NO320574B1 - Polymorf av 5-(4-(2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy)benzyl)tiazolidin-2,4-dion-maleinsyresalt, anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav samt farmasoytisk preparat. - Google Patents
Polymorf av 5-(4-(2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy)benzyl)tiazolidin-2,4-dion-maleinsyresalt, anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav samt farmasoytisk preparat. Download PDFInfo
- Publication number
- NO320574B1 NO320574B1 NO20015147A NO20015147A NO320574B1 NO 320574 B1 NO320574 B1 NO 320574B1 NO 20015147 A NO20015147 A NO 20015147A NO 20015147 A NO20015147 A NO 20015147A NO 320574 B1 NO320574 B1 NO 320574B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- polymorph
- compound
- polymorph according
- diabetes mellitus
- polymorphen
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N rosiglitazone maleate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 14
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- -1 maleic acid salt Chemical class 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 238000001160 cross-polarisation magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical group COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003893 regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008221 sterile excipient Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en polymorf av 5-(4-(2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)-etoksy)benzyl)tiazolidin-2,4-dion-maleinsyresalt, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav samt farmasøytisk preparat.
Internasjonal patentsøknad, publikasjonsnummer WO94/05659 beskriver visse tiazolidindion-derivater som har hypoglykemisk og hypolipidemisk aktivitet omfattende 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion-maleinsyresalt (nedenfor også referert til som "Forbindelse (I)").
Internasjonale patentsøknader, publikasjonsnummere WO99/31093, WO 99/31094 og WO99/31095 beskriver hver distinkte hydrater av Forbindelse (I).
Det er nå oppdaget at Forbindelse (I) eksisterer i en ny polymorf form som er spesielt egnet for bulk-fremstilling og håndtering. Den nye formen kan fremstilles ved en effektiv, økonomisk og reproduserbar prosess spesielt egnet for fremstilling i stor skala.
Den nye polymorfe formen ("Polymorfen") har også nyttige farmasøytiske egenskaper og spesielt er den angitt å være nyttig for behandling og/eller forebygging av diabetes mellitus, lidelser forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en polymorf form av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion-maleinsyresalt ("Polymorfen"), kjennetegnet ved at den gir: (i) et infrarødt spektrum inneholdende topper ved 1763, 912, 856 og 709 cm"<1>; og/eller (ii) et Raman-spektrum inneholdende topper ved 1762,1284, 912 og 888
cm-1; og/eller
(iii) et fast stoff <13>C kjernemagnetisk resonansspektrum inneholdende topper ved 111,0, 113,6, 119,8, 129,1, 130,9, 131,8, 134,7, 138,7, 146,5, 152,7, 157,5,169,5,171,0,178,7 ppm; og/eller (iv) et røntgenpulverdiffraksjons- (XRPD) mønster som gir beregnede gitteravstander ved 5,87, 5,30, 4,69, 4,09, 3,88, 3,61, 3,53 og 3,46 Ångstrøm.
I et foretrukket aspekt gir Polymorfen et infrarødt spektrum hovedsakelig
i henhold til Figur I.
I et foretrukket aspekt gir Polymorfen et Raman-spektrum hovedsakelig i henhold til Figur II.
I et foretrukket aspekt gir Polymorfen et fast stoff kjernemagnetisk resonansspektrum hovedsakelig i henhold til Figur III og/eller Tabell I.
I et foretrukket aspekt gir Polymorfen et røntgen-pulverdiffraksjons-(XRPD) mønster hovedsakelig i henhold til Figur IV og/eller Tabell II.
Foreliggende oppfinnelse omfatter Polymorfen isolert i ren form eller blandet med andre materialer, for eksempel de kjente former av forbindelse I (eller den "Opprinnelige Polymorf") eller hvilket som hetst annet materiale.
Således tilveiebringes i et aspekt Polymorfen i isolert form.
I et ytterligere aspekt tilveiebringes Polymorfen i ren form.
I enda et ytterligere aspekt tilveiebringes Polymorfen i krystallinsk form.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en Polymorf ifølge krav 1, kjennetegnet ved at enten
(a) Forbindelse (I) blir suspendert i aceton og omrørt ved forhøyet temperatur
i en forlenget tidsperiode; eller
(b) Forbindelse (I) i denaturert etanol ved forhøyet temperatur blir podet med krystaller av Polymorfen, reaksjonsblandingen blir deretter avkjølt for å gi
Polymorfen;
hvoretter Polymorfen blir gjenvunnet fra den denaturerte etanol. Den forlengete tidsperioden er for eksempel 17 timer og den forhøyete temperatur er for eksempel 50°C.
Typisk blir Polymorfen gjenvunnet fra reaksjonen ved filtrering og påfølgende tørking, vanligvis ved en forhøyet temperatur, for eksempel 50°C.
Forbindelse (I) blir fremstilt i henhold til kjente prosedyrer, så som de beskrevet i WO94/05659. Beskrivelsene i WO94/05659 er inntatt her ved referanse.
For å unngå tvil angir betegnelsen "Forbindelse (I)" som anvendt her formen av5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion-maleinsyresalt som beskrevet og karakterisert i internasjonal patentsøknad, publikasjonsnummer WO94/05659.
Når anvendt her betyr "denaturert etanol" etanol inneholdende små mengder av metanol, vanligvis opptil 5% volum/volum av metanol, så som fra 0,9% volum/volum til 5% volum/volum av metanol, for eksempel etanol inneholdende 4%volum/volum metanol.
Når anvendt her omfatter betegnelsen "forebygging av lidelser forbundet med diabetes mellitus" behandling av lidelser så som insulinresistens, svekket glukosetoleranse, hyperinsulinemi og svangerskaps- diabetes.
Diabetes mellitus betyr fortrinnsvis Type II diabetes mellitus.
Lidelser forbundet med diabetes omfatter hyperglykemi og insulinresistens og fedme. Ytterligere lidelser forbundet med diabetes omfatter hypertensjon, kardiovaskulær sykdom, spesielt aterosklerose, visse spise-forstyrrelser, spesielt regulering av appetitt og matinntak hos pasienter som lider av lidelser forbundet med spisevegring, så som anorexia nervosa og lidelser forbundet med overspising, så som fedme og anorexia bulimia. Ytterligere lidelser forbundet med diabetes omfatter polycystisk eggstokk-syndrom og steroid-fremkalt insulinresistens.
Komplikasjonene ved lidelser forbundet med diabetes mellitus omfattet her omfatter nyresykdom, spesielt nyresykdom forbundet med utvikling av Type II diabetes omfattende diabetisk nefropati, glomerulonefritt, glomerulær sklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose og sluttstadium nyresykdom.
Som nevnt ovenfor har forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse nyttige terapeutiske egenskaper: Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig Polymorfen for anvendelse som en aktiv terapeutisk substans.
Mer spesielt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse Polymorfen for anvendelse ved behandling og/eller forebygging av diabetes mellitus, lidelser forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig videre et farmasøytisk preparat kjennetegnet ved at det omfatter en effektiv, ikke-toksisk mengde av en Polymorf ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer for denne.
Polymorfen kan administreres per se eller, fortrinnsvis, som et farmasøytisk preparat som også omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer. Formuleringen av Polymorfen og doser derav er generelt som beskrevet for Forbindelse (I) i internasjonal patentsøknad, publikasjonsnummer WO94/05659 eller W098/55122.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også anvendelse av Polymorfen for fremstilling av et medikament for behandling og/eller forebygging av diabetes mellitus, lidelser assosiert med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.
Polymorfen blir normalt administrert i enhetsdoseform.
Den aktive forbindelsen kan administreres ved hvilken som helst egnet metode, men vanligvis oralt eller parenteralt. For slik anvendelse vil forbindelsen normalt anvendes i form av et farmasøytisk preparat sammen med en farmasøytisk bærer, fortynningsmiddel og/eller tilsetningsmiddel, selv om den nøyaktige form av preparatet naturlig vil avhenge av administrerings-metoden.
