TWI291463B - Thiazolidinedione hydrochloride hydrate, pharmaceutical composition comprising the same and process for preparing the same - Google Patents
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Description
1291463 A7 B7 五、發明說明(3 ) 後回收所要的化合物。 適當的,該反應係在周遭溫度下進行但可使用任何方 便的溫度而產生所要的產物。 所要之化合物的回收通常包括使用例如二乙醚之適當 溶劑的結晶法。 於另一製備氫氯酸鹽水合物之方法中,將化合物⑴於 一適當含水有機溶劑,宜為丙_2_醇,之懸浮液用氫氯酸, 宜為濃氫氯酸,於任何溫度下處理,得到所要的產物,例 如’由20°C至30°C之溫度範圍,宜為周遭溫度。宜將該 反應混合物搖動或攪拌。上述最後的反應中水份的總量宜 為由約2%重量/體積至約20%重量/體積,例如10%重 量/體積。 上述製法可植入氫氯酸鹽水合物,但這並非必要。 於另一製備氫氯酸鹽水合物之方法中將一含有化合物 (I)於一適當有機溶劑中之溶液用氫氯酸處理而產生實質上 溶解的反應物,然後誘發出結晶反應而生成氫氣酸鹽水合 物。 上述最後的反應中水份的總量宜為由約2%重量/體 積至約20%重量/體積,例如10%重量/體積。 適當的有機溶劑為丙-2-醇等。適當的有機溶劑為乙腈 等。 於上述製法之一方面,例如,當有機溶劑為丙-2-醇等 時,實質上溶解之反應物宜藉著將反應於昇高溫度,例 如,由60°C至80°C之溫度範圍間,宜在65°C至75°C,例 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ώ9----l·—tr-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291463 時 用 時 晶 A7 發明說明(4) 如’ 70°C時進行而得到。 法之n例如’t有機溶劑為乙赌等 声,=上溶解之反應物宜藉著將反應於周遭或昇高溫 又,且在周遭溫度時進行而得到。 =士述製法之-方面’例如,當有機溶劑為丙·2醇等 „反應冷却,财至周遭溫度,而紐結晶作 且在氣氣酸鹽水合物之種晶存在之下進行。 ^士述製法之另-方面’例如’ #有機溶劑為乙腈等 且猎者添加適當的辅溶劑,例如,二乙喊, =,宜在誠溫度且宜在氫驗财合物之種晶^ 之下進行。 、如果反應中水份含量適合於氫氯酸鹽水合物之形成, 上述製法中氫氣酸可以被任何適當的氫氯化物離子來源取 代。通常水份之適當含量至少為一莫耳當量且通常超過 之,例如,為上述製法中使用之等量。 ^除非另有特別說明,氫氣酸鹽水合物之結晶作用通常 係在低溫至周遭溫度,例如由Q纟机之範圍間,例如 25C時進行;或者結晶作用可在一昇高溫度,例如由耽 至,60C之範圍間,例如耽時開始,且然後藉著將溶劑 之酿度冷卻至周遭溫度或低溫,例如由〇至扣它,例如 25 C而完成。該結晶作用可藉植入氫氯酸鹽水合物結晶而 開始,但除非另有特別說明,此舉並非必要。 化合物⑴係根據已知過程製備,例如那些揭示於Ep 〇,306,228 及 W0 94/〇5659 巾者。EP 0,306,228 及 W〇 _6· 本紙張尺絲时關規格(210χ297 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
一·!· MB MB I I ϋ ϋ I ϋ ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291463 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(5 ) 94/05659中所揭示之内容係合併至}文中作為參考。 “tir’預防伴隨著糖尿病之狀況,,-詞包括治療例如 =素㈣纽孩’高騰島麵症及錄糖 尿病。 糖尿病宜指π型糖尿病。 伴隨著糖尿病之狀況包括高血糖症及胰島素抵抗性及 肥胖症。其他伴隨著糖尿病之狀況包括高血I,心血管疾 病,尤其是動脈粥樣硬化症,某些進食障礙 、 f'伴隨著,,之障礙’例如’神經性厭食症,it 者攝食過里之IV礙,例如,肥胖症及善肌癖厭食症之病串、 對於食紅攝取食物之調節作用。其他伴隨著糖尿病之= 況包括多囊㈣巢_群及義醇料讀島素抵抗性。 本文中,伴隨著糖尿病之狀況的併發症包括腎疾 尤其是伴隨著u型糖尿紐展之m包括糖尿病的& 病,血管球性腎炎,血管球性硬化,腎病徵候群 = 性腎硬化及腎疾病末期。 ^ 如前所述,本發明之化合物具備有用的治療特性 發明因此提供氫氣酸鹽水化合物而用作為活性治療性物 質。 更特別的,本發明係提供氫氣酸鹽水合物以用來 及/或預防糖尿病,伴隨著糖尿病之狀況及其某些= 症。 ^ 該氫氯酸鹽水合物可單獨給藥或宜以亦包含製藥上。 接受之載_醫藥組成物給藥。錢鹽水合物^製= 木紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) ϋ 1 1 ·1 1 n 1^*OJ_ MB* MM MB MBS I MB* _ ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1291463 A7 B7 五、發明說明( \J/ 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 通常係如同前述公開案中為化合物⑴揭示者。 因此,本發明亦提供一包含氫氯酸鹽水合物及製藥上 為此之可接受載體的醫藥組成物。 該氫氯酸鹽水合物通常係以單位劑量型式給藥。 該活性化合物可依任何適當的途徑給藥但經常藉口服 或非經腸胃途徑給藥。為了此等用途,該化合物一般係以 合併有製藥載體,稀釋劑及/或賦形劑之醫藥組成物型式 使用,雖然組成物之正確型式自然係依據給藥之模式而 定。 組成物係藉著掺和而製備且係適用於口服,非經腸胃 、巧藥或局。卩給藥,且因此可以為錠劑,膠囊,口服液體製 劑,粉末,顆粒,錠片,糖錠,可重組式粉末,可注射及 可灌注之溶液或懸浮液、栓劑及經皮裝置之型式。由於其 車乂便於一般使用,以口服給藥組成物較適宜,特別是成型 的口服組成物。 口服給藥用之錠劑及膠囊通常係以單位劑量呈現,且 含有習用賦形劑,例如,黏合劑,充填劑,稀釋劑,成錠 劑’潤滑劑,崩散劑,染劑,香 货禾剎及潤濕劑。該錠劑 可根據技藝熟知之方法包埋。 所使狀適當域社_較,甘露㈣,乳糖 =他類似·。適當關散劑包括灣,聚 =及凝粉衍生物,例如殿粉乙醇酸鈉。適當的潤滑劑包 月桂醯硫_。 料樂上可接㈣潤濕劑包括 (CNS)A4 ^ (210 χ 29fi: 釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1291463 五、發明說明(7 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 固態口服組成物可藉習用夕人 製備。可使用重覆的充填、成錠等方法 .t A 吧13呆而將活性試劑在使用大量充 ==成 的分布。當然,此等操作係習知 於已知技藝者。 口服液態製劑可以為,例如 ^ . 〗如’水性或油性懸浮液,溶 液,乳化液,糖漿,或酏劑,或 _ ^ 义可以於使用前與水或其他 適當載體重組之乾性產物呈現。 a 此等液態製劑可含有習用 ^劑’例㈣浮劑,例如,山梨糖醇,糖漿,甲基纖維 :、:明,’羥基乙基纖維素,羧基甲基纖維素 ,硬脂酸鋁 滅膠或氫化之可食性脂肪,乳化劑,例如,_脂,山梨 糖醇野單油_旨,或金合卿;非水性傾(其可包含可 艮1±油類)’例如,杏仁油,分餾之挪子油,油性醋類, 例如甘/由,伸丙基乙二醇,或乙基醇之g旨類;防腐劑, 例如,甲基或丙基對羥基苯甲酸酯或山梨酸,且如果想 要,可含有習用香味劑或染劑。 於非經腸胃給藥時,流體單位劑量型式係製成含有本 發明之化合物及一無菌載體。根據載體及濃度,該化合物 可為懸浮或溶解。非經腸胃給藥之溶液一般係藉著將活性 化合物溶解於載體及充填劑中,於填充至適當小瓶或安瓿 前殺菌並密封而製備。有利的是,輔助劑,例如,局部麻 醉劑’防腐劑及緩衝劑亦溶解於載體中。為了增進穩定 性’可將組成物於充填至小瓶後凍乾並於真空中移除水 份。 非經腸胃給藥之懸浮液實質上係依相同方式製備,除 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁)
五、發明說明(8 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291463 了活性化合物係懸浮於載體中而代替了溶解且藉著在懸浮 於無菌載體之前暴露於環氧乙烷而殺菌。有利的是,組成 物中含有表面活性劑或潤濕劑以促進活性化合物之均勻分 佈。 此外,該氫氣酸鹽水合物可與其他抗糖尿病試劑,例 如’胰島素促泌素’例如,確醯脲,雙脈,例如,米甲 酉文精(metformin),α糖苷酶抑制劑,例如,爾卡波斯 (acarbose),召激動劑,及例如那些揭示於w〇 98/57649, W0 98/57634 ’ W0 98/57635 或 WO 98/57636 中之胰島素 合併使用。其他抗糖尿病試劑,其劑量及給藥之方法如同 於前公開案中提及者。於該組成中之氫氯酸鹽水合物的製 劑及其劑量一般係如同上述公開案中為化合物⑴所揭示 者。 如同慣例,該組成物通常會對所關係之醫藥治療寫出 或印出用法指導。 於本文中,,製藥上可接受”一詞包括人類及獸醫用之化 合物,組成物及組成份:例如,”製藥上可接受之鹽"一詞 包括獸醫可接受之鹽。 本發明又提供一種用來治療及/或預防人類或非人類 哺乳類之糖尿病,伴隨著糖尿病之狀況及其某些併發症之 方法,其包括將有效量,無毒性之氫氯酸鹽水合物給藥至 需要之人類或非人類哺乳類。 方便的,該活性組成份可如同本文於前所定義之醫藥 組成物般給藥,且此構成本發明之一特別的目的。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1291463
發明說明(9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之另—目的提供氯氯酸鹽水合物 來治療及/或預防糖尿病,伴隨著糖尿病之壯備-種用 併發症之醫藥品的用途。 / 兄及其某些 於治療及/或預防糖尿病,伴隨著糖尿病 某些併發症時,該聽酸鹽水合物可以例 况= 述公開案中之劑量投服。 二揭不於前 本發明於上述治療中未顯示出不利的毒性效應。 下列實例係闡明本發明而非以任何方式限制之。 pLl : 5·[4-[2_(Ν_甲基-N_(2_吼咬基)胺基)乙氧基]辛基] 嗟唾烧_2,4_二_,氫氯—水合物(氫氯酸鹽水合物)之 ,備:於-含有5-[4_[2供甲基_Ν·(2_吼咬基)胺基)乙氧基] 卞基]噻唑烷-2,4-二酮(1〇克)於醋酸(1〇〇克)之溶液中加入 濃氫氣酸(10毫升)於15分鐘後,將澄清溶液用二乙醚(15〇 耄升)處理。將上層清液體傾析出來,並將殘質與新鮮二 乙醚(100毫升)一起攪拌。將液體再次傾析出來,並將該 稠油與新鮮二乙醚(50毫升)一起攪拌。將產物過濾出來並 用二乙醚清洗且於50°C真空中乾燥,得到標的化合物 (7.67克,66.5%),熔點為i〇〇_3°C,於150-4Ό再凝固及 再熔解。 例2 :將濃氫氣酸(1.0毫升)於21°C時加至一含有5-[‘ [2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)胺基)乙氧基]苄基]唼唑炫_2,4-二 酮(4·〇克)於含丙_2-醇(100毫升)及水(10毫升)之混合物中 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) _ —^9--------ltr---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 291463
五、發明說明(10) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之經擾摔的懸浮液中。將混合物加溫至25〇c並於此溫度攪 摔1小時期間。藉過渡法收集產物,用丙-2_醇(20毫升)清 洗並於真空中乾燥,得到氫氣酸鹽水合物(3·8克)。 尤1^·將一含有ΗΗ2_(Ν·曱基·Ν_(2·。比啶基)胺基)乙氧 基]下基]噻唑烷-2,4·二酮(4·〇克),丙_2_醇(1〇〇毫升)及水 (ίο毫升)之混合物加溫至75t:並攪拌。將含水氫氯酸 (2·3Μ ’ 5.G㈣)加到此經櫈拌的懸浮液中並將產生的溶 液於1小時期間冷却至抓。將混合物植人氫氣酸鹽水合 物之結晶並攪拌3G分鐘。藉過澹法收集產物,得到白色 結晶固體之氫氣酸鹽水合物(3·9克)。 將濃氳氯酸(2·〇毫升)加至一含有5_[4_[2供甲基_ Ν-(2-吡啶基)胺基)乙氧基]苄基]噻唑烷_2,4_二酮(2〇克& 乙腈(20耄升)之混合物中並將混合物於21乞時攪拌直到產 ^-澄清溶液。將二乙醚(15毫升)加至_拌的溶液中接 著植入氫氯酸鹽水合物之結晶(2〇毫克)。於麟5分鐘 後,加入二乙醚(15毫升)並繼續攪拌丨小時。藉過濾法收 集產物,用二乙醚/乙腈(2 :卜2G毫升)清洗並於真空中 乾燥5小時,得到白色結晶固體之氫氯酸鹽水合物(u 克)。 * 將一含有HH2.甲基_N〇比咬基)胺基)乙氧 基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(1〇.〇克)及丙_2_醇〇4〇毫升)之混 -12- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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五、發明說明(11) (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 合物攪拌並加溫至60°C。將含水氳氯酸(4M,14毫升)加 到經擾拌的混合物巾並將溫度上升至聰且維持於此溫度 10为鐘。將產生的澄清溶液於大約丨小時期間冷却至21 C。藉過濾法收集產物,用丙-2-醇(30毫升)清洗並於真空 中在五氧化二磷上乾燥20小時,得到白色結晶固體之氫 氯酸鹽水合物(1〇·4克)。 特徵資料:下列特徵資料係為氫氣酸鹽水合物生成者: Α.水份含量 其係以4·5%重量/重量用卡爾費雪(Karl Fischer)裝置 測定(一水合物之理論值為4.37%重量/重量)。 B.離子性氣 其係以8.7%重量/重量測定(一水合物之理論值為 8.61%重量/重量)。 C.紅外線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氫氣酸鹽水合物之礦物油分散作用的紅外線吸收光譜 係用尼古拉710 FT-IR分光計於2cm·1解析率得到。數據 於lcm·1區間記錄。所獲得之光譜示於圖〗。波峯位置如 下:3358, 3124, 2764, 1762, 1747, 1707, 1644, 1614, 1587, 1544, 1511, 1414, 1333, 1302, 1268, 1245, 1181, 1154, 1142, 1108, 1075, 1054, 1033, 1012, 988, 938, 905, 859, 833, 817, 760, 738, 716, 663, 652, 636, 620, 605, 564, 540, 525 及 13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 291463 A7 B7 五、發明說明(i2) 505 cm' D.X-射線粉末繞射(XRPD) 下圖II所示為氫氯酸鹽水合物之XRPD圖型且表I 所示為氫氣酸鹽水合物之XRPD角及經計算之晶格間隔特 性之摘要。 用菲利浦PW 1710 X-射線粉末繞射儀(Cu X-射線源) 依下列給定之條件來產生粉末圖型: 陽極管: 發生器強度 發生器電流 起始角 終點角 步大小 每步時間:
Cu 40kV 30mA 3.5° 2Θ 35.0° 2Θ 0.020° 2Θ 2·3秒 (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
Claims (1)
1291463 益 C8 _D8_ 六、申請專利範圍 中用一氫氯酸鹽離子源處理;或 (b)將一含有化合物(I)於含水有機溶劑中之懸浮液於 由2(TC至30°C之溫度範圍間用氫氯酸鹽離子源 處理;或 5 (c)將一含有化合物(I)於有機溶劑之溶液用氫氯酸鹽 離子源處理而得到實質上溶解之反應物,然後誘 發結晶作用而產生氫氣酸鹽水合物;且之後回收 所要的化合物。 6. —種用於治療糖尿病、伴隨著糖尿病之狀況及其某 10 些併發症之醫藥組成物,其係包含一有效,無毒性 量之如申請專利範圍第1項的水合物及為其之製藥 上可接受的載體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
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