CZ300934B6 - Monohydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, zpusob jeho výroby, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a použití - Google Patents
Monohydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, zpusob jeho výroby, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300934B6 CZ300934B6 CZ20013758A CZ20013758A CZ300934B6 CZ 300934 B6 CZ300934 B6 CZ 300934B6 CZ 20013758 A CZ20013758 A CZ 20013758A CZ 20013758 A CZ20013758 A CZ 20013758A CZ 300934 B6 CZ300934 B6 CZ 300934B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrate
- pyridyl
- ethoxy
- benzyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 27
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 47
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 10
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims abstract description 7
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 abstract description 6
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- -1 hydrochloride ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- OGPFNBLARMQDSP-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O OGPFNBLARMQDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 3
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Monohydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, je racemickou slouceninou, která má alespon jednu vlastnost vybranou z: infracerveného spektra, které má vrcholy pri 3358, 2764, 1245, 833 a 760 cm.sup.-1.n.; a rentgenového práškového difraktogramu (XRPD), který má vrcholy pri 15,0, 17,7, 23,0, 30,0 a 31,4 .degree.2.theta., jeho použití jako léciva pro lécení a/nebo prevenci diabetes mellitus, stavu spojených s diabetem mellitus a jejich urcitých komplikací, mezi které se zahrnuje onemocnení ledvin, diabetická nefropatie, glomerulární nefritida, glomelurální skleróza, nefrotický syndrom, hepertenzní nefroskleróza a konecné stadium nemoci ledvin.
Description
Monohydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy|benzyl}thiazolidín-2,4-dionhydrochloridu, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití
Oblast techniky
Tento vynález se týká nové racemické sloučeniny, kterou je monohydrát 5-{4-[2~(N-methyl-N(2~pyridyl)amino)ethoxyJbenzyl}thiazolidin-2,4-díon-hydrochIoridu, způsobu jeho výroby, farmaceutického prostředku sjeho obsahem ajeho použití v lékařství.
Dosavadní stav techniky
Evropská přihláška vynálezu EP 0 306 228 se týká určitých nalezených derivátů thiazolidindionu, které vykazují hypoglykemické a hypolipidemické účinky. Sloučeninou z příkladu 30 z EP 0 306 228 je 5-{4-[2-(N-methyl-N-{2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (zde také označovaný jako sloučenina I).
Mezinárodní přihláška vynálezu WO 94/05659 popisuje jisté soli sloučenin z EP 0 306 228 a zo zejména soli kyseliny maleinové.
Mezinárodní přihlášky vynálezu WO 99/31093, WO 99/31094 a WO 99/31095 uvádějí každá odlišné hydráty sloučeniny 1.
Nyní bylo zjištěno, že sloučenina 1 existuje ve formě nové hydroch loridové soli, která je monohydratovaná. Tento nový monohydrát hydroch loridové soli (zde také označovaný jako hydrochlorid hydrát) je zvláště vhodný pro výrobu a manipulaci ve větším množství. Nová forma může být vyrobena efektivním, ekonomickým a reprodukovatelným způsobem, zvláště vhodným pro výrobu ve velkém měřítku.
Nový hydrochlorid hydrát má také užitečné farmaceutické vlastnosti a zvláště se zdá být užitečným pro léčení a/nebo prevenci cukrovky (diabetes mellitus), stavů spojených s cukrovkou a jejich jistými komplikacemi.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je monohydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N~(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, který je charakterizován tím, zeje racemickou slou40 čeninou, která má alespoň jednu vlastnost vybranou z:
(i) infračerveného spektra, které má vrcholy při 3358,2764, 1245, 833 a 760 cm1;
(ii) rentgenového práškového difraktogramu (XRPD), který má vrcholy při 15,0, 17,7, 23,0, 30,0 a 31,4 °2Θ.
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob výroby svrchu popsaného hydrátu, jehož podstata spočívá v tom, že buď
a) 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolÍdin-2,4-dion se zpracuje se zdrojem hydrochloridových iontů v kyselině octové jako rozpouštědle; nebo
b) suspenze 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolídin-2,4-dionu ve vodném organickém rozpouštědle se zpracuje se zdrojem hydrochloridových iontů při teplotě v rozmezí od 20 do 30 °C; nebo
c) roztok 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazofidin-2,4-dionu v organickém rozpouštědle se nechá reagovat se zdrojem hydrochloridových iontů, za zisku v podstatě rozpuštěných reaktantů, potom se vyvolá krystalizace za zisku hydrátu a poté se získá požadovaná sloučenina.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje účinné, netoxické množství svrchu popsaného hydrátu a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.
io Předmětem tohoto vynálezu je taky svrchu uvedený hydrát pro použití jako aktivní léčivá látka, zvláště pro léčení a/nebo prevenci diabetes mellitus, stavů spojených s diabetem mellitus ajejich určitých komplikací, mezi které se zahrnuje onemocnění ledvin, diabetická nefropatie, glomerulámí nefritida, glomelurální skleróza, nefrotický syndrom, hypertenzní nefroskleróza a konečné stadium nemoci ledvin.
Předmětem tohoto vynálezu je konečně použití hydrátu pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo prevenci diabetes mellitus, stavů spojených s diabetem mellitus a jejich určitých komplikací, mezi které se zahrnuje onemocnění ledvin, diabetická nefropatie, glomerulámí nefritida, glomelurální skleróza, nefrotický syndrom, hypertenzní nefroskleróza a konečné stadium nemoci ledvin.
Předmětný vynález je detailněji objasněn dále.
(iii) Předmětný vynález tak poskytuje monohydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)ammo)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, který má infračervené spektrum a/nebo práškový rentgenový difraktogram (XRPD), jak je uvedeno svrchu.
V jednom výhodném aspektu poskytuje hydrochlorid hydrát infračervené spektrum v podstatě shodné s obr. 1.
V jednom výhodném aspektu poskytuje hydrochlorid hydrát práškový rentgenový difraktogram (XRPD) v podstatě shodný s obr. 2.
Hydrochlorid hydrát může existovat v dehydrovaných formách, které se vratně přeměňují na hydrochlorid hydrát, když se dostanou do styku s vodou buď ve formě kapaliny, nebo páry. Pred35 kládaný vynález zahrnuje všechny takové vratně rehydrovatelné formy hydrochlorid hydrátu. Výhodně je poskytována forma hydrátu, jak je charakterizována výše.
Předkládaný vynález zahrnuje hydrochlorid hydrát, který je v čisté formě nebo smíchán s jinými látkami. Tak je v jednom aspektu poskytován hydrochlorid hydrát v izolované formě. V dalším aspektu je poskytován hydrochlorid hydrát v čisté formě. V ještě dalším aspektu je poskytován hydrochlorid hydrát v krystalické formě.
Tento vynález také poskytuje způsob přípravy hydrochlorid hydrátu, který spočívá v tom, že 5{4-[2-(N-methyl-N42-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (sloučenina 1) je zpracována s kyselinou chlorovodíkovou v kyselině octové jako rozpouštědle a poté je získána požadovaná sloučenina.
Výhodně je reakce prováděna při teplotě místnosti, ale může být použita jakákoliv vhodná teplota, která poskytuje požadovaný produkt.
Získání požadované sloučeniny obecně zahrnuje krystalizaci používající vhodného rozpouštědla, jako je diethylether.
Při dalším způsobu přípravy hydrochlorid hydrátu je zpracována suspenze sloučeniny I ve vhod55 ném vodném organickém rozpouštědle, výhodně propan-2 -olu, s kyselinou chlorovodíkovou, výhodně koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, při jakékoliv teplotě, která poskytuje požadovaný produkt, jako jsou teploty v rozsahu od 20 do 30 °C, výhodně při teplotě místnosti. S výhodou je reakční směs protřepávána nebo míchána. Výhodně je celkové množství vody v poslední výše uvedené reakci v rozsahu od asi 2 % hmotnost/objem do asi 20 % hmot5 nost/objem, například 10 % hmotnost/objem.
Výše uvedený způsob může být iniciován očkováním krystaly hydrochlorid hydrátu, ale není to nezbytné.
io Při dalším způsobu přípravy hydrochlorid hydrátu reaguje roztok sloučeniny l ve vhodném organickém rozpouštědle s kyselinou chlorovodíkovou, čímž se získají v podstatě rozpuštěné reakční složky, potom je k získání hydrochlorid hydrátu vyvolána krystalizace.
Výhodně je celkové množství vody v poslední výše uvedené reakci v rozmezí od asi 2 % hmot15 nost/objem do asi 20 % hmotnost/objem, například 10 % hmotnost/objem.
Vhodné organické rozpouštědlo je propan-2-ol nebo podobně. Vhodné organické rozpouštědlo je acetonitril nebo jemu podobné rozpouštědlo.
V jednom aspektu výše uvedeného způsobu, například, když je organickým rozpouštědlem propan-2-ol nebo jemu podobné rozpouštědlo, jsou v podstatě rozpuštěné reakční složky výhodně získány prováděním reakce při zvýšené teplotě, jako jsou teploty v rozsahu od 60 do 80 °C, vhodně od 65 do 75 °C, například 70 PC.
V jednom aspektu výše uvedeného způsobu, například, když je organickým rozpouštědlem acetonitril nebo jemu podobné rozpouštědlo, jsou v podstatě rozpuštěné reakční složky získány prováděním reakce při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě, výhodně při teplotě místnosti.
V jednom aspektu výše uvedeného způsobu, například, když je organickým rozpouštědlem pro30 pan-2-ol nebo podobně, je krystalizace vhodně vyvolána ochlazením reakční směsi, obvykle na teplotu místnosti, výhodně za přítomnosti zárodečných krystalů hydrochlorid hydrátu.
V dalším aspektu výše uvedeného způsobu, například, když je organickým rozpouštědlem acetonitril nebo jemu podobného rozpouštědla, je krystalizace vhodně vyvolaná přídavkem vhodného korozpouštědla, jako je diethylether, výhodně při teplotě místnosti a s výhodou za přítomnosti zárodečných krystalů hydrochlorid hydrátu.
Bude oceněno, že ve výše uvedených způsobech může být kyselina chlorovodíková nahrazena jakýmkoliv vhodným zdrojem chlorovodíkových iontů, za předpokladu, že množství vody v reakční směsi je vhodné pro tvorbu hydrochlorid hydrátu. Vhodným množstvím vody je obecně nejménějeden molámí ekvivalent a obecně přebytek přesahující toto množství, například množství ekvivalentní množstvím používaným při výše uvedených způsobech.
Pokud není jinak specifikováno, krystalizace hydrochlorid hydrátu nastává obecně při teplotě nižší než je teplota místnosti, jako jsou v rozsahu od 0 do 30 °C, například 25 °C; alternativně může být krystalizace iniciována při zvýšené teplotě, jako jsou v rozsahu od 30 do 60 °C, například 50 °C, a pak dokončena tím, že se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti nebo teplotu nižší, jako jsou v rozsahu od 0 do 30 °C, například 25 °C. Krystalizace může být iniciována naočkováním krystaly hydrochlorid hydrátu, ale pokud není uvedeno jinak, není to nezbytno né.
Sloučenina I je připravena podle známých způsobů, jako jsou popsané v EP 0 306 228 a WO 94/05659. Údaje z EP 0 306 228 a WO 94/05659 jsou zde zahrnuty formou odkazů.
Výraz cukrovka je totožný s výrazem diabetes mellitus.
. 3 CZ 300934 B6
Když je zde používán výraz prevence stavů spojených s cukrovkou, zahrnuje léčení stavů jako jsou rezistence vůči inzulínu, porucha snášenlivosti glukózy, hyperinzulinémie a těhotenská cukrovka.
Cukrovka přednostně znamená typ II cukrovky.
Stavy spojené s cukrovkou zahrnují hyperglykémii a rezistenci vůči inzulínu a obezitu. Další stavy spojené s cukrovkou zahrnují hypertenzi, kardiovaskulární onemocnění, zvláště atero10 sklerózu, určité poruchy přijímání potravy, zvláště snížení chuti a příjmu potravy u pacientů trpících poruchami spojenými s nedostatečným příjmem potravy, jako je anorexia nervosa, a poruchy spojené s přejídáním, jako jsou obezita a anorexia bulimia. Další stavy spojené s cukrovkou zahrnují syndrom polycystických ovarií a steroidy vyvolanou rezistenci vůči inzulínu.
Komplikace a stavy spojené s cukrovkou zahrnuté zde zahrnují onemocnění ledvin, zvláště onemocnění ledvin spojené s vývojem typu II cukrovky, včetně diabetické nefropatie, glomerulámí nefritidy, glomelurální sklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy a konečného stadia nemoci ledvin.
Jak je uvedeno výše, sloučenina podle tohoto vynálezu má užitečné léčebné vtastnosti. Tento vynález tudíž poskytuje hydrochlorid hydrát pro použití jako aktivní léčivou látku.
Podrobněji poskytuje předkládaný vynález hydrochlorid hydrát pro použití pro léčení a/nebo prevenci cukrovky, stavů spojených s cukrovkou a jejich určitých komplikací.
Hydrochlorid hydrát může být podáván jako takový nebo výhodně jako farmaceutický prostředek, který také obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič. Formulace hydrochlorid hydrátu je obecně taková, jak je popsána pro sloučeninu I ve výše uvedených publikacích.
Tudíž poskytuje předkládaný vynález také farmaceutický prostředek obsahující hydrochlorid hydrát a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.
Hydrochlorid hydrát je normálně podáván ve formě jednotkové dávky.
Aktivní sloučenina může být podávána jakýmkoliv vhodným způsobem, ale obvykle orálním nebo parenterálním způsobem. Pro takové použití bude sloučenina normálně použita ve formě farmaceutického prostředku ve spojení s farmaceutickým nosičem, ředidlem a/nebo excípientem, ačkoliv přesná forma prostředku bude přirozeně záviset na způsobu podávání,
Prostředky jsou připravovány mícháním a jsou vhodně upravené pro podávání ústy, parenterálně nebo lokálně a jako takové mohou být ve formě tablet, kapslí, kapalných orálních prostředků, prášků, granulí, zdravotních bonbónů, pastilek, rekonstituovatelných prášků, injekčních a tnfuzních roztoků nebo suspenzí, čípků a zařízení pro podávání přes pokožku, Upřednostňovány jsou ústně podávané prostředky, zvláště tvarované orální prostředky, jelikož jsou výhodnější pro obecné použití.
Tablety a kapsle pro orální podávání jsou obvykle předkládány v jednotkových dávkách a obsahují běžné excípienty, jako jsou pojivá, plniva, ředidla a tabletovací činidla, mazadla, činidla umožňující rozpad, barviva, příchutě a zvlhčovadla. Tablety mohou být povlékané podle způsobů dobře známých v oboru.
Plniva vhodná pro použití zahrnují celulózu, mannitol, laktózu a jiná podobná činidla. Vhodná činidla umožňující rozpad zahrnují škrob, polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu, jako je natriumglykolát škrobu. Vhodná mazadla zahrnují například stearát horečnatý. Vhodná farmaceuticky přijatelná zvlhčovadla zahrnují laurylsulfát sodný.
QZ 300934 B6
Pevné orální prostředky mohou být připraveny běžnými způsoby míchání, plnění, tabletování nebo podobnými. K rozptýlení aktivního činidla v těch prostředcích, které používají velké množství plniv, mohou být použity opakované operace míchání. Takové operace jsou samozřejmé v oboru běžné.
Orální kapalné přípravky mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů nebo mohou být předkládány jako suchý produkt pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné prostředky mohou io obsahovat běžné přísady, jako jsou suspenzní činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearátu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgační činidla, například lecithin, sorbitan monooleját nebo arabskou gumu; nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery olejů, jako jsou glycerinové estery, propylenglykol nebo ethylalkohol; kon15 zervační činidla, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou a pokud je to žádoucí běžné příchuti nebo barviva.
Pro parenterální podávání jsou připraveny formy kapalných jednotkových dávek, obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu a sterilní vehikulum. Sloučenina, v závislosti na vehi20 kulu a koncentraci, může být buď suspendována nebo rozpuštěna. Parenterální roztoky jsou normálně připraveny rozpuštěním aktivní sloučeniny ve vehikulu a filtrační sterilizací před plněním do vhodné lékovky nebo ampule a uzavřením. Výhodně jsou také ve vehikulu rozpuštěny adjuvans, jako jsou místní anestetikum, konzervační a pufrovací činidla. K. zesílení stability může být po naplnění do lékovky prostředek zmrazen a voda odstraněna ve vakuu.
Parenterální suspenze jsou připraveny v podstatě stejným způsobem, kromě toho, že aktivní sloučenina je suspendovaná ve vehikulu, místo aby byla rozpuštěna a sterilizována vystavením působením ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. Výhodně je pro usnadnění rovnoměrné distribuce v prostředku obsaženo povrchově aktivní činidlo nebo zvlhčovadlo.
Navíc může být hydrochlorid hydrát použit v kombinaci s jinými antidiabetickými činidly, jako jsou produkty inzulínové sekrece, například sulfonylmočoviny, biguanidy, jako jsou metformin, inhibitory alfa-glukosidázy, jako je akarbóza, beta-agonisté a inzulín, jak jsou popsány ve WO 98/57649, WO 98/57634, WO 98/57635 nebo WO 98/57636. Ostatní antidiabetická činidla, jejich množství a způsoby podávání jsou popsány ve výše uvedených publikacích. Formulace hydrochlorid hydrátu a jeho dávky v uvedených kombinacích jsou obecně jak uvedeno pro sloučeninu I ve výše uvedených publikacích.
Jak je běžnou praxí, bude prostředek obvykle doprovázen psanými nebo tištěnými instrukcemi pro použití při dotyčném lékařském ošetření.
Jak je zde používán, výraz farmaceuticky přijatelný zahrnuje sloučeniny, prostředky a složky jak pro lidské, tak veterinární použití: například výraz farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje veterinárně přijatelnou sůl.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob léčení a/nebo prevence cukrovky, stavů spojených s cukrovkou a jejich určitých komplikací, u lidí nebo savců, kteří nejsou lidmi, který zahrnuje podávání účinného, netoxického, množství hydrochloridu hydrátu Člověku nebo savci, který není člověkem, který to potřebuje.
Obvykle může být aktivní složka podávána jako farmaceutický prostředek, zde výše popsaný a to tvoří zvláštní aspekt předkládaného vynálezu.
V dalším aspektu poskytuje předkládaný vynález použití hydrochlorid hydrátu pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo prevenci cukrovky, stavů spojených s cukrovkou a jejich jistými komplikacemi.
- 5 CZ 300934 B6
Pro léčení a/nebo prevenci cukrovky, stavů spojených s cukrovkou a jejich určitými komplikacemi může být hydrochlorid hydrát podáván v dávkách, jako jsou dávky popsané ve výše uvedených publikacích.
Při výše uvedených léčeních nejsou pro sloučeniny podle tohoto vynálezu pozorovány žádné nepříznivé toxikologické účinky.
Následující příklady ilustrují tento vynález, ale v žádném směru ho neomezují.
Příklady provedení vynálezu i s Příklad 1
Příprava monohydrátu 5-{4-[2-(N-methy]--N-(2-pyridyl)amino)cthoxy]benzyl}thiazolidin2,4-dion-hydrochloridu (hydrochlorid hydrátu)
K roztoku 5-{4-[2~<N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (10 g) v kyselině octové (100 g) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 ml). Po 15 minutách se čirý roztok zpracuje s diethyletherem (150 ml). Supematant se dekantuje a zbytek se míchá s čerstvým diethyletherem (100 ml). Kapalina se opět dekantuje a hustý olej se míchá s čerstvým diethyletherem (50 ml). Produkt se filtruje a promyje diethyletherem a suší se ve vakuu při 50 °C, čímž se získá sloučenina z názvu (7,67 g, 66,5 %), teplota tání: 100 až 103 °C s opětnou přeměnou na pevnou látku, s opětovným táním při 150 až 154 °C.
Příklad 2
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1,0 ml) se přidá k míchané suspenzi 5—{4—[2—(N— methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolÍdtn-2,4-dionu (4,0 g) ve směsi propan-2olu (í00 ml) a vody (10 ml) při teplotě 21 °C. Směs se ohřeje na 25 °C a míchá se při této teplotě po dobu 1 hodiny. Produkt se zachytí filtrací, promyje se propan-2-olem (20 ml) a suší se ve vakuu, čímž se získá hydrochlorid hydrát (3,8 g).
Příklad 3
Směs 5-{4-[2-{N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (4,0 g), propan-2-olu (100 ml) a vody (10 ml) se za míchání ohřeje na 75 °C. K míchané suspenzi se přidá vodná kyselina chlorovodíková (2,3M, 5,0 ml) a výsledný roztok se ochladí na 21 °C na dobu 1 hodiny. Směs se zaočkuje krystaly hydrochlorid hydrátu a míchá se po dobu 30 minut. Produkt se zachytí filtrací, čímž se získá hydrochlorid hydrát jako bílá krystalická pevná látka (3,9 g).
Příklad 4
Ke směsi 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (2,0 g) a acetonitrilu (20 ml) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2,0 ml) a směs se míchá Dři 21 °C dokud se nepozoruje čirý roztok. K míchanému roztoku se přidá diethylether (15 ml), následovaný zárodečnými krystaly hydrochlorid hydrátu (20 mg). Po míchání po dobu 5 minut se přidá diethylether (15 ml) a míchání pokračuje po dobu 1 hodiny. Produkt se zachytí filtrací, promyje se směsí diethylether/acetonitril (2:1,20 ml) a suší se ve vakuu po 5 hodin, čímž se získá hydrochlorid hydrát jako bílá krystalická pevná látka (1,9 g).
Příklad 5
Směs 5-{4-[2-(N-methyl-N-{2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolÍdin-2,4-dionu (10,0 g) a propan-2-olu (140 ml) se míchá a zahřeje na 60 °C. K míchané směsi se přidá vodná kyselina chlorovodíková (4M, 14 ml) a teplota se zvýší na 70 °C a udržuje se na této teplotě po 10 minut, ío Výsledný čirý roztok se v průběhu přibližně l hodiny ochladí na 21 °C. Produkt se zachytí filtrací, promyje propan-2-olem (30 ml) a suší se vakuu nad oxidem fosforečným po dobu 20 hodin, čímž se získá hydrochlorid hydrát jako bílá krystalická pevná látka (10,4 g).
Hodnoty charakteristických veličin
Pro hydrochlorid hydrát se stanoví následující hodnoty charakteristických veličin:
A. Obsah vody
Ten se stanoví za použití Karl-Fischerova přístroje jako 4,5 % hmotnost/hmotnost (teorie pro monohydrát stanoví 4,37 % hmotnost/hmotnost).
B. Iontový chlor
Ten se stanoví jako 8,7 % hmotnost/hmotnost (teorie pro monohydrát stanoví 8,61 % hmotnost/hmotnost),
C. Infračervené spektrum
Infračervené absorpční spektrum disperze hydrochlorid hydrátu v minerálním oleji se získá za použití spektrometru Nicolet FT-IR710 (pro infračervenou spektroskopii s Fourierovou transformací) pří rozlišení 2 cm1. Data se digitalizují v intervalech 1 cm1. Získané spektrum je zobrazené na obr. 1. Polohy vrcholů jsou následující: 3358, 3124, 2764, 1762, 1747, 1707, 1644, 1614, 1587, 1544, 1511, 1414, 1333, 1302, 1268, 1245, 1181, 1154, 1142, 1108, 1075, 1054,
1033, 1012, 988, 938, 905, 859, 833, 817, 760, 738, 716, 663, 652, 636, 620, 605, 564, 540, 525 a 505 cm“1.
D. Prášková difrakce rentgenového záření (XRPD)
Práškový rentgenový difraktogram hydrochlorid hydrátu je uveden dále na obr. 2 a souhrn úhlů práškové difrakce rentgenového záření a vypočtené charakteristické veličiny mezirovinné vzdálenosti hydrochlorid hydrátu udává tabulka I.
Práškový rentgenový difraktometr Philips PW1710 (s Cu jako zdrojem rentgenových paprsků) se používá k vytvoření difraktogramu při použití následujících podmínek sejmutí spektra:
Anodová trubice: Cu
Generátorové napětí: 40 kV
Generátorový proud: 30 mA
Počáteční úhel: 3,5 °20
Konečný úhel: 35,0 °2Θ
Velikost kroku: 0,020 °2θ
Čas trvání kroku: 2,3 s
-Ί .
CZ 300934 Bó
Tabulka I
Úhly práškové rentgenové d i frakce 5 hydrochlorid hydrát a vypočítané mezirovinné vzdálenosti charakteristické pro
| Difrakční úhel· | Mezirovinné vzdálenost |
| (°2Θ) | (nanometry) |
| 8,8 | 1,006 |
| 12,1 | 0,731 |
| 14,1 | 0, 630 |
| 14,3 | 0, 617 |
| 15,0 | 0,590 |
| 16,5 | 0,538 |
| 17,7 | 0,501 |
| 19,1 | 0,462 |
| 19, 9 | 0,446 |
| 20,7 | 0,428 |
| 21,3 | 0,417 |
| 21,7 | 0, 409 |
| 23,0 | 0,386 |
| 23,8 | 0,373 |
| 24,3 | 0,366 |
| 24,9 | 0,357 |
| 25, 6 | 0,348 |
| 27,0 | 0,330 |
| 27,6 | 0,323 |
| 28, 9 | 0,308 |
| 30,0 | 0,297 |
| 31,4 | 0,285 |
| 32,2 | 0,278 |
| 33,1 | 0,271 |
Λ
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Monohydrát 5—{4-[2-(N-methyl_N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyIjthiazolidin-2,4dion-hydrochloridu, který je charakterizován tím, že je racemickou sloučeninou, která má alespoň jednu vlastnost vybranou z:(i) infračerveného spektra, které má vrcholy při 3358,2764, 1245, 833 a 760 cm1;(ii) rentgenového práškového difraktogramu (XRPD), který má vrcholy při 15,0, 17,7, 23,0, 30,0 a 31,4 °2Θ.
- 2. Hydrát podle nároku 1, který poskytuje polohy vrcholů při infračerveném spektru: 3358, 3124, 2764, 1762, 1747, 1707, 1644, 1614, 1587, 1544, 1511, 1414, 1333, 1302, 1268, 1245, 1181, 1154, 1142, 1108, 1075, 1054, 1033, 1012, 988, 938, 905, 859, 833, 817, 760, 738, 716, 663, 652, 636, 620, 605, 564, 540, 525 a 505 cm’1.
- 3. Hydrát podle nároku 1 nebo 2, kteiý poskytuje rentgenový práškový difraktogram (XRPD), obsahující vrcholy při 8,8, 12,1, 14,1, 14,3, 15,0, 16,5, 17,7, 19,1, 19,9, 20,7, 21,3, 21,7, 23,0, 23,8, 24,3, 24,9, 25,6, 27,0, 27,6, 28,9, 30,0, 31,4, 32,2 a 33,1 °2θ.
- 4. Hydrát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, který je v čisté formě nebo smíchán sjínými materiály.
- 5. Hydrát podle nároku 4, který je v čisté formě.
- 6. Hydrát podle kteréhokoliv z nároků l až 5, který je v krystalické formě.
- 7. Způsob výroby hydrátu podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že buďa) 5-{4~[2-(N-methyl-N-“(2“pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion se zpracuje se zdrojem hydrochloridových iontů v kyselině octové jako rozpouštědle; nebob) suspenze 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu ve vodném organickém rozpouštědle se zpracuje se zdrojem hydrochloridových iontů při teplotě v rozmezí od 20 do 30 °C; neboc) roztok 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu v organickém rozpouštědle se nechá reagovat se zdrojem hydrochloridových iontů, za zisku v podstatě rozpuštěných reaktantů, potom se vyvolá krystalizace za zisku hydrátu a poté se získá požadovaná sloučenina.
- 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné, netoxické množství hydrátu podle jakéhokoli z nároků l až 6 a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.
- 9. Hydrát podle jakéhokoli z nároků 1 až 6, pro použití jako aktivní léčivá látka.
- 10. Hydrát podle jakéhokoli z nároků l až 6, pro použití pro léčení a/nebo prevenci diabetes mellitus, stavů spojených s diabetem mellitus a jejich určitých komplikací, mezi které se zahrnuje onemocnění ledvin, diabetická nefropatie, giomerulámí nefritida, glomeluráiní skleróza, nefrotícký syndrom, hypertenzní nefroskleróza a konečné stadium nemoci ledvin.
- 11. Použití hydrátu podle jakéhokoli z nároků 1 až 6 pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo prevenci diabetes mellitus, stavů spojených s diabetem mellitus a jejich určitých komplikací, mezi které se zahrnuje onemocnění ledvin, diabetická nefropatie, glomerulární nefritida, glomeluráiní skleróza, nefrotický syndrom, hypertenzní nefroskleróza a konečné stadium nemoci ledvin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9909075.5A GB9909075D0 (en) | 1999-04-20 | 1999-04-20 | Novel pharmaceutical |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013758A3 CZ20013758A3 (cs) | 2003-05-14 |
| CZ300934B6 true CZ300934B6 (cs) | 2009-09-16 |
Family
ID=10851922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013758A CZ300934B6 (cs) | 1999-04-20 | 2000-04-19 | Monohydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, zpusob jeho výroby, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a použití |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1411054A1 (cs) |
| JP (2) | JP4283450B2 (cs) |
| KR (1) | KR100677815B1 (cs) |
| CN (2) | CN101125851A (cs) |
| AP (1) | AP1680A (cs) |
| AR (2) | AR023563A1 (cs) |
| AT (1) | ATE262524T1 (cs) |
| AU (1) | AU773112B2 (cs) |
| BG (1) | BG65428B1 (cs) |
| BR (1) | BR0009898A (cs) |
| CA (1) | CA2370270A1 (cs) |
| CO (1) | CO5170420A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300934B6 (cs) |
| DE (1) | DE60009276T2 (cs) |
| DK (1) | DK1173437T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ3163A1 (cs) |
| EA (1) | EA004769B1 (cs) |
| EG (1) | EG23946A (cs) |
| ES (1) | ES2214267T3 (cs) |
| GB (1) | GB9909075D0 (cs) |
| HK (1) | HK1045304B (cs) |
| HR (1) | HRP20010771B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0200785A3 (cs) |
| IL (1) | IL146077A0 (cs) |
| MA (1) | MA26784A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA01010695A (cs) |
| MY (1) | MY125209A (cs) |
| NO (1) | NO320573B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ515164A (cs) |
| OA (1) | OA11867A (cs) |
| PE (1) | PE20010047A1 (cs) |
| PL (1) | PL351115A1 (cs) |
| PT (1) | PT1173437E (cs) |
| RS (1) | RS50137B (cs) |
| SI (1) | SI1173437T1 (cs) |
| SK (1) | SK284990B6 (cs) |
| TR (1) | TR200103041T2 (cs) |
| TW (1) | TWI291463B (cs) |
| UA (1) | UA72245C2 (cs) |
| UY (1) | UY26113A1 (cs) |
| WO (1) | WO2000063206A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200108721B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9909075D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0006133D0 (en) | 2000-03-14 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0014005D0 (en) * | 2000-06-08 | 2000-08-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| KR20040062963A (ko) * | 2001-11-21 | 2004-07-09 | 스미스클라인비이참피이엘시이 | 5-(4-(2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트, 그의 제조 방법, 그의다형체 ⅰ, ⅱ 및 ⅲ, 및 제약상 활성 성분으로서의 그의용도 |
| KR100450700B1 (ko) * | 2002-03-22 | 2004-10-01 | 주식회사종근당 | 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적조성물 |
| US20050105328A1 (en) * | 2003-11-17 | 2005-05-19 | Ho Chiahua | Perpendicular MRAM with high magnetic transition and low programming current |
| CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
| EP1842850A1 (en) * | 2006-03-23 | 2007-10-10 | Sandoz AG | Rosiglitazone hydrochloride hemihydrate |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0306228A1 (en) * | 1987-09-04 | 1989-03-08 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| WO1994005659A1 (en) * | 1992-09-05 | 1994-03-17 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9909075D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
-
1999
- 1999-04-20 GB GBGB9909075.5A patent/GB9909075D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-04-18 MY MYPI20001653A patent/MY125209A/en unknown
- 2000-04-18 PE PE2000000362A patent/PE20010047A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 AU AU41311/00A patent/AU773112B2/en not_active Ceased
- 2000-04-19 UA UA2001117791A patent/UA72245C2/uk unknown
- 2000-04-19 DZ DZ003163A patent/DZ3163A1/xx active
- 2000-04-19 SK SK1489-2001A patent/SK284990B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 IL IL14607700A patent/IL146077A0/xx unknown
- 2000-04-19 DE DE60009276T patent/DE60009276T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 OA OA1200100269A patent/OA11867A/en unknown
- 2000-04-19 AP APAP/P/2001/002332A patent/AP1680A/en active
- 2000-04-19 JP JP2000612296A patent/JP4283450B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 AR ARP000101864A patent/AR023563A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 AR ARP000101869A patent/AR023567A1/es unknown
- 2000-04-19 PT PT00920895T patent/PT1173437E/pt unknown
- 2000-04-19 CA CA002370270A patent/CA2370270A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-19 HU HU0200785A patent/HUP0200785A3/hu unknown
- 2000-04-19 EG EG20000501A patent/EG23946A/xx active
- 2000-04-19 PL PL00351115A patent/PL351115A1/xx unknown
- 2000-04-19 SI SI200030340T patent/SI1173437T1/xx unknown
- 2000-04-19 CN CNA2007101427470A patent/CN101125851A/zh active Pending
- 2000-04-19 AT AT00920895T patent/ATE262524T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 CZ CZ20013758A patent/CZ300934B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 WO PCT/GB2000/001527 patent/WO2000063206A2/en active IP Right Grant
- 2000-04-19 ES ES00920895T patent/ES2214267T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 HK HK02105155.8A patent/HK1045304B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 HR HR20010771A patent/HRP20010771B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 UY UY26113A patent/UY26113A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 BR BR0009898-1A patent/BR0009898A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 EP EP20030079072 patent/EP1411054A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-19 EP EP00920895A patent/EP1173437B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 KR KR1020017013423A patent/KR100677815B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 RS YUP-816/01A patent/RS50137B/sr unknown
- 2000-04-19 EA EA200101102A patent/EA004769B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 CN CN00801933A patent/CN1327446A/zh active Pending
- 2000-04-19 NZ NZ515164A patent/NZ515164A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 MX MXPA01010695A patent/MXPA01010695A/es active IP Right Grant
- 2000-04-19 DK DK00920895T patent/DK1173437T3/da active
- 2000-04-19 CO CO00028928A patent/CO5170420A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 TR TR2001/03041T patent/TR200103041T2/xx unknown
- 2000-04-24 TW TW089107634A patent/TWI291463B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-19 NO NO20015105A patent/NO320573B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-10-19 MA MA26370A patent/MA26784A1/fr unknown
- 2001-10-23 ZA ZA200108721A patent/ZA200108721B/en unknown
- 2001-11-20 BG BG106120A patent/BG65428B1/bg unknown
-
2009
- 2009-02-17 JP JP2009033833A patent/JP2009161544A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0306228A1 (en) * | 1987-09-04 | 1989-03-08 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| WO1994005659A1 (en) * | 1992-09-05 | 1994-03-17 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Cantello B.C.C., et al.: Journal of Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1994, str. 3319 (abstrakt), 3321 (levy sl., 1.odst.), 3322 (levy sl., posl. odst.), 3323 (pravy sl., 2. a 3. odst.) * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6815457B1 (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
| SK286422B6 (sk) | Hydrát 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, spôsob jehovýroby, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie | |
| KR20010110797A (ko) | 5-[4-[2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레산염의 다형체 | |
| JP2009143954A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体および抗糖尿病薬としてのその使用 | |
| SK286618B6 (sk) | Hydrát 5-[4-[2-N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, spôsob jeho výroby, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie | |
| SK9102000A3 (en) | Hydrate of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridil)amino) ethoxy]benzyl]-thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt | |
| CZ300934B6 (cs) | Monohydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, zpusob jeho výroby, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a použití | |
| HK1063472A (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
| HK1065043A (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
| AU2754902A (en) | Novel pharmaceutical |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110419 |