EA004541B1 - Полиморф 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, соли малеиновой кислоты - Google Patents

Полиморф 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, соли малеиновой кислоты Download PDF

Info

Publication number
EA004541B1
EA004541B1 EA200101121A EA200101121A EA004541B1 EA 004541 B1 EA004541 B1 EA 004541B1 EA 200101121 A EA200101121 A EA 200101121A EA 200101121 A EA200101121 A EA 200101121A EA 004541 B1 EA004541 B1 EA 004541B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
polymorph
compound
accordance
polymorph according
thiazolidine
Prior art date
Application number
EA200101121A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200101121A1 (ru
Inventor
Пол Дэвид Джеймс Блэклер
Кристин Мари Браун
Тимоти Г. Коукли
Робер Гордон Жиль
Джиллиан Морисси
Original Assignee
Смитклайн Бичам Плс
Смитклайн Бичам (Корк) Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26315461&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA004541(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9909473.2A external-priority patent/GB9909473D0/en
Priority claimed from GBGB9912196.4A external-priority patent/GB9912196D0/en
Application filed by Смитклайн Бичам Плс, Смитклайн Бичам (Корк) Лимитед filed Critical Смитклайн Бичам Плс
Publication of EA200101121A1 publication Critical patent/EA200101121A1/ru
Publication of EA004541B1 publication Critical patent/EA004541B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение раскрывает полиморфную форму 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, соли малеиновой кислоты («полиморф»), отличающуюся тем, что она дает (i) инфракрасный спектр, содержащий пики при 1763, 912, 856 и 709 см; и/или (ii) спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики при 1762, 1284, 912 и 888 см; и/или (iii)C спектр ядерного магнитного резонанса твердого тела, содержащий пики при 111,0; 113,6; 119,8; 129,1; 130,9; 131,8; 134,7; 138,7; 146,5; 152,7; 157,5; 169,5, 171,0; 178,7 м.д.; и/или (iv) порошковую рентгенограмму (ПР), дающую вычисленные параметры кристаллической решетки при 5,87; 5,30; 4,69; 4,09; 3,88; 3,61, 3,53 и 3,46 Å; способ получения такого соединения, фармацевтическую композицию, содержащую такое соединение, и применение такого соединения в медицине.

Description

Настоящее изобретение относится к новому фармацевтическому препарату, способу получения фармацевтического препарата и применению фармацевтического препарата в медицине.
Международная заявка на патент № АО 94/05659 описывает некоторые производные тиазолидиндиона, имеющие гипогликемическую и гиполипидемическую активность, включая 5 - [4 - [2 -(Ν - метил-Ы-(2- пиридил)амино) этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион, соль малеиновой кислоты (в дальнейшем также называемую как «соединение (I)»).
Международные заявки на патент №№ АО 99/31093, АО 99/31094 и АО 99/31095, каждая, описывают различные гидраты соединения (I).
Было обнаружено, что соединение (I) существует в новой полиморфной форме, которая особенно является подходящей для масштабного производства и манипуляций с ним. Новую форму можно получить эффективным, экономичным и воспроизводимым способом, особенно удобным для крупномасштабного производства.
Новая полиморфная форма («полиморф») также имеет полезные фармацевтические свойства и, в частности, показано, что она полезна для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых его осложнений.
Соответственно настоящее изобретение предлагает полиморфную форму 5-[4-[2-(Νметил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, соли малеиновой кислоты, отличающуюся тем, что она (ί) дает инфракрасный спектр, содержащий пики при 1763, 912, 856 и 709 см-1; и/или (ίί) дает спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики при 1762, 1284, 912 и 888 см-1; и/или (ш) дает 13С спектр ядерного магнитного резонанса твердого тела, содержащий пики при 111,0; 113,6; 119,8; 129,1; 130,9; 131,8; 134,7; 138,7; 146,5; 152,7; 157,5; 169,5, 171,0; 178,7 м. д.; и/или (ίν) дает порошковую рентгенограмму (ПР), показывающую вычисленные параметры кристаллической решетки при 5,87; 5,30; 4,69; 4,09; 3,88; 3,61, 3,53 и 3,46 А.
В одном предпочтительном аспекте полиморф дает инфракрасный спектр, по существу, в соответствии с фиг. 1.