Preparater blir fremstilt ved blanding og btir hensiktsmessig tilpasset for oral, parenteral eller topisk administrering og kan som sådanne være i form av tabletter, kapsler, orale flytende preparater, pulvere, granuler, drops, pastiller, rekonstituerbare pulvere, injiserbare og infuserbare løsninger eller suspensjoner, suppositorier og transdenmale anordninger. Oralt administrerbare preparater er foretrukket, spesielt formede orale preparater, ettersom de er mer hensiktsmessige for generell anvendelse.
Tabletter og kapsler for oral administrering blir vanligvis presentert i en enhetsdose og inneholder konvensjonelle tilsetningsmidler så som bindemidler, fyllmidler, fortynningsmidler, tabletteringsmidler, smøremidler, desintegreringsmidler, fargemidler, smakstilsetninger og fuktemidler. Tablettene kan belegges i henhold til velkjente metoder på området.
Egnede fyllmidler for anvendelse omfatter cellulose, mannitol, laktose og andre lignende midler. Egnede desintegreringsmidler omfatter stivelse, polyvinylpyrrolidon og stivelsederivater så som natrium-stivelseglykollat. Egnede smøremidler omfatter for eksempel magnesiumstearat. Egnede farmasøytisk akseptable fuktemidler omfatter natriumlaurylsulfat.
Faste orale preparater kan fremstilles ved konvensjonelle blandings-metoder, fylling, tablettering eller lignende. Gjentatte blandingsoperasjoner kan anvendes for å fordele det aktive midlet gjennom hele preparatet ved anvendelse av store mengder av fyllmidler. Slike operasjoner er selvfølgelig konvensjonelle på området.
Orale flytende preparater kan være i form av for eksempel vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer eller kan presenteres som et tørt produkt for rekonstituering med vann eller annen egnet konstituent før anvendelse. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver så som suspenderingsmidler, for eksempel sorbitol, sirup, metylcellulose, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearat-gel eller hydrogenene spiselige fett, emulgeringsmidler, for eksempel lecitin, sorbitan-monooleat eller akasie; ikke-vandige konstituenter (som kan omfatte spiselige oljer), for eksempel mandelolje, fraksjonert kokosnøttolje, oljeaktige estere så som estere av glycerin, propylenglykol eller etylalkohol; konserveringsmidler, for eksempel metyl- eller propyl- p-hydroksy-benzoat eller sorbinsyre og om ønsket konvensjonelle smaksmidler eller fargemidler.
For parenteral administrering blir flytende enhetsdoseformer fremstilt inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og en steril bærer. Forbindelsen, avhengig av konstituenten og konsentrasjonen, kan enten suspenderes eller oppløses. Parenterale løsninger blir normalt fremstilt ved oppløsning av den aktive forbindelse i en konstituent og filtersterilising før fylling i et egnet medisinglass eller ampulle og lukking. Fordelaktig blir tilsetningsmidler så som et lokalt anestetikum, konserveringsmidler og buffermidler også oppløst i konstituenten. For å forbedre stabiliteten kan preparatet fryses etter fylling i medisinglasset og vannet fjernes under vakuum.
Parenterale suspensjoner blir fremstilt på i det vesentlige samme måte, bortsett fra at den aktive forbindelse blir suspendert i konstituenten istedenfor å bli oppløst og sterilisert ved å eksponeres for etylenoksyd før suspendering i den sterile konstituent. Fordelaktig blir et overflateaktivt middel eller fukte-middel inkludert i preparatet for å lette jevn fordeling av den aktive forbindelse.
I tillegg kan slike preparater inneholde ytterligere aktive midler så som anti-hypertensive midler og diuretika.
I tillegg kan Polymorfen anvendes i kombinasjon med andre antidiabetiske midler så som insulin-sekretagoger, for eksempel sulfonylurinstoffer, biguanider, så som metformin, alfa-glukosidase-inhibitorer, så som acarbose, beta-agonister og insulin så som de beskrevet i W098/57649, W098/57634, W098/57635 eller W098/57636. De andre antidiabetiske midler, mengdene derav og administreringsmetodene er som beskrevet i ovennevnte publikasjoner. Formuleringen av Polymorfen og doser derav i nevnte kombinasjoner er generelt som beskrevet for Forbindelse (I) i ovennevnte publikasjoner.
Som er vanlig praksis vil preparatene vanligvis være ledsaget av skrevne eller trykkede instruksjoner for anvendelse i den aktuelle medisinske behandling.
Som anvendt her omfatter betegnelsen "farmasøytisk akseptable" forbindelser, preparater og bestanddeler for både human og veterinær anvendelse: for eksempel omfatter betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" et veterinært akseptabelt salt.
Hensiktsmessig kan den aktive bestanddel administreres som et farmasøytisk preparat definert ovenfor og dette utgjør et spesielt aspekt ved foreliggende oppfinnelse.
Ved behandling og/eller forebygging av diabetes mellitus, lidelser forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav kan Polymorfen tas i doser, så som de beskrevet ovenfor.
Lignende doseregimer er egnet for behandling og/eller forebygging av ikke-humane pattedyr.
Ingen ugunstige toksikologiske effekter er angitt for ovennevnte behandlinger med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1: Fremstilling av Polymorf
Forbindelse (I) (8,0 g) ble suspendert i aceton (80 ml) under nitrogen og den resulterende oppslemningen ble omrørt ved tilbakeløp i 17,5 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og omrørt i 30 min. Produktet ble isolert ved filtrering, vasket med aceton og tørket i vakuum ved 50°C, hvilket ga 6,9 g (86%) av Polymorfen.
Eksempel 2: Omdannelse av Polymorf til Forbindelse (I)
Polymorf (18,0 g) ble satt til aceton (450 ml) og den resulterende blanding ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen i 30 min. Den varme løsningen ble filtrert og den filtrerte løsningen ble konsentrert ved destillasjon ved atmosfærisk trykk (270 ml aceton ble oppsamlet). Den konsentrerte løsningen fikk deretter avkjøles med ca. 1°C/min. og ved 50°C ble løsningen podet med Forbindelse (I) (0,09 g). Avkjøling med ca. 1°C /min ble fortsatt. Den resulterende oppslemningen ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur, deretter ble det faste stoffet isolert ved filtrering, vasket med aceton og tørket i vakuum ved 50°C, hvilket ga 15,1 g (84%) av forbindelse (I).
Eksempel 3: Omdannelse av Polymorf til forbindelse (I)
En blanding av Polymorf (10,0 g) i denaturert etanol (90 ml) ble oppvarmet under nitrogen, hvilket ga en klar løsning. Den klare løsningen ble omrørt ved 62°C i 30 min. og deretter filtrert varm til et kar forhåndsoppvarmet til 55°C. Filteret ble vasket med varm denaturert etanol (10 ml). Temperaturen på filtratet ble regulert til 60°C før avkjøling, med omrøring, med ca. 17min. Den avkjølte blandingen ble podet ved 52°C med Forbindelse (I) (0,4 g) og avkjøling med 1°C/min. med omrøring ble fortsatt. Den resulterende oppslemningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og det faste stoffet ble isolert ved filtrering, vasket med denaturert etanol og tørket i vakuum ved 50°C, hvilket ga 8,4 g (84%) av forbindelse (I).
KARAKTERISTISKE DATA:
De følgende karakteriserende data ble funnet for Polymorfen:
A Infrarøde
Infrarødt absorpsjonsspektrum av en mineraloljedispersjon av Polymorfen ble oppnådd ved anvendelse av et Nicolet 710 FT-IR spektrometer ved 2 cm-<1 >oppløsning. Data ble digitalisert med 1 cm-<1> intervaller. Det oppnådde spektrum er vist i Figur I. Topp-stillinger er som følger 1763,1702,1643, 1623, 1578, 1542, 1515, 1416, 1356, 1334, 1302, 1284, 1261, 1243, 1224, 1201, 1184, 1179, 1147, 1109, 1081, 1055, 1033, 1015, 975, 959, 912, 888, 856, 833, 798, 776, 759, 744, 722, 709, 651, 617, 604, 596, 581, 539, 524 og 505 cm"<1>.
B Råman
Raman-spektrum av Polymorfen ble registrert gjennom et glasskår ved
anvendelse av et Perkin Eimer 2000R spektrometer ved 4 cm"<1> oppløsning og er vist i Figur II (X-akse viser intensitet, Y-akse viser Raman-skift cm-1,1800 - 200 cm-<1>). Eksitasjon ble oppnådd ved anvendelse av en Nd:YAG laser (1064 nm) med utgangseffekt på 400 mW. Topp-stillinger er som følger: 1762,1703, 1613, 1586, 1546, 1469, 1446, 1389, 1333, 1315, 1284, 1264, 1249, 1206, 1181, 1147, 1082, 1035, 1014, 991, 969, 922, 912, 888, 840, 830, 778, 743, 722, 708, 654, 636, 618, 604, 541, 499, 468, 434, 411, 334, 290 og 235 cm"<1>.
C Fast stoff NMR
90,56 MHz <13>C CP-MAS NMR-spektrum for Polymorfen er vist i Figur III. Kjemiske skift er angitt i Tabell 1. Data ble registrert ved omgivelsestemperatur og 10 kHz spinningsfrekvens på et Bruker AMX360 spektrometer, med 1,6 ms krysspolarisering og en repetisjonstid på 15 s. Kjemiske skift ble eksternt referert til karboksylatsignalet til en glycin-testprøve ved 176,4 ppm i forhold til tetrametylsilan og er betraktet som nøyaktig til innenfor +/- 0,5 ppm.
D Røntgenpulverdiffraksjon (XRPD)
XRPD-mønsteret til Polymorfen er vist nedenfor i Figur IV og en oppsummering av XRPD-vinklene og beregnede gitteravstander karakteristisk for Polymorfen er gitt i Tabell II.
Data ble oppnådd med et Bruker D8 Advance røntgen-diffraktometer med theta/theta geometri konfigurert med en Cu-anode, primære og sekundære Soller-spalter, en sekundær monokromator og scintillasjonsdetektor. De følgende akkvisisjonsbetingelser ble anvendt:
Claims (19)
1. Polymorf form av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]-tiazolidin-2,4-dion-maleinsyresalt ("Polymorfen"), karakterisert ved at den gir: (i) et infrarødt spektrum inneholdende topper ved 1763, 912, 856 og 709 cm-1; og/eller (ii) et Raman-spektrum inneholdende topper ved 1762,1284, 912 og 888 cm-1; og/eller (iii) et fast stoff <13>C kjernemagnetisk resonansspektrum inneholdende topper ved 111,0, 113,6, 119,8, 129,1, 130,9, 131,8, 134,7, 138,7, 146,5, 152,7, 157,5,169,5,171,0,178,7 ppm; og/eller (iv) et røntgenpulverdiffraksjons- (XRPD) mønster som gir beregnede gitteravstander ved 5,87, 5,30, 4,69, 4,09, 3,88, 3,61, 3,53 og 3,46 Ångstrøm.
2. Polymorf ifølge krav 1, karakterisert ved at den gir et infrarødt spektrum i det vesentlige i overensstemmelse med Figur 1.
3. Polymorf ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at den gir et Raman-spektrum i det vesentlige i overensstemmelse med Figur II.
4. Polymorf ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at den gir et faststoff <13>C kjernemagnetisk resonans-pektrum i det vesentlige i overensstemmelse med Figur III og/eller Tabell I.
5. Polymorf ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at den gir et røntgen-pulverdiffraksjons- (XRPD) mønster i det vesentlige i overensstemmelse med Figur IV og/eller Tabell II.
6. Polymorf ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at den er i isolert form.
7. Polymorf ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at den er i ren form.
8. Polymorf ifølge hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at den er i krystallinsk form.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en Polymorf ifølge krav 1, karakterisert ved at enten (a) Forbindelse (I) blir suspendert i aceton og omrørt ved forhøyet temperatur i en forlenget tidsperiode; eller (b) Forbindelse (I) i denaturert etanol ved forhøyet temperatur blir podet med krystaller av Polymorfen, reaksjonsblandingen blir deretter avkjølt for å gi Polymorfen;
hvoretter Polymorfen blir gjenvunnet fra den denaturerte etanol.
10. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en effektiv, ikke-toksisk mengde av en Polymorf ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer for denne.
