EA004260B1 - Гидрат соли малеиновой кислоты 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино) этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона в качестве фармацевтического препарата - Google Patents
Гидрат соли малеиновой кислоты 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино) этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона в качестве фармацевтического препарата Download PDFInfo
- Publication number
- EA004260B1 EA004260B1 EA200000654A EA200000654A EA004260B1 EA 004260 B1 EA004260 B1 EA 004260B1 EA 200000654 A EA200000654 A EA 200000654A EA 200000654 A EA200000654 A EA 200000654A EA 004260 B1 EA004260 B1 EA 004260B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- hydrate according
- hydrate
- diabetes mellitus
- provides
- dione
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к гидрату соли малеиновой кислоты 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, который отличается тем, что он (i) содержит воду в количестве от 0,4 до 2,5 мас.%, и (ii) имеет инфракрасный спектр, включающий пики при 1749, 1703, 1645, 1623, 1365 и 736 см; и/или (iii) имеет картину порошковой дифракции рентгеновских лучей (РЛПД), совпадающую по существу с приведенной в табл. 1; и/или (iv) имеет рамановский спектр, включающий пики при 3106, 3069, 3002, 2961, 1750, 1718, 1684, 1385, 1335, 1229, 1078, 917, 428 и 349 см; и/или (v) в твердом состоянии имеет спектр ядерно-магнитного резонанса, включающий по существу химические сдвиги, представленные в табл. 2; к способу получения такого соединения, фармацевтической композиции, содержащей такое соединение, и применению такого соединения или композиции в медицине.
Description
Данное изобретение относится к новому фармацевтическому препарату, способу получения фармацевтического препарата и к применению фармацевтического препарата в медицине.
В международной патентной заявке ^094/05659 описаны некоторые производные тиазолидендиона, имеющие гипогликемическую и гиполипидемическую активность, включая соль малеиновой кислоты 5-[4-[2-(И-метил-Ы(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин2,4-диона (называемую также ниже соединение (I)).
Соединение (I) описано только как безводная форма. Сейчас установлено, что соединение (I) существует в новой гидратированной форме, которая особенно хорошо подходит для объемного получения и обработки. Она может быть получена эффективным, экономичным и воспроизводимым способом, особенно подходящим для крупномасштабного производства.
Новая форма также имеет полезные фармацевтические свойства и, в частности, показано, что она является полезной при лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом и некоторых их осложнений.
Соответственно настоящее изобретение относится к гидрату соли малеиновой кислоты 5-[4-[2-(К-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-диона (Гидрат), отличающемуся тем, что гидрат (ί) содержит воду в количестве от 0,4 до 2,5 мас.%; и (ίί) имеет инфракрасный спектр, включающий пики при 1749, 1703, 1645, 1623, 1365 и 736 см-1; и/или (ίίί) имеет картину порошковой дифракции рентгеновских лучей (РЛПД), совпадающую по существу с приведенной в табл. 1; и/или (ίν) имеет рамановский спектр, включающий пики при 3106, 3069, 3002, 2961, 1750, 1718, 1684, 1385, 1335, 1229, 1078, 917, 428 и 349 см-1; и/или (ν) в твердом состоянии имеет спектр ядерно-магнитного резонанса, включающий по существу химические сдвиги, представленные в табл. 2.
Предпочтительно содержание воды в гидрате составляет от 0,5 до 2,0 мас.%, более предпочтительно от 1,5 до 2,0 мас.% или от 1,85 до 2,0 мас.%, например 1,85, 1,86, 1,87 или 1,88 мас.%.
В одном предпочтительном варианте гидрат имеет инфракрасный спектр, соответствующий по существу представленному на фиг. 1.
В другом предпочтительном варианте гидрат имеет картину порошковой дифракции рентгеновских лучей (РЛПД), соответствующую по существу представленной на фиг. 2.
В другом предпочтительном варианте гидрат имеет рамановский спектр, соответствующий по существу представленному на фиг. 3.
В еще одном предпочтительном варианте гидрат в твердом состоянии имеет спектр ядерно-магнитного резонанса, соответствующий по существу представленному на фиг. 4.
Настоящее изобретение включает гидрат, выделенный в чистой форме или в смеси с другими веществами, например, с известной безводной формой соединения (I), вышеупомянутыми обратимо регидратируемыми формами или с любым другим веществом.
Таким образом, в одном варианте предложен гидрат в выделенной форме.
В другом варианте предложен гидрат в чистой форме.
Еще в одном варианте предложен гидрат в кристаллической форме.
Изобретение также относится к способу получения гидрата, отличающемуся тем, что соль малеиновой кислоты 5-[4-[2-(И-метил-Ы(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин2,4-диона кристаллизуют из этанола, обычно из денатурированного этанола, содержащего от 15 до 25 об.% воды, например, 17,5 об.%.
Для указанной кристаллизации гидрата могут быть также использованы другие водные растворители, например метанол, ацетонитрил или этилацетат, или их смеси. Точное количество воды, используемое в каждом из альтернативных растворителей, зависит от конкретно выбранного растворителя и составляет приблизительно 3 об.% для ацетонитрила или этилацетата. Было также показано, что метанол дает гидрат, если кристаллизацию проводить на открытом воздухе. В качестве растворителя для кристаллизации может также использоваться вода.
Соединение I получают по известным методикам, таким как описанные в \УО94/05659. Описание ХУО94/05659 включено сюда в качестве ссылки.
Термин профилактика состояний, связанных с сахарным диабетом, используемый здесь, включает лечение таких состояний, как устойчивость к инсулину, нарушение переносимости к глюкозе, гиперинсулинемия и диабет при беременности.
Сахарный диабет предпочтительно означает сахарный диабет типа II.
Состояния, связанные с диабетом, включают гипергликемию и устойчивость к инсулину, в особенности приобретенную устойчивость к инсулину и ожирение. Другие состояния, связанные с диабетом, включают гипертонию, сердечно-сосудистые заболевания, особенно атеросклероз, некоторые расстройства питания, в частности, ограничение аппетита и приема пищи у субъектов, страдающих от расстройств, связанных с недоеданием, таких как нервная потеря аппетита, и перееданием, таких как ожирение и булимия. Другие состояния, связанные с диабетом, включают синдром поликистоза яичника и вызванную стероидами устойчивость к инсулину.
Осложнения, связанные с сахарным диабетом, указанные здесь, включают заболевания почек, особенно заболевания почек, связанные с развитием диабета типа II, включающие экссудативный нефрит, нефрит почечных клубочков, склероз почечных клубочков, нефрозный синдром, гипертензивный нефросклероз и конечную стадию заболевания почек.
Как указано выше, соединение по изобретению имеет полезные терапевтические свойства. Соответственно настоящее изобретение относится к гидрату для применения в качестве активного терапевтического препарата.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к гидрату для применения при лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых их осложнений.
Гидрат может вводиться рег 8е, или, предпочтительно, в виде фармацевтической композиции, содержащей также фармацевтически приемлемый носитель. Композиции гидрата и его доза обычно такие же, как описанные для соединения (I) в международной патентной заявке №О94/05659.
Соответственно настоящее изобретение предлагает также фармацевтическую композицию, содержащую гидрат и его фармацевтически приемлемый носитель.
Гидрат обычно вводят в единичной дозированной форме.
Активное соединение можно вводить любым подходящим способом, но обычно перорально или парентерально. Для такого использования соединение обычно применяют в форме фармацевтической композиции в сочетании с фармацевтическим носителем, разбавителем и/или инертным наполнителем, хотя точная форма композиции будет, естественно, зависеть от способа введения.
Композиции готовят смешением и соответствующим образом адаптируют для перорального, парентерального или местного введения, и, как таковые, они могут быть в форме таблеток, капсул, жидких препаратов для перорального введения, порошков, гранул, лепешек, пастилок, реконституируемых порошков, растворов или суспензий для инъекций и инфузии, свечей и устройств для трансдермального введения. Предпочтительными являются композиции для перорального введения, в особенности формованные композиции для перорального введения, поскольку они более удобны для общего использования.
Таблетки и капсулы для перорального введения обычно предоставляются в виде единичных доз и содержат обычные вспомогательные вещества, такие как связующие агенты, наполнители, разбавители, агенты для таблетирования, смазывающие агенты, разрыхлители, красители, вкусовые и увлажняющие агенты. На таблетки могут быть нанесены покрытия хорошо известными в практике способами.
Подходящие для использования наполнители включают целлюлозу, маннит, лактозу и другие подобные агенты. Подходящие разрыхлители включают крахмал, поливинилпирролидон и производные крахмала, такие как натрийгликоллат крахмала. Подходящие смазывающие агенты включают, например, стеарат магния. Подходящие фармацевтически приемлемые увлажняющие агенты включают лаурилсульфат натрия.
Твердые композиции для перорального введения могут быть приготовлены обычными методами смешения, наполнения, таблетирования или подобными методами. Для того, чтобы распределить активный агент внутри композиции, в которой применяются большие количества наполнителей, можно использовать повторные операции смешения. Такие операции, конечно, являются обычными в практике.
Жидкие композиции для перорального введения могут быть, например, в форме водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для реконституирования с водой или другим подходящим растворителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например, сорбитол, сироп, метилцеллюлозу, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрированные пищевые жиры, эмульгирующие агенты, например, лецитин, моноолеат сорбитана или аравийскую камедь, неводные растворители (которые могут включать пищевые масла), например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, маслянистые сложные эфиры, такие как сложные эфиры глицерина, пропиленгликоля или этилового спирта, консерванты, например, метил- или пропил-пгидроксибензоат или сорбиновую кислоту, и, если требуется, обычные вкусовые или окрашивающие агенты.
Для парентерального введения готовят жидкие единичные дозированные формы, содержащие соединение по настоящему изобретению и стерильный растворитель. В зависимости от растворителя и концентрации соединение может быть либо суспендированным или растворенным. Парентеральные растворы обычно готовят путем растворения активного соединения растворителя и фильтрационной стерилизацией перед заполнением подходящих пузырьков или ампулы и запаиванием.
Преимущественно в растворителе растворяют также вспомогательные вещества, такие как местные анестетики, консерванты и буферные агенты. Для улучшения стабильности ком5 позиции могут быть заморожены после заполнения пузырьков, и вода удалена в вакууме.
Парентеральные суспензии готовят обычно таким же образом, за исключением того, что активное соединение суспендируют в растворителе вместо растворения и стерилизуют путем выдержки в этиленоксиде перед суспендированием в стерильном растворителе. В композицию преимущественно вводят поверхностно-активное вещество или смачивающий агент для того, чтобы облегчить равномерное распределение активного соединения.
Кроме того, такие композиции могут содержать дополнительные активные агенты, такие как антигипертензивные агенты и диуретики.
В соответствии с практикой композиции должны сопровождаться письменной или печатной инструкцией по использованию в медицинских целях.
Термин фармацевтически приемлемый, используемый здесь, включает соединения, композиции и ингредиенты как для медицинского, так и ветеринарного применения, например, термин фармацевтически приемлемая соль означает ветеринарно приемлемую соль.
Настоящее изобретение кроме того относится к способу лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом и некоторых их осложнений у человека, и других млекопитающих, который включает введение эффективного нетоксичного количества гидрата нуждающемуся в этом человеку или другому млекопитающему.
Обычно, активный ингредиент может быть введен в виде фармацевтической композиции, определенной выше и данная форма является одним из объектов данного изобретения.
При лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых их осложнений гидрат можно вводить в таких дозах, которые описаны выше.
Подобные режимы дозировки являются пригодными для лечения и/или профилактики других млекопитающих.
В дополнительном варианте настоящее изобретение относится к применению гидрата для производства медикамента для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом и некоторых их осложнений.
При вышеупомянутом лечении соединениями по изобретению не обнаружены вредные токсикологические эффекты.
Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом не ограничивают его.
Пример 1. Получение гидрата соли малеиновой кислоты 5-[4-[2-(Ы-метил-М-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона.
Свободное основание 5-[4-[2-(Ы-метил-Н(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин2,4-диона (6,0 г) и малеиновую кислоту (2,1 г, 1,05 мольных эквивалента) нагревали в метаноле (40 мл) до 55°С и выдерживали при этой температуре в течение 30 мин, в процессе чего получали раствор. Раствор фильтровали, снова нагревали до 55°С и затем охлаждали до 0-5°С и перемешивали в течение двух часов. Продукт отфильтровывали и сушили при 52°С в вакууме в течение 18 ч, получая указанное в заголовке соединение (6,7 г, 84%). Содержание воды в продукте составляло 0,54 мас.%.
Гидрат соли малеиновой кислоты 5-[4-[2{Ы-метил-М-(2-пиридил)амино } этокси] бензил] тиазолидин-2,4-диона получали также по следующим методикам.
Пример 2.
5-[4-[2-(Ы-метил-М-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (1,5 г, 4,2 ммоль) и малеиновую кислоту (0,525 г @ образец 97,6%, 4,4 ммоль, 1,05 мольных эквивалента) нагревали в метаноле (15 мл) и поддерживали температуру 60°С. Полученный раствор фильтровали и затем при перемешивании магнитной мешалкой охлаждали до температуры 0°С, при которой образовывалась густая суспензия. Продукт, соль малеиновой кислоты 5-[4-[2-(Ы-метил-М-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона выделяли, промывали метанолом и сушили при 52°С в вакууме (выход 1,4 г, 70,5%). Содержание воды в продукте составляло 2,0%.
Пример 3.
Свободное основание 5-[4-[2-(Ы-метил-Н(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин2,4-диона (6,0 г) и малеиновую кислоту (2,1 г, 1,05 мольных эквивалента) нагревали до 55°С в ацетонитриле (60 мл), содержащем воду (2,0 мл) и выдерживали при этой температуре в течение 30 мин, за которые получали раствор. Раствор фильтровали, вновь нагревали до 55°С, затем охлаждали до 0-5°С и перемешивали в течение 2
ч. Продукт отфильтровывали и сушили при 52°С в вакууме в течение 18 ч, получая указанное в заголовке соединение (5,7 г, 72%). Содержание воды в продукте составляло 1,86%.
Пример 4.
Безводную соль малеиновой кислоты 5-[4[2-(К-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (3,0 г) нагревали до 80°С в воде (200 мл), затем подвергали горячей фильтрации и охлаждали до 20-25°С при перемешивании магнитной мешалкой. Продукт отфильтровывали, промывали денатурированным спиртом (20 мл) и сушили при 50°С, получая указанное в заголовке соединение (1,6 г, 53%), содержание воды 1,87%.
Ί
Пример 5.
Безводную соль малеиновой кислоты 5-[4[2-(Ы-метил-М-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (2,0 г) нагревали до 75°С в этилацетате (100 мл), содержащем воду (3 мл), затем подвергали горячей фильтрации и охлаждали до 20-25°С при перемешивании магнитной мешалкой. Продукт отфильтровывали и сушили при 50°С, получая указанное в заголовке соединение (1,43 г, 72%), содержание воды 1,88%.
Пример 6.
Свободное основание 5-[4-[2-(Ы-метил-Н(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин2,4-диона (6,0 г) и малеиновую кислоту (2,1 г, 1,05 мольных эквивалента) нагревали в денатурированном этаноле (60 мл), содержащем воду (17,5 об.%) до 60°С и выдерживали при этой температуре в течение 30 мин, в течение которых получали раствор. Раствор фильтровали, вновь нагревали до 55°С, затем охлаждали до 510°С и перемешивали в течение 4 ч. Продукт отфильтровывали и сушили при 52°С в вакууме в течение 18 ч, получая указанное в заголовке соединение (5,05 г, 62%). Содержание воды в продукте составляло 1,85%.
Характеристические показатели: Для гидрата примера 2 были получены следующие характеристические показатели.
A. Инфракрасный спектр.
ИК-Спектр поглощения дисперсии новой формы в минеральном масле получали, используя спектрометр Νίοοίοΐ 710 ΒΤ-ΙΡ при разрешении 2 см-1. Результаты выводились в цифровом виде с интервалом 1 см-1. Полученный спектр показан на фиг. 1. Положение пиков было следующим; 3428, 3139, 3054, 1749, 1703, 1645, 1623, 1584, 1566, 1539, 1510, 1411, 1365, 1333,
1318, 1302, 1275, 1264, 1247, 1238, 1187, 1178,
1166, 1143, 1109, 1098, 1078, 1060, 1039, 1006,
979, 956, 929, 924, 917, 896, 885, 864, 843, 810, 775, 764, 736, 718, 656, 604, 598, 587, 562 и 542 см-1.
B. Дифракция рентгеновских лучей порошка (ДРЛП).
Картина ДРЛП новой формы показана ниже на фиг. 2, и итоговые данные по углам ДРЛП и рассчитанным пространственным характеристикам решетки гидрата даны в табл. 1.
Для получения спектра использовали порошковый рентгеновский дифрактометр Р\¥1710 (Си источник рентгеновских лучей) при следующих условиях:
Анодная трубка | Си |
Напряжение генератора | 40 кВ |
Ток генератора | 30 мА |
Начальный угол | 3,5°2θ |
Конечный угол | 35,0°2θ |
Величина шага | 0,020 |
Время на шаг | 4,550 с |
Таблица 1.Углы дифракции рентгеновских лучей порошка и рассчитанные характеристики постоянных решетки , гидрата
Угол дифракции, °2θ | Постоянная решетки, ангстремы |
10,9 | 8,13 |
14,5 | 6,09 |
15,9 | 5,56 |
16,7 | 5,30 |
18,4 | 4,82 |
19,7 | 4,50 |
20,7 | 4,29 |
21,9 | 4,06 |
22,3 | 3,98 |
23,9 | 3,72 |
24,7 | 3,61 |
25,3 | 3,52 |
25,9 | 3,44 |
27,4 | 3,25 |
28,2 | 3,16 |
29,7 | 3,01 |
30,4 | 2,94 |
33,1 | 2,70 |
С. Рамановский спектр.
Рамановский спектр гидрата записан для образца, содержавшегося в стеклянном сосуде с использованием спектрометра Регкш-Е1тег 2000В при разрешении 4 см-1 и показан на фиг.
3. Результаты выводились в цифровом виде с интервалом 1 см-1. Возбуждение получали, используя лазер Νά:ΥΑ6 (1064 нм) с мощностью выхода 500 мВт. Положение пиков было следующим: 3106, 3069, 3042, 3002, 2961, 2939, 2914, 2872, 1750, 1718, 1684, 1645, 1612, 1586,
1546, 1468, 1445, 1434, 1410, 1385, 1364, 1335,
1304, 1277, 1263, 1246, 1229, 1208, 1192, 1181,
1150, 1121, 1100, 1078, 1039, 1000, 980, 953, 917, 896, 883, 864, 843, 827, 805, 777, 742, 724, 657, 637, 607, 561, 540, 525, 497, 467, 452, 428, 400, 349, 317 и 297 см-1.
Ό. ЯМР-спектр.
13С СР-МА8 ЯМР-спектр 90,55 МГц для гидрата показан ниже на фиг. 4. Химические сдвиги табулированы в табл. 2. Данные регистрировались при комнатной температуре и вращающей частоте 10 кГц с минимальным предварительным размолом образца на спектрометре Вгикег АМХ360\УВ с перекрестной поляризацией 1,6 мс и временем повтора 15 с. Химические сдвиги относили к карбоксилатному сигналу контрольного образца глицина при 176,4 ч/млн относительно к тетраметилсилану и оценивали с точностью ±0,5 ч/млн. Пики не определялись.
Таблица 2.Химические сдвиги гидрата 13С
Химические сдвиги, ч/млн | |||
35,7 | 112,9 (2 резонанса) | 136,8 | 173,6 |
37,9 | 119,7 | 143,0 | 176,6 |
50,3 | 129,1 | 153,2 | |
57,0 | 133,2 | 157,4 | |
65,6 | 134,0 | 168,6 | |
109,3 | 136,1 | 171,7 |
Claims (15)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Гидрат соли малеиновой кислоты 5-[4[2-(И-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, отличающийся тем, что (ί) содержит воду в количестве от 0,4 до 2,5 мас./мас.% и дополнительно имеет по меньшей мере одну из следующих характеристик:(ίί) инфракрасный спектр, включающий пики при 1749, 1703, 1645, 1623, 1365 и 736 см-1;(ίίί) картину порошковой дифракции рентгеновских лучей, по существу, соответствующую представленной в табл. 1;(ίν) рамановский спектр, включающий пики при 3106, 3069, 3002, 2961, 1750, 1718, 1684, 1385, 1335, 1229, 1078, 917, 428 и 349 см-1;(ν) в твердом состоянии спектр ядерномагнитного резонанса, по существу, включающий химические сдвиги, представленные в табл. 2.
- 2. Гидрат по п.1, в котором содержание воды находится в интервале от 1,5 до 2,0 мас.%/мас.
- 3. Гидрат по п.1 или 2, который имеет инфракрасный спектр, соответствующий, по существу, представленному на фиг. 1.
- 4. Гидрат по любому из пп.1-3, который имеет картину порошковой дифракции рентгеновских лучей, по существу, соответствующую представленной на фиг. 2.
- 5. Гидрат по любому из пп.1-4, который имеет рамановский спектр, по существу, соответствующий представленному на фиг. 3.
- 6. Гидрат по любому из пп.1-5, который имеет в твердом состоянии спектр ядерно магнитного резонанса, по существу, соответствующий представленному на фиг. 4.
- 7. Гидрат по любому из пп.1-6 в выделенной форме.
- 8. Гидрат по любому из пп.1-7 в чистой форме.
- 9. Гидрат по любому из пп.1-8 в кристаллической форме.
- 10. Соединение в виде регидратируемой формы гидрата по любому из пп.1-9.
- 11. Способ получения гидрата по п.1, отличающийся тем, что соль малеиновой кислоты 5-[4-[2-(И-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-диона кристаллизуют из этанола, содержащего от 15 до 25 об.% воды.
- 12. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное нетоксичное количество гидрата по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
- 13. Применение гидрата по п.1 в качестве терапевтически активного вещества.
- 14. Применение гидрата по п.1 для производства медикамента для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых их осложнений.
- 15. Способ лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых их осложнений у человека или других млекопитающих, который включает введение эффективного нетоксичного количества гидрата по любому из пп.1-9 нуждающемуся в этом человеку или другому млекопитающему.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9726566.4A GB9726566D0 (en) | 1997-12-16 | 1997-12-16 | Novel pharmaceutical |
PCT/EP1998/008155 WO1999031095A1 (en) | 1997-12-16 | 1998-12-14 | 5-[4-[2- (n-methyl-n- (2-pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200000654A1 EA200000654A1 (ru) | 2000-12-25 |
EA004260B1 true EA004260B1 (ru) | 2004-02-26 |
Family
ID=10823692
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200000654A EA004260B1 (ru) | 1997-12-16 | 1998-12-14 | Гидрат соли малеиновой кислоты 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино) этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона в качестве фармацевтического препарата |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1661895A1 (ru) |
JP (1) | JP2002508373A (ru) |
KR (1) | KR100549142B1 (ru) |
CN (3) | CN101302215A (ru) |
AP (1) | AP1365A (ru) |
AR (1) | AR017214A1 (ru) |
AU (1) | AU1967999A (ru) |
BG (1) | BG64988B1 (ru) |
BR (1) | BR9813600A (ru) |
CA (1) | CA2314107A1 (ru) |
CO (1) | CO4980880A1 (ru) |
CZ (1) | CZ299965B6 (ru) |
DZ (1) | DZ2681A1 (ru) |
EA (1) | EA004260B1 (ru) |
EG (1) | EG22337A (ru) |
GB (1) | GB9726566D0 (ru) |
HR (1) | HRP20000408B1 (ru) |
HU (1) | HUP0100509A3 (ru) |
IL (1) | IL136424A (ru) |
IN (1) | IN192487B (ru) |
MA (1) | MA26580A1 (ru) |
MY (1) | MY135612A (ru) |
NO (1) | NO317254B1 (ru) |
OA (1) | OA11766A (ru) |
PE (1) | PE20000058A1 (ru) |
PL (1) | PL341146A1 (ru) |
RS (1) | RS50126B (ru) |
SA (1) | SA99191115B1 (ru) |
SK (1) | SK286618B6 (ru) |
TR (2) | TR200001799T2 (ru) |
TW (1) | TW509690B (ru) |
UA (1) | UA72198C2 (ru) |
UY (2) | UY25308A1 (ru) |
WO (1) | WO1999031095A1 (ru) |
ZA (1) | ZA9811506B (ru) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9726568D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
GB9909041D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
UA67845C2 (ru) * | 1999-04-23 | 2004-07-15 | Smithkline Beecham Plc | Полиморф 5-[4-[2- (n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона соли малеиновой кислоты |
PL351686A1 (en) | 1999-04-23 | 2003-06-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
AU765005B2 (en) * | 1999-04-23 | 2003-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Polymorph of 5-(4-(2- (N-methyl-N-( 2-pyridyl)amino) ethoxy)benzyl) thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt |
MXPA02010545A (es) * | 2000-04-25 | 2004-05-14 | Kyorin Seiyaku Kk | Cristal estable novedoso de derivado de tiazolidinediona y proceso para producir el mismo. |
GB0014005D0 (en) * | 2000-06-08 | 2000-08-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB0021784D0 (en) * | 2000-09-05 | 2000-10-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB0021978D0 (en) * | 2000-09-07 | 2000-10-25 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
WO2002026737A1 (en) * | 2000-09-26 | 2002-04-04 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
GB0129872D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB0129876D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
WO2003050112A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-19 | Smithkline Beecham Plc | Toluenesulfonate hydrates of a thiazolidinedione derivative |
GB2405403A (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-02 | Cipla Ltd | Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base |
ITMI20041537A1 (it) * | 2004-07-28 | 2004-10-28 | Chemi Spa | Nuova forma polimorfa del rosiglitazone maleato |
CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
EP2184055A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-12 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for preparing solid dosage forms of rosiglitazone maleate |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0842925A1 (en) * | 1987-09-04 | 1998-05-20 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
GB8820389D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
CN1083715C (zh) * | 1994-02-10 | 2002-05-01 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 胰岛素敏化物治疗肾病的应用 |
-
1997
- 1997-12-16 GB GBGB9726566.4A patent/GB9726566D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-12-14 PL PL98341146A patent/PL341146A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 IL IL13642498A patent/IL136424A/xx unknown
- 1998-12-14 EP EP05077331A patent/EP1661895A1/en not_active Withdrawn
- 1998-12-14 JP JP2000539019A patent/JP2002508373A/ja not_active Withdrawn
- 1998-12-14 MA MA25389A patent/MA26580A1/fr unknown
- 1998-12-14 EP EP98964510A patent/EP1040110A1/en not_active Withdrawn
- 1998-12-14 WO PCT/EP1998/008155 patent/WO1999031095A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-14 BR BR9813600-3A patent/BR9813600A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 EA EA200000654A patent/EA004260B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 CN CNA2008100870305A patent/CN101302215A/zh active Pending
- 1998-12-14 RS YUP-363/00A patent/RS50126B/sr unknown
- 1998-12-14 CN CN98812089A patent/CN1281453A/zh active Pending
- 1998-12-14 AP APAP/P/2000/001831A patent/AP1365A/en active
- 1998-12-14 UA UA2000063485A patent/UA72198C2/uk unknown
- 1998-12-14 TR TR2000/01799T patent/TR200001799T2/xx unknown
- 1998-12-14 CN CNA200810087031XA patent/CN101381367A/zh active Pending
- 1998-12-14 CA CA002314107A patent/CA2314107A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-14 CZ CZ20002204A patent/CZ299965B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 AU AU19679/99A patent/AU1967999A/en not_active Abandoned
- 1998-12-14 HU HU0100509A patent/HUP0100509A3/hu unknown
- 1998-12-14 KR KR1020007006515A patent/KR100549142B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 SK SK917-2000A patent/SK286618B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 OA OA1200000178A patent/OA11766A/en unknown
- 1998-12-15 AR ARP980106370A patent/AR017214A1/es unknown
- 1998-12-15 DZ DZ980291A patent/DZ2681A1/xx active
- 1998-12-15 ZA ZA9811506A patent/ZA9811506B/xx unknown
- 1998-12-15 UY UY25308A patent/UY25308A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 MY MYPI98005674A patent/MY135612A/en unknown
- 1998-12-15 UY UY25304A patent/UY25304A1/es unknown
- 1998-12-15 EG EG155698A patent/EG22337A/xx active
- 1998-12-16 IN IN3772DE1998 patent/IN192487B/en unknown
- 1998-12-16 TR TR1998/02625A patent/TR199802625A3/tr unknown
- 1998-12-16 PE PE1998001233A patent/PE20000058A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-16 CO CO98074834A patent/CO4980880A1/es unknown
- 1998-12-16 TW TW087121121A patent/TW509690B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-27 SA SA99191115A patent/SA99191115B1/ar unknown
-
2000
- 2000-06-15 NO NO20003069A patent/NO317254B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 HR HR20000408A patent/HRP20000408B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 BG BG104603A patent/BG64988B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA002833B1 (ru) | Замещенное производное тиазолидиндиона, способ его получения и его фармацевтическое применение | |
EA004260B1 (ru) | Гидрат соли малеиновой кислоты 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино) этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона в качестве фармацевтического препарата | |
EA004541B1 (ru) | Полиморф 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, соли малеиновой кислоты | |
EA004534B1 (ru) | Новый фармацевтический препарат | |
KR100549143B1 (ko) | 5-[4-[2-(n-메틸-n-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레산 염 수화물 | |
EA003031B1 (ru) | Новый фармацевтический препарат | |
JP2009161544A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体および抗糖尿病薬としてのその使用 | |
US7230109B2 (en) | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical | |
KR100601244B1 (ko) | 티아졸리딘디온 유도체 및 그의 당뇨병약으로서의 용도 | |
EA004764B1 (ru) | Тартратные соли производного тиазолидиндиона | |
BG107356A (bg) | 5-(4-(2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси)бензил)тиазолидин-2,4-дион хидройодид като фармацевтиченсъстав |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |