JPS5978156A - ガベキサ−ト酸塩の新規製法 - Google Patents
ガベキサ−ト酸塩の新規製法Info
- Publication number
- JPS5978156A JPS5978156A JP18972182A JP18972182A JPS5978156A JP S5978156 A JPS5978156 A JP S5978156A JP 18972182 A JP18972182 A JP 18972182A JP 18972182 A JP18972182 A JP 18972182A JP S5978156 A JPS5978156 A JP S5978156A
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- Japan
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- acid
- gabexate
- ethanol
- formula
- benzoic acid
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- Pending
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
この発明はｐ−（６−ゲアニジウムカプロイルオキシ）
安息香酸（次回の化合物■）を酸性縮合剤と塩基の存在
下にエタノール（旧をもってエチルエステル化すること
を特徴とするガベキサート酸塩（ＩＩＩ）の新規製法に
関する。
安息香酸（次回の化合物■）を酸性縮合剤と塩基の存在
下にエタノール（旧をもってエチルエステル化すること
を特徴とするガベキサート酸塩（ＩＩＩ）の新規製法に
関する。
ＮＨ（ＩＩＩ）
〔上式においてＸはアニオンを示す。〕〕ガベキザー１
の酸性塩、ことにメシル酸カベギサ−） （ｇａｂｅｘ
ａｔｅ ｍｅｓｉｌａｔｅ ）は膵炎処置用注射剤原薬
として賞月されている医薬品であるが、ガベキザートの
既知製法では、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル（エチル
パラベン）のフェノール性水酸基を６−ゲアニジノヘキ
ザン酸エステル化させる工法を採択しており、エステル
化剤として対応する酸クロリドを用いる場合（特公昭４
９−２１０７号）や遊離カルボン酸の脱水縮合による場
合（特公昭５７−３４８２８号）が知られている。
の酸性塩、ことにメシル酸カベギサ−） （ｇａｂｅｘ
ａｔｅ ｍｅｓｉｌａｔｅ ）は膵炎処置用注射剤原薬
として賞月されている医薬品であるが、ガベキザートの
既知製法では、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル（エチル
パラベン）のフェノール性水酸基を６−ゲアニジノヘキ
ザン酸エステル化させる工法を採択しており、エステル
化剤として対応する酸クロリドを用いる場合（特公昭４
９−２１０７号）や遊離カルボン酸の脱水縮合による場
合（特公昭５７−３４８２８号）が知られている。
こうしたエステル化縮合では、エチルパラベンにおける
フェノール性水酸基とエトキシカルボニル化 基、エステル開側でのカルボン酸系反応基とグア△ ニジル基といっだ末端活性基が反応競合するため、ガペ
キサ−１・以外の不所望副生成物が併生するため、収率
低下のみならず、所期目的物ガベキザートの純度劣化を
来す致命的欠点がある。
フェノール性水酸基とエトキシカルボニル化 基、エステル開側でのカルボン酸系反応基とグア△ ニジル基といっだ末端活性基が反応競合するため、ガペ
キサ−１・以外の不所望副生成物が併生するため、収率
低下のみならず、所期目的物ガベキザートの純度劣化を
来す致命的欠点がある。
この発明においては、全く新規なガペキザート酸塩の製
法として、安定な双性イオン型化合物であるｐ−（６−
ゲアニジノカグロイルオキ／）安息香酸の酸塩、すなわ
ちｐ−（６−グアニジウムカプロイルオキシ）安息香酸
（Ｉ）を採択して、酸性縮合剤と塩基の存在下にエチル
エステル化を行つノであって、所期反応点であるカルボ
ギシ基の反対側末端にあるグアニジノ基をグアニジウム
酸塩化しておくことによって副反応を最小限化できる。
法として、安定な双性イオン型化合物であるｐ−（６−
ゲアニジノカグロイルオキ／）安息香酸の酸塩、すなわ
ちｐ−（６−グアニジウムカプロイルオキシ）安息香酸
（Ｉ）を採択して、酸性縮合剤と塩基の存在下にエチル
エステル化を行つノであって、所期反応点であるカルボ
ギシ基の反対側末端にあるグアニジノ基をグアニジウム
酸塩化しておくことによって副反応を最小限化できる。
この発明における出発物質であるｐ−（６−グアニジウ
ムカプロイルオキシ）安息香酸（■）ハ。多量安価に入
手できるｐ−ヒドロキシ安息香酸を原料として、６−グ
アニジウムカプロン酸ないしはその反応性誘導体でエス
テル縮合させることによっても製造できるが、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸をｐ−（６−アンモニウムカプロイルオ
キシ）安息香酸に誘導したのち、これをシアナミドない
しはＳ−アルキルイソチオ尿素をもってグアニジニウム
化させる方法によって高収率下に製造できる。グアニジ
ウム塩を形成させるためのアニオンとしては、塩酸、硫
酸、硝酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、ｐ−トルエ
ンスルホン酸（＋−シル酸）などの脱プロトン残基型ア
ニオンが適当であるが、メシル酸ガベキサートが最終製
品である場合は、ことにメ／ル酸残基型アニオンが好適
である。
ムカプロイルオキシ）安息香酸（■）ハ。多量安価に入
手できるｐ−ヒドロキシ安息香酸を原料として、６−グ
アニジウムカプロン酸ないしはその反応性誘導体でエス
テル縮合させることによっても製造できるが、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸をｐ−（６−アンモニウムカプロイルオ
キシ）安息香酸に誘導したのち、これをシアナミドない
しはＳ−アルキルイソチオ尿素をもってグアニジニウム
化させる方法によって高収率下に製造できる。グアニジ
ウム塩を形成させるためのアニオンとしては、塩酸、硫
酸、硝酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、ｐ−トルエ
ンスルホン酸（＋−シル酸）などの脱プロトン残基型ア
ニオンが適当であるが、メシル酸ガベキサートが最終製
品である場合は、ことにメ／ル酸残基型アニオンが好適
である。
この発明におけるエチル化において採択される酸性縮合
剤としては、三塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニ
ルのような無機ハロゲニド、塩化シアヌルで例示される
有機ハロゲニドが好適に援用でき、これらからの脱ハロ
ゲン水素化用として併用されるべき塩基としては、炭酸
水素カリウムや無水酢酸ナトリウムのようなアルカリ金
属の弱酸塩、ピリジン、ピコリン、コリジン、トリエチ
ルアミンのような三級塩基が好適である。
剤としては、三塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニ
ルのような無機ハロゲニド、塩化シアヌルで例示される
有機ハロゲニドが好適に援用でき、これらからの脱ハロ
ゲン水素化用として併用されるべき塩基としては、炭酸
水素カリウムや無水酢酸ナトリウムのようなアルカリ金
属の弱酸塩、ピリジン、ピコリン、コリジン、トリエチ
ルアミンのような三級塩基が好適である。
エチルエステル化試薬としてはエタノールを用いるが、
高価な無水エタノールを用いるのは不経済であって、安
価な９５チエタノールないしはベンゼン変性エタノール
などを採用できる。所期エステル化を円滑に進行させる
には、原料と試薬との全体を均質に溶解できる不活性有
機溶媒として、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチルリン酸アミド、ジメチルスルホキ
＝ ３− シト、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル
のような非プロトン性の極性溶媒利用が好適であり、さ
らに酸性縮合剤滴下用の希釈剤としてベンゼン、トルエ
ンのような低極性溶媒も採用できる。反応温度としては
、冷却下でも加熱下でも可能であるが、不所望な副反応
を回避する意味で、室温以下の低温域の方が好ましい。
高価な無水エタノールを用いるのは不経済であって、安
価な９５チエタノールないしはベンゼン変性エタノール
などを採用できる。所期エステル化を円滑に進行させる
には、原料と試薬との全体を均質に溶解できる不活性有
機溶媒として、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチルリン酸アミド、ジメチルスルホキ
＝ ３− シト、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル
のような非プロトン性の極性溶媒利用が好適であり、さ
らに酸性縮合剤滴下用の希釈剤としてベンゼン、トルエ
ンのような低極性溶媒も採用できる。反応温度としては
、冷却下でも加熱下でも可能であるが、不所望な副反応
を回避する意味で、室温以下の低温域の方が好ましい。
アニオン（Ｘ−） がメシル酸残基アニオン以外の酸塩
について、これをメシル酸残基と交換しようとする場合
には、そのガベキザート酸塩を水や低級アルカノールの
ようなプロトン性溶媒に溶解させたのち炭酸カリウムの
ような炭酸アルカリ金属塩、炭酸水素す） ＩＪウムの
ような炭酸水素アルカリ金属塩で中和して、不溶性ない
しは難溶性の炭酸ガベキサートに変換し、その弱酸塩を
強酸であるメシル酸をもって脱炭酸ガス下にアニオン交
換させることによって所期目的が達せられる。
について、これをメシル酸残基と交換しようとする場合
には、そのガベキザート酸塩を水や低級アルカノールの
ようなプロトン性溶媒に溶解させたのち炭酸カリウムの
ような炭酸アルカリ金属塩、炭酸水素す） ＩＪウムの
ような炭酸水素アルカリ金属塩で中和して、不溶性ない
しは難溶性の炭酸ガベキサートに変換し、その弱酸塩を
強酸であるメシル酸をもって脱炭酸ガス下にアニオン交
換させることによって所期目的が達せられる。
原料であるｐ−（６−グアニジウムカプロイルオキシ）
安息香酸（Ｉ）の合成例−塩化ｐ−（６−グアニジウム
カプロイルオキシ）安息香酸での ４− 参考例 塩化６−ゲアニジウムカブロン酸２５．２ｇを
５０ｍ１ のジメチルホルムアミドに加え、かきまぜな
がら１反応器外壁を氷冷しつ５１４４ｇの塩化チオニル
を３０分間かけて滴下する。滴下終了後内温１５℃でさ
らに３０分間かき壕ぜを続行し、こ＼へｐ−ヒドロキシ
安息香酸１４０ｇを添加し、さらにピリジン１００ｍ１
を滴下していくが、この際の内温か２５℃以下を保
持するようにする。反応混合物は室温下に一夜放置して
から、加温下に溶媒等を減圧留去したのち、残渣に３０
℃の微温湯１００ｍ「を加えて溶解し、この水溶液を氷
冷することによって目的物を晶析させる。
安息香酸（Ｉ）の合成例−塩化ｐ−（６−グアニジウム
カプロイルオキシ）安息香酸での ４− 参考例 塩化６−ゲアニジウムカブロン酸２５．２ｇを
５０ｍ１ のジメチルホルムアミドに加え、かきまぜな
がら１反応器外壁を氷冷しつ５１４４ｇの塩化チオニル
を３０分間かけて滴下する。滴下終了後内温１５℃でさ
らに３０分間かき壕ぜを続行し、こ＼へｐ−ヒドロキシ
安息香酸１４０ｇを添加し、さらにピリジン１００ｍ１
を滴下していくが、この際の内温か２５℃以下を保
持するようにする。反応混合物は室温下に一夜放置して
から、加温下に溶媒等を減圧留去したのち、残渣に３０
℃の微温湯１００ｍ「を加えて溶解し、この水溶液を氷
冷することによって目的物を晶析させる。
析出品の精製には、その熱アセトン溶液を炭末脱色に付
したのち戸数し、母液を冷却して再結晶させる。かくし
て得られる塩化ｐ−（６−グアニジウムカプロイルオキ
シ）安息香酸は融点１７２〜１７３℃を示す無色結晶と
して得られる。
したのち戸数し、母液を冷却して再結晶させる。かくし
て得られる塩化ｐ−（６−グアニジウムカプロイルオキ
シ）安息香酸は融点１７２〜１７３℃を示す無色結晶と
して得られる。
実施例１゜
塩化ｐ−（６−グアニジウムカプロイルオキシ）安息香
酸３３０部を１０００部のジメチルホルムアミド、１０
０部のピリジン、１００部の９５係エタノールからなる
混液に溶解して反応外壁を氷冷しつ＼、この混液に塩化
シアヌル３３０部を１５００部のベンゼンに溶解せしめ
た酸性縮合剤液を６時間かけて滴下し、その間内温が１
０℃以下を保持するようにする。反応液は室温下に一夜
放置したのち、析出物を戸去し、Ｐ液を減圧濃縮に付す
。残渣に温水１３００部を加え、炭末とかきまぜたのち
瀘過する。この水性母液を酢酸エチルで抽出洗液してか
ら減圧濃縮し、５分の１容量までにして冷却する。かく
して、塩化ｐ−（６−ゲアニジウムカプロイルオキシ）
安息香酸（塩酸カベキサート）の無色結晶を沢取し乾燥
して取得する。
酸３３０部を１０００部のジメチルホルムアミド、１０
０部のピリジン、１００部の９５係エタノールからなる
混液に溶解して反応外壁を氷冷しつ＼、この混液に塩化
シアヌル３３０部を１５００部のベンゼンに溶解せしめ
た酸性縮合剤液を６時間かけて滴下し、その間内温が１
０℃以下を保持するようにする。反応液は室温下に一夜
放置したのち、析出物を戸去し、Ｐ液を減圧濃縮に付す
。残渣に温水１３００部を加え、炭末とかきまぜたのち
瀘過する。この水性母液を酢酸エチルで抽出洗液してか
ら減圧濃縮し、５分の１容量までにして冷却する。かく
して、塩化ｐ−（６−ゲアニジウムカプロイルオキシ）
安息香酸（塩酸カベキサート）の無色結晶を沢取し乾燥
して取得する。
上記の塩酸ガベキサートを冷水８００部に溶解し５％炭
酸水素ナトリウム液をもってＰＨ７，４となる寸でかき
まぜながらアニオン交換させ、難溶性の炭酸塩を析出せ
しめてと出し、水洗次いでアセトン洗浄に付す。この炭
酸塩をアセトン５００部に懸濁し、水冷下にメシル酸の
３０チアセトン液１２０部を加えて、脱炭酸ガス下に溶
解させる。
酸水素ナトリウム液をもってＰＨ７，４となる寸でかき
まぜながらアニオン交換させ、難溶性の炭酸塩を析出せ
しめてと出し、水洗次いでアセトン洗浄に付す。この炭
酸塩をアセトン５００部に懸濁し、水冷下にメシル酸の
３０チアセトン液１２０部を加えて、脱炭酸ガス下に溶
解させる。
このメシル酸塩液は瀘過後にイソプロピルエーテル３０
００部を加えてから水冷に付す。
００部を加えてから水冷に付す。
析出粗晶を炉取後、メチルエチルケト／から再結晶する
と、融点９１〜９２℃の無色結晶としてメシル酸ガベキ
サートが得られる。
と、融点９１〜９２℃の無色結晶としてメシル酸ガベキ
サートが得られる。
実施例２
Claims (1)
- ｐ−（６−ゲアニジウムカプロイルオギシ）安息香酸を
酸性縮合剤と塩基の存在下にエタノールヲモってエチル
エステル化することを特徴とするガベキザート酸塩の新
規製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18972182A JPS5978156A (ja) | 1982-10-28 | 1982-10-28 | ガベキサ−ト酸塩の新規製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18972182A JPS5978156A (ja) | 1982-10-28 | 1982-10-28 | ガベキサ−ト酸塩の新規製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5978156A true JPS5978156A (ja) | 1984-05-04 |
Family
ID=16246073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18972182A Pending JPS5978156A (ja) | 1982-10-28 | 1982-10-28 | ガベキサ−ト酸塩の新規製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5978156A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010229141A (ja) * | 2010-05-19 | 2010-10-14 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 塩酸カモスタットの製造方法 |
-
1982
- 1982-10-28 JP JP18972182A patent/JPS5978156A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010229141A (ja) * | