CN1281453A - 作为药物的5－[4－[2－(n－甲基－n－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷－2,4－二酮马来酸盐的水合物 - Google Patents

作为药物的5－[4－[2－(n－甲基－n－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷－2,4－二酮马来酸盐的水合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1281453A
CN1281453A CN98812089A CN98812089A CN1281453A CN 1281453 A CN1281453 A CN 1281453A CN 98812089 A CN98812089 A CN 98812089A CN 98812089 A CN98812089 A CN 98812089A CN 1281453 A CN1281453 A CN 1281453A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrate
methyl
thiazolidine
benzyl
diabetes
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN98812089A
Other languages
English (en)
Inventor
P·D·J·布拉克勒
D·C·李
M·J·萨瑟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Ltd
Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Ltd filed Critical SmithKline Beecham Ltd
Publication of CN1281453A publication Critical patent/CN1281453A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

5－[4－[2－(N－甲基－N－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷－2,4－二酮,马来酸盐的水合物,其特征在于它:(i)含有0.4－2.5%(w/w)的水;和(ii)提供具有1749、1703、1645、1623、1365和736cm－1处峰的红外光谱;和/或(iii)提供基本如同图Ⅱ提出的X射线粉末衍射(XRPD)图案和/或(iV)提供具有3106、3069、3002、2961、1750、1718、1684、1385、1335、1229、1078、917、428和349cm－1处峰的Raman光谱和/或(iV)提供基本如同表Ⅰ提出含有化学位移的固态核磁共振谱;制备该化合物的方法,含有该化合物的药用组合物和该化合物或组合物在医学中的用途。