11. Polymorf ifølge krav 1 for anvendelse som en aktiv, terapeutisk substans.
12. Polymorf ifølge krav 1 for anvendelse ved behandling og/eller forebygging av diabetes mellitus, lidelser assosiert med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.
13. Anvendelse av Polymorfen for fremstilling av et medikament for behandling og/eller forebygging av diabetes mellitus, lidelser assosiert med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av 'forbindelse I' (5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]-tiazolidin-2,4-dion, maleinsyresalt) fra en polymorf ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8, karakterisert ved at den omfatter trinnene av å (i) fremstille en løsning av polymorfen i et egnet løsningsmiddel; (ii) poding av løsningen med forbindelse I; (iii) isolering av forbindelse I.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at løsningen blir fremstilt ved en fornøyet temperatur.
16. Fremgangsmåte ifølge krav Meller 15, karakterisert ved at løsningsmiddelet er aceton eller etanol.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at løsningsmiddelet er denaturert etanol.
18. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 14 til 17, karakterisert ved at den blir utført i en inert atmosfære.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at den inerte atmosfæren er nitrogen.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9909473.2A GB9909473D0 (en) | 1999-04-23 | 1999-04-23 | Novel compounds |
| GBGB9912196.4A GB9912196D0 (en) | 1999-05-25 | 1999-05-25 | Novel pharmaceutical |
| PCT/GB2000/001520 WO2000064896A1 (en) | 1999-04-23 | 2000-04-19 | Polymorph of 5-[4-[2- (n-methyl-n-( 2-pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20015147D0 NO20015147D0 (no) | 2001-10-22 |
| NO20015147L NO20015147L (no) | 2001-12-17 |
| NO320574B1 true NO320574B1 (no) | 2005-12-27 |
Family
ID=26315461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20015147A NO320574B1 (no) | 1999-04-23 | 2001-10-22 | Polymorf av 5-(4-(2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy)benzyl)tiazolidin-2,4-dion-maleinsyresalt, anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav samt farmasoytisk preparat. |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6806280B1 (no) |
| EP (2) | EP1304330A3 (no) |
| JP (1) | JP2002543077A (no) |
| KR (1) | KR100744360B1 (no) |
| CN (1) | CN1167702C (no) |
| AP (1) | AP1598A (no) |
| AR (2) | AR023561A1 (no) |
| AT (1) | ATE246191T1 (no) |
| AU (1) | AU765005B2 (no) |
| BG (1) | BG65485B1 (no) |
| BR (1) | BR0009932A (no) |
| CA (1) | CA2370280A1 (no) |
| CO (1) | CO5170421A1 (no) |
| CZ (1) | CZ20013800A3 (no) |
| DE (1) | DE60004196T2 (no) |
| DK (1) | DK1173435T3 (no) |
| DZ (1) | DZ3156A1 (no) |
| EA (1) | EA004541B1 (no) |
| ES (1) | ES2203453T3 (no) |
| HK (1) | HK1045153B (no) |
| HR (1) | HRP20010772B1 (no) |
| HU (1) | HUP0200931A3 (no) |
| IL (1) | IL146111A0 (no) |
| MA (1) | MA25356A1 (no) |
| MX (1) | MXPA01010821A (no) |
| MY (1) | MY131973A (no) |
| NO (1) | NO320574B1 (no) |
| NZ (1) | NZ515168A (no) |
| OA (1) | OA11872A (no) |
| PE (1) | PE20010044A1 (no) |
| PL (1) | PL351684A1 (no) |
| PT (1) | PT1173435E (no) |
| SK (1) | SK286427B6 (no) |
| TR (1) | TR200103062T2 (no) |
| TW (1) | TWI283677B (no) |
| UA (1) | UA67844C2 (no) |
| UY (1) | UY26121A1 (no) |
| WO (1) | WO2000064896A1 (no) |
| YU (1) | YU75301A (no) |
| ZA (1) | ZA200108719B (no) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
| GB9726568D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US20020137940A1 (en) * | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
| US20040248945A1 (en) | 1999-04-23 | 2004-12-09 | Smithkline Beecham P.L.C. | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
| ES2203453T3 (es) * | 1999-04-23 | 2004-04-16 | Smithkline Beecham Plc | Polimorfo de sal del acido maleico de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bentil)tiazolidina-2,4-diona. |
| OA11871A (en) | 1999-04-23 | 2006-03-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical. |
| GB0006133D0 (en) | 2000-03-14 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US7241895B2 (en) | 2000-09-26 | 2007-07-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino[ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
| EP1322647A1 (en) * | 2000-09-26 | 2003-07-02 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt and process for their preparation |
| SK288052B6 (sk) * | 2002-04-19 | 2013-03-01 | Faes Farma, S.A. | Polymorph 1 of bilastine, process for preparing thereof, its antihistaminic and antiallergic use and pharmaceutical preparation containing it |
| GB0307259D0 (en) * | 2003-03-28 | 2003-05-07 | Glaxo Group Ltd | Process |
| EP1468997A3 (en) * | 2003-04-18 | 2004-11-03 | CHEMI S.p.A. | Polymorphous forms of rosiglitazone maleate |
| GB2405403A (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-02 | Cipla Ltd | Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base |
| EP1709038A2 (en) * | 2004-01-28 | 2006-10-11 | Usv Limited | A process for the preparation of 5- 4- 2- n-methyl -n-(2-pyridyl) amino ethoxy phenyl methyl thiaz olidine-2, 4-dione maleate |
| ITMI20041537A1 (it) * | 2004-07-28 | 2004-10-28 | Chemi Spa | Nuova forma polimorfa del rosiglitazone maleato |
| CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
| US20090076093A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched rosiglitazone |
| EP2184055A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-12 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for preparing solid dosage forms of rosiglitazone maleate |
| JP2010013472A (ja) * | 2009-09-09 | 2010-01-21 | Faes Farma Sa | ４−［２−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル］エチル］−α，α−ジメチルベンゼノ酢酸の多形体 |
| JOP20190144A1 (ar) | 2016-12-16 | 2019-06-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | إيميدازو بيرولو بيريدين كمثبطات لعائلة jak الخاصة بإنزيمات الكيناز |
| TW202016110A (zh) | 2018-06-15 | 2020-05-01 | 比利時商健生藥品公司 | Ｊａｋ激酶家族之小分子抑制劑 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0842925A1 (en) | 1987-09-04 | 1998-05-20 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| US6462337B1 (en) * | 2000-04-20 | 2002-10-08 | Agilent Technologies, Inc. | Mass spectrometer electrospray ionization |
| GB9124513D0 (en) | 1991-11-19 | 1992-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5741803A (en) | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
| US5478852C1 (en) * | 1993-09-15 | 2001-03-13 | Sankyo Co | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| DE4404198A1 (de) | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Henkel Kgaa | 2-Fluor-6-nitroaniline |
| UY24886A1 (es) * | 1997-02-18 | 2001-08-27 | Smithkline Beecham Plc | Tiazolidindiona |
| US6632947B2 (en) * | 1997-02-18 | 2003-10-14 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of substituted thiazolidinedione |
| GB9711683D0 (en) * | 1997-06-05 | 1997-08-06 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
| US7091359B2 (en) * | 1997-11-04 | 2006-08-15 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives |
| US20020137940A1 (en) | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
| GB9726566D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB9726563D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
| US6613785B2 (en) * | 1998-07-21 | 2003-09-02 | Smithkline Beecham Plc | Use of glucose uptake enhancer for reducing post-ischemic injury of the heart |
| OA11871A (en) | 1999-04-23 | 2006-03-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical. |
| PE20010045A1 (es) | 1999-04-23 | 2001-03-10 | Smithkline Beecham Plc | Polimorfo de sal del acido maleico de 5-[4-[2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona |
| ES2203453T3 (es) * | 1999-04-23 | 2004-04-16 | Smithkline Beecham Plc | Polimorfo de sal del acido maleico de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bentil)tiazolidina-2,4-diona. |
| CN1277965A (zh) | 2000-06-14 | 2000-12-27 | 中国医药研究开发中心 | 盐酸罗格列酮及其应用 |
| EP1322647A1 (en) | 2000-09-26 | 2003-07-02 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt and process for their preparation |
-
2000
- 2000-04-19 ES ES00920892T patent/ES2203453T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 AU AU41308/00A patent/AU765005B2/en not_active Ceased
- 2000-04-19 OA OA1200100276A patent/OA11872A/en unknown
- 2000-04-19 AR ARP000101862A patent/AR023561A1/es unknown
- 2000-04-19 KR KR1020017013540A patent/KR100744360B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 CO CO00028929A patent/CO5170421A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 UA UA2001117939A patent/UA67844C2/uk unknown
- 2000-04-19 JP JP2000614248A patent/JP2002543077A/ja active Pending
- 2000-04-19 BR BR0009932-5A patent/BR0009932A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 AR ARP000101867A patent/AR023565A1/es unknown
- 2000-04-19 SK SK1492-2001A patent/SK286427B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 PL PL00351684A patent/PL351684A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 AP APAP/P/2001/002330A patent/AP1598A/en active
- 2000-04-19 DK DK00920892T patent/DK1173435T3/da active
- 2000-04-19 US US10/048,123 patent/US6806280B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 TR TR2001/03062T patent/TR200103062T2/xx unknown
- 2000-04-19 CN CNB008091463A patent/CN1167702C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 IL IL14611100A patent/IL146111A0/xx unknown
- 2000-04-19 NZ NZ515168A patent/NZ515168A/xx unknown
- 2000-04-19 EA EA200101121A patent/EA004541B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 CZ CZ20013800A patent/CZ20013800A3/cs unknown
- 2000-04-19 EP EP02080321A patent/EP1304330A3/en not_active Withdrawn
- 2000-04-19 DE DE60004196T patent/DE60004196T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 PE PE2000000365A patent/PE20010044A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 DZ DZ003156A patent/DZ3156A1/xx active
- 2000-04-19 WO PCT/GB2000/001520 patent/WO2000064896A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 CA CA002370280A patent/CA2370280A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-19 MX MXPA01010821A patent/MXPA01010821A/es active IP Right Grant
- 2000-04-19 YU YU75301A patent/YU75301A/sh unknown
- 2000-04-19 HU HU0200931A patent/HUP0200931A3/hu unknown
- 2000-04-19 EP EP00920892A patent/EP1173435B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 PT PT00920892T patent/PT1173435E/pt unknown
- 2000-04-19 AT AT00920892T patent/ATE246191T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-21 MY MYPI20001708A patent/MY131973A/en unknown
- 2000-04-24 UY UY26121A patent/UY26121A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-11 TW TW089108962A patent/TWI283677B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-22 MA MA26378A patent/MA25356A1/fr unknown
- 2001-10-22 HR HR20010772A patent/HRP20010772B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-22 NO NO20015147A patent/NO320574B1/no unknown
- 2001-10-23 ZA ZA200108719A patent/ZA200108719B/en unknown
- 2001-11-20 BG BG106121A patent/BG65485B1/bg unknown
-
2002
- 2002-06-28 HK HK02104879.6A patent/HK1045153B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-08 US US10/935,939 patent/US20050080114A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO320574B1 (no) | Polymorf av 5-(4-(2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy)benzyl)tiazolidin-2,4-dion-maleinsyresalt, anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav samt farmasoytisk preparat. | |
| NO320589B1 (no) | Polymorf, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. | |
| NO317255B1 (no) | Substituert tiazolidinderivat, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav | |
| NO320587B1 (no) | Polymorf, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. | |
| NO317254B1 (no) | 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion-maleinsyre-salt-hydrat som farmasoytikum | |
| NO317253B1 (no) | Hydrat av 5-[-4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion-maleinsyre-salt | |
| US7358366B2 (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
| NO320609B1 (no) | Hydroklorid-hydrat, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. | |
| NO320573B1 (no) | Hydroklorid-hydrater, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. | |
| MXPA03002868A (es) | Sales de sodio 5-[4 -[2-(n -metil-n -(2-piridil) amino) etoxi] bencil] tiazolidino-2, 4-diona. |