NO317254B1 - 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion-maleinsyre-salt-hydrat som farmasoytikum - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et hydrat av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etosky]benzyl]tiazolidin-2,4-dion-maleinsyresalt, en fremgangsmåte for fremstilling derav og anvendelse derav til fremstilling av et farmasøytisk preparat, samt farmasøytiske preparater inneholdende dette middel.

International Patentsøknad, Publikasjonsnummer WO94/05659 beskriver visse tiazolidindion-derivater som har hypoglykemisk og hypolipidemisk aktivitet omfattende 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, maleinsyresalt (nedenfor også referert til som "Forbindelse (I)").

Forbindelse (I) er beskrevet kun som en vannfri form. Det er nå oppdaget at Forbindelse (I) foreligger i en ny hydratform (Hydratet) som er spesielt egnet for bulkfremstilling og håndtering. Denne kan fremstilles ved en effektiv, økonomisk og reproduserbar prosess spesielt egnet for fremstilling i stor skala.

Den nye form også har nyttige farmasøytiske egenskaper, og spesielt er den angitt å være nyttig for behandling og/eller forebygging av diabetes mellitus, tilstander forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.

Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en ny hydratform av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, maleinsyresalt, karakterisert ved at det: (i) har et vanninnhold på fra 0,4 til 2,5 vekt %; og videre er karakterisert ved minst ett av (ii) et infrarødt spektrum inneholdende topper ved 1749,1703,1645,1623, 1365 og 736 cm"<1>; (iii) et røntgenpulverdiffraksjon(XRPD)mønster hovedsakelig som angitt i

Tabell I,

(iv) et Ramanspektrum inneholdende topper ved 3106, 3069, 3002, 2961, 1750,1718, 1684, 1385,1335,1229,1078, 917,428 og 349 cm"<1> ; (v) et fast-tilstand kjernemagnetisk resonansspektrum inneholdende kjemiske shift hovedsakelig som angitt i Tabell II.

Fortrinnsvis ligger vanninnholdet i området 1,5 til 2,0 vekt-%.

I et foretrukket aspekt, gir Hydratet et infrarødtspektrum hovedsakelig som angitt i henhold til Figur I.

Fortrinnsvis har Hydratet et røntgenpulverdiffraksjon (XRPD) mønster hovedsakelig som angitt i Figur II, et Ramanspektrum hovedsakelig som angitt i Figur III, et faststoff-tilstand kjernemagnetisk resonansspektrum hovedsakelig i henhold til Figur IV.

Foreliggende oppfinnelse omfatter Hydratet isolert i ren form eller når den er blandet med andre materialer, for eksempel den kjente vannfri form av Forbindelse I, ovennevnte reversibelt rehydratiserbare former eller hvilket som helst annet materiale.

Således tilveiebringes i ett aspekt Hydratet i isolert form.

I et ytterligere aspekt tilveiebringes Hydratet i ren form.

I enda et ytterligere aspekt tilveiebringes Hydratet i krystallinsk form.

Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av Hydratet, karakterisert ved at 5-[4-[2-(N-metyl-N-{2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, maleinsyre-salt blir krystallisert fra etanol inneholdende 15-25 volum-% vann.

Forbindelse I blir fremstilt i henhold til kjent prosedyrer, så som de som er beskrevet i WO94/05659. Innholdet av WO94/05659 er inntatt her ved referanse.

Når den blir anvendt her, omfatter betegnelsen 'forebygging av tilstander forbundet med diabetes mellitus' behandlingen av tilstander så som insulinresistens, medfølgende glukosetoleranse, hyperinsulinaemi og gestasjonell diabetes.

Diabetes mellitus betyr fortrinnsvis Type II diabetes mellitus.