Description

作为药物的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基] 苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐的水合物
本发明涉及新药物，涉及该药物的制备方法和涉及该药物在医学中的用途。
国际专利申请公布号WO 94／05659公开了具有降低血糖和降低血脂活性的某些噻唑烷二酮衍生物，包括5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮，马来酸盐(此后也称作“化合物(Ⅰ)”)。
化合物(Ⅰ)只是作为无水形式被公开的。现已发现，化合物(Ⅰ)可以以特别适合于大批生产和处理的新的形式存在。该化合物可通过特别适合于大规模制备的有效的、经济的和可再现的方法制备。
所述新的形式还具有有用的药学特性，已表明它可具体用于治疗和／或预防糖尿病、与糖尿病有关的疾病及其某些并发症。
因此，本发明提供新形式的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮，马来酸盐(“水合物”)，其特征在于该水合物：(ⅰ)含有0．4-2．5％(w／w)的水；和(ⅱ)提供具有1749、1703、1645、1623、1365和736cm-1处峰的红外光谱；和／或(ⅲ)提供基本如同表Ⅰ提出的Ⅹ射线粉末衍射(XRPD)图案和／或(ⅳ)提供具有3106、3069、3002、2961、1750、1718、1684、1385、1335、1229、1078、917、428和349cm-1处峰的Raman光谱和／或(ⅳ)提供基本如同表Ⅱ提出含有化学位移的固态核磁共振谱。
该水合物适宜地含有0．5-2％(w／w)，如1．5-2．0％(w／w)或1．85-2．0％(w／w)，如1．85、1．86、1．87或1．88％(w／w)的水。
在一个优选的方面，所述水合物提供基本如同根据图Ⅰ提出的红外光谱。
在一个优选的方面，所述水合物提供基本根据图Ⅱ的Ⅹ射线粉末衍射(XRPD)图案。
在另一个优选的方面，所述水合物提供基本如同根据图Ⅲ提出的Raman光谱。
在又一个优选的方面，所述水合物提供基本根据图Ⅳ的固态核磁共振谱。
提供基本根据图Ⅱ的Ⅹ射线粉末衍射(XRPD)图案。
本发明包括以纯净形式分离的水合物或与其它物质，例如已知的化合物Ⅰ的无水形式、上述可逆地再水合形式或任何其它物质混合的形式。
因此，在一个方面提供分离形式的水合物。
在另一方面，提供纯净形式的水合物。
在又一方面，提供结晶形式的水合物。
本发明还提供制备该水合物的方法，其特征在于5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮，马来酸盐从含有15-25％(体积)的水，如含有17．5％(体积)水的乙醇(适宜为变性乙醇)中结晶出来。
其它的水性溶剂，例如甲醇、乙腈或乙酸乙酯或其混合物也可以用于该水合物的所述结晶过程中。用于每种可替代溶剂中的精确水量取决于所选择的具体溶剂，例如在乙腈或乙酸乙酯中约3％(体积)的水量。当结晶在常压下进行结晶时，也显示甲醇可提供该水合物。水也可用作结晶溶剂。
化合物Ⅰ可根据已知的方法，例如WO 94／05659中公开的方法制备。WO 94／05659公开的内容通过引用结合到本文中。
在此所用的术语“预防与糖尿病有关的疾病”包括治疗诸如胰岛素抗性、受损的葡萄糖耐受性、高胰岛素血症和妊娠糖尿病的疾病。
糖尿病优选指Ⅱ型糖尿病。
与糖尿病有关的疾病包括高血糖和胰岛素抗性，特别是获得性胰岛素抗性和肥胖症。与糖尿病有关的其它疾病包括高血压、心血管疾病(尤其是动脉粥样硬化)、某些饮食紊乱(尤其是患有与饮食过少有关的疾病如神经性厌食症和与饮食过多有关的疾病如肥胖症和神经性贪食症的患者的食欲和食物摄入调节)。与糖尿病有关的其它疾病包括多囊卵巢综合征和类固醇诱导的胰岛素抗性。
与糖尿病有关的疾病的并发症在此包括肾病、尤其是与Ⅱ型糖尿病的发展有关的肾病包括糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾变病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病。
如上所述，本发明化合物具有治疗特性。因而本发明的水合物用作活性治疗物质。
更具体地说，本发明提供用于治疗和／或预防糖尿病、与糖尿病有关的疾病及其某些并发症的水合物。
所述水合物可以以其本身或优选作为还含有药学上可接受的载体的药用组合物给予。所述水合物及其剂型的配制一般如国际专利申请公布号WO 94／05659中对化合物(Ⅰ)公开的内容进行。
因此，本发明还提供包含该水合物及其药学上可接受的载体的药用组合物。
该水合物通常以单位剂型给予。
活性化合物可以经任何合适的途径给予，但通常经口服或胃肠外途径给予。为此种使用，该化合物通常以与药用载体、稀释剂和／或赋形剂一起的药用组合物的形式使用，尽管该组合物的准确形式自然取决于给药方式。
组合物通过混合制备并适宜用于口服、胃肠外或局部给予，这样可以为片剂、胶囊、口服液制剂、散剂、颗粒剂、糖锭、锭剂、可重新配制粉末、可注射和可输注溶液或悬浮液、栓剂和透皮装置。优选可口服给予的组合物，特别是成形的口服组合物，因为它们对于普通使用更为方便。
