CZ20023502A3 - Nová stabilní krystalická forma thiazolidionového derivátu a způsob jeho přípravy - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká stabilní krystalické formy 5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-N-[[4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]benzamidu (KRP-297) obecného vzorce 1

Dosavadní stav techniky

KRP-297 Má vynikající schopnost snižovat hladinu glukózy a je sloučeninou použitelnou jako hypoglykemické činidlo a senzibilátor inzulínu (M. Nomura a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., 9 (1999), str. 533 až 538). Zpočátku se připravoval způsobem popsaným v Japanese Kokai Hei 9-48771.

Cílem vynálezu je nalézt homogenní krystaly s vynikající stabilitou a navrhnout způsoby jejich přípravy, které by umožnily vyrábět KRP-297 v průmyslovém měřítku.

01-2993-02-Če ·· · ·

Podstata vynálezu

Při studiích a během vývoje způsobu přípravy KRP-297 se zjistilo, že lze získat nové krystaly, které se liší od krystalů získaných konvenčními způsoby (Japanese Kokai Hei 9-48771). Konkrétně se potvrdilo, že další rekrystalizaci krystalů (staré formy krystalů) KRP-297 získaných konvenčními způsoby (například Japanesis Kokai Hei 9-48771 atd.) z vhodného rozpouštědla, lze získat nové krystaly, které jsou homogennější a stabilnější než konvenční krystaly.

Nové krystaly KRP-297 jsou charakteristické tím, že vykazují při rentgenové práškové difrakci difrakční úhly (2Θ) alespoň 9,7°, 15,0° a 22,5°.

Nové krystaly KRP-297 podle vynálezu lze obvykle získat při dobré reprodukovatelnosti rekrystalizaci surových krystalů získaných po ukončení reakce z vhodného rozpouštědla.

Jako rozpouštědla lze při rekrystalizaci použít nižší alkoholy, jakým je například ethanol, vodu obsahující nižší alkoholy, běžná organická rozpouštědla, a pokud je to potřeba, potom směsi rozpouštědel apod. Výhodným rozpouštědlem je ethanol nebo isopropylalkohol.

Nové krystaly podle vynálezu nejsou hygroskopické a způsob jejich výroby představuje vysoce reprodukovatelný proces, což je velká výhoda pro průmyslovou výrobu KRP-297.

01-2993-02-Če

Stručný popis obrázků

Obr. 1 znázorňuje rentgenový práškový difrakční diagram nových krystalů podle vynálezu.

Obr. 2 znázorňuje rentgenový práškový difrakční diagram krystalů získaných konvenčním způsobem.

Obr. 3 znázorňuje diagram tepelné analýzy nových krystalů podle vynálezu.

Obr. 4 znázorňuje diagram tepelné analýzy krystalů získaných konvenčním způsobem.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Příklad 1

Do 49 ml dichlormethanu se přidalo 6,30 g triethylaminu a 7,00 g kyseliny 5-[{2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxybenzoové. Potom se přidalo 2,71 g ethylchlorkarbonátu a směs se míchala 10 min. Dále se přidalo 4,59 g 4-trifluormethylbenzylaminu a směs se míchala 1 h. Po propláchnutí reakční směsi vodou se rozpouštědlo oddestilovalo a do zbytku se přidalo 109 ml vody a 33 ml ethanolu. Do získaného roztoku se po kapkách přidaly 2 mol/1 kyseliny chlorovodíkové, čimž se nastavila pH hodnota 2,0. Vysrážené krystaly se jímaly filtrací a

01-2993-02-če propláchly vodou. Tímto způsobem se získalo 10,25 g surových krystalů. Dvojitou rekrystalizací 10,25 g surových krystalů z 90% ethanolu se získalo 6,49 g 5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-N-[[4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]benzamidu (KRP-297) (61,3% výtěžek); t.t.

193 °C až 195 °C.

Příklad 2

Do 35 ml isopropylalkoholového roztoku 5,00 g kyseliny 5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxybenzoové a 4,50 g triethylaminu se po kapkách za míchání při -5 °C až 0 °C přidalo 2,12 g ethylchlorkarbonátu. Potom, co se směs 10 min míchala při -5 °C až 0 °C, se při -5 °C až 0 °C po kapkách přidal roztok 3,27 g 4-trifluormethylbenzylaminu v 15 ml isopropylalkoholu. Po přidání se směs ohřála na 25 °C až 35 °C a 1 h míchala. Potom se teplota zvýšila na 60 °C a potom, co se přidalo 4,83 ml 24,5% vodného roztoku hydroxidu sodného, se směs ochladila na 3 °C a vysrážená sodná sůl se jímala filtrací a následně propláchla 15 ml isopropylalkoholu.

Získaná sodná sůl se rozpustila ve směsném roztoku 78 ml vody a 59 ml isopropylalkoholu a pH hodnota roztoku se přidáním 1 ml/1 kyseliny chlorovodíkové nastavila na 6,95. Po ochlazení na 6 °C se vysrážené krystaly jímaly filtrací a následně propláchly 23 ml vody. Potom se vysušily při 40 °C pomocí ventilátorů a poskytly 6,59 g (84,6% výtěžek) surových krystalů.

Tyto surové krystaly se rekrystalizovaly ze 132 ml 90% ethanolu a po následném vysušení při 40 °C za sníženého

01-2993-02-Če tlaku poskytly 6,02 g (77,3% výtěžek) KRP-297; t.t. 195 °C až 196 °C.

Příklad 3

Do 36,3 1 isopropylalkoholového roztoku 5,20 kg kyseliny 5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxybenzoové a 4,68 kg triethylaminu se za míchání po kapkách přidalo 2,11 kg ethylchlorkarbonátu, jehož teplota se udržovala na -5 °C až 0 °C. Po 10 min míchání při -5 °C až 0 °C se po kapkách přidal roztok 3,24 kg 4-trifluormethylbenzylaminu v 15,6 1 isopropylalkoholu, zatímco se udržovala stejná teplota. Po přidání celého objemu se směs ohřála na 25 °C až 35 °C a 1 h míchala. Potom se přidalo

20.8 1 isopropylalkoholu, načež následovalo přidání 5,0 1 24,5% vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se ochladila na teplotu nižší než 10 °C, 1,5 h míchala a vysrážená sodná sůl se jímala filtrací a propláchla 15,6 1 isopropylalkoholu. Z hodnoty ztráty sušením se ukázalo, že se získalo 7,78 kg (91,4% výtěžek) sodné soli KRP-297.

Získaná sodná sůl se rozpustila ve smíšeném roztoku

77.8 1 vody a 72,9 1 isopropylalkoholu a při 0 °C až 10 °C se po kapkách přidal 1 mol/1 kyseliny chlorovodíkové, čímž se nastavila pH hodnota na 2,0.

Roztok se míchal 1,5 h při 0 °C až 10 °C a vysrážené krystaly se jímaly filtrací a následně propláchly 81,1 1 vody. Z hodnoty ztráty sušením se zjistilo, že bylo získáno 6,12 kg (75,5% výtěžek) KRP-297.

Tyto surové krystaly se přidaly do smíšeného roztoku 28,6 1 vody a 122 1 isopropylalkoholu a ohřály na teplotu

01-2993-02-Če vyšší než 70 °C, ještě horký roztok se přefiltroval a propláchl smíšeným roztokem 2,4 1 vody a 9,8 1 isopropylalkoholu. Smíšené roztoky se sloučily, nechaly ochladit na pokojovou teplotu a 15 h míchaly. Vysrážené krystaly se propláchly 18,4 1 isopropylalkoholu, zbavily vody a následně za sníženého tlaku sušily při 40 °C, čímž se získalo 5,32 kg (65,6% výtěžek) KRP-297; t.t. 195 °C až 196 °C. '

Příklad 4

Ve 119 1 90% ethanolu se za současného ohřevu rozpustilo 5,97 kg staré formy KRP-297 krystalů (t.t. 176,0 °C až 177,5 °C) získaných konvenčním způsobem (příklad 39 Japanese Kokai Hei 9-48771). Po přefiltrování ještě horkého roztoku se zbytek propláchl 12 1 90% ethanolu a filtráty se ochladily na pokojovou teplotu.

Vysrážené krystaly se jímaly filtrací a propláchly 18 1 ethanolu. Po vysušení při 40 °C až 60 °C se získalo 5,11 kg (85,6% výtěžek) nové krystalické formy KRP-297; t.t. 195 °C.

Příklad 5

Měření rentgenové práškové difrakce

Rentgenová prášková difrakce se měřila pomocí Cuko záření a za použití rentgenového difraktometru (Rigaku Co.). Difrakční úhel (2Θ) a relativní intenzita (cps) pro krystaly sloučenin z příkladů jsou znázorněny na obr. 1. Rentgenový práškový difrakční vzor pro krystaly získané

01-2993-02-Če

konvenčním způsobem je znázorněn na obr. 2. Jak je patrné z výsledků, krystaly získané v příkladech podle vynálezu vykazují charakteristický difrakční vzor při alespoň 2Θ = 9,7°, 15,0° a 22,5°, čímž se liší od konvenčních krystalů.

Příklad 6

Tepelná analýza

Za použití přístrojů pro tepelnou analýzu (Rigaku Denki; TAS-200) se hodnotila tepelná stabilita krystalů.

Graf tepelné analýzy pro nový krystal KPR-297 je znázorněn na obr. 3, zatímco graf tepelné analýzy pro krystal získaný konvenčním způsobem je znázorněn na obr. 4.

U nových krystalů byl od 194,8 °C pozorován endotermický jev a endotermický pík byl rozpoznán při 186,3 °C.

Z této skutečnosti je zřejmé, že nová krystalická forma je v porovnání s konvenčními krystaly tepelně stabilnější!

Průmyslová využitelnost

Další rekrystalizací krystalů KRP-297 získaných konvenčním způsobem z vhodného alkoholového rozpouštědla se získají homogenní a stabilnější nové krystaly. Homogenní a stabilnější nové krystaly podle vynálezu nejsou hygroskopické a představují produkt stabilní kvality, což je výhoda, zejména pro průmyslovou výrobu KRP-297.

Claims (3)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Nová krystalická forma 5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-N- [[4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]benzamidu, která vykazuje při rentgenové práškové difrakci difrakční úhly (2Θ) alespoň 9,7°, 15,0° a 22,5°.
2. 2. Způsob přípravy nových krystalů podle nároku 1, vyznačující se tím, že se rekrystalizují z vhodného rozpouštědla.
3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se rekrystalizují z nižšího alkoholu nebo vodu obsahujícího nižšího alkoholu.