Tilstander forbundet med diabetes omfatter hyperglykemi og insulinresistens, spesielt tilegnet insulinresistens og fedme. Ytterligere tilstander forbundet med diabetes omfatter hypertensjon, kardiovaskulær sykdom, spesielt aterosklerose4 visse spiseforstyrrelser, spesielt reguleringen av appetitt og matintake hos individer som har av lidelser forbundet med for lite spising,så som anoreksi nervosa og lidelser forbundet med for mye spising, så som fedme og anoreksi bulimi. Ytterligere tilstander forbundet med diabetes omfatter polycystisk ovariesyndrom og steroid- fremkalt insulinresistens.

Komplikasjonene av tilstander forbundet med diabetes mellitus innbefattet her omfatter nyresykdom, spesielt nyresykdom forbundet med utviklingen av Type II diabetes omfattende diabetisk nefropati, glomerulonefritt, glomerulær sklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nephrosklerose og sluttstadium nyresykdom.

Som nevnt ovenfor har forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse nyttige terapeutiske egenskaper: Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig Hydratet for anvendelse som en aktiv terapeutisk substans.

Mer spesielt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse Hydratet for anvendelse ved behandling og/eller forebygging av diabetes mellitus, tilstander forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.

Hydratet kan administreres som sådann, eller fortrinnsvis, som et farmasøytisk preparat som også omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer. Preparatet av Hydratet og doser derav er generelt som beskrevet for Forbindelse (I) i International Patentsøknad, Publikasjonsnummer WO94/05659.

Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også et farmasøytisk preparat omfattende Hydratet og en farmasøytisk akseptabel bærer for denne.

Hydratet blir normalt administrert i enhetsdoseform.

Den aktive forbindelse kan administreres ad hvilken som helst egnet vei, men vanligvis ad oral eller parenteral vei. For slik anvendelse vil forbindelsen normalt anvendes i form av et farmasøytisk preparat sammen med en farmasøytisk bærer, fortynningsmiddel og/eller tilsetningsmiddel, selv om den nøyaktige form av preparatet naturligvis vil avhenge av

administreringsmetoden.

Preparater blir fremstilt ved blanding og blir hensiktsmessig tilpasset for oral, parenteral eller topisk administrering og kan som sådanne foreligge i form av tabletter, kapsler, oral flytende preparater, pulvere, granuler, pastiller, rekonstituerbare pulvere, injiserbare og infuserbare løsninger eller suspensjoner, suppositorier og transdermale anordninger. Oralt administrerbare preparater er foretrukket, spesielt formede orale preparater ettersom de er mer hensiktsmessige for generell anvendelse.

Tabletter og kapsler for oral administrering blir vanligvis presentert i en enhetsdose og inneholder konvensjonelle tilsetningsmidler så som bindemidler, fyllmidler, fortynningsmidler, tabletteringsmidler, smøremidler, sprengingsmidler, fargemidler, smakstilsetninger og fuktemidler. Tablettene kan belegges i henhold til velkjente metoder på området.

Egnete fyllmidler for anvendelse omfatter cellulose, mannitol, laktose og andre lignende midler. Egnete sprengingsmidler omfatter stivelse, polyvinylpyrrolidon og stivelsesderivater så som natriumstivelsesglykolat. Egnete smøremidler omfatter for eksempel magnesiumstearat. Egnete farmasøytisk akseptable fuktemidler omfatter natriumiaurylsulfat.

Faststoff orale preparater kan fremstilles ved konvensjonelle blandingsmetoder, fylling, tablettering eller lignende. Gjentatte blandingsoperasjoner kan anvendes for å fordele det aktive midlet i preparatene ved anvendelse av store mengder av fyllmidler. Slik operasjoner er selvfølgelig konvensjonelle på området.

Orale flytende preparater kan foreligge i form av for eksempel vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer, eller kan presenteres som et tørt produkt for rekonstituering med vann eller annen egnet konstituent før anvendelse. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver så som suspenderingsmidler, for eksempel sorbitol, sirup, metylcellulose, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearatgel eller hydrogenert spiselig fett, emulgeringsmidler, for eksempel lecitin, sorbitan-monooleat eller akasie; ikke-vandige konstituenter (som kan omfatte spiselige oljer), for eksempel mandelolje, fraksjonert kokosolje, oljeaktige estere så som estere av glycerol, propylenglykol eller etylalkohol; konserveringsmidler, for eksempel metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre og om ønsket konvensjonelle smaksmidler eller fargemidler.

For parenteral administrering blir fluide enhetsdoseformer fremstilt inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og en steril bærer. Forbindelsen kan avhengig av konstituenten og konsentrasjonen være enten oppslemmet eller oppløst. Parenterale løsninger blir normalt fremstilt ved oppløsning av den aktive forbindelse i en konstituent og filtersterilising før fylling i et egnet medisinglass eller ampulle og tetting. Fordelaktig er tilsetningsmidler så som et lokal anaesthetikum, konserveringsmidler og buffermidler også løst i konstituenten. For å forbedre stabiliteten kan preparatet fryses etter fylling i medisinglasset og vannet fjernes under vakuum.

Parenterale suspensjoner blir fremstilt på i det vesentlige samme måte, bortsett fra at den aktive forbindelse blir oppslemmet i konstituenten istedenfor å oppløses og steriliseres ved eksponering for etylenoksyd før oppslemming i den sterile konstituent. Fordelaktig inngår et overflateaktivt middel eller fuktemiddel i preparatet for å lette jevn fordeling av den aktive forbindelse.

I tillegg kan slike preparater inneholde ytterligere aktive midler så som anti-hypertensive midler og diuretika.

Som vanlig praksis er, vil preparatene vanligvis være ledsaget av skrevne eller trykte instruksjoner for anvendelse i den aktuelle medisinsk behandling.

Som anvendt her omfatter betegnelsen 'farmasøytisk akseptable' forbindelser, preparater og bestanddeler for både human og veterinærmedisinsk anvendelse: for eksempel betegnelsen 'farmasøytisk akseptabelt salt' omfatter et veterinærmedisinsk akseptabelt salt.

Hensiktsmessig kan den aktive bestanddel administreres som et farmasøytisk preparat ovenfor definert, og dette utgjør et spesielt aspekt ved foreliggende oppfinnelse.

Ved behandling og/eller forebygging av diabetes mellitus, tilstander forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav kan Hydratet tas i doser, så som de som er beskrevet ovenfor.

Lignende doseringsopplegg er egnet for behandling og/eller forebygging av ikke-humane pattedyr.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes anvendelse av Hydratet for fremstilling av et medikament for behandling og/eller forebygging av diabetes mellitus, tilstander forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.

Ingen ugunstige toksikologiske effekter er funnet i ovennevnte behandlinger for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begrenser den ikke på noen som helst måte.

Eksempel 1: Fremstilling av Hydratet av 5-[4-[2-(N-metyl-N-{2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, maleinsyresalt.

5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-214-dion fri base (6,0 g) og maleinsyre (2,1 g, 1,05 molekvivalenter) ble oppvarmet i metanol (40 ml) til 55°C og holdt ved denne temperatur i 30 minutter i løpet av hvilken tid en løsning ble oppnådd. Løsningen ble filtrert, gjenoppvarmet til 55°C og deretter avkjølt til 0 - 5°C og omrørt i to timer. Produktet ble filtrert og tørket ved 52°C / vakuum i 18 timer, hvilket gir tittelforbindelsen (6,7 g, 84%). Vanninnholdet av produktet var 0,54 % vekt/vekt.

Hydratet av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, maleinsyresalt ble også fremstilt ved hjelp av de følgende fremgangsmåter: Eksempel 2

5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (1,5 g, 4,2 mmol) og maleinsyre (0,525 g @ 97,6% forsøk, 4,4 mmol, 1,05 mol ekvivalenter) ble oppvarmet i metanol (15 ml) og temperaturen ble holdt ved 60 °C. Den resulterende løsning ble filtrert og deretter avkjølt til 0 °C under magnetisk røring ved hvilket punkt en tykk suspensjon ble dannet. Produktet, 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin -2,4-dion maleat, ble isolert, vasket med metanol og tørket, i vakuum, ved 52 °C (Utbytte 1,4 g, 70,5%). Vanninnhold i produktet var 2,0%.

Eksempel 3: 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion fri base (6,0 g) og maleinsyre (2,1 g, 1,05 molekvivalenter) ble oppvarmet i acetonitril (60 ml) inneholdende vann (2m1) til 55 °C og holdt ved denne temperatur i 30 minutter, i løpet av hvilken tid en løsning ble oppnådd. Løsningen bie filtrert, gjenoppvarmet til 55 °C og deretter avkjølt til 0- 5 °C og rørt i to timer. Produktet ble filtrert og tørket ved 52 °C i vakuum i 18 timer, hvilket ga tittelforbindelsen (5,7 g, 72%). Vanninnholdet i produktet var 1,86 vekt-%.

Eksempel 4

Maleat-saltet av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dion anhydrat (3,0 g) ble oppvarmet til 80°C i vann (200 ml), deretter varmfiltrert og avkjølt til 20-25 °C under magnetisk omrøring. Produktet ble filtrert, vasket med denaturert alkohol (20 ml) og tørket ved 50°C, hvilket ga tittelforbindelsen (1,6 g, 53%), vanninnhold 1,87%.

Eksempel 5

Maleatsaltet av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl] tiazolidion-2,4-dion anhydrat (2,0 g) ble oppvarmet til 75 °C i etylacetat (100 ml)

inneholdende vann (3 ml), deretter varmfiltrert og avkjølt under magnetisk omrøring til 20-25 °C. Produktet ble filtrert og tørket ved 50 °C, hvilket ga tittelforbindelsen (1,43 g, 72%), vanninnhold 1,88%.

Eksempel 6

5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dionfri base (6,0 g) og maleinsyre (2,1 g, 1,05 molekvivalenter) ble oppvarmet i denaturert etanol (60 ml) inneholdende vann (17,5 volum-%) til 60 °C og holdt ved denne temperatur i 30 minutter hvorunder en løsning ble oppnådd. Løsningen ble filtrert, gjenoppvarmet til 55 °C og deretter avkjølt til 5— 10 °C og rørt i fire timer.. Produktet ble filtrert og tørket ved 52 °C i vakuum i 18 timer, hvilket gir tittelforbindelsen (5,05 g, 62%), vanninnhold 1,85%.

KARAKTERISERENDE DATA: De følgende karakteriserende data ble oppnådd for Hydratet:

A Infrarød

Det infrarøde absorpsjonspektrum av en mineraloljedispersjon av den Nye form ble oppnådd ved anvendelse av et Nicolet 710 FT-IR spektrometer ved 2 crrr1 spaltning. Data ble digitalisert ved 1 cm'<1> intevaller. Spektret som ble oppnådd er vist i Figur I. Topp-posisjoner er: 3428, 3139, 3054,1749,1703, 1645, 1623, 1584, 1566, 1539, 1510,1411, 1365, 1333,1318,1302,1275, 1264, 1247, 1238, 1187, 1178, 1166, 1143, 1109, 1098, 1078, 1060, 1039, 1006, 979, 972, 956, 929, 924, 917, 896, 885, 864, 843, 810, 775, 764, 736, 718, 656, 604, 598, 587, 562 og 542 cm-1

B Røntgen pul verdiffraksjon (XRPD)

XRPD-mønsteret for den Nye form er vist nedenfor i Figur II og en sammenfatning av XRPD-vinklene, og beregnete gitteravstandskarakteristika for den Nye form er gitt i Tabell I.

Et PW1710-røntgenpulverdiffraktometer (Cu røntgenkilde) ble anvendt for å ta spektret ved anvendelse av de følgende tilegningstilstander:

C Råman

Et Råman spektrum av Hydratet ble tatt opp fra en prøve holdt i et medisinglass ved anvendelse av et Perkin-Elmer 2000R FT-Raman spektrometer ved 4 cm'<1> spaltning og er vist i Figur III. Data ble digitalisert ved I cm"<1> intervaller. Eksitasjon ble oppnådd ved anvendelse av en Nd:YAG laser (1064 nm) med en ytelse på 500mW. Topp-posisjoner er som følgen 3106, 3069,3042, 3002,2961,2939,2914,2872, 1750, 1718, 1684,1645,1612,1586, 1546, 1468, 1445, 1434, 1410, 1385,1364, 1335, 1304,1277, 1263, 1246,1229,1208,1192,1181,1150,1121,1100,1078,1039,1000,980,953,917, 896, 883,864, 843, 827,805,777,742,724, 657, 637,

607,561,540,525,497,467, 452,428,400, 349, 317 og 297 cm'<1>.

D NMR

The 90,55 MHz <13>C-CP-MAS NMR spektrum for Hydratet er vist nedenfor i

Figur IV. Kjemiske skift er tabulert i Tabell II. Data ble registrert ved omgivelsestemperatur og 10kHz spinnfrekvens med minimal forutgående maling av prøven ved anvendelse av et Bruker AMX360WB spektrometer, med 1,6 ms kryss-polarisasjon og en repetisjonstid på 15s. Kjemiske shift ble referert til karboksylatsignalet fra en glycin- testprøve ved 176,4 ppm i forhold til tetrametylsilan og bedømmes som nøyaktig innenfor +1- 0,5 ppm. Topper ble ikke tilegnet.

Claims (12)

1. Hydrat av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, maleinsyresalt, karakterisert ved at det: (i) har et vanninnhold på fra 0,4 til 2,5 vekt %; og videre er karakterisert ved minst ett av (ii) et infrarødt spektrum inneholdende topper ved 1749,1703,1645,1623, 1365 og 736 cm"<1>; (iii) et røntgenpulverdiffraksjon(XRPD)mønster hovedsakelig som angitt i Tabell I, (iv) et Ramanspektrum inneholdende topper ved 3106, 3069, 3002, 2961, 1750, 1718, 1684, 1385,1335, 1229, 1078, 917, 428 og 349 cm"<1> ; (v) et fast-tilstand kjernemagnetisk resonansspektrum inneholdende kjemiske shift hovedsakelig som angitt i Tabell II.

2. Hydrat ifølge krav 1,karakterisert ved at vanninnholdet ligger i området fra 1,5 til 2,0 vekt-% .

3. Hydrat ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at det gir et infrarødt spektrum hovedsakelig i henhold til Figur I.

4. Hydrat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at det gir et røntgenpulverdiffraksjon-(XRPD)mønster hovedsakelig som angitt i henhold til Figur II.

5. Hydrat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at det gir et Ramanspektrum hovedsakelig som angitt i Figur III.

6. Hydrat ifølge hvilket som helst av kravene I til 5, karakterisert ved at det gir et faststoff-tilstand kjernemagnetisk resonansspektrum hovedsakelig i henhold til Figur IV.

7. Hydrat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved at det foreligger i krystallinsk form.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av et hydrat ifølge krav 1, karakterisert ved at5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino>-etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, maleinsyresalt blir krystallisert fra etanol inneholdende 15 til 25 volum-% vann.

9. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en effektiv, ikke-toksisk mengde av et hydrat ifølge krav 1 og en farmasøytisk godtagbar bærer for dette.

10. Hydrat ifølge krav 1, for anvendelse som en aktiv terapeutisk substans.

11. Hydrat ifølge krav 1, for anvendelse i behandlingen og/eller forebygging av diabetes mellitus, tilstander forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.

12. Anvendelse av hydrat ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling og/eller forebygging av diabetes mellitus, tilstander forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.