EA004769B1 - Новый фармацевтический препарат - Google Patents
Новый фармацевтический препарат Download PDFInfo
- Publication number
- EA004769B1 EA004769B1 EA200101102A EA200101102A EA004769B1 EA 004769 B1 EA004769 B1 EA 004769B1 EA 200101102 A EA200101102 A EA 200101102A EA 200101102 A EA200101102 A EA 200101102A EA 004769 B1 EA004769 B1 EA 004769B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- diabetes mellitus
- hydrate
- compound according
- hydrochloride
- hydrate according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение раскрывает 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион, гидрохлорид моногидрат, отличающийся тем, что он (i) дает инфракрасный спектр, содержащий пики при 3358, 2764, 1245, 833 и 760 см; и/или (ii) дает порошковую рентгенограмму (ПР), содержащую пики при 15,0; 17,7; 23,0; 30,0 и 31,4°2θ; способ получения такого соединения, фармацевтическую композицию, содержащую такое соединение, и применение такого соединения в медицине.
Description
Данное изобретение относится к новому фармацевтическому препарату, способу получения фармацевтического препарата и применению фармацевтического препарата в медицине.
Европейская заявка на патент, номер публикации 0306228, относится к определенным производным тиазолидиндиона, которые описываются как имеющие гипогликемическую и гиполипидемическую активность. Соединение примера 30 ЕР 0306228 представляет собой 5-[4[2-(М-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (в дальнейшем также называемый как «соединение I»).
Международная заявка на патент, номер публикации АО 94/05659, описывает определенные соли соединений из ЕР 0306228, и в частности соль малеиновой кислоты.
Международные заявки на патент, номера публикаций АО 99/31093, АО 99/31094 и АО 99/31095, каждая, описывают различные гидраты соединения (I).
Было обнаружено, что соединение (I) существует в форме новой соли гидрохлорида, которая является моногидрированной. Данный новый моногидрат гидрохлоридной соли (в дальнейшем также называемый как «гидрохлорид гидрат»), является особенно подходящим для масштабного производства и манипуляций с ним. Новую форму можно получить эффективным, экономичным и воспроизводимым способом, особенно удобным для крупномасштабного производства.
Новый гидрохлорид гидрат также имеет полезные фармацевтические свойства, и в частности показано, что он полезен для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых его осложнений.
Соответственно, настоящее изобретение предлагает 5-[4-[2-(Ы-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион, гидрохлорид моногидрат, отличающийся тем, что он (ί) дает инфракрасный спектр, содержащий пики при 3358, 2764, 1245, 833 и 760 см-1; и/или (й) дает порошковую рентгенограмму (ПР), содержащую пики при 15,0; 17,7; 23,0; 30,0 и 31,4° 2θ.
В одном предпочтительном аспекте гидрохлорид гидрат дает инфракрасный спектр, по существу, в соответствии с фиг. 1.
В одном предпочтительном аспекте гидрохлорид гидрат дает порошковую рентгенограмму (ПР), по существу, в соответствии с фиг. 2.
Г идрохлорид гидрат может существовать в определенных дегидрированных формах, которые обратимо превращаются в гидрохлорид гидрат при контакте с водой либо в жидкой, либо парообразной форме. Настоящее изобретение охватывает все такие обратимо повторно гидратируемые формы гидрохлорид гидрата. Предпочтительно здесь предлагается гидратированная форма, как охарактеризовано выше.
Настоящее изобретение охватывает гидрохлорид гидрат, выделенный в чистой форме или смешанный с другими веществами.
Таким образом, в одном аспекте предлагается гидрохлорид гидрат в выделенной форме.
В дальнейшем аспекте предлагается гидрохлорид гидрат в чистой форме.
Еще в одном дальнейшем аспекте предлагается гидрохлорид гидрат в кристаллической форме.
Настоящее изобретение также предлагает способ получения гидрохлорид гидрата, отличающийся тем, что 5-|4-|2-(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (соединение I) обрабатывают хлористо-водородной кислотой в уксусной кислоте в качестве растворителя и затем выделяют требуемое соединение.
Подходяще, реакцию проводят при температуре окружающей среды, но можно использовать любую подходящую температуру, которая обеспечивает требуемый продукт.
Выделение требуемого соединения обычно включает кристаллизацию с использованием соответствующего растворителя, такого как диэтиловый эфир.
В дальнейшем способе получения гидрохлорид гидрата суспензию соединения (I) в подходящем водном органическом растворителе, предпочтительно пропан-2-оле, обрабатывают хлористо-водородной кислотой, предпочтительно концентрированной хлористо-водородной кислотой, при любой температуре, обеспечивающей требуемый продукт, например при температуре в диапазоне от 20 до 30°С, предпочтительно при температуре окружающей среды. Предпочтительно реакционную смесь взбалтывают или перемешивают. Предпочтительно общее количество воды в последней указанной выше реакционной смеси находится в диапазоне от примерно 2 до примерно 20% мас./об., например 10% мас./об.
В вышеуказанном способе может быть внесена затравка гидрохлорид гидрата, но это не является существенным.
В дальнейшем способе получения гидрохлорид гидрата раствор соединения (I) в подходящем органическом растворителе взаимодействует с хлористо-водородной кислотой, чтобы обеспечить, по существу, растворенные реагенты, затем индуцируют кристаллизацию, чтобы получить гидрохлорид гидрат.
Предпочтительно общее количество воды в последней указанной выше реакционной смеси находится в диапазоне от примерно 2 до примерно 20% мас./об., например 10% мас./об.
Подходящим органическим растворителем является пропан-2-ол или аналогичный. Подходящим органическим растворителем является ацетонитрил или аналогичный.
В одном аспекте вышеуказанного способа, например, когда органический растворитель представляет собой пропан-2-ол или аналогичный, по существу, растворенные реагенты пред3 почтительно получают, проводя реакцию при повышенной температуре, такой как температура в диапазоне от 60 до 80°С, подходяще 6575°С, например 70°С.
В одном аспекте вышеуказанного способа, например, когда органический растворитель представляет собой ацетонитрил или аналогичный, по существу, растворенные реагенты получают, проводя реакцию при температуре окружающей среды или повышенной температуре, предпочтительно при температуре окружающей среды.
В одном аспекте вышеуказанного способа, например, когда органический растворитель представляет собой пропан-2-ол или аналогичный, кристаллизацию подходяще индуцируют охлаждением реакционной смеси, обычно до температуры окружающей среды, предпочтительно в присутствии затравочных кристаллов гидрохлорид гидрата.
В дальнейшем аспекте вышеуказанного способа, например, когда органический растворитель представляет собой ацетонитрил или аналогичный, кристаллизацию подходяще индуцируют добавлением соответствующего сорастворителя, такого как диэтиловый эфир, предпочтительно при температуре окружающей среды в присутствии затравочных кристаллов гидрохлорид гидрата.
Будет понятно, что в вышеуказанных способах хлористо-водородную кислоту можно заменить любым подходящим источником гидрохлорид-ионов при условии, что количество воды в реакционной смеси является подходящим для получения гидрохлорид гидрата. Подходящее количество воды, как правило, равно, по меньшей мере, 1 мольному эквиваленту и обычно в избытке по отношению к этому, например количество эквивалентно количеству, используемому в вышеуказанных способах.
Если не оговаривается иным образом, кристаллизацию гидрохлорид гидрата обычно проводят при температуре от низкой до температуры окружающей среды, как, например, в диапазоне от 0 до 30°С, например при 25°С; альтернативно кристаллизацию можно инициировать при повышенной температуре, как, например, в диапазоне от 30 до 60°С, например 50°С, и затем завершить, позволив температуре растворителя понизиться до температуры окружающей среды или низкой температуры, как, например, в диапазоне от 0 до 30°С, например до 25°С. Кристаллизацию можно инициировать затравливанием кристаллами гидрохлорид гидрата, но это не является существенным, если не оговаривается иным образом.
Соединение (I) получают по известным процедурам, таким как процедуры, описанные в ЕР 0306228 и νθ 94/05659. Описания ЕР 0306228 и νθ 94/05659 включаются здесь ссылкой.
Используемый здесь термин «профилактика состояний, связанных с сахарным диабетом» включает лечение состояний, таких как резистентность к инсулину, пониженная толерантность к глюкозе, гиперинсулинемия и обусловленный беременностью диабет.
Сахарный диабет предпочтительно означает тип II сахарного диабета.
Связанные с диабетом состояния включают гипергликемию, резистентность к инсулину и ожирение. Далее, связанные с диабетом состояния включают гипертензию, сердечнососудистые заболевания, особенно атеросклероз, некоторые расстройства питания, в частности регуляцию аппетита и приема пищи у пациентов, страдающих от расстройств, связанных с недоеданием, таких как анорексия нервоза, и расстройств, связанных с перееданием, таких как ожирение и анорексия булимия. Дополнительные состояния, связанные с диабетом, включают синдром поликистоза яичников и вызванную стероидами резистентность к инсулину.
Рассматриваемые здесь осложнения, связанные с сахарным диабетом, включают почечные заболевания, особенно почечные заболевания, связанные с развитием типа II диабета, включающие диабетическую нефропатию, гломерулонефрит, гломерулярный склероз, почечный синдром, гипертензивный нефросклероз и последнюю стадию почечной болезни.
Как указывалось выше, соединение по изобретению имеет полезные терапевтические свойства. Настоящее изобретение соответственно предлагает гидрохлорид гидрат для использования в качестве активного терапевтического вещества.
Более конкретно, настоящее изобретение предлагает гидрохлорид гидрат для применения при лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и его некоторых осложнений.
Гидрохлорид гидрат можно вводить как таковой или, предпочтительно, в виде фармацевтической композиции, также содержащей фармацевтически приемлемый носитель. Рецептура гидрохлорид гидрата, как правило, является такой, как описывается для соединения (I) в вышеуказанных публикациях.
Соответственно, настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую гидрохлорид гидрат и его фармацевтически приемлемый носитель.
Гидрохлорид гидрат обычно вводят в виде единичной дозированной формы.
Активное соединение можно вводить любым подходящим способом, но обычно пероральным или парентеральным способом. Для такого использования соединение обычно будет применяться в форме фармацевтической композиции вместе с фармацевтическим носителем, разбавителем и/или эксципиентом, хотя точная форма композиции естественно будет зависеть от способа введения.
Композиции получают смешиванием и соответственно приспосабливают для перорального, парентерального или местного введения, и как таковые они могут быть в форме таблеток, капсул, пероральных жидких препаратов, порошков, гранул, лепешек, пастилок, восстанавливаемых порошков, растворов или суспензий для инъекций и вливаний, суппозиториев и приспособлений для чрескожного введения. Композиции, вводимые перорально, являются предпочтительными, в частности пероральные композиции с приданной формой, поскольку они более удобны для общего использования.
Таблетки и капсулы для перорального введения обычно представлены в унифицированной дозе и содержат традиционные эксципиенты, такие как связующие вещества, наполнители, разбавители, вещества, способствующие изготовлению таблетки, смазывающие вещества, дезинтегранты, красители, корригенты и смачивающие средства. Таблетки могут быть покрыты в соответствии с хорошо известными в данной области методами.
Подходящие для использования наполнители включают целлюлозу, маннит, лактозу и другие сходные средства. Подходящие дезинтегранты включают крахмал, поливинилпирролидон и производные крахмала, такие как натрийгликолят крахмала. Подходящие смазывающие вещества включают, например, стеарат магния. Подходящие фармацевтически приемлемые смачивающие средства включают лаурилсульфат натрия.
Твердые пероральные композиции можно приготовить традиционными методами смешивания, наполнения, таблетирования или аналогичными. Повторяющиеся операции смешивания можно использовать, чтобы распределить активное вещество по всему объему таких композиций, применяющих большие количества наполнителей. Такие операции, конечно, являются традиционными в данной области.
Пероральные жидкие препараты могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть представлены в виде сухих продуктов для восстановления водой или другим подходящим растворителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие средства, например сорбит, сироп, метилцеллюлозу, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрогенизированные пищевые жиры, эмульгирующие средства, например лецитин, моноолеат сорбита или аравийскую камедь; неводные растворители (которые могут включать пищевые масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, маслянистые сложные эфиры, такие как сложные эфиры глицерина, пропиленгликоля или этилового спирта; консерванты, например метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту, и, если желательно, традиционные корригенты или красители.
Для парентерального введения готовят жидкие единичные дозированные формы, содержащие соединение по настоящему изобретению и стерильный растворитель. Соединение, в зависимости от растворителя и концентрации, может быть либо суспендированным, либо растворенным. Парентеральные растворы обычно готовят, растворяя активное соединение в растворителе и стерилизуя фильтрованием, перед заполнением в подходящий сосуд или ампулу и запаиванием. Благоприятным является, когда в растворителе также растворяют адъюванты, такие как местные обезболивающие средства, консерванты и буферные вещества. Для увеличения стабильности композицию можно заморозить после заполнения в сосуд и воду удалить под вакуумом.
Парентеральные суспензии готовят, по существу, таким же образом, за исключением того, что активное соединение суспендируют в растворителе вместо растворения и стерилизуют обработкой этиленоксидом перед суспендированием в стерильном растворителе. Полезно, когда в композицию включают поверхностноактивное вещество или смачивающий реагент, чтобы содействовать однородному распределению активного соединения.
Кроме того, гидрохлорид гидрат можно использовать в комбинации с другими антидиабетическими веществами, как, например, со средствами, усиливающими секрецию инсулина, например сульфонилмочевиной, бигуанидами, такими как метформин, ингибиторами альфа-глюкозидазы, такими как акарбоза, бетаагонистами и инсулином, такими как описанные в МО 98/57649, МО 98/57634, МО 98/57635 или МО 98/57636. Другие антидиабетические вещества, их количества и способы введения являются такими, как описывается в вышеуказанных публикациях. Рецептура гидрохлорид гидрата и его дозировки в указанных комбинациях обычно являются такими, как описывается для соединения (I) в вышеуказанных публикациях.
Как является общей практикой, композиции обычно будут сопровождены письменными или напечатанными указаниями по использованию при проводимом медицинском лечении.
Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемый» охватывает соединения, композиции и ингредиенты для использования как при лечении людей, так и в ветеринарии: например, термин «фармацевтически приемлемая соль» охватывает ветеринарно-приемлемую соль.
Настоящее изобретение далее предлагает способ лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диаΊ бетом, и его некоторых осложнений у человека или других млекопитающих, который включает введение эффективного, нетоксичного количества гидрохлорид гидрата человеку или другому млекопитающему при необходимости этого.
Удобно активный ингредиент можно вводить в виде фармацевтической композиции, определенной выше, и это представляет особый аспект настоящего изобретения.
В дальнейшем аспекте настоящее изобретение предлагает применение гидрохлорид гидрата для изготовления медицинского препарата для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и его некоторых осложнений.
При лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и его некоторых осложнений гидрохлорид гидрат можно принимать в дозах, таких как дозы, описанные в вышеуказанных публикациях.
Никакие вредные токсикологические эффекты в вышеуказанном лечении для соединений по изобретению не обнаружены.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но они никоим образом не ограничивают его.
Пример 1. Получение 5-[4-[2-(Ы-метил-М(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4диона, гидрохлорид моногидрата (гидрохлорид гидрат).
К раствору 5-[4-[2-(Ы-метил-Н-(2-пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (10 г) в уксусной кислоте (100 г) добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (10 мл). После 15 мин прозрачный раствор обрабатывают диэтиловым эфиром (150 мл). Супернатантную жидкость декантируют и остаток перемешивают со свежим диэтиловым эфиром (100 мл). Жидкость снова декантируют и густое масло перемешивают со свежим диэтиловым эфиром (50 мл). Продукт фильтруют, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме при 50°С, получая указанное в заголовке соединение (7,67 г, 66,5%), температура плавления - 100103°С, с повторным затвердеванием и повторным плавлением при 150-154°С.
Пример 2.
К перемешиваемой суспензии 5-[4-[2-(Νметил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (4,0 г) в смеси пропан-2-ола (100 мл) и воды (10 мл) при 21°С добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (1,0 мл). Смесь подогревают до 25°С и перемешивают при данной температуре в течение 1 ч. Продукт собирают фильтрованием, промывают пропан-2-олом (20 мл) и сушат в вакууме, получая гидрохлорид гидрат (3,8 г).
Пример 3.
Смесь 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (4,0 г), пропан-2-ола (100 мл) и воды (10 мл) нагревают до 75°С при перемешивании. К перемешиваемой суспензии добавляют водную хлористоводородную кислоту (2,3 М, 5,0 мл) и полученный в результате раствор охлаждают до 21°С в течение 1 ч. Смесь затравляют кристаллами гидрохлорид гидрата и перемешивают в течение 30 мин. Продукт собирают фильтрованием, получая гидрохлорид гидрат в виде твердого белого кристаллического вещества (3,9 г).
Пример 4.
К смеси 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (2,0 г) и ацетонитрила (20 мл) добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (2,0 мл) и смесь перемешивают при 21°С до получения прозрачного раствора. К перемешиваемому раствору добавляют диэтиловый эфир (15 мл), после чего затравливают кристаллами гидрохлорид гидрата (20 мг). После перемешивания в течение 5 мин добавляют диэтиловый эфир (15 мл) и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Продукт собирают фильтрованием, промывают смесью диэтиловый эфир/ацетонитрил (2:1, 20 мл) и сушат в вакууме в течение 5 ч, получая гидрохлорид гидрат в виде твердого белого кристаллического вещества (1,9 г).
Пример 5.
Смесь 5 - [4 - [2 -(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (10,0 г) и пропан-2-ола (140 мл) перемешивают и нагревают до 60°С. К перемешиваемой смеси добавляют водную хлористо-водородную кислоту (4М, 14 мл), температуру повышают до 70°С и выдерживают при этой температуре в течение 10 мин. Полученный в результате прозрачный раствор охлаждают до 21°С в течение периода, равного приблизительно 1 ч. Продукт собирают фильтрованием, промывают пропан-2-олом (30 мл) и сушат в вакууме над пентоксидом фосфора(У) в течение 20 ч, получая гидрохлорид гидрат в виде твердого белого кристаллического вещества (10,4 г).
Характеризующие данные
Для гидрохлорид гидрата были получены следующие характеризующие данные.
A. Содержание воды.
Используя прибор Каг1 ЕЬейсг. определяют, что данное значение равно 4,5% мас./мас. (теоретическое значение для моногидрата 4,37% мас./мас.).
B. Ионный хлор.
Определяют, что данное значение равно 8,7% мас./мас. (теоретическое значение для моногидрата 8,61% мас./мас.).
C. Инфракрасный спектр.
Спектр инфракрасного поглощения дисперсии гидрохлорид гидрата в минеральном масле получают, используя №со1с1 710 ΡΤ-ΙΒ спектрометр при разрешении 2 см-1. Данные преобразуют в цифровую форму с интервалами см-1. Полученный спектр показан на фиг. 1.
Положения пиков следующие:
3358, 3124, 2764, 1762, 1747, 1707, 1644, 1614, 1587, 1544, 1511, 1414, 1333, 1302, 1268, 1245, 1181, 1154, 1142, 1108, 1075, 1054, 1033, 1012, 988, 938, 905, 859, 833, 817, 760, 738, 716, 663, 652, 636, 620, 605, 564, 540, 525 и 505 см'1.
И. Порошковая рентгенограмма (ПР).
Порошковая рентгенограмма (ПР) гидрохлорид гидрата показана ниже на фиг. 2, и краткое описание углов ПР и характеристики вычисленных параметров кристаллической решетки гидрохлорид гидрата даются в таблице.
Для получения рентгенограммы используют дифрактометр ΡΙιίΙίρκ Ρν 1710 (Си источник рентгеновских лучей), используя следующие условия получения данных:
Трубчатый анод Си
Напряжение генератора 40 кВ
Ток генератора 30 мА
Начальный угол 3,5° 2θ
Конечный угол 35,0° 2θ
Размер шага 0,020° 2θ
Время на шаг 2,3 с
Углы порошковой рентгенограммы и характеристика вычисленных параметров кристаллической решетки гидрохлорид гидрата
| Угол дифракции, °2θ | Параметр кристаллической решетки, А |
| 8,8 | 10,06 |
| 12,1 | 7,31 |
| 14,1 | 6,30 |
| 14,3 | 6,17 |
| 15,0 | 5,90 |
| 16,5 | 5,38 |
| 17,7 | 5,01 |
| 19,1 | 4,62 |
| 19, 9 | 4,46 |
| 20,7 | 4,28 |
| 21,3 | 4,17 |
| 21,7 | 4,09 |
| 23,0 | 3,86 |
| 23,8 | 3,73 |
| 24,3 | 3,66 |
| 24,9 | 3,57 |
| 25,6 | 3,48 |
| 27,0 | 3,30 |
| 27,6 | 3,23 |
| 28,9 | 3,08 |
| 30,0 | 2,97 |
| 31,4 | 2,85 |
| 32,2 | 2,78 |
| 33,1 | 2,71 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (11)
1. 5-[4-[2-(И-Метил-Н-(2-пиридил)амино) этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион, гидрохлорид моногидрат в кристаллической форме, отличающийся тем, что он дает (ί) инфракрасный спектр, содержащий пики при 3358, 2764, 1245, 833 и 760 см-1; и/или (ΐΐ) порошковую рентгенограмму (ПР), содержащую пики при 15,0; 17,7; 23,0; 30,0 и 31,4° 2θ.
2. Соединение по п.1, которое дает инфракрасный спектр, по существу, в соответствии с фиг. 1.
3. Соединение по п.1 или 2, которое дает порошковую рентгенограмму (ПР), по существу, в соответствии с фиг. 2.
4. Соединение по любому из пп.1-3 в выделенной форме.
5. Соединение по любому из пп.1-4 в чистой форме.
6. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что 5-[4-[2-(И-метил-Н-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4дион (соединение I) обрабатывают подходящим источником гидрохлорид-противоиона и соответствующим количеством воды для получения гидрохлорид гидрата; и затем выделяют требуемое соединение.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное, нетоксичное количество соединения по п.1 и его фармацевтически приемлемый носитель.
8. Применение соединения по п.1 в качестве активного терапевтического вещества.
9. Применение соединения по п.1 при лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и его некоторых осложнений.
10. Применение гидрата для изготовления лекарственного препарата для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и его некоторых осложнений.
11. Способ лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и его некоторых осложнений у человека или других млекопитающих, который включает введение эффективного, нетоксичного количества гидрата человеку или другому млекопитающему при необходимости этого.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9909075.5A GB9909075D0 (en) | 1999-04-20 | 1999-04-20 | Novel pharmaceutical |
| PCT/GB2000/001527 WO2000063206A2 (en) | 1999-04-20 | 2000-04-19 | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200101102A1 EA200101102A1 (ru) | 2002-04-25 |
| EA004769B1 true EA004769B1 (ru) | 2004-08-26 |
Family
ID=10851922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200101102A EA004769B1 (ru) | 1999-04-20 | 2000-04-19 | Новый фармацевтический препарат |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1173437B1 (ru) |
| JP (2) | JP4283450B2 (ru) |
| KR (1) | KR100677815B1 (ru) |
| CN (2) | CN101125851A (ru) |
| AP (1) | AP1680A (ru) |
| AR (2) | AR023567A1 (ru) |
| AT (1) | ATE262524T1 (ru) |
| AU (1) | AU773112B2 (ru) |
| BG (1) | BG65428B1 (ru) |
| BR (1) | BR0009898A (ru) |
| CA (1) | CA2370270A1 (ru) |
| CO (1) | CO5170420A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ300934B6 (ru) |
| DE (1) | DE60009276T2 (ru) |
| DK (1) | DK1173437T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ3163A1 (ru) |
| EA (1) | EA004769B1 (ru) |
| EG (1) | EG23946A (ru) |
| ES (1) | ES2214267T3 (ru) |
| GB (1) | GB9909075D0 (ru) |
| HK (1) | HK1045304B (ru) |
| HR (1) | HRP20010771B1 (ru) |
| HU (1) | HUP0200785A3 (ru) |
| IL (1) | IL146077A0 (ru) |
| MA (1) | MA26784A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA01010695A (ru) |
| MY (1) | MY125209A (ru) |
| NO (1) | NO320573B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ515164A (ru) |
| OA (1) | OA11867A (ru) |
| PE (1) | PE20010047A1 (ru) |
| PL (1) | PL351115A1 (ru) |
| PT (1) | PT1173437E (ru) |
| RS (1) | RS50137B (ru) |
| SI (1) | SI1173437T1 (ru) |
| SK (1) | SK284990B6 (ru) |
| TR (1) | TR200103041T2 (ru) |
| TW (1) | TWI291463B (ru) |
| UA (1) | UA72245C2 (ru) |
| UY (1) | UY26113A1 (ru) |
| WO (1) | WO2000063206A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200108721B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9909075D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0006133D0 (en) | 2000-03-14 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0014005D0 (en) * | 2000-06-08 | 2000-08-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| JP2005513038A (ja) * | 2001-11-21 | 2005-05-12 | スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー | ５−［４−［２−（ｎ−メチル−ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩；その製造方法；多形体ｉ、ｉｉおよびｉｉｉ；および医薬上活性な成分としてのその使用 |
| KR100450700B1 (ko) * | 2002-03-22 | 2004-10-01 | 주식회사종근당 | 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적조성물 |
| CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
| EP1842850A1 (en) * | 2006-03-23 | 2007-10-10 | Sandoz AG | Rosiglitazone hydrochloride hemihydrate |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0842925A1 (en) * | 1987-09-04 | 1998-05-20 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9909075D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
-
1999
- 1999-04-20 GB GBGB9909075.5A patent/GB9909075D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-04-18 MY MYPI20001653A patent/MY125209A/en unknown
- 2000-04-18 PE PE2000000362A patent/PE20010047A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 EA EA200101102A patent/EA004769B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 AP APAP/P/2001/002332A patent/AP1680A/en active
- 2000-04-19 KR KR1020017013423A patent/KR100677815B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 CN CNA2007101427470A patent/CN101125851A/zh active Pending
- 2000-04-19 EP EP00920895A patent/EP1173437B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 PT PT00920895T patent/PT1173437E/pt unknown
- 2000-04-19 UA UA2001117791A patent/UA72245C2/ru unknown
- 2000-04-19 ES ES00920895T patent/ES2214267T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 AT AT00920895T patent/ATE262524T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 EG EG20000501A patent/EG23946A/xx active
- 2000-04-19 DE DE60009276T patent/DE60009276T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 UY UY26113A patent/UY26113A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 DK DK00920895T patent/DK1173437T3/da active
- 2000-04-19 CA CA002370270A patent/CA2370270A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-19 TR TR2001/03041T patent/TR200103041T2/xx unknown
- 2000-04-19 IL IL14607700A patent/IL146077A0/xx unknown
- 2000-04-19 NZ NZ515164A patent/NZ515164A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 CN CN00801933A patent/CN1327446A/zh active Pending
- 2000-04-19 OA OA1200100269A patent/OA11867A/en unknown
- 2000-04-19 EP EP20030079072 patent/EP1411054A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-19 CZ CZ20013758A patent/CZ300934B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 PL PL00351115A patent/PL351115A1/xx unknown
- 2000-04-19 JP JP2000612296A patent/JP4283450B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 SI SI200030340T patent/SI1173437T1/xx unknown
- 2000-04-19 DZ DZ003163A patent/DZ3163A1/xx active
- 2000-04-19 HU HU0200785A patent/HUP0200785A3/hu unknown
- 2000-04-19 BR BR0009898-1A patent/BR0009898A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 WO PCT/GB2000/001527 patent/WO2000063206A2/en active IP Right Grant
- 2000-04-19 SK SK1489-2001A patent/SK284990B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 MX MXPA01010695A patent/MXPA01010695A/es active IP Right Grant
- 2000-04-19 RS YUP-816/01A patent/RS50137B/sr unknown
- 2000-04-19 AR ARP000101869A patent/AR023567A1/es unknown
- 2000-04-19 AR ARP000101864A patent/AR023563A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 CO CO00028928A patent/CO5170420A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 AU AU41311/00A patent/AU773112B2/en not_active Ceased
- 2000-04-24 TW TW089107634A patent/TWI291463B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-19 NO NO20015105A patent/NO320573B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-10-19 HR HR20010771A patent/HRP20010771B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-19 MA MA26370A patent/MA26784A1/fr unknown
- 2001-10-23 ZA ZA200108721A patent/ZA200108721B/en unknown
- 2001-11-20 BG BG106120A patent/BG65428B1/bg unknown
-
2002
- 2002-07-11 HK HK02105155.8A patent/HK1045304B/zh not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-02-17 JP JP2009033833A patent/JP2009161544A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA004541B1 (ru) | Полиморф 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, соли малеиновой кислоты | |
| HRP20000404A2 (en) | Substituted thiazolidinedione derivative, process for its preparation and its pharmaceutical use | |
| EA004534B1 (ru) | Новый фармацевтический препарат | |
| JP2009143954A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体および抗糖尿病薬としてのその使用 | |
| EA004260B1 (ru) | Гидрат соли малеиновой кислоты 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино) этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона в качестве фармацевтического препарата | |
| KR100549143B1 (ko) | 5-[4-[2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레산 염 수화물 | |
| EA003031B1 (ru) | Новый фармацевтический препарат | |
| JP2009161544A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体および抗糖尿病薬としてのその使用 | |
| BG107356A (bg) | 5-(4-(2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси)бензил)тиазолидин-2,4-дион хидройодид като фармацевтиченсъстав |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |