs durch Lösen des Polymorphs bei einer erhöhten Temperatur im Lösungsmittel, wie zum Beispiel Aceton oder Ethanol, erhalten.
  • Verbindung (I) wird gemäß bekannten Verfahren hergestellt, wie zum Beispiel jenen, die in WO 94/05659 offenbart sind.
  • Um Zweifel zu vermeiden, bezieht sich der Ausdruck „Verbindung (I)", wie er hier verwendet wird, auf die Form des 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]-thiazolidin-2,4-dion Maleinsäuresalzes, wie sie in der Internationalen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer WO 94/05659 offenbart und gekennzeichnet ist.
  • Wenn hier verwendet, bedeutet „denaturiertes Ethanol" Ethanol, das kleine Mengen an Methanol enthält, gewöhnlich bis zu 5% v/v Methanol, wie zum Beispiel von 0,9% v/v bis 5 % v/v Methanol, zum Beispiel Ethanol, das 4% v/v Methanol enthält.
  • Wenn hier verwendet, schließt der Ausdruck „Prophylaxe von Zuständen, assoziiert mit Diabetes mellitus" die Behandlung von Zuständen, wie zum Beispiel Insulinresistenz, beeinträchtigter Glucosetoleranz, Hyperinsulinämie und Gestationsdiabetes ein.
  • Diabetes mellitus bedeutet vorzugsweise Typ-II-Diabetes-Mellitus.
  • Zustände, assoziiert mit Diabetes schließen Hyperglykämie und Insulinresistenz und Fettleibigkeit ein. Weitere Zustände, assoziiert mit Diabetes, schließen Bluthochdruck, Herz-Kreislauf-Erkrankung, besonders Atherosklerose, und gewisse Essstörungen, insbesondere die Regulierung von Appetit und Nahrungsaufnahme bei Patienten, die an Erkrankungen, assoziiert mit ungenügendem Essen, wie zum Beispiel Magersucht, und Erkrankungen, assoziiert mit Überessen, wie zum Beispiel Fettleibigkeit und Bulimieleiden ein. Weitere Zustände, assoziiert mit Diabetes, schließen Stein-Leventhal-Syndrom und Steroid-induzierte Insulinresistenz ein.
  • Die Komplikationen von Zuständen, assoziiert mit Diabetes mellitus, die hier mit einbezogen sind, schließen eine Nierenerkrankung, besonders eine Nierenerkrankung, assoziiert mit der Entwicklung von Typ-II-Diabetes, einschließlich diabetischer Nephropathie, Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, nephrotisches Syndrom, hypertensive Nephrosklerose und eine Nierenerkrankung im Endstadium ein.
  • Wie vorstehend erwähnt weist die erfindungsgemäße Verbindung nützliche therapeutische Eigenschaften auf: die vorliegende Erfindung stellt folglich das Polymorph zur Verwendung als eine aktive therapeutische Substanz bereit.
  • Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung das Polymorph zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, Zuständen, assoziiert mit Diabetes mellitus, und gewissen Komplikationen davon, bereit.
  • Das Polymorph kann an sich oder, vorzugsweise, als ein Arzneimittel, das zusätzlich einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt, verabreicht werden. Die Formulierung des Polymorphs und die Dosierungen davon sind im Allgemeinen so, wie für Verbindung (I) in den Internationalen Patentanmeldungen, Veröffentlichungsnummern WO 94/05659 oder WO 98/55122 offenbart.
  • Folglich stellt die vorliegende Erfindung auch ein Arzneimittel, umfassend das Polymorph und einen pharmazeutisch verträglichen Träger davon bereit.
  • Das Polymorph wird normalerweise in Einheitsdosierungsform verabreicht.
  • Der Wirkstoff kann auf einem geeigneten Wege verabreicht werden, jedoch gewöhnlich auf oralem oder parenteralem Wege. Für eine derartige Verwendung wird die Verbindung normalerweise in Form eines Arzneimittels, in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel und/oder Exzipienten angewendet werden, obwohl die genaue Form der Zusammensetzung natürlich von der Art der Verabreichung abhängt.
  • Zusammensetzungen werden durch Vermischen hergestellt und sind in geeigneter Weise an orale, parenterale oder topische Verabreichung angepasst und können so in Form von Tabletten, Kapseln, oralen Flüssigpräparaten, Pulvern, Granulatkörnern, Lutschtabletten, Pastillen, Pulvern zum Anrühren, injizierbaren und infundierbaren Lösungen oder Suspensionen, Zäpfchen und transdermalen Vorrichtungen vorliegen. Oral verabreichbare Zusammensetzungen sind bevorzugt, insbesondere geformte orale Zusammensetzungen, da sie für eine allgemeine Verwendung zweckmäßiger sind.
  • Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung werden gewöhnlich in einer Einheitsdosis vorgelegt und enthalten herkömmliche Exzipienten, wie zum Beispiel Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Tablettierhilfsmittel, Gleitmittel, Sprengmittel, farbgebende Stoffe, Geschmacksstoffe und Netzmittel. Die Tabletten können gemäß den auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren überzogen werden.
  • Geeignete Füllstoffe zur Verwendung schließen Cellulose, Mannitol, Lactose und andere ähnliche Stoffe ein. Geeignete Sprengmittel schließen Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Stärkederivate, wie zum Beispiel Natriumstärkeglycolat ein. Geeignete Gleitmittel schließen zum Beispiel Magnesiumstearat ein. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Netzmittel schließen Natriumlaurylsulfat ein.
  • Feste orale Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren des Mischens, Füllens, Tablettierens oder dergleichen hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können verwendet werden, um den Wirkstoff in jenen Zusammensetzungen zu verteilen, in denen große Mengen an Füllstoffen eingesetzt werden. Derartige Arbeitsschritte sind natürlich im Fachgebiet üblich.
  • Orale Flüssigpräparate können zum Beispiel in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, oder Elixieren oder als ein Trockenprodukt zum Anrühren mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor der Verwendung vorliegen. Derartige Flüssigpräparate können herkömmliche Zusatzstoffe, wie zum Beispiel Suspensionsmittel, zum Beispiel Sorbitol, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte Speisefette, Emulgatoren, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht wässrige Vehikel (die Speiseöle einschließen können), zum Beispiel Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, wie zum Beispiel Ester von Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-phydroxybenzoat oder Sorbinsäure und, falls gewünscht, herkömmliche Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten.
  • Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Einheitsdosisformen hergestellt, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und ein steriles Vehikel enthalten. Die Verbindung kann, abhängig vom Vehikel und von der Konzentration, entweder suspendiert oder gelöst sein. Parenterale Lösungen werden normalerweise durch Lösen des Wirkstoffs in einem Vehikel und Sterifiltration vor dem Abfüllen in ein geeignetes Fläschchen oder eine Ampulle und Versiegeln hergestellt.
  • Vorteilhafterweise werden Hilfsstoffe, wie zum Beispiel ein lokales Anästhetikum, Konservierungsmittel und Puffer auch in dem Vehikel gelöst. Um die Stabilität zu verbessern, kann die Zusammensetzung nach dem Abfüllen in das Fläschchen eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden.
  • Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass der Wirkstoff im Vehikel suspendiert anstatt gelöst wird und vor dem Suspendieren in dem sterilen Vehikel durch Behandlung mit Ethylenoxid sterilisiert wird.
  • Vorteilhafterweise ist ein oberflächenaktives Mittel oder ein Netzmittel in der Zusammensetzung eingeschlossen, um die gleichförmige Verteilung des Wirkstoffes zu erleichtern.
  • Daneben können derartige Zusammensetzungen weitere Wirkstoffe, wie zum Beispiel blutdrucksenkende Mittel und Diuretika enthalten.
  • Daneben kann das Polymorph in Kombination mit anderen Antidiabetika, wie zum Beispiel die Insulinsekretion anregenden Mitteln, zum Beispiel Sulfonylharnstoffe, Biguaniden, wie zum Beispiel Metformin, alpha-Glucosidaseinhibitoren, wie zum Beispiel Acarbose, beta-Agonisten und Insulin, wie zum Beispiel jenen, die in WO 98/57649, WO 98/57634, WO 98/57635 oder WO 98/57636 offenbart werden, verwendet werden. Die anderen Antidiabetika, die Mengen davon und die Verfahren zu Verabreichung sind so, wie in den vorstehend erwähnten Veröffentlichungen beschrieben. Die Formulierung des Polymorphs und die Dosierungen davon in den Kombinationen sind im Allgemeinen so, wie Verbindung (I) in den vorstehend erwähnten Veröffentlichungen offenbart. Wie allgemein üblich werden die Zusammensetzungen gewöhnlich von geschriebenen oder gedruckten Anweisungen zur Verwendung bei der betreffenden medizinischen Behandlung begleitet.
  • Wie hier verwendet, bezieht der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliche" Verbindungen, Zusammensetzungen und Inhaltsstoffe, sowohl für die Verwendung beim Menschen als auch in der Veterinärmedizin ein: zum Beispiel bezieht der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliches Salz" ein veterinärmedizinisch verträgliches Salz ein.
  • Zweckmäßigerweise kann der Wirkstoff als ein wie vorstehend definiertes Arzneimittel verabreicht werden, und dies stellt eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar.
  • Bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, Zuständen, assoziiert mit Diabetes mellitus, und gewissen Komplikationen davon, kann das Polymorph in Dosen, wie zum Beispiel den vorstehend beschriebenen, genommen werden.
  • Ähnliche Dosierungsschemata sind zur Behandlung und/oder Prophylaxe von nichtmenschlichen Säugetieren geeignet.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung des Polymorphs zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, Zuständen, assoziiert mit Diabetes mellitus, und gewissen Komplikationen davon, bereit.
  • Für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind keine toxikologischen Nebenwirkungen in den vorstehend erwähnten Behandlungen angegeben.
  • Das folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung, beschränkt sie aber auf keine Weise.
  • Beispiel 1: Herstellung des Polymorphs:
  • Verbindung (I) (8,0 g) wurde in Aceton (80 ml) unter Stickstoff suspendiert und die so erhaltene Aufschlämmung wurde unter Rückfluss 17,5 h lang gerührt. Das Gemisch wurde dann auf Umgebungstemperatur gekühlt und 30 min lang gerührt. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet, wobei 6,9 g (86%) des Polymorphs erhalten werden.
  • Beispiel 2: Umwandlung des Polymorphs in Verbindung (I):
  • Das Polymorph (18,0 g) wurde zu Aceton zugegeben (450 ml) und das so erhaltene Gemisch wurde unter Rückfluss 30 min lang unter Stickstoff erwärmt. Die heiße Lösung wurde filtriert und die filtrierte Lösung wurde durch Destillation bei atmosphärischem Druck (270 ml Aceton wurden gesammelt) konzentriert. Man ließ die konzentrierte Lösung dann mit etwa 1 °C/min abkühlen und bei 50°C wurde die Lösung mit Verbindung (I) (0,09 g) angeimpft. Das Abkühlten bei etwa 1°C/min wurde fortgesetzt. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt, dann wurde der Feststoff durch Filtration isoliert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet, wobei 15,1 g (84%) von Verbindung (I) erhalten wurden.
  • Beispiel 3: Umwandlung des Polymorphs in Verbindung (I):
  • Ein Gemisch des Polymorphs (10,0 g) in denaturiertem Ethanol (90 ml) wurde unter Stickstoff erwärmt, wobei eine klare Lösung erhalten wurde. Die klare Lösung wurde bei 62 °C 30 min lang gerührt, dann heiß in ein auf 55°C vorgewärmtes Gefäß filtriert. Der Filter wurde mit heißem denaturiertem Ethanol (10 ml) gewaschen. Die Temperatur des Filtrats wurde vor dem Abkühlen unter Rühren um etwa 1 Grad/min auf 60°C eingestellt. Das abkühlende Gemisch wurde bei 52°C mit Verbindung (I) (0,4 g) angeimpft und das Abkühlen um 1°C/min unter Rühren wurde fortgeführt. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt und der Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit denaturiertem Ethanol gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet, wobei 8,4 g (84%) von Verbindung (I) erhalten wurden.
  • KENNZEICHNENDE DATEN: die folgenden kennzeichnenden Daten wurden für das Polymorph erzeugt:
  • A Infrarot
  • Das Infrarotabsorptionsspektrum einer Mineralöldispersion des Polymorphs wurde unter Verwendung eines Nicolet 710 FT-IR Spektrometers bei einer Auflösung von 2 cm–1 erhalten. Die Daten wurden in 1 cm–1 Intervallen digitalisiert. Das erhaltene Spektrum wird in I gezeigt. Die Signal-Positionen sind wie folgt: 1763, 1702, 1643, 1623, 1578, 1542, 1515, 1416, 1356, 1334, 1302, 1284, 1261, 1243, 1224, 1201, 1184, 1179, 1147, 1109, 1081, 1055, 1033, 1015, 975, 959, 912, 888, 856, 833, 798, 776, 759, 744, 722, 709, 651, 617, 604, 596, 581, 539, 524 und 505 cm–1.
  • B Raman
  • Das Ramanspektrum des Polymorphs wurde durch ein Glasfläschchen unter Verwendung eines Perkin Elmer 2000R Spektrometers bei einer Auflösung von 4 cm–1 aufgenommen und wird in Abbildung II gezeigt (die X-Achse zeigt die Intensität, die Y-Achse zeigt die Raman-Verschiebung cm–1, 1800 – 200 cm–1). Die Anregung wurde unter Verwendung eines Nd : YAG Lasers (1064 nm) mit einem Energieoutput von 400 mW erreicht. Die Signal-Positionen sind wie folgt: 1762, 1703, 1613, 1586, 1546, 1469, 1446, 1389, 1333, 1315, 1284, 1264, 1249, 1206, 1181, 1147, 1082, 1035, 1014, 991, 969, 922, 912, 888, 840, 830, 778, 743, 722, 708, 654, 636, 618, 604, 541, 499, 468, 434, 411, 334, 290 und 235 cm'.
  • C Festkörper NMR
  • Das 90,56 MHz 13C-CP-MAS-NMR-Spektrum für das Polymorph wird in III gezeigt. Die chemischen Verschiebungen sind in Tabelle I tabellarisch dargestellt. Die Daten wurden bei Umgebungstemperatur und einer Drehfrequenz von 10 kHz auf einem Bruker AMX360 Spektrometer mit 1,6 ms Kreuzpolarisation und einer Repetitionszeit von 15 s aufgenommen. Die chemischen Verschiebungen wurden extern auf das Carboxylatsignal einer Glycin-Testprobe bei 176,4 ppm relativ zu Tetramethylsilan referenziert und werden innerhalb von ±0,5 ppm als korrekt angesehen.
  • Tabelle I 13C Chemische Verschiebungen des Polymorphs Chemische Verschiebung (ppm)
    Figure 00110001
  • D Pulverröntgendiffraktion (XRPD)
  • Das XRPD-Diagramm des Polymorphs wird nachstehend in Abbildung IV gezeigt und eine Zusammenfassung der XRPD-Winkel und der berechneten Gitterabstandscharakteristik des Polymorphs wird in Tabelle II angegeben.
  • Die Daten wurden auf einem Bruker D8 Advance Röntgendiffraktometer mit Theta/Theta-Geometrie, das mit einer Cu-Anode, primären und sekundären Soller-Spalten, einem sekundären Monochromator und einem Szitillationsdetektor konfiguriert wurde, gesammelt. Die folgenden Akquisitionsbedingungen wurden verwendet:
    Anodenröhre: Cu
    Generatorspannung: 40 kV
    Generatorstrom: 40 mA
    Ausgangswinkel: 2,0°2Θ
    Endwinkel: 35,0°2Θ
    Schrittgröße: 0,02°2Θ
    Zeit pro Schritt: 2,5 s
  • Tabelle II. Pulverröntgendiffraktionswinkel und Berechnete Gitterabstandscharakteristik des Polymorphs.
    Figure 00120001

Claims (13)

  1. Polymorphe Form eines 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion Maleinsäuresalzes (das Polymorph), dadurch gekennzeichnet, dass es: (i) ein Infrarotspektrum liefert, welches Signale bei 1763, 912, 856 und 709 cm–1 enthält; und/oder (ii) ein Ramanspektrum liefert, welches Signale bei 1762, 1284, 912 und 888 cm–1 enthält; und/oder (iii) ein magnetisches 13C-Festkörperkernresonanzspektrum liefert, welches Signale bei 111,0, 113,6, 119,8, 129,1, 130,9, 131,8, 134,7, 138,7, 146,5, 152,7, 157,5, 169,5, 171,0, 178,7 ppm enthält; und/oder (iv) ein Pulverröntgendiffraktionsdiagramm (XRPD) liefert, welches berechnete Gitterabstände von 5,87, 5,30, 4,69, 4,09, 3,88, 3,61, 3,53 und 3,46 Angströms liefert.
  2. Polymorph gemäß Anspruch 1, welches ein Infrarotspektrum liefert, das im Wesentlichen mit I übereinstimmt.
  3. Polymorph gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, welches ein Ramanspektrum liefert, das im Wesentlichen mit II übereinstimmt.
  4. Polymorph gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, welches ein magnetisches 13C-Festkörperkernresonanzspektrum liefert, das im Wesentlichen mit III und/oder Tabelle I übereinstimmt.
  5. Polymorph gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, welches ein Pulverröntgendiffraktionsdiagramm (XRPD) liefert, das im Wesentlichen mit IV und/oder Tabelle II übereinstimmt.
  6. Polymorph gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 in isolierter Form.
  7. Polymorph gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 in Reinform.
  8. Polymorph gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 in kristalliner Form.
  9. Verfahren zur Herstellung eines Polymorphs gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass entweder: (a) Verbindung (I) in Aceton suspendiert und bei einer erhöhten Temperatur für eine ausgedehnte Zeitdauer gerührt wird; oder (b) Verbindung (I) in denaturiertem Ethanol bei einer erhöhten Temperatur mit Kristallen des Polymorphs angeimpft wird, das Reaktionsgemisch dann so abgekühlt wird, dass das Polymorph bereitgestellt wird; wobei nach der Zeit das Polymorph aus dem denaturierten Ethanol wiedergewonnen wird.
  10. Arzneimittel, umfassend eine wirksame, nichttoxische Menge eines Polymorphs gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.
  11. Polymorph gemäß Anspruch 1 zur Verwendung als eine aktive therapeutische Substanz.
  12. Polymorph gemäß Anspruch 1, zur Verwendung in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, Zuständen, assoziiert mit Diabetes mellitus, und gewissen Komplikationen davon.
  13. Verwendung von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzy]thiazolidin-2,4-dion, Maleinsäuresalz (das Polymorph) gemäß Anspruch 1, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, Zuständen, assoziiert mit Diabetes mellitus, und gewissen Komplikationen davon.
DE60004196T 1999-04-23 2000-04-19 Polymorph von 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyrdyl)amino)äthoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, maleinsäuresalz Expired - Fee Related DE60004196T2 (de)

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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6664278B2 (en) 1997-12-16 2003-12-16 Smithkline Beecham P.L.C. Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt
GB9726568D0 (en) 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
US20020137940A1 (en) * 1997-12-16 2002-09-26 Smithkline Beecham P.L.C. 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical
PL351684A1 (en) * 1999-04-23 2003-06-02 Smithkline Beecham Plc Polymorph of 5−[4−[2− (n−methyl−n−( 2−pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine−2,4−dione, maleic acid salt
BR0009934A (pt) 1999-04-23 2002-06-04 Smithkline Beecham Plc Produto farmacêutico
US20040248945A1 (en) 1999-04-23 2004-12-09 Smithkline Beecham P.L.C. Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
NZ525498A (en) * 2000-09-26 2004-11-26 Reddys Lab Ltd Dr Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation
US7241895B2 (en) 2000-09-26 2007-07-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino[ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation
JP5142448B2 (ja) * 2002-04-19 2013-02-13 ファエス・ファルマ・ソシエダッド・アノニマ ４−［２−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル］エチル］−α，α−ジメチルベンゼノ酢酸の多形体
GB0307259D0 (en) * 2003-03-28 2003-05-07 Glaxo Group Ltd Process
EP1468997A3 (de) * 2003-04-18 2004-11-03 CHEMI S.p.A. Polymorphe Formen von Rosiglitazon Maleat
GB2405403A (en) * 2003-08-29 2005-03-02 Cipla Ltd Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base
WO2005073227A2 (en) * 2004-01-28 2005-08-11 Usv Limited A process for the preparation of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl) amino] ethoxy] phenyl methyl] thiazolidine-2, 4-dione maleate
ITMI20041537A1 (it) * 2004-07-28 2004-10-28 Chemi Spa Nuova forma polimorfa del rosiglitazone maleato
CZ298424B6 (cs) * 2005-05-24 2007-09-26 Zentiva, A. S. Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel
US20090076093A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched rosiglitazone
EP2184055A1 (de) 2008-11-07 2010-05-12 LEK Pharmaceuticals d.d. Verfahren zur Herstellung fester Dosierungsformen von Rosiglitazonmaleat
JP2010013472A (ja) * 2009-09-09 2010-01-21 Faes Farma Sa ４−［２−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル］エチル］−α，α−ジメチルベンゼノ酢酸の多形体
JOP20190144A1 (ar) 2016-12-16 2019-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv إيميدازو بيرولو بيريدين كمثبطات لعائلة jak الخاصة بإنزيمات الكيناز
TW202016110A (zh) 2018-06-15 2020-05-01 比利時商健生藥品公司 Ｊａｋ激酶家族之小分子抑制劑

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE186724T1 (de) 1987-09-04 1999-12-15 Beecham Group Plc Substituierte thiazolidindionderivate
GB9124513D0 (en) 1991-11-19 1992-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
US6462337B1 (en) * 2000-04-20 2002-10-08 Agilent Technologies, Inc. Mass spectrometer electrospray ionization
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5741803A (en) 1992-09-05 1998-04-21 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedionle derivatives
US5457109A (en) * 1993-09-15 1995-10-10 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
DE4404198A1 (de) 1994-02-10 1995-08-17 Henkel Kgaa 2-Fluor-6-nitroaniline
UY24886A1 (es) * 1997-02-18 2001-08-27 Smithkline Beecham Plc Tiazolidindiona
US6632947B2 (en) * 1997-02-18 2003-10-14 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of substituted thiazolidinedione
GB9711683D0 (en) 1997-06-05 1997-08-06 Smithkline Beecham Plc Composition
US7091359B2 (en) * 1997-11-04 2006-08-15 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives
US6664278B2 (en) 1997-12-16 2003-12-16 Smithkline Beecham P.L.C. Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt
GB9726563D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
US20020137940A1 (en) 1997-12-16 2002-09-26 Smithkline Beecham P.L.C. 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical
GB9726566D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
US6613785B2 (en) * 1998-07-21 2003-09-02 Smithkline Beecham Plc Use of glucose uptake enhancer for reducing post-ischemic injury of the heart
EP1175418A2 (de) 1999-04-23 2002-01-30 Smithkline Beecham Plc Thiazolidindionderivat und seine verwendung als antidiabetikum
PL351684A1 (en) * 1999-04-23 2003-06-02 Smithkline Beecham Plc Polymorph of 5−[4−[2− (n−methyl−n−( 2−pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine−2,4−dione, maleic acid salt
BR0009934A (pt) 1999-04-23 2002-06-04 Smithkline Beecham Plc Produto farmacêutico
CN1277965A (zh) 2000-06-14 2000-12-27 中国医药研究开发中心 盐酸罗格列酮及其应用
NZ525498A (en) 2000-09-26 2004-11-26 Reddys Lab Ltd Dr Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation

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Publication number Publication date
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