用于口服给药的片剂和胶囊通常以单位剂量存在，并含有常规赋形剂，例如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和润湿剂。根据本领域熟知的方法可对片剂进行包衣。
使用的合适填充剂包括纤维素、甘露醇、乳糖和其它类似的物质。合适的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物如羟基乙酸淀粉钠。合适的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。合适的药学上可接受的润湿剂包括十二烷基硫酸钠。
通过混合、填充、压片等常规方法可以制备固体口服组合物。重复混合操作可用于使活性剂充分分布于使用大量填充剂的这些组合物中。这样的操作在本领域中当然是常规的。
口服液体制剂可以为，例如，水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式，或可以作为使用前用水或其它合适的溶媒重新配制的干产品存在。此类液体制剂可合有常规的添加剂如悬浮剂，例如，山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水溶媒(它可包括食用油)如杏仁油、分级椰子油、油性酯如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸的甲酯或丙酯，如果需要，还可含有常规的调味剂或着色剂。
对于胃肠外给药，可配制为含有本发明化合物和无菌溶媒的液体单位剂量形式。根据溶媒和浓度，所述化合物可以被悬浮或溶解。胃肠外溶液通常通过将活性化合物溶解于溶媒中并过滤灭菌，然后填充至合适的管制瓶或安瓿中并密封来制备。为有利，辅助剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可溶于溶媒中。为增加稳定性，所述组合物可在填充入管制瓶并真空除去水份后进行冷冻。
胃肠外悬浮液可用基本相同的方式制备，但活性化合物是悬浮而非溶解于溶媒中，并在悬浮于无菌溶媒之前经接触环氧乙烷而灭菌。表面活性剂或润湿剂可有利地包括在组合物中，以促使活性化合物的均匀分布。
此外，此类组合物还可含有活性剂，例如抗高血压剂和利尿剂。
按照常规做法，该组合物一般附有用于涉及医学治疗的书写或印刷的使用说明书。
如在此所用的术语“药学上可接受的”包括人和兽医使用的化合物、组合物和组分：例如，术语“药学上可接受的盐”包括兽医可接受的盐。
本发明还提供在人或非人哺乳动物中治疗和／或预防糖尿病、与糖尿病有关的疾病及其某些并发症的方法，该方法包括给予有此需要的人或非人哺乳动物有效、无毒量的水合物。
活性成分可以方便地作为上述的药用组合物给予，这形成本发明的具体方面。
在糖尿病、与糖尿病有关的疾病及其某些并发症的治疗和／或预防中，水合物可以采用如上所述的剂型给予。
类似的剂量方案适合于非人哺乳动物的治疗和／或预防。
在另一方面，本发明提供水合物在治疗和／或预防糖尿病、与糖尿病有关的疾病及其某些并发症的药物生产中的用途。
本发明化合物在上述治疗中未表明有不利的毒性作用。
下列实施例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例1：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮，马来酸盐的水合物的制备
将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮游离碱(6．0g)和马来酸盐(2．1g，1．05摩尔量)在甲醇(40ml)中加热至55℃并维持该温度30分钟，在此期间获得一溶液。过滤该溶液，再加热至55℃，然后冷却至0-5℃并搅拌2小时。过滤该产物，于52℃真空干燥18小时，得到标题化合物(6．7g，84％)。产物的水含量为0．54％w／w。
通过下列方法也可以制备5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮，马来酸盐的水合物：
实施例2
将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(1．5g，4．2mmol)和马来酸(0．525g@97．6％含量，4．4mmol，1．05摩尔量)在甲醇(15ml)中加热并于60℃维持该温度。过滤生成的溶液，然后在磁力搅拌下冷却至0℃，在该温度下形成稠的悬浮液。分离产物5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐，用甲醇洗涤并于52℃真空干燥(收率1．4g，70．5％)。所述产物的水含量为2．0％。
实施例3
将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮游离碱(6．0g)和马来酸(2．1g，1．05摩尔量)在含有水(2ml)的乙腈(60ml)中加热至55℃并维持该温度30分钟，在此期间获得一溶液。过滤该溶液，再加热至55℃，然后冷却至0-5℃并搅拌2小时。过滤该产物，于52℃真空干燥18小时，得到标题化合物(5．7g，72％)。该产物的水含量为1．86％w／w。
实施例4
将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐的无水化物(3．0g)在水(200ml)中加热至80℃，然后热过滤并在磁力搅拌下冷却至20-25℃。过滤该产物，用变性酒精(20ml)洗涤并于50℃干燥，得到标题化合物(1．6g，53％)，水含量为1．87％。实施例5
将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐的无水化物(2．0g)在含水(3ml)的乙酸乙酯(100ml)中加热至75℃，然后热过滤并用磁力搅拌冷却至20-25℃。过滤该产物并于50℃干燥，得到标题化合物(1．43g，72％)，水含量为1．88％。
实施例6
将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮游离碱(6．0g)和马来酸(2．1g，1．05摩尔量)在含水(17．5％(体积))的变性乙醇(60ml)中加热至60℃并维持该温度30分钟，在此期间获得一溶液。过滤该溶液，再加热至55℃，然后冷却至5-1O℃并搅拌4小时。过滤该产物，于52℃真空干燥18小时，得到标题化合物(5．05g，62％)，水含量为1．85％。特征数据：对得自实施例2的水合物产生下列特征数据：A 红外
用Nicolet 710 FT-IR分光计于2cm-1分辨率获得所述新形式的矿物油分散体的红外吸收光谱。按1cm-1间隔将数据数字化。获得的光谱示于图Ⅰ中。峰位置为：3428、3139、3054、1749、1703、1645、1623、1584、1566、1539、1510、1411、1365、1333、1318、1302、1275、1264、1247、1238、1187、1178、1166、1143、1109、1098、1078、1060、1039、1006、979、972、956、929、924、917、896、885、864、843、810、775、764、736、718、656、604、598、587、562和542cm-1。B X射线粉末衍射(XRPD)
该新形式的XRPD图案如下示于图Ⅱ中。该新形式的XRPD角度和计算的点阵间距特征在表1中给出。
采用下列取数条件，使用PW1710 X射线粉末衍射仪(CuX-射线源)以生成光谱：
管阳极：    Cu
发生器电压：40kV
发生器电流：30mA
起始角度：  3．5°2θ
结束角度：  35．0°2θ
步长：      0．02
每步时间：  4．550秒
表1
该新形式的Ⅹ射线粉末衍射角度和计算的点阵间距特征。
衍射角度(°2θ) 点阵间距(埃)
    10．914．515．916．718．419．720．721．922．323．924．725．325．927．428．229．730．433．1     8．136．095．565．304．824．504．294．063．983．723．613．523．443．253．163．012．942．70
C Raman
使用Perkin-Elmer 2000R FT-Raman分光计，于4cm-1分辨率对保存于玻璃小瓶中的样品记录该水合物的Raman光谱，所得光谱示于图Ⅲ中。按1cm-1间隔将数据数字化。使用Nd：YAG激光器(1064nm)(功率输出500mW)获得激发。峰位置如下所示：3106、3069、3042、3002、2961、2939、2914、2872、1750、1718、1684、1645、1612、1586、1546、1468、1445、1434、1410、1385、1364、1335、1304、1277、1263、1246、1229、1208、1192、1181、1150、1121、1100、1078、1039、1000、980、953、917、896、883、864、843、827、805、777、742、724、657、637、607、561、540、525、497、467、452、428、400、349、317和297cm-1。D NMR
该水合物的90．55MHz 13C-CP-MAS NMR光谱如下示于图Ⅳ中。化学位移列表显示于表Ⅱ中。于室温及10kHz自旋频率下(在磨碎样品前时间最短(minimal))用Bruker AMX360WB分光计(具1．6ms交叉-极化和15秒的重复时间)记录数据。化学位移参照相对于四甲基硅烷于176．4ppm处甘氨酸试验样品的羧酸酯的信号，并精确至+／-0．5ppm进行判断。不指定峰。
表Ⅱ
                   该水合物的13C化学位移
                        化学位移(ppm)
   35．7  112．9(2共振)    136．8    173．6
   37．9     119．7    143．0    176．6
   50．3     129．1    153．2
   57．0     133．2    157．4
   65．6     134．0    168．6
   109．3     136．1    171．7

Claims (16)

1．5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮，马来酸盐的水合物，其特征在于它：(ⅰ)含有0．4-2．5％(w／w)的水；和(ⅱ)提供具有1749、1703、1645、1623、1365和736cm-1处峰的红外光谱：和／或(ⅲ)提供基本如同表Ⅰ提出的Ⅹ射线粉末衍射(XRPD)图案和／或(ⅳ)提供具有3106、3069、3002、2961、1750、1718、1684、1385、1335、1229、1078、917、428和349cm-1处峰的Raman光谱和／或(ⅳ)提供基本如同表Ⅱ提出含有化学位移的固态核磁共振谱。
2．权利要求1的水合物，其中所述水含量为1．5-2．0％(w／w)。
3．权利要求1或2的水合物，它提供基本根据图Ⅰ的红外光谱。
4．权利要求1-3中任一项的水合物，它提供基本如同根据图Ⅱ提出的Ⅹ射线粉末衍射(XRPD)图案。
5．权利要求1-4中任一项的水合物，它提供基本如同图Ⅲ提出的Raman光谱。
6．权利要求1-5中任一项的水合物，它提供基本根据图Ⅳ的固态核磁共振谱。
7．分离形式的权利要求1-6中任一项的水合物。
8．纯净形式的权利要求1-7中任一项的水合物。
9．结晶形式的权利要求1-8中任一项的水合物。
10．为权利要求1-9中任一项的水合物的可再水合形式的化合物。
11．制备权利要求1的水合物的方法，特征在于5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮，马来酸盐从含有15％-25％(体积)水的乙醇中结晶出来。
12．含有有效、无毒量的权利要求1的水合物及其药学上可接受的载体的药用组合物。
13．用作活性治疗物质的权利要求1的水合物。
14．权利要求1的水合物，用于治疗和／或预防糖尿病、与糖尿病有关的疾病及其某些并发症。
15．水合物在用于治疗和／或预防糖尿病、与糖尿病有关的疾病及其某些并发症的药物生产中的用途。
16．在人或非人哺乳动物中治疗和／或预防糖尿病、与糖尿病有关的疾病及其某些并发症的方法，该方法包括给予有此需要的人或非人哺乳动物有效、无毒量的水合物。
CN98812089A 1997-12-16 1998-12-14 作为药物的5－[4－[2－(n－甲基－n－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷－2,4－二酮马来酸盐的水合物 Pending CN1281453A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9726566.4 1997-12-16
GBGB9726566.4A GB9726566D0 (en) 1997-12-16 1997-12-16 Novel pharmaceutical

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA200810087031XA Division CN101381367A (zh) 1997-12-16 1998-12-14 作为药物的5-[4-[2-(n-甲基-n-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮马来酸盐的水合物
CNA2008100870305A Division CN101302215A (zh) 1997-12-16 1998-12-14 作为药物的5-[4-[2-(n-甲基-n-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮马来酸盐的水合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1281453A true CN1281453A (zh) 2001-01-24

Family

ID=10823692

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98812089A Pending CN1281453A (zh) 1997-12-16 1998-12-14 作为药物的5－[4－[2－(n－甲基－n－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷－2,4－二酮马来酸盐的水合物
CNA2008100870305A Pending CN101302215A (zh) 1997-12-16 1998-12-14 作为药物的5-[4-[2-(n-甲基-n-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮马来酸盐的水合物
CNA200810087031XA Pending CN101381367A (zh) 1997-12-16 1998-12-14 作为药物的5-[4-[2-(n-甲基-n-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮马来酸盐的水合物

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2008100870305A Pending CN101302215A (zh) 1997-12-16 1998-12-14 作为药物的5-[4-[2-(n-甲基-n-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮马来酸盐的水合物
CNA200810087031XA Pending CN101381367A (zh) 1997-12-16 1998-12-14 作为药物的5-[4-[2-(n-甲基-n-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮马来酸盐的水合物

Country Status (35)

Country Link
EP (2) EP1661895A1 (zh)
JP (1) JP2002508373A (zh)
KR (1) KR100549142B1 (zh)
CN (3) CN1281453A (zh)
AP (1) AP1365A (zh)
AR (1) AR017214A1 (zh)
AU (1) AU1967999A (zh)
BG (1) BG64988B1 (zh)
BR (1) BR9813600A (zh)
CA (1) CA2314107A1 (zh)
CO (1) CO4980880A1 (zh)
CZ (1) CZ299965B6 (zh)
DZ (1) DZ2681A1 (zh)
EA (1) EA004260B1 (zh)
EG (1) EG22337A (zh)
GB (1) GB9726566D0 (zh)
HR (1) HRP20000408B1 (zh)
HU (1) HUP0100509A3 (zh)
IL (1) IL136424A (zh)
IN (1) IN192487B (zh)
MA (1) MA26580A1 (zh)
MY (1) MY135612A (zh)
NO (1) NO317254B1 (zh)
OA (1) OA11766A (zh)
PE (1) PE20000058A1 (zh)
PL (1) PL341146A1 (zh)
RS (1) RS50126B (zh)
SA (1) SA99191115B1 (zh)
SK (1) SK286618B6 (zh)
TR (2) TR200001799T2 (zh)
TW (1) TW509690B (zh)
UA (1) UA72198C2 (zh)
UY (2) UY25304A1 (zh)
WO (1) WO1999031095A1 (zh)
ZA (1) ZA9811506B (zh)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6664278B2 (en) 1997-12-16 2003-12-16 Smithkline Beecham P.L.C. Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt
GB9726568D0 (en) 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB9909041D0 (en) * 1999-04-20 1999-06-16 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
HUP0200929A3 (en) * 1999-04-23 2004-03-29 Smithkline Beecham Plc Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic and process for preparation thereof
CO5170419A1 (es) * 1999-04-23 2002-06-27 Smithkline Beecham Plc Nuevo compuesto antidiabetico con base en sales del acido maleico
PE20010044A1 (es) * 1999-04-23 2001-03-10 Smithkline Beecham Plc Polimorfo de sal del acido maleico de 5-[4-[2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidina-2,4-diona
EA004244B1 (ru) * 2000-04-25 2004-02-26 Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. Новый стабильный кристалл производного тиазолидиндиона и способ его получения
GB0014005D0 (en) * 2000-06-08 2000-08-02 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB0021784D0 (en) * 2000-09-05 2000-10-18 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB0021978D0 (en) * 2000-09-07 2000-10-25 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
JP2004509961A (ja) * 2000-09-26 2004-04-02 ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション ５−［４−［２−［ｎ−メチル−ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の新規の多型形態およびそれらの調製方法
AU2002350965A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-23 Smithkline Beecham Plc Toluenesulfonate hydrates of a thiazolidinedione derivative
GB0129872D0 (en) * 2001-12-13 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB0129876D0 (en) * 2001-12-13 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB2405403A (en) * 2003-08-29 2005-03-02 Cipla Ltd Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base
ITMI20041537A1 (it) * 2004-07-28 2004-10-28 Chemi Spa Nuova forma polimorfa del rosiglitazone maleato
CZ298424B6 (cs) * 2005-05-24 2007-09-26 Zentiva, A. S. Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel
EP2184055A1 (en) 2008-11-07 2010-05-12 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparing solid dosage forms of rosiglitazone maleate

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0842925A1 (en) * 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
GB8820389D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1995021608A1 (en) * 1994-02-10 1995-08-17 Smithkline Beecham Plc Use of insulin sensitisers for treating renal diseases

Also Published As

Publication number Publication date
IL136424A0 (en) 2001-06-14
CO4980880A1 (es) 2000-11-27
SK9172000A3 (en) 2001-01-18
DZ2681A1 (fr) 2004-06-20
UY25308A1 (es) 1999-07-19
AP1365A (en) 2005-01-26
HUP0100509A2 (hu) 2002-05-29
BG104603A (en) 2001-03-30
IN192487B (zh) 2004-04-24
AU1967999A (en) 1999-07-05
CN101381367A (zh) 2009-03-11
ZA9811506B (en) 2000-11-06
NO20003069L (no) 2000-06-15
EP1661895A1 (en) 2006-05-31
RS50126B (sr) 2009-03-25
AR017214A1 (es) 2001-08-22
EG22337A (en) 2002-12-31
NO317254B1 (no) 2004-09-27
CZ20002204A3 (cs) 2000-11-15
UY25304A1 (es) 2000-12-29
EA200000654A1 (ru) 2000-12-25
CN101302215A (zh) 2008-11-12
AP2000001831A0 (en) 2000-06-30
PL341146A1 (en) 2001-03-26
TW509690B (en) 2002-11-11
GB9726566D0 (en) 1998-02-11
HRP20000408A2 (en) 2000-08-31
JP2002508373A (ja) 2002-03-19
BG64988B1 (bg) 2006-11-30
HUP0100509A3 (en) 2002-06-28
BR9813600A (pt) 2000-10-10
KR20010033141A (ko) 2001-04-25
WO1999031095A1 (en) 1999-06-24
UA72198C2 (en) 2005-02-15
CZ299965B6 (cs) 2009-01-07
TR199802625A2 (xx) 1999-10-21
IL136424A (en) 2003-12-10
NO20003069D0 (no) 2000-06-15
YU36300A (sh) 2004-03-12
TR199802625A3 (tr) 1999-10-21
EP1040110A1 (en) 2000-10-04
TR200001799T2 (tr) 2001-01-22
OA11766A (en) 2005-07-19
SK286618B6 (sk) 2009-02-05
SA99191115B1 (ar) 2006-10-11
EA004260B1 (ru) 2004-02-26
PE20000058A1 (es) 2000-02-26
CA2314107A1 (en) 1999-06-24
MY135612A (en) 2008-05-30
KR100549142B1 (ko) 2006-02-03
MA26580A1 (fr) 2004-12-20
HRP20000408B1 (en) 2008-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1281453A (zh) 作为药物的5－[4－[2－(n－甲基－n－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷－2,4－二酮马来酸盐的水合物
CN1358184A (zh) 新药物
CN1285831A (zh) 取代的噻唑烷二酮衍生物,其制备过程及其药学用途
CN1208335C (zh) 噻唑烷二酮衍生物及其作为抗糖尿病药的用途
CN1167702C (zh) 5-[4-[2-n-甲基-n-(2-吡啶基)氨基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮马来酸盐的多晶型物
CN1281454A (zh) 5－[4－[2－(n－甲基－n－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷－2,4－二酮马来酸盐的水合物
CN1152878C (zh) 噻唑烷二酮衍生物及其作为抗糖尿病药的用途
JP2009161544A (ja) チアゾリジンジオン誘導体および抗糖尿病薬としてのその使用
CN1033454C (zh) 4-[(2-苯并噻唑基)甲氨基]-α-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]-1-哌啶乙醇的制备方法
CN1327447A (zh) 新药物
CN1239501C (zh) 噻唑烷二酮衍生物以及其作为抗糖尿病药物的应用
CN1458931A (zh) 噻唑烷二酮衍生物的酒石酸盐
CN1366520A (zh) 新型医药
CN1443186A (zh) 用于糖尿病治疗的噻唑烷二酮盐
KR100917953B1 (ko) 5-[4-[2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨염
CN1471530A (zh) 一种噻唑烷二酮衍生物以及其作为抗糖尿病药的应用
CN1458930A (zh) 噻唑烷二酮衍生物的酒石酸盐
CN1455778A (zh) 四氢噻唑二酮衍生物的酒石酸盐
CN1455777A (zh) 四氢噻唑二酮衍生物的酒石酸盐
CN1471531A (zh) 噻唑烷酮(thiazolidinone)硝酸盐

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication