KR20030007548A

KR20030007548A - 티아졸리딘디온 유도체의 신규한 안정한 결정 및 이의제조방법

Info

Publication number: KR20030007548A
Application number: KR1020027014251A
Authority: KR
Inventors: 오노다미치로; 오리타가즈오
Original assignee: 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
Priority date: 2000-04-25
Filing date: 2001-04-23
Publication date: 2003-01-23
Also published as: EP1277745A1; EA200201055A1; US20030101925A1; IS6586A; NO20025069D0; EA004244B1; MXPA02010545A; BG107200A; CZ20023502A3; PL365533A1; HUP0300475A3; ZA200208293B; HUP0300475A2; EE200200601A; NO20025069L; AU4882801A; MA25664A1; YU80302A; BR0110258A; US6770133B2

Abstract

본 발명은, 5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-메톡시-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]벤즈아미드(KRP-297)를 공업적 규모로 제조하기 위하여 균질하고 우수한 결정을 발견하여 이를 제조하는 방법을 확립하는 것이다.

알콜계 용매로 재결정화함으로써 X선 분말 회절에서 적어도 9.7°, 15.0°및 22.5°로 회절 각도(2θ)를 나타내는 것을 특징으로 하는 KRP-297의 신규한 결정을 제공한다.

Description

티아졸리딘디온 유도체의 신규한 안정한 결정 및 이의 제조방법{Novel stable crystal of thiazolidinedione derivative and process for producing the same}

KRP-297은 매우 우수한 혈당 강하 작용을 가지며, 혈당 강하제 및 인슐린 감수성 증강제로서 유용한 화합물이다[참조: M. Nomura et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 9(1999) 533-538]. 종래에는, 당해 화합물은 일본 특허 공개 (평)9-48771호에 개시한 방법에 의해 제조되고 있었다.

본 발명의 목적은 KRP-297를 공업적 규모로 제조하기 위하여 균질하고 안정성이 우수한 결정을 발견하고, 이를 제조하는 방법을 확립하는 것이다.

본 발명은 화학식 I로 표시되는 5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-메톡시-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]벤즈아미드(KRP-297)의 안정한 결정 형태 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

도 1은 본 발명 신규 결정의 분말 X선 회절도이고,

도 2는 종래 방법의 결정의 분말 X선 회절도이고,

도 3은 본 발명의 신규 결정의 열 분석도이고,

도 4는 종래 방법의 결정의 열 분석도이다.

KRP-297 제조 방법의 연구·개발에 따라 종래의 방법[일본 특허 공개 (평)9-48771]에서 얻어지고 있던 결정과는 다른 신규한 결정이 수득된다는 것을 발견하고 본 발명을 완성시킨 것이다. 즉, 종래의 방법[예: 일본 특허 공개 (평)9-48771 등]에 의해 수득된 KRP-297의 결정[구형(舊形) 결정]을 다시 적절한 용매로 재결정화함으로써 종래의 것에 비해 더욱 균질하고 더욱 안정한 신규 결정으로 변환된다는 것이 확인된 것이다.

KRP-297의 신규한 결정은 X선 분말 회절에 있어서, 적어도 9.7°, 15.0° 및 22.5°로 회절 각도(2θ)를 나타내는 것을 특징으로 하는 결정이다.

본 발명의 KRP-297의 신규한 결정은 통상 반응 종료 후에 수득된 조 결정을 적절한 용매로 재결정화함으로써 우수한 재현성으로 수득할 수 있다.

재결정화에 이용되는 용매로는 에탄올 등의 저급 알콜류, 함수(water-containing) 저급 알콜류 또는 일반적인 유기 용매, 필요에 따라 혼합액 등을 들 수 있다. 바람직한 용매로서는 에탄올 또는 이소프로필 알콜이다.

본 발명의 신규 결정은 흡습성이 없고 제조상에서 안정된 공급이 가능하여 KRP-297의 공업적 생산에 매우 유리하다.

이어서, 본 발명은 실시예에 의해 설명되는데, 이러한 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

디클로로메탄 49 mL 중에 트리에틸아민 6.30 g 및 5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-메톡시벤조산 7.00 g을 가하였다. 에틸 클로로카보네이트 2.71 g을 가하여 10분간 교반하였다. 다시 4-트리플루오로메틸벤질아민 4.59 g을 가하여 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 세척 후, 용매를 증류시키고 잔사에 물 109 mL 및 에탄올 33 mL을 가하고, 2 mol/L 염산을 적가하여 pH 2로 맞춘다. 석출된 결정을 여과에 의해 회수하고, 물로 세척하여 조 결정 10.25 g을 수득하였다. 조 결정 10.25 g을 90 % 에탄올로 2회 재결정화하여 6.49 g의 5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-메톡시-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]벤즈아미드(KRP-297)을 수득하였다(수율 61.3 %).

융점: 193 내지 195 ℃.

실시예 2

5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-메톡시벤조산 5.00 g과 트리에틸아민 4.50 g를 이소프로필 알콜 35 mL 중에 용해시키고, 교반하면서 -5 내지 O ℃에서 에틸 클로로카보네이트 2.12 g을 적가하였다. -5 내지 0 ℃에서 10분간 교반한 후, 4-트리플루오로메틸벤질아민 3.27 g을 이소프로필 알콜 15 mL 중에 용해한 용액을 -5 내지 0 ℃에서 적가하였다. 적가 종료 후, 혼합물을 가온하고, 25 내지 35 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 60 ℃로 가온하고, 24.5 % 수산화나트륨 수용액 4.83 mL를 가한 후, 3 ℃까지 냉각하고, 석출된 나트륨염을 여과에 의해 회수하고, 이어서 이소프로필 알콜 15 mL로 세척하였다.

수득된 나트륨염을 물 78 mL와 이소프로필 알콜 59 mL의 혼합액에 용해시키고, 1 mo1/L 염산을 사용하여 용액을 pH 6.95로 하였다. 6 ℃까지 냉각한 후, 석출된 결정을 여과시켜 회수하고, 물 23 mL로 세척하였다. 40 ℃에서 송풍 건조하여 조 결정을 6.59 g 수득하였다(수율 84.6 %).

이 조 결정을 90 % 에탄올 132 mL에서 재결정화한 후, 40 ℃에서 감압하 건조하여 KRP-297을 6.02 g 수득하였다(수율 77.3 %).

융점: 195 내지 196 ℃

실시예 3

5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-메톡시벤조산 5.20 Kg과 트리에틸아민 4.68 Kg을 이소프로필 알콜 36.3 L 중에 용해시키고, 교반하에 -5 내지 0 ℃로 유지하면서 에틸 클로로카보네이트 2.11 Kg을 적가하였다. -5 내지 0 ℃에서 10분간 교반한 후, 여기에 4-트리플루오로메틸벤질아민 3.24 Kg을 이소프로필 알콜 15.6 L에 용해한 용액을 동일 온도로 유지하면서 적가하였다. 적가 종료후, 가온하고, 25 내지 35 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 이소프로필 알콜 20.8 L를 가한 후, 24.5 % 수산화 나트륨 수용액 5.0 L를 가하였다. 10 ℃ 이하로 냉각하고, 1.5시간 교반, 석출한 나트륨염을 여과시켜 회수하고, 이소프로필 알콜 15.6 L로 세척하였다. 건조 감량치에 의한 환산 수량으로서 KRP-297의 나트륨염을 7.78 Kg 수득하였다(수율 91.4 %).

수득된 나트륨염을 물 77.8 L과 이소프로필 알콜 72.9 L의 혼합액에 용해시키고, 0 내지 10 ℃에서 1 mol/L 염산을 적가하여 용액을 pH 2.0으로 하였다. O 내지 10 ℃에서 1.5 시간 교반하고, 석출된 결정을 여과에 의해 회수하고 물 81.1 L로 세척하였다. 건조 감량치에 의한 환산 수량으로서 KRP-297을 6.12 Kg 수득하였다(수율 75.5 %).

이 조 결정을 물 28.6 L과 이소프로필 알콜 122 L의 혼합 용액 중에 가하여 70 ℃ 이상으로 가열하여 용해시켰다. 뜨거울 때 여과하고, 물 2.4 L과 이소프로필 알콜 9.8 L의 혼합 용액으로 세척하였다. 혼합 용액을 합하여 실온까지 방냉하여 15시간 교반하였다. 석출된 결정을 이소프로필 알콜 18.4 L로 세척, 탈액한 후, 40 ℃에서 감압하 건조하여 KRP-297을 5.32 Kg 수득하였다(수율 65.6 %).

융점: 195 내지 196 ℃

실시예 4

종래 방법(일본 특허 공개 (평)9-48771호의 실시예 39)에 의해 수득한 KRP-297 구형 결정(융점: 176.0 내지 177.5 ℃) 5.97 Kg을 90 % 에탄올 119 L 중에 가열 용해시켰다. 뜨거울 때 여과한 후, 90 % 에탄올 12 L로 세척하고, 여과물을 실온으로 냉각하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 회수하고, 에탄올 18 L로 세척하였다. 이것을 40 내지 60 ℃에서 건조하여 KRP-297의 신규 결정 5.11 Kg을 수득하였다.(수율 85.6%)

융점: 195 ℃

실시예 5: 분말 X선 회절 측정

분말 X선 회절은 리가꾸[Rigaku Co.]사 제품인 X선 회절 장치 RINT 2200 광각 고니오미터를 사용하여 CuKα선에 의해 측정하였다. 본 실시예 화합물의 결정에 있어서 회절 각도(2θ) 및 상대 강도(cps)는 도 1에 나타내었다. 종래의 방법에서 수득된 결정의 분말 X선 회절 패턴은 도 2에 나타내었다. 이 결과, 본 발명의 실시예에서 수득된 결정은 적어도 2θ= 9.7°, 15.0° 및 22.5°에 특징적인 회절 패턴을 나타내며, 종래의 결정과는 다른 것이었다.

실시예 6: 열 분석

열 분석 장치[리가꾸 덴끼(Rigaku Denki); TAS-200]를 이용하여 결정의 열적 안정성을 조사하였다.

도 3은 KRP-297의 신규 결정, 도 4는 종래의 방법에서 수득된 결정의 열 분석 차트를 나타내었다. 신규 결정에서는 194.8 ℃부터 흡열 현상이 관찰되고, 196.2 ℃에 흡열 피크를 나타내었다. 한편, 종래의 결정에서는 186.3 ℃에 흡열 피크를 나타내었다. 이것으로부터 신규 결정에서는 종래의 결정에 비하여 열적으로 보다 안정된 결정이라는 것이 밝혀졌다.

종래의 방법에 의해 수득된 KRP-297의 결정을 다시 저급 알콜계의 적절한 용매로 재결정화함으로써, 균질하고 보다 안정한 신규 결정이 수득되었다. 본 발명에 의해 제공되는 균질하고 안정한 신규 결정은 흡습성이 없고, 제조상 안정된 공급이 가능하여 KRP-297의 공업적 생산에 매우 유리하다.

Claims

X선 분말 회절에 있어서 적어도 9.7°, 15.0° 및 22.5°로 회절 각도(2θ)를 나타내는 것을 특징으로 하는 5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-메톡시-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]벤즈아미드의 신규 결정.
적절한 용매로부터 재결정화하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 기재된 신규 결정의 제조 방법.
제2항에 있어서, 저급 알콜 또는 물을 함유하는 저급 알콜로부터 재결정화하는 것을 특징으로 하는 신규 결정의 제조 방법.