В одном предпочтительном аспекте полиморф дает спектр комбинационного рассеяния, по существу, в соответствии с фиг. 2.
В одном предпочтительном аспекте полиморф дает спектр ядерного магнитного резонанса твердого тела, по существу, в соответствии с фиг. 3 и/или табл. I.
В одном предпочтительном аспекте полиморф дает порошковую рентгенограмму (ПР), по существу, в соответствии с фиг. 4 и/или табл.
II.
Настоящее изобретение охватывает полиморф, выделенный в чистой форме или смешанный с другими веществами, например, с известными формами соединения I (или исходного полиморфа) или любым другим веществом.
Таким образом, в одном аспекте предлагается полиморф в выделенной форме.
В дополнительном аспекте предлагается полиморф в чистой форме.
В еще одном дополнительном аспекте предлагается полиморф в кристаллической форме.
Настоящее изобретение также предлагает способ получения полиморфа, отличающийся тем, что соединение (I) суспендируют в ацетоне, предпочтительно в инертной атмосфере, например, в азоте, и перемешивают при повышенной температуре, предпочтительно при температуре образования флегмы, в течение длительного периода времени, например 17 ч, после чего полиморф выделяют из реакционной смеси.
В альтернативном способе, в раствор соединения (I) в денатурированном этаноле при повышенной температуре, например при 50°С, вносят затравку полиморфа, затем охлаждают предпочтительно до температуры в диапазоне от 20-25°С так, чтобы получить полиморф, после чего полиморф выделяют из денатурированного этанола. Раствор соединения (I) в денатурированном этаноле получают, растворяя соединение (I) в требуемом количестве денатурированного этанола при повышенной температуре, например при 60°С.
Типично полиморф выделяют из реакционной смеси фильтрованием и последующей сушкой, обычно при повышенной температуре, например при 50°С.
В дополнительном аспекте, изобретение предлагает способ превращения полиморфа в соединение (I), где раствор полиморфа в подходящем растворителе, таком как ацетон или этанол, затравляют кристаллами соединения (I). Как правило, раствор полиморфа получают, растворяя полиморф при повышенной температуре в растворителе, таком как ацетон или этанол.
Соединение (I) получают по известным процедурам, таким как процедуры, описанные в АО 94/05659. Описание АО 94/05659 включается здесь ссылкой.
Чтобы избежать неясности, используемый здесь термин «соединение (I)» относится к форме 5 - [4 - [2 -Щ-метил-№(2-пиридил)амино) этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, соли малеиновой кислоты, как описывается и характеризуется в международной заявке на патент № АО 94/05659.
Используемый здесь термин «денатурированный этанол» означает этанол, содержащий небольшие количества метанола, обычно вплоть до 5% об./об. метанола, такие как от 0,9% об./об. до 5% об./об. метанола, например этанол, содержащий 4 % об./об. метанола.
Используемый здесь термин «профилактика состояний, связанных с сахарным диабетом», включает лечение состояний, таких как резистентность к инсулину, пониженная толерантность к глюкозе, гиперинсулинемия и обусловленный беременностью диабет.
Сахарный диабет предпочтительно означает тип II сахарного диабета.
Связанные с диабетом состояния включают гипергликемию, резистентность к инсулину и ожирение. Далее связанные с диабетом состояния включают гипертензию, сердечнососудистые заболевания, особенно атеросклероз, некоторые расстройства питания, в частности регуляцию аппетита и приема пищи у пациентов, страдающих от расстройств, связанных с недоеданием, таких как анорексия нервоза, и расстройств, связанных с перееданием, таких как ожирение и анорексия булимия. Дополнительные состояния, связанные с диабетом, включают синдром поликистоза яичников и индуцированную стероидами резистентность к инсулину.
Рассматриваемые здесь осложнения, связанные с сахарным диабетом, включают почечные заболевания, особенно почечные заболевания, связанные с развитием типа II диабета, включающие диабетическую нефропатию, гломерулонефрит, гломерулярный склероз, почечный синдром, гипертензивный нефросклероз и последнюю стадию почечной болезни.
Как указывалось выше, соединение по изобретению имеет полезные терапевтические свойства. Настоящее изобретение соответственно предлагает полиморф для использования в качестве активного терапевтического вещества.
Более конкретно, настоящее изобретение предлагает полиморф для применения при лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и его некоторых осложнений.
Полиморф можно вводить как таковой или предпочтительно в виде фармацевтической композиции, также содержащей фармацевтически приемлемый носитель. Рецептура полиморфа и его дозировки, как правило, являются такими, как описывается для соединения (I) в международной заявке на патент № АО 94/05659 или АО 98/55122.
Соответственно настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую полиморф и его фармацевтически приемлемый носитель.
Полиморф обычно вводят в виде единичной дозированной формы.
Активное соединение можно вводить любым подходящим способом, но обычно пероральным или парентеральным способом. Для такого использования соединение обычно будет применяться в форме фармацевтической композиции вместе с фармацевтическим носителем, разбавителем и/или эксциниентом, хотя точная форма композиции обычно будет зависеть от способа введения.
Композиции получают смешиванием и соответственно приспосабливают для перорального, парентерального или местного введения, и как таковые они могут быть в форме таблеток, капсул, пероральных жидких препаратов, порошков, гранул, лепешек, пастилок, восстанавливаемых порошков, растворов или суспензий для инъекций и вливаний, суппозиториев и приспособлений для чрескожного введения. Композиции, вводимые перорально, являются предпочтительными, в частности, пероральные композиции с приданной формой, поскольку они более удобны для общего использования.
Таблетки и капсулы для перорального введения обычно представляют собой унифицированную дозу и содержат традиционные эксциниенты, такие как связующие вещества, наполнители, разбавители, вещества способствующие изготовлению таблетки, смазывающие вещества, дезинтегранты, красители, корригенты и смачивающие средства. Таблетки могут быть покрыты в соответствии с хорошо известными в данной области методами.
Подходящие для использования наполнители включают целлюлозу, маннит, лактозу и другие сходные средства. Подходящие дезинтегранты включают крахмал, поливинилпирролидон и производные крахмала, такие как натрийгликолят крахмала. Подходящие смазывающие вещества включают, например, стеарат магния. Подходящие фармацевтически приемлемые смачивающие средства включают лаурилсульфат натрия.
Твердые пероральные композиции можно приготовить традиционными методами смешивания, наполнения, таблетирования или аналогичными. Можно использовать повторяющиеся операции смешивания, чтобы распределить активное вещество по всему объему таких композиций, применяющих большие количества наполнителей. Такие операции, конечно, являются традиционными в данной области.
Пероральные жидкие препараты могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухих продуктов для восстановления водой или другим подходящим растворителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие средства, например, сорбит, сироп, метилцеллюлозу, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрогенизированные пищевые жиры, эмульгирующие средства, например, лецитин, моноолеат сорбита или аравийскую камедь; неводные растворители (которые могут включать пищевые масла), например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, маслянистые сложные эфиры, такие как сложные эфиры глицерина, пропиленгликоля или этилового спирта; консерванты, например, метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту, и, если желательно, традиционные корригенты или красители.
Для парентерального введения готовят жидкие единичные дозированные формы, содержащие соединение по настоящему изобретению и стерильный растворитель. Соединение в зависимости от растворителя и концентрации может быть либо суспендированным, либо растворенным. Парентеральные растворы обычно готовят, растворяя активное соединение в растворителе и стерилизуя фильтрованием перед заполнением в подходящий сосуд или ампулу и запаиванием. Благоприятным является, когда в растворителе также растворяют адъюванты, такие как местные обезболивающие средства, консерванты и буферные вещества. Для увеличения стабильности композицию можно заморозить после заполнения в сосуд и воду удалить под вакуумом.
Парентеральные суспензии готовят, по существу, таким же образом за исключением того, что активное соединение суспендируют в растворителе вместо растворения и стерилизуют обработкой этиленоксидом перед суспендированием в стерильном растворителе. Полезно, когда в композицию включают поверхностноактивное вещество или смачивающий агент, чтобы содействовать однородному распределению активного соединения.
Кроме того, такие композиции могут содержать дополнительные активные агенты, такие как антигипертензивные средства и мочегонные средства.
Кроме того, полиморф можно использовать в комбинации с другими антидиабетическими веществами, как, например, со средствами, усиливающими секрецию инсулина, например сульфонилмочевиной, бигаунидами, такими как метформин, ингибиторами α-глюкозидазы, такими как акарбоза, β-агонистами, и инсулином, такими как описанные в АО 98/57649, АО 98/57634, АО 98/57635 или АО 98/57636. Другие антидиабетические вещества, их количества и способы введения являются такими, как описывается в вышеуказанных публикациях. Рецептура полиморфа и его дозировки в указанных комбинациях, как правило, являются такими, как описывается для соединения (I) в вышеуказанных публикациях.
Как является обычной практикой, композиции будут обычно сопровождаться письменными или напечатанными указаниями по использованию при проводимом медицинском лечении.
Использованный здесь термин «фармацевтически приемлемый» охватывает соединения, композиции и ингредиенты для использования как при лечении людей, так и в ветеринарии: например термин «фармацевтически приемлемая соль» охватывает ветеринарно-приемлемую соль.
Настоящее изобретение далее предлагает способ лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний связанных с сахарным диабетом, и его некоторых осложнений у человека или других млекопитающих, который включает введение эффективного, нетоксичного количества полиморфа человеку или другому млекопитающему при необходимости этого.
Активный ингредиент можно вводить в виде фармацевтической композиции, определенной выше, и это представляет особый аспект настоящего изобретения.
При лечении и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и его некоторых осложнений полиморф можно принимать в дозах, таких как вышеописанные дозы.
Аналогичные режимы дозировок подходят для лечения и/или профилактики других млекопитающих, отличных от человека.
В дальнейшем аспекте настоящее изобретение предлагает применение полиморфа для изготовления медицинского препарата для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и его некоторых осложнений.
Никакие вредные токсикологические эффекты при вышеуказанном лечении для соединений по изобретению не обнаружены.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но они никоим образом не ограничивают его.
Пример 1. Получение полиморфа.
Соединение (I) (8,0 г) суспендируют в ацетоне (80 мл) в атмосфере азота и полученную в результате суспензию перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 17,5 ч. Затем смесь охлаждают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 30 мин. Продукт выделяют фильтрованием, промывают ацетоном и сушат в вакууме при 50°С, получая 6,9 г (86%) полиморфа.
Пример 2. Превращение полиморфа в соединение (I).
Полиморф (18,0 г) добавляют к ацетону (450 мл) и полученную в результате смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 мин. Горячий раствор фильтруют и фильтрованный раствор концентрируют дистилляцией при атмосферном давлении (собирают 270 мл ацетона). Затем концентрированному раствору дают охладиться со скоростью примерно 1°С/мин и при 50°С раствор затравляют кристаллами соединения (I) (0,09 г). Продолжают охлаждение
Ί со скоростью примерно 1°С/мин. Полученную в результате суспензию перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды, затем твердое вещество выделяют фильтрованием, промывают ацетоном и сушат в вакууме при 50°С, получая 15,1 г (84%) соединения (I).
Пример 3. Превращение полиморфа в соединение (I).
Смесь полиморфа (10,0 г) в денатурированном этаноле (90 мл) нагревают в атмосфере азота, получая прозрачный раствор. Прозрачный раствор перемешивают при 62°С в течение 30 мин, затем проводят горячее фильтрование в сосуд, предварительно нагретый до 55°С. Фильтр промывают горячим денатурированным этанолом (10 мл). Температуру фильтрата доводят до 60°С перед охлаждением, при перемешивании, со скоростью примерно 1°С/мин. Охлаждающуюся смесь затравляют при 52°С кристаллами соединения (I) (0,4 г) и продолжают охлаждение со скоростью 1°С/мин при перемешивании. Полученную в результате суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч и твердое вещество выделяют фильтрованием, промывают денатурированным этанолом и сушат в вакууме при 50°С, получая 8,4 г (84%) соединения (I).
Характеризующие данные. Для полиморфа были получены следующие характеризующие данные.
A. Инфракрасный спектр.
Спектр инфракрасного поглощения дисперсии полиморфа в минеральном масле получают, используя Νίοοίεΐ 710 ΕΤ-ΙΚ спектрометр при разрешении 2 см1. Данные преобразуют в цифровую форму с интервалами 1 см1. Полученный спектр показан на фиг. 1. Положения пиков следующие:
1763, 1702, 1643, 1623, 1578, 1542, 1515, 1416, 1356, 1334, 1302, 1284, 1261, 1243, 1224, 1201, 1184, 1179, 1147, 1109, 1081, 1055, 1033, 1015, 975, 959, 912, 888, 856, 833, 798, 776, 759, 744, 722, 709, 651, 617, 604, 596, 581, 539, 524 и 505 см-1.
B. Комбинационное рассеивание.
Спектр комбинационного рассеивания полиморфа записывают в стеклянном сосуде, используя спектрометр Регкт Е1шег 2000В с разрешением 4 см'1, и он показан на фиг. 2 (ось X показывает интенсивность, ось Υ показывает смещение частоты при комбинационном рассеянии света, см1, 1800-200 см1). Возбуждение получают, используя лазер Νά:ΥΑΟ (1064 нм) с выходной мощностью 400 мВт. Положения пиков следующие:
1762, 1703, 1613, 1586, 1546, 1469, 1446, 1389, 1333, 1315, 1284, 1264, 1249, 1206, 1181, 1147, 1082, 1035, 1014, 991, 969, 922, 912, 888, 840, 830, 778, 743, 722, 708, 654, 636, 618, 604, 541, 499, 468, 434, 411, 334, 290 и 235 см'1.
С. ЯМР твердого тела.
Спектр СР-МАБ ЯМР 13С 90,56 МГц полиморфа показан на фиг. 3. Химические сдвиги сведены в табл. I. Данные записывают при температуре окружающей среды и частоте вращения 10 кГц на спектрометре Вгикег АМХ360 с поперечной поляризацией 1,6 мс и временем повторения 15 с. Химические сдвиги определяют по сигналу карбоксила тестового образца глицина при 176,4 м.д. (ррт) в качестве внешнего стандарта относительно тетраметилсилана, и считают, что их точность находится в пределах ± 0,5 м.д.
Таблица I
Химически сдвиги 13С полиморфа
Химический сдвиг (м.д.)
38,5 111,0 130,9 146,5 171,0
50, 3 113, 6 131,8 152, 7 178, 7
56,9 119,8 134,7 157,5
66,0 129,1 138,7 169,5
Ό. Порошковая рентгенограмма (ПР).
Порошковая рентгенограмма (ПР) полиморфа показана ниже на фиг. 4, и краткое изложение углов ПР и вычисленные характеристики параметров кристаллической решетки полиморфа даются в табл. II.
Данные получают на диффрактометре Вгикег Ό8 Аск апсс с тэта/тэта геометрией, сконфигурированным с Си анодом, первичной и вторичной щелями Соллера, вторичным монохроматором и сцинцилляционным детектором. Были использованы следующие условия получения данных:
Трубчатый анод Си
Напряжение генератора 40 кВ
Ток генератора 40 мА
Начальный угол 2,0°20
Конечный угол 35,0°2θ
Размер шага 0,02°2θ
Время на шаг 2,5 с
Таблица II
Углы порошковой рентгенограммы и характеристика вычисленных параметров кристаллической решетки полиморфа
Угол дифракции (°2θ) Параметр кристаллической решетки (Ангстрем)
9,9 8, 97
12,5 7,07
13,1 6,78
15,1 5,87
15,5 5,72
16,7 5,30
18, 9 4,69
20,3 4, 38
21,2 4,19
21, 7 4,09
22,1 4, 02
22, 9 3,88
23,4 3,80
23, 9 3,72
24, 6 3, 61
25,2 3, 53
25,7 3, 46
26,3 3,39
27,1 3,29
27,5 3,25
27, 9 3,20
28,7 3,11
29,1 3,07
30,1 2,97
30,5 2, 93
30, 8 2, 91
31, 3 2, 85
31,7 2,82
32,9 2,72
33,2 2,69
33,8 2,65
34,0 2, 64
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Полиморфная форма 5-[4-[2-(1\[-метилМ-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин2,4-диона, соли малеиновой кислоты («полиморф»), отличающаяся тем, что она дает (ί) инфракрасный спектр, содержащий пики при 1763, 912, 856 и 709 см1; и/или (и) спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики при 1762, 1284, 912 и 888 см'1; и/или (ίίί) 13С спектр ядерно го магнитного резонанса твердого тела, содержащий пики при 111,0; 113,6; 119,8; 129,1; 130,9; 131,8; 134,7; 138,7; 146,5; 152,7; 157,5; 169,5, 171,0; 178,7 м.д.; и/или (ίν) порошковую рентгенограмму (ПР), дающую вычисленные параметры кристаллической решетки при 5,87; 5,30; 4,69; 4,09; 3,88; 3,61, 3,53 и 3,46 А.
  2. 2. Полиморф по π. 1, который дает инфракрасный спектр, по существу, в соответствии с фиг. 1.
  3. 3. Полиморф по π. 1 или 2, который дает спектр комбинационного рассеяния, по существу, в соответствии с фиг. 2.
  4. 4. Полиморф по любому из пп.1-3, который дает спектр 13С ядерного магнитного резонанса твердого тела, по существу, в соответствии с фиг. 3 и/или табл. I.
  5. 5. Полиморф по любому из пп.1-3, который дает порошковую рентгенограмму (ПР), по существу, в соответствии с фиг. 4 и/или табл. II.
  6. 6. Полиморф по любому из пи. 1-5 в кристаллической форме.
  7. 7. Способ получения полиморфа по π. 1, отличающийся тем, что соединение (I) суспендируют в ацетоне и перемешивают при повышенной температуре.
  8. 8. Способ получения «соединения I» (5-[4[2-(Л-метил-Х-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, соли малеиновой кислоты) из полиморфа по любому из пп.1-6, включающий стадии (ί) получения раствора полиморфа в подходящем растворителе;
    (и) внесения затравки соединения I в раствор;
    (ίίί) извлечения соединения I.
  9. 9. Способ по и. 8, в котором раствор получают при повышенной температуре.
  10. 10. Способ по п.8 или 9, в котором растворитель представляет ацетон или этанол.
  11. 11. Способ по и. 10, в котором растворитель представляет денатурированный этанол.
  12. 12. Полиморф по п.1 для применения в качестве активного терапевтического вещества.
  13. 13. Полиморф по п.1 для применения при лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и его некоторых осложнений.
EA200101121A 1999-04-23 2000-04-19 Полиморф 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, соли малеиновой кислоты EA004541B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9909473.2A GB9909473D0 (en) 1999-04-23 1999-04-23 Novel compounds
GBGB9912196.4A GB9912196D0 (en) 1999-05-25 1999-05-25 Novel pharmaceutical
PCT/GB2000/001520 WO2000064896A1 (en) 1999-04-23 2000-04-19 Polymorph of 5-[4-[2- (n-methyl-n-( 2-pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200101121A1 EA200101121A1 (ru) 2002-04-25
EA004541B1 true EA004541B1 (ru) 2004-06-24

Family

ID=26315461

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200101121A EA004541B1 (ru) 1999-04-23 2000-04-19 Полиморф 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, соли малеиновой кислоты

Country Status (40)

Country Link
US (2) US6806280B1 (ru)
EP (2) EP1173435B1 (ru)
JP (1) JP2002543077A (ru)
KR (1) KR100744360B1 (ru)
CN (1) CN1167702C (ru)
AP (1) AP1598A (ru)
AR (2) AR023561A1 (ru)
AT (1) ATE246191T1 (ru)
AU (1) AU765005B2 (ru)
BG (1) BG65485B1 (ru)
BR (1) BR0009932A (ru)
CA (1) CA2370280A1 (ru)
CO (1) CO5170421A1 (ru)
CZ (1) CZ20013800A3 (ru)
DE (1) DE60004196T2 (ru)
DK (1) DK1173435T3 (ru)
DZ (1) DZ3156A1 (ru)
EA (1) EA004541B1 (ru)
ES (1) ES2203453T3 (ru)
HK (1) HK1045153B (ru)
HR (1) HRP20010772B1 (ru)
HU (1) HUP0200931A3 (ru)
IL (1) IL146111A0 (ru)
MA (1) MA25356A1 (ru)
MX (1) MXPA01010821A (ru)
MY (1) MY131973A (ru)
NO (1) NO320574B1 (ru)
NZ (1) NZ515168A (ru)
OA (1) OA11872A (ru)
PE (1) PE20010044A1 (ru)
PL (1) PL351684A1 (ru)
PT (1) PT1173435E (ru)
SK (1) SK286427B6 (ru)
TR (1) TR200103062T2 (ru)
TW (1) TWI283677B (ru)
UA (1) UA67844C2 (ru)
UY (1) UY26121A1 (ru)
WO (1) WO2000064896A1 (ru)
YU (1) YU75301A (ru)
ZA (1) ZA200108719B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9726568D0 (en) 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
US20020137940A1 (en) * 1997-12-16 2002-09-26 Smithkline Beecham P.L.C. 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical
US6664278B2 (en) 1997-12-16 2003-12-16 Smithkline Beecham P.L.C. Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt
US20040248945A1 (en) 1999-04-23 2004-12-09 Smithkline Beecham P.L.C. Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic
AU765005B2 (en) * 1999-04-23 2003-09-04 Smithkline Beecham Plc Polymorph of 5-(4-(2- (N-methyl-N-( 2-pyridyl)amino) ethoxy)benzyl) thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt
PL351686A1 (en) 1999-04-23 2003-06-02 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
US7241895B2 (en) 2000-09-26 2007-07-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino[ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation
WO2002026737A1 (en) * 2000-09-26 2002-04-04 Dr. Reddy's Research Foundation Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation
US7612095B2 (en) * 2002-04-19 2009-11-03 Faes Farma, S.A. Polymorph of 4-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazole-2-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-αα-dimethyl-benzeneacetic acid
GB0307259D0 (en) * 2003-03-28 2003-05-07 Glaxo Group Ltd Process
EP1468997A3 (en) * 2003-04-18 2004-11-03 CHEMI S.p.A. Polymorphous forms of rosiglitazone maleate
GB2405403A (en) * 2003-08-29 2005-03-02 Cipla Ltd Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base
WO2005073227A2 (en) * 2004-01-28 2005-08-11 Usv Limited A process for the preparation of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl) amino] ethoxy] phenyl methyl] thiazolidine-2, 4-dione maleate
ITMI20041537A1 (it) * 2004-07-28 2004-10-28 Chemi Spa Nuova forma polimorfa del rosiglitazone maleato
CZ298424B6 (cs) * 2005-05-24 2007-09-26 Zentiva, A. S. Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel
US20090076093A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched rosiglitazone
EP2184055A1 (en) 2008-11-07 2010-05-12 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparing solid dosage forms of rosiglitazone maleate
JP2010013472A (ja) * 2009-09-09 2010-01-21 Faes Farma Sa ４−［２−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル］エチル］−α，α−ジメチルベンゼノ酢酸の多形体
JOP20190144A1 (ar) 2016-12-16 2019-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv إيميدازو بيرولو بيريدين كمثبطات لعائلة jak الخاصة بإنزيمات الكيناز
TW202016110A (zh) 2018-06-15 2020-05-01 比利時商健生藥品公司 Ｊａｋ激酶家族之小分子抑制劑

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0842925A1 (en) 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US6462337B1 (en) * 2000-04-20 2002-10-08 Agilent Technologies, Inc. Mass spectrometer electrospray ionization
GB9124513D0 (en) 1991-11-19 1992-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5741803A (en) 1992-09-05 1998-04-21 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedionle derivatives
GB9218830D0 (en) 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5478852C1 (en) * 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus
DE4404198A1 (de) 1994-02-10 1995-08-17 Henkel Kgaa 2-Fluor-6-nitroaniline
US6632947B2 (en) * 1997-02-18 2003-10-14 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of substituted thiazolidinedione
UY24886A1 (es) * 1997-02-18 2001-08-27 Smithkline Beecham Plc Tiazolidindiona
GB9711683D0 (en) * 1997-06-05 1997-08-06 Smithkline Beecham Plc Composition
US7091359B2 (en) * 1997-11-04 2006-08-15 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives
US20020137940A1 (en) 1997-12-16 2002-09-26 Smithkline Beecham P.L.C. 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical
US6664278B2 (en) 1997-12-16 2003-12-16 Smithkline Beecham P.L.C. Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt
GB9726563D0 (en) 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB9726566D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
US6613785B2 (en) * 1998-07-21 2003-09-02 Smithkline Beecham Plc Use of glucose uptake enhancer for reducing post-ischemic injury of the heart
PL351686A1 (en) * 1999-04-23 2003-06-02 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
UA67845C2 (ru) 1999-04-23 2004-07-15 Smithkline Beecham Plc Полиморф 5-[4-[2- (n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона соли малеиновой кислоты
AU765005B2 (en) * 1999-04-23 2003-09-04 Smithkline Beecham Plc Polymorph of 5-(4-(2- (N-methyl-N-( 2-pyridyl)amino) ethoxy)benzyl) thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt
CN1277965A (zh) 2000-06-14 2000-12-27 中国医药研究开发中心 盐酸罗格列酮及其应用
WO2002026737A1 (en) 2000-09-26 2002-04-04 Dr. Reddy's Research Foundation Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
AU765005B2 (en) 2003-09-04
ES2203453T3 (es) 2004-04-16
DE60004196D1 (de) 2003-09-04
HUP0200931A2 (en) 2002-08-28
MY131973A (en) 2007-09-28
HRP20010772B1 (en) 2007-05-31
BG106121A (en) 2002-05-31
IL146111A0 (en) 2002-07-25
EP1173435A1 (en) 2002-01-23
CZ20013800A3 (cs) 2002-04-17
KR100744360B1 (ko) 2007-07-30
HK1045153B (zh) 2004-07-09
NO20015147D0 (no) 2001-10-22
PT1173435E (pt) 2003-12-31
AR023561A1 (es) 2002-09-04
OA11872A (en) 2006-03-27
CO5170421A1 (es) 2002-06-27
CN1356999A (zh) 2002-07-03
DZ3156A1 (fr) 2000-11-02
TR200103062T2 (tr) 2002-05-21
NZ515168A (en) 2004-02-27
AU4130800A (en) 2000-11-10
MXPA01010821A (es) 2003-09-04
AP1598A (en) 2006-04-26
EP1173435B1 (en) 2003-07-30
CN1167702C (zh) 2004-09-22
WO2000064896A9 (en) 2001-10-25
DK1173435T3 (da) 2003-11-24
ATE246191T1 (de) 2003-08-15
JP2002543077A (ja) 2002-12-17
EP1304330A3 (en) 2003-11-19
PE20010044A1 (es) 2001-03-10
WO2000064896A1 (en) 2000-11-02
HUP0200931A3 (en) 2004-03-29
ZA200108719B (en) 2002-06-21
CA2370280A1 (en) 2000-11-02
SK286427B6 (sk) 2008-09-05
EA200101121A1 (ru) 2002-04-25
YU75301A (sh) 2004-07-15
DE60004196T2 (de) 2004-04-15
KR20010110797A (ko) 2001-12-13
HK1045153A1 (en) 2002-11-15
TWI283677B (en) 2007-07-11
HRP20010772A2 (en) 2002-10-31
MA25356A1 (fr) 2001-12-31
US6806280B1 (en) 2004-10-19
UY26121A1 (es) 2000-12-29
EP1304330A2 (en) 2003-04-23
BR0009932A (pt) 2002-04-09
NO320574B1 (no) 2005-12-27
UA67844C2 (ru) 2004-07-15
NO20015147L (no) 2001-12-17
PL351684A1 (en) 2003-06-02
AP2001002330A0 (en) 2000-12-31
SK14922001A3 (sk) 2002-02-05
US20050080114A1 (en) 2005-04-14
BG65485B1 (bg) 2008-09-30
AR023565A1 (es) 2002-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004541B1 (ru) Полиморф 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, соли малеиновой кислоты
EA004534B1 (ru) Новый фармацевтический препарат
HRP20000404A2 (en) Substituted thiazolidinedione derivative, process for its preparation and its pharmaceutical use
KR100549142B1 (ko) 약제로서의5-[4-[2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레산 염 수화물
EA003031B1 (ru) Новый фармацевтический препарат
EA004232B1 (ru) Новый фармацевтический препарат
EA004769B1 (ru) Новый фармацевтический препарат
EA004296B1 (ru) Гидрохлоридная соль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-диона
BG107604A (bg) Тартаратна сол на тиазолидиндионово производно
BG107605A (bg) Тартаратни соли на тиазолидиндионово производно
BG107356A (bg) 5-(4-(2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси)бензил)тиазолидин-2,4-дион хидройодид като фармацевтиченсъстав

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU