CZ300934B6 - Monohydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, zpusob jeho výroby, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a použití - Google Patents

Monohydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, zpusob jeho výroby, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ300934B6
CZ300934B6 CZ20013758A CZ20013758A CZ300934B6 CZ 300934 B6 CZ300934 B6 CZ 300934B6 CZ 20013758 A CZ20013758 A CZ 20013758A CZ 20013758 A CZ20013758 A CZ 20013758A CZ 300934 B6 CZ300934 B6 CZ 300934B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrate
pyridyl
ethoxy
benzyl
methyl
Prior art date
Application number
CZ20013758A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20013758A3 (cs
Inventor
David James Blackler@Paul
Simon Craig@Andrew
Gordon Giles@Robert
John Sasse@Michael
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of CZ20013758A3 publication Critical patent/CZ20013758A3/cs
Publication of CZ300934B6 publication Critical patent/CZ300934B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Monohydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, je racemickou slouceninou, která má alespon jednu vlastnost vybranou z: infracerveného spektra, které má vrcholy pri 3358, 2764, 1245, 833 a 760 cm.sup.-1.n.; a rentgenového práškového difraktogramu (XRPD), který má vrcholy pri 15,0, 17,7, 23,0, 30,0 a 31,4 .degree.2.theta., jeho použití jako léciva pro lécení a/nebo prevenci diabetes mellitus, stavu spojených s diabetem mellitus a jejich urcitých komplikací, mezi které se zahrnuje onemocnení ledvin, diabetická nefropatie, glomerulární nefritida, glomelurální skleróza, nefrotický syndrom, hepertenzní nefroskleróza a konecné stadium nemoci ledvin.

Description

Monohydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy|benzyl}thiazolidín-2,4-dionhydrochloridu, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití
Oblast techniky
Tento vynález se týká nové racemické sloučeniny, kterou je monohydrát 5-{4-[2~(N-methyl-N(2~pyridyl)amino)ethoxyJbenzyl}thiazolidin-2,4-díon-hydrochIoridu, způsobu jeho výroby, farmaceutického prostředku sjeho obsahem ajeho použití v lékařství.
Dosavadní stav techniky
Evropská přihláška vynálezu EP 0 306 228 se týká určitých nalezených derivátů thiazolidindionu, které vykazují hypoglykemické a hypolipidemické účinky. Sloučeninou z příkladu 30 z EP 0 306 228 je 5-{4-[2-(N-methyl-N-{2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (zde také označovaný jako sloučenina I).
Mezinárodní přihláška vynálezu WO 94/05659 popisuje jisté soli sloučenin z EP 0 306 228 a zo zejména soli kyseliny maleinové.
Mezinárodní přihlášky vynálezu WO 99/31093, WO 99/31094 a WO 99/31095 uvádějí každá odlišné hydráty sloučeniny 1.
Nyní bylo zjištěno, že sloučenina 1 existuje ve formě nové hydroch loridové soli, která je monohydratovaná. Tento nový monohydrát hydroch loridové soli (zde také označovaný jako hydrochlorid hydrát) je zvláště vhodný pro výrobu a manipulaci ve větším množství. Nová forma může být vyrobena efektivním, ekonomickým a reprodukovatelným způsobem, zvláště vhodným pro výrobu ve velkém měřítku.
Nový hydrochlorid hydrát má také užitečné farmaceutické vlastnosti a zvláště se zdá být užitečným pro léčení a/nebo prevenci cukrovky (diabetes mellitus), stavů spojených s cukrovkou a jejich jistými komplikacemi.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je monohydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N~(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, který je charakterizován tím, zeje racemickou slou40 čeninou, která má alespoň jednu vlastnost vybranou z:
(i) infračerveného spektra, které má vrcholy při 3358,2764, 1245, 833 a 760 cm1;
(ii) rentgenového práškového difraktogramu (XRPD), který má vrcholy při 15,0, 17,7, 23,0, 30,0 a 31,4 °2Θ.
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob výroby svrchu popsaného hydrátu, jehož podstata spočívá v tom, že buď
a) 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolÍdin-2,4-dion se zpracuje se zdrojem hydrochloridových iontů v kyselině octové jako rozpouštědle; nebo
b) suspenze 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolídin-2,4-dionu ve vodném organickém rozpouštědle se zpracuje se zdrojem hydrochloridových iontů při teplotě v rozmezí od 20 do 30 °C; nebo
c) roztok 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazofidin-2,4-dionu v organickém rozpouštědle se nechá reagovat se zdrojem hydrochloridových iontů, za zisku v podstatě rozpuštěných reaktantů, potom se vyvolá krystalizace za zisku hydrátu a poté se získá požadovaná sloučenina.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje účinné, netoxické množství svrchu popsaného hydrátu a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.
io Předmětem tohoto vynálezu je taky svrchu uvedený hydrát pro použití jako aktivní léčivá látka, zvláště pro léčení a/nebo prevenci diabetes mellitus, stavů spojených s diabetem mellitus ajejich určitých komplikací, mezi které se zahrnuje onemocnění ledvin, diabetická nefropatie, glomerulámí nefritida, glomelurální skleróza, nefrotický syndrom, hypertenzní nefroskleróza a konečné stadium nemoci ledvin.
Předmětem tohoto vynálezu je konečně použití hydrátu pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo prevenci diabetes mellitus, stavů spojených s diabetem mellitus a jejich určitých komplikací, mezi které se zahrnuje onemocnění ledvin, diabetická nefropatie, glomerulámí nefritida, glomelurální skleróza, nefrotický syndrom, hypertenzní nefroskleróza a konečné stadium nemoci ledvin.
Předmětný vynález je detailněji objasněn dále.
(iii) Předmětný vynález tak poskytuje monohydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)ammo)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, který má infračervené spektrum a/nebo práškový rentgenový difraktogram (XRPD), jak je uvedeno svrchu.
V jednom výhodném aspektu poskytuje hydrochlorid hydrát infračervené spektrum v podstatě shodné s obr. 1.
V jednom výhodném aspektu poskytuje hydrochlorid hydrát práškový rentgenový difraktogram (XRPD) v podstatě shodný s obr. 2.
Hydrochlorid hydrát může existovat v dehydrovaných formách, které se vratně přeměňují na hydrochlorid hydrát, když se dostanou do styku s vodou buď ve formě kapaliny, nebo páry. Pred35 kládaný vynález zahrnuje všechny takové vratně rehydrovatelné formy hydrochlorid hydrátu. Výhodně je poskytována forma hydrátu, jak je charakterizována výše.
Předkládaný vynález zahrnuje hydrochlorid hydrát, který je v čisté formě nebo smíchán s jinými látkami. Tak je v jednom aspektu poskytován hydrochlorid hydrát v izolované formě. V dalším aspektu je poskytován hydrochlorid hydrát v čisté formě. V ještě dalším aspektu je poskytován hydrochlorid hydrát v krystalické formě.
Tento vynález také poskytuje způsob přípravy hydrochlorid hydrátu, který spočívá v tom, že 5{4-[2-(N-methyl-N42-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (sloučenina 1) je zpracována s kyselinou chlorovodíkovou v kyselině octové jako rozpouštědle a poté je získána požadovaná sloučenina.
Výhodně je reakce prováděna při teplotě místnosti, ale může být použita jakákoliv vhodná teplota, která poskytuje požadovaný produkt.
Získání požadované sloučeniny obecně zahrnuje krystalizaci používající vhodného rozpouštědla, jako je diethylether.
Při dalším způsobu přípravy hydrochlorid hydrátu je zpracována suspenze sloučeniny I ve vhod55 ném vodném organickém rozpouštědle, výhodně propan-2 -olu, s kyselinou chlorovodíkovou, výhodně koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, při jakékoliv teplotě, která poskytuje požadovaný produkt, jako jsou teploty v rozsahu od 20 do 30 °C, výhodně při teplotě místnosti. S výhodou je reakční směs protřepávána nebo míchána. Výhodně je celkové množství vody v poslední výše uvedené reakci v rozsahu od asi 2 % hmotnost/objem do asi 20 % hmot5 nost/objem, například 10 % hmotnost/objem.
Výše uvedený způsob může být iniciován očkováním krystaly hydrochlorid hydrátu, ale není to nezbytné.
io Při dalším způsobu přípravy hydrochlorid hydrátu reaguje roztok sloučeniny l ve vhodném organickém rozpouštědle s kyselinou chlorovodíkovou, čímž se získají v podstatě rozpuštěné reakční složky, potom je k získání hydrochlorid hydrátu vyvolána krystalizace.
Výhodně je celkové množství vody v poslední výše uvedené reakci v rozmezí od asi 2 % hmot15 nost/objem do asi 20 % hmotnost/objem, například 10 % hmotnost/objem.
Vhodné organické rozpouštědlo je propan-2-ol nebo podobně. Vhodné organické rozpouštědlo je acetonitril nebo jemu podobné rozpouštědlo.
V jednom aspektu výše uvedeného způsobu, například, když je organickým rozpouštědlem propan-2-ol nebo jemu podobné rozpouštědlo, jsou v podstatě rozpuštěné reakční složky výhodně získány prováděním reakce při zvýšené teplotě, jako jsou teploty v rozsahu od 60 do 80 °C, vhodně od 65 do 75 °C, například 70 PC.
V jednom aspektu výše uvedeného způsobu, například, když je organickým rozpouštědlem acetonitril nebo jemu podobné rozpouštědlo, jsou v podstatě rozpuštěné reakční složky získány prováděním reakce při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě, výhodně při teplotě místnosti.
V jednom aspektu výše uvedeného způsobu, například, když je organickým rozpouštědlem pro30 pan-2-ol nebo podobně, je krystalizace vhodně vyvolána ochlazením reakční směsi, obvykle na teplotu místnosti, výhodně za přítomnosti zárodečných krystalů hydrochlorid hydrátu.
V dalším aspektu výše uvedeného způsobu, například, když je organickým rozpouštědlem acetonitril nebo jemu podobného rozpouštědla, je krystalizace vhodně vyvolaná přídavkem vhodného korozpouštědla, jako je diethylether, výhodně při teplotě místnosti a s výhodou za přítomnosti zárodečných krystalů hydrochlorid hydrátu.
Bude oceněno, že ve výše uvedených způsobech může být kyselina chlorovodíková nahrazena jakýmkoliv vhodným zdrojem chlorovodíkových iontů, za předpokladu, že množství vody v reakční směsi je vhodné pro tvorbu hydrochlorid hydrátu. Vhodným množstvím vody je obecně nejménějeden molámí ekvivalent a obecně přebytek přesahující toto množství, například množství ekvivalentní množstvím používaným při výše uvedených způsobech.
Pokud není jinak specifikováno, krystalizace hydrochlorid hydrátu nastává obecně při teplotě nižší než je teplota místnosti, jako jsou v rozsahu od 0 do 30 °C, například 25 °C; alternativně může být krystalizace iniciována při zvýšené teplotě, jako jsou v rozsahu od 30 do 60 °C, například 50 °C, a pak dokončena tím, že se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti nebo teplotu nižší, jako jsou v rozsahu od 0 do 30 °C, například 25 °C. Krystalizace může být iniciována naočkováním krystaly hydrochlorid hydrátu, ale pokud není uvedeno jinak, není to nezbytno né.
Sloučenina I je připravena podle známých způsobů, jako jsou popsané v EP 0 306 228 a WO 94/05659. Údaje z EP 0 306 228 a WO 94/05659 jsou zde zahrnuty formou odkazů.
Výraz cukrovka je totožný s výrazem diabetes mellitus.
. 3 CZ 300934 B6
Když je zde používán výraz prevence stavů spojených s cukrovkou, zahrnuje léčení stavů jako jsou rezistence vůči inzulínu, porucha snášenlivosti glukózy, hyperinzulinémie a těhotenská cukrovka.
Cukrovka přednostně znamená typ II cukrovky.
Stavy spojené s cukrovkou zahrnují hyperglykémii a rezistenci vůči inzulínu a obezitu. Další stavy spojené s cukrovkou zahrnují hypertenzi, kardiovaskulární onemocnění, zvláště atero10 sklerózu, určité poruchy přijímání potravy, zvláště snížení chuti a příjmu potravy u pacientů trpících poruchami spojenými s nedostatečným příjmem potravy, jako je anorexia nervosa, a poruchy spojené s přejídáním, jako jsou obezita a anorexia bulimia. Další stavy spojené s cukrovkou zahrnují syndrom polycystických ovarií a steroidy vyvolanou rezistenci vůči inzulínu.
Komplikace a stavy spojené s cukrovkou zahrnuté zde zahrnují onemocnění ledvin, zvláště onemocnění ledvin spojené s vývojem typu II cukrovky, včetně diabetické nefropatie, glomerulámí nefritidy, glomelurální sklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy a konečného stadia nemoci ledvin.
Jak je uvedeno výše, sloučenina podle tohoto vynálezu má užitečné léčebné vtastnosti. Tento vynález tudíž poskytuje hydrochlorid hydrát pro použití jako aktivní léčivou látku.
Podrobněji poskytuje předkládaný vynález hydrochlorid hydrát pro použití pro léčení a/nebo prevenci cukrovky, stavů spojených s cukrovkou a jejich určitých komplikací.
Hydrochlorid hydrát může být podáván jako takový nebo výhodně jako farmaceutický prostředek, který také obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič. Formulace hydrochlorid hydrátu je obecně taková, jak je popsána pro sloučeninu I ve výše uvedených publikacích.
Tudíž poskytuje předkládaný vynález také farmaceutický prostředek obsahující hydrochlorid hydrát a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.
Hydrochlorid hydrát je normálně podáván ve formě jednotkové dávky.
Aktivní sloučenina může být podávána jakýmkoliv vhodným způsobem, ale obvykle orálním nebo parenterálním způsobem. Pro takové použití bude sloučenina normálně použita ve formě farmaceutického prostředku ve spojení s farmaceutickým nosičem, ředidlem a/nebo excípientem, ačkoliv přesná forma prostředku bude přirozeně záviset na způsobu podávání,
Prostředky jsou připravovány mícháním a jsou vhodně upravené pro podávání ústy, parenterálně nebo lokálně a jako takové mohou být ve formě tablet, kapslí, kapalných orálních prostředků, prášků, granulí, zdravotních bonbónů, pastilek, rekonstituovatelných prášků, injekčních a tnfuzních roztoků nebo suspenzí, čípků a zařízení pro podávání přes pokožku, Upřednostňovány jsou ústně podávané prostředky, zvláště tvarované orální prostředky, jelikož jsou výhodnější pro obecné použití.
Tablety a kapsle pro orální podávání jsou obvykle předkládány v jednotkových dávkách a obsahují běžné excípienty, jako jsou pojivá, plniva, ředidla a tabletovací činidla, mazadla, činidla umožňující rozpad, barviva, příchutě a zvlhčovadla. Tablety mohou být povlékané podle způsobů dobře známých v oboru.
Plniva vhodná pro použití zahrnují celulózu, mannitol, laktózu a jiná podobná činidla. Vhodná činidla umožňující rozpad zahrnují škrob, polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu, jako je natriumglykolát škrobu. Vhodná mazadla zahrnují například stearát horečnatý. Vhodná farmaceuticky přijatelná zvlhčovadla zahrnují laurylsulfát sodný.
QZ 300934 B6
Pevné orální prostředky mohou být připraveny běžnými způsoby míchání, plnění, tabletování nebo podobnými. K rozptýlení aktivního činidla v těch prostředcích, které používají velké množství plniv, mohou být použity opakované operace míchání. Takové operace jsou samozřejmé v oboru běžné.
Orální kapalné přípravky mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů nebo mohou být předkládány jako suchý produkt pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné prostředky mohou io obsahovat běžné přísady, jako jsou suspenzní činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearátu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgační činidla, například lecithin, sorbitan monooleját nebo arabskou gumu; nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery olejů, jako jsou glycerinové estery, propylenglykol nebo ethylalkohol; kon15 zervační činidla, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou a pokud je to žádoucí běžné příchuti nebo barviva.
Pro parenterální podávání jsou připraveny formy kapalných jednotkových dávek, obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu a sterilní vehikulum. Sloučenina, v závislosti na vehi20 kulu a koncentraci, může být buď suspendována nebo rozpuštěna. Parenterální roztoky jsou normálně připraveny rozpuštěním aktivní sloučeniny ve vehikulu a filtrační sterilizací před plněním do vhodné lékovky nebo ampule a uzavřením. Výhodně jsou také ve vehikulu rozpuštěny adjuvans, jako jsou místní anestetikum, konzervační a pufrovací činidla. K. zesílení stability může být po naplnění do lékovky prostředek zmrazen a voda odstraněna ve vakuu.
Parenterální suspenze jsou připraveny v podstatě stejným způsobem, kromě toho, že aktivní sloučenina je suspendovaná ve vehikulu, místo aby byla rozpuštěna a sterilizována vystavením působením ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. Výhodně je pro usnadnění rovnoměrné distribuce v prostředku obsaženo povrchově aktivní činidlo nebo zvlhčovadlo.
Navíc může být hydrochlorid hydrát použit v kombinaci s jinými antidiabetickými činidly, jako jsou produkty inzulínové sekrece, například sulfonylmočoviny, biguanidy, jako jsou metformin, inhibitory alfa-glukosidázy, jako je akarbóza, beta-agonisté a inzulín, jak jsou popsány ve WO 98/57649, WO 98/57634, WO 98/57635 nebo WO 98/57636. Ostatní antidiabetická činidla, jejich množství a způsoby podávání jsou popsány ve výše uvedených publikacích. Formulace hydrochlorid hydrátu a jeho dávky v uvedených kombinacích jsou obecně jak uvedeno pro sloučeninu I ve výše uvedených publikacích.
Jak je běžnou praxí, bude prostředek obvykle doprovázen psanými nebo tištěnými instrukcemi pro použití při dotyčném lékařském ošetření.
Jak je zde používán, výraz farmaceuticky přijatelný zahrnuje sloučeniny, prostředky a složky jak pro lidské, tak veterinární použití: například výraz farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje veterinárně přijatelnou sůl.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob léčení a/nebo prevence cukrovky, stavů spojených s cukrovkou a jejich určitých komplikací, u lidí nebo savců, kteří nejsou lidmi, který zahrnuje podávání účinného, netoxického, množství hydrochloridu hydrátu Člověku nebo savci, který není člověkem, který to potřebuje.
Obvykle může být aktivní složka podávána jako farmaceutický prostředek, zde výše popsaný a to tvoří zvláštní aspekt předkládaného vynálezu.
V dalším aspektu poskytuje předkládaný vynález použití hydrochlorid hydrátu pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo prevenci cukrovky, stavů spojených s cukrovkou a jejich jistými komplikacemi.
- 5 CZ 300934 B6
Pro léčení a/nebo prevenci cukrovky, stavů spojených s cukrovkou a jejich určitými komplikacemi může být hydrochlorid hydrát podáván v dávkách, jako jsou dávky popsané ve výše uvedených publikacích.
Při výše uvedených léčeních nejsou pro sloučeniny podle tohoto vynálezu pozorovány žádné nepříznivé toxikologické účinky.
Následující příklady ilustrují tento vynález, ale v žádném směru ho neomezují.
Příklady provedení vynálezu i s Příklad 1
Příprava monohydrátu 5-{4-[2-(N-methy]--N-(2-pyridyl)amino)cthoxy]benzyl}thiazolidin2,4-dion-hydrochloridu (hydrochlorid hydrátu)
K roztoku 5-{4-[2~<N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (10 g) v kyselině octové (100 g) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 ml). Po 15 minutách se čirý roztok zpracuje s diethyletherem (150 ml). Supematant se dekantuje a zbytek se míchá s čerstvým diethyletherem (100 ml). Kapalina se opět dekantuje a hustý olej se míchá s čerstvým diethyletherem (50 ml). Produkt se filtruje a promyje diethyletherem a suší se ve vakuu při 50 °C, čímž se získá sloučenina z názvu (7,67 g, 66,5 %), teplota tání: 100 až 103 °C s opětnou přeměnou na pevnou látku, s opětovným táním při 150 až 154 °C.
Příklad 2
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1,0 ml) se přidá k míchané suspenzi 5—{4—[2—(N— methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolÍdtn-2,4-dionu (4,0 g) ve směsi propan-2olu (í00 ml) a vody (10 ml) při teplotě 21 °C. Směs se ohřeje na 25 °C a míchá se při této teplotě po dobu 1 hodiny. Produkt se zachytí filtrací, promyje se propan-2-olem (20 ml) a suší se ve vakuu, čímž se získá hydrochlorid hydrát (3,8 g).
Příklad 3
Směs 5-{4-[2-{N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (4,0 g), propan-2-olu (100 ml) a vody (10 ml) se za míchání ohřeje na 75 °C. K míchané suspenzi se přidá vodná kyselina chlorovodíková (2,3M, 5,0 ml) a výsledný roztok se ochladí na 21 °C na dobu 1 hodiny. Směs se zaočkuje krystaly hydrochlorid hydrátu a míchá se po dobu 30 minut. Produkt se zachytí filtrací, čímž se získá hydrochlorid hydrát jako bílá krystalická pevná látka (3,9 g).
Příklad 4
Ke směsi 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (2,0 g) a acetonitrilu (20 ml) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2,0 ml) a směs se míchá Dři 21 °C dokud se nepozoruje čirý roztok. K míchanému roztoku se přidá diethylether (15 ml), následovaný zárodečnými krystaly hydrochlorid hydrátu (20 mg). Po míchání po dobu 5 minut se přidá diethylether (15 ml) a míchání pokračuje po dobu 1 hodiny. Produkt se zachytí filtrací, promyje se směsí diethylether/acetonitril (2:1,20 ml) a suší se ve vakuu po 5 hodin, čímž se získá hydrochlorid hydrát jako bílá krystalická pevná látka (1,9 g).
Příklad 5
Směs 5-{4-[2-(N-methyl-N-{2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolÍdin-2,4-dionu (10,0 g) a propan-2-olu (140 ml) se míchá a zahřeje na 60 °C. K míchané směsi se přidá vodná kyselina chlorovodíková (4M, 14 ml) a teplota se zvýší na 70 °C a udržuje se na této teplotě po 10 minut, ío Výsledný čirý roztok se v průběhu přibližně l hodiny ochladí na 21 °C. Produkt se zachytí filtrací, promyje propan-2-olem (30 ml) a suší se vakuu nad oxidem fosforečným po dobu 20 hodin, čímž se získá hydrochlorid hydrát jako bílá krystalická pevná látka (10,4 g).
Hodnoty charakteristických veličin
Pro hydrochlorid hydrát se stanoví následující hodnoty charakteristických veličin:
A. Obsah vody
Ten se stanoví za použití Karl-Fischerova přístroje jako 4,5 % hmotnost/hmotnost (teorie pro monohydrát stanoví 4,37 % hmotnost/hmotnost).
B. Iontový chlor
Ten se stanoví jako 8,7 % hmotnost/hmotnost (teorie pro monohydrát stanoví 8,61 % hmotnost/hmotnost),
C. Infračervené spektrum
Infračervené absorpční spektrum disperze hydrochlorid hydrátu v minerálním oleji se získá za použití spektrometru Nicolet FT-IR710 (pro infračervenou spektroskopii s Fourierovou transformací) pří rozlišení 2 cm1. Data se digitalizují v intervalech 1 cm1. Získané spektrum je zobrazené na obr. 1. Polohy vrcholů jsou následující: 3358, 3124, 2764, 1762, 1747, 1707, 1644, 1614, 1587, 1544, 1511, 1414, 1333, 1302, 1268, 1245, 1181, 1154, 1142, 1108, 1075, 1054,
1033, 1012, 988, 938, 905, 859, 833, 817, 760, 738, 716, 663, 652, 636, 620, 605, 564, 540, 525 a 505 cm“1.
D. Prášková difrakce rentgenového záření (XRPD)
Práškový rentgenový difraktogram hydrochlorid hydrátu je uveden dále na obr. 2 a souhrn úhlů práškové difrakce rentgenového záření a vypočtené charakteristické veličiny mezirovinné vzdálenosti hydrochlorid hydrátu udává tabulka I.
Práškový rentgenový difraktometr Philips PW1710 (s Cu jako zdrojem rentgenových paprsků) se používá k vytvoření difraktogramu při použití následujících podmínek sejmutí spektra:
Anodová trubice: Cu
Generátorové napětí: 40 kV
Generátorový proud: 30 mA
Počáteční úhel: 3,5 °20
Konečný úhel: 35,0 °2Θ
Velikost kroku: 0,020 °2θ
Čas trvání kroku: 2,3 s
-Ί .
CZ 300934 Bó
Tabulka I
Úhly práškové rentgenové d i frakce 5 hydrochlorid hydrát a vypočítané mezirovinné vzdálenosti charakteristické pro
Difrakční úhel· Mezirovinné vzdálenost
(°2Θ) (nanometry)
8,8 1,006
12,1 0,731
14,1 0, 630
14,3 0, 617
15,0 0,590
16,5 0,538
17,7 0,501
19,1 0,462
19, 9 0,446
20,7 0,428
21,3 0,417
21,7 0, 409
23,0 0,386
23,8 0,373
24,3 0,366
24,9 0,357
25, 6 0,348
27,0 0,330
27,6 0,323
28, 9 0,308
30,0 0,297
31,4 0,285
32,2 0,278
33,1 0,271
Λ

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Monohydrát 5—{4-[2-(N-methyl_N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyIjthiazolidin-2,4dion-hydrochloridu, který je charakterizován tím, že je racemickou sloučeninou, která má alespoň jednu vlastnost vybranou z:
    (i) infračerveného spektra, které má vrcholy při 3358,2764, 1245, 833 a 760 cm1;
    (ii) rentgenového práškového difraktogramu (XRPD), který má vrcholy při 15,0, 17,7, 23,0, 30,0 a 31,4 °2Θ.
  2. 2. Hydrát podle nároku 1, který poskytuje polohy vrcholů při infračerveném spektru: 3358, 3124, 2764, 1762, 1747, 1707, 1644, 1614, 1587, 1544, 1511, 1414, 1333, 1302, 1268, 1245, 1181, 1154, 1142, 1108, 1075, 1054, 1033, 1012, 988, 938, 905, 859, 833, 817, 760, 738, 716, 663, 652, 636, 620, 605, 564, 540, 525 a 505 cm’1.
  3. 3. Hydrát podle nároku 1 nebo 2, kteiý poskytuje rentgenový práškový difraktogram (XRPD), obsahující vrcholy při 8,8, 12,1, 14,1, 14,3, 15,0, 16,5, 17,7, 19,1, 19,9, 20,7, 21,3, 21,7, 23,0, 23,8, 24,3, 24,9, 25,6, 27,0, 27,6, 28,9, 30,0, 31,4, 32,2 a 33,1 °2θ.
  4. 4. Hydrát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, který je v čisté formě nebo smíchán sjínými materiály.
  5. 5. Hydrát podle nároku 4, který je v čisté formě.
  6. 6. Hydrát podle kteréhokoliv z nároků l až 5, který je v krystalické formě.
  7. 7. Způsob výroby hydrátu podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že buď
    a) 5-{4~[2-(N-methyl-N-“(2“pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion se zpracuje se zdrojem hydrochloridových iontů v kyselině octové jako rozpouštědle; nebo
    b) suspenze 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu ve vodném organickém rozpouštědle se zpracuje se zdrojem hydrochloridových iontů při teplotě v rozmezí od 20 do 30 °C; nebo
    c) roztok 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu v organickém rozpouštědle se nechá reagovat se zdrojem hydrochloridových iontů, za zisku v podstatě rozpuštěných reaktantů, potom se vyvolá krystalizace za zisku hydrátu a poté se získá požadovaná sloučenina.
  8. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné, netoxické množství hydrátu podle jakéhokoli z nároků l až 6 a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.
  9. 9. Hydrát podle jakéhokoli z nároků 1 až 6, pro použití jako aktivní léčivá látka.
  10. 10. Hydrát podle jakéhokoli z nároků l až 6, pro použití pro léčení a/nebo prevenci diabetes mellitus, stavů spojených s diabetem mellitus a jejich určitých komplikací, mezi které se zahrnuje onemocnění ledvin, diabetická nefropatie, giomerulámí nefritida, glomeluráiní skleróza, nefrotícký syndrom, hypertenzní nefroskleróza a konečné stadium nemoci ledvin.
  11. 11. Použití hydrátu podle jakéhokoli z nároků 1 až 6 pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo prevenci diabetes mellitus, stavů spojených s diabetem mellitus a jejich určitých komplikací, mezi které se zahrnuje onemocnění ledvin, diabetická nefropatie, glomerulární nefritida, glomeluráiní skleróza, nefrotický syndrom, hypertenzní nefroskleróza a konečné stadium nemoci ledvin.
CZ20013758A 1999-04-20 2000-04-19 Monohydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, zpusob jeho výroby, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a použití CZ300934B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9909075.5A GB9909075D0 (en) 1999-04-20 1999-04-20 Novel pharmaceutical

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013758A3 CZ20013758A3 (cs) 2003-05-14
CZ300934B6 true CZ300934B6 (cs) 2009-09-16

Family

ID=10851922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013758A CZ300934B6 (cs) 1999-04-20 2000-04-19 Monohydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, zpusob jeho výroby, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a použití

Country Status (42)

Country Link
EP (2) EP1173437B1 (cs)
JP (2) JP4283450B2 (cs)
KR (1) KR100677815B1 (cs)
CN (2) CN101125851A (cs)
AP (1) AP1680A (cs)
AR (2) AR023567A1 (cs)
AT (1) ATE262524T1 (cs)
AU (1) AU773112B2 (cs)
BG (1) BG65428B1 (cs)
BR (1) BR0009898A (cs)
CA (1) CA2370270A1 (cs)
CO (1) CO5170420A1 (cs)
CZ (1) CZ300934B6 (cs)
DE (1) DE60009276T2 (cs)
DK (1) DK1173437T3 (cs)
DZ (1) DZ3163A1 (cs)
EA (1) EA004769B1 (cs)
EG (1) EG23946A (cs)
ES (1) ES2214267T3 (cs)
GB (1) GB9909075D0 (cs)
HK (1) HK1045304B (cs)
HR (1) HRP20010771B1 (cs)
HU (1) HUP0200785A3 (cs)
IL (1) IL146077A0 (cs)
MA (1) MA26784A1 (cs)
MX (1) MXPA01010695A (cs)
MY (1) MY125209A (cs)
NO (1) NO320573B1 (cs)
NZ (1) NZ515164A (cs)
OA (1) OA11867A (cs)
PE (1) PE20010047A1 (cs)
PL (1) PL351115A1 (cs)
PT (1) PT1173437E (cs)
RS (1) RS50137B (cs)
SI (1) SI1173437T1 (cs)
SK (1) SK284990B6 (cs)
TR (1) TR200103041T2 (cs)
TW (1) TWI291463B (cs)
UA (1) UA72245C2 (cs)
UY (1) UY26113A1 (cs)
WO (1) WO2000063206A2 (cs)
ZA (1) ZA200108721B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9909075D0 (en) * 1999-04-20 1999-06-16 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB0014005D0 (en) * 2000-06-08 2000-08-02 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
JP2005513038A (ja) * 2001-11-21 2005-05-12 スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー 5−[4−[2−(n−メチル−n−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオンベンゼンスルホン酸塩;その製造方法;多形体i、iiおよびiii;および医薬上活性な成分としてのその使用
KR100450700B1 (ko) * 2002-03-22 2004-10-01 주식회사종근당 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적조성물
CZ298424B6 (cs) * 2005-05-24 2007-09-26 Zentiva, A. S. Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel
EP1842850A1 (en) * 2006-03-23 2007-10-10 Sandoz AG Rosiglitazone hydrochloride hemihydrate

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0306228A1 (en) * 1987-09-04 1989-03-08 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
WO1994005659A1 (en) * 1992-09-05 1994-03-17 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedione derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9909075D0 (en) * 1999-04-20 1999-06-16 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0306228A1 (en) * 1987-09-04 1989-03-08 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
WO1994005659A1 (en) * 1992-09-05 1994-03-17 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedione derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Cantello B.C.C., et al.: Journal of Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1994, str. 3319 (abstrakt), 3321 (levy sl., 1.odst.), 3322 (levy sl., posl. odst.), 3323 (pravy sl., 2. a 3. odst.) *

Also Published As

Publication number Publication date
AU773112B2 (en) 2004-05-20
HUP0200785A2 (en) 2002-08-28
JP4283450B2 (ja) 2009-06-24
EA004769B1 (ru) 2004-08-26
AR023567A1 (es) 2002-09-04
DE60009276D1 (de) 2004-04-29
HUP0200785A3 (en) 2004-03-29
KR100677815B1 (ko) 2007-02-05
HK1045304B (zh) 2004-12-24
HK1045304A1 (en) 2002-11-22
UY26113A1 (es) 2000-12-29
IL146077A0 (en) 2002-07-25
PT1173437E (pt) 2004-06-30
JP2009161544A (ja) 2009-07-23
WO2000063206A3 (en) 2001-02-22
BG106120A (en) 2002-05-31
TR200103041T2 (tr) 2002-03-21
NO320573B1 (no) 2005-12-27
YU81601A (sh) 2004-09-03
GB9909075D0 (en) 1999-06-16
EP1173437B1 (en) 2004-03-24
EP1411054A1 (en) 2004-04-21
ATE262524T1 (de) 2004-04-15
OA11867A (en) 2006-03-02
SI1173437T1 (en) 2004-06-30
TWI291463B (en) 2007-12-21
NO20015105L (no) 2001-12-19
DE60009276T2 (de) 2004-08-26
DK1173437T3 (da) 2004-07-12
DZ3163A1 (fr) 2000-10-26
CZ20013758A3 (cs) 2003-05-14
EA200101102A1 (ru) 2002-04-25
CA2370270A1 (en) 2000-10-26
MY125209A (en) 2006-07-31
ES2214267T3 (es) 2004-09-16
JP2002542243A (ja) 2002-12-10
PE20010047A1 (es) 2001-03-10
CN1327446A (zh) 2001-12-19
CO5170420A1 (es) 2002-06-27
HRP20010771B1 (en) 2005-06-30
NZ515164A (en) 2004-02-27
NO20015105D0 (no) 2001-10-19
SK284990B6 (sk) 2006-04-06
HRP20010771A2 (en) 2002-12-31
AP2001002332A0 (en) 2001-12-31
SK14892001A3 (sk) 2002-02-05
CN101125851A (zh) 2008-02-20
RS50137B (sr) 2009-03-25
ZA200108721B (en) 2002-09-13
BG65428B1 (bg) 2008-07-31
UA72245C2 (uk) 2005-02-15
MXPA01010695A (es) 2002-06-04
BR0009898A (pt) 2002-04-16
PL351115A1 (en) 2003-03-24
MA26784A1 (fr) 2004-12-20
EG23946A (en) 2008-01-22
EP1173437A2 (en) 2002-01-23
AR023563A1 (es) 2002-09-04
WO2000063206A2 (en) 2000-10-26
AU4131100A (en) 2000-11-02
AP1680A (en) 2006-11-27
KR20010112446A (ko) 2001-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6815457B1 (en) Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic
SK286422B6 (sk) Hydrát 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, spôsob jehovýroby, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie
KR20010110797A (ko) 5-[4-[2-(n-메틸-n-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레산염의 다형체
JP2009143954A (ja) チアゾリジンジオン誘導体および抗糖尿病薬としてのその使用
SK286618B6 (sk) Hydrát 5-[4-[2-N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, spôsob jeho výroby, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie
SK9102000A3 (en) Hydrate of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridil)amino) ethoxy]benzyl]-thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt
JP2009161544A (ja) チアゾリジンジオン誘導体および抗糖尿病薬としてのその使用
AU2754902A (en) Novel pharmaceutical

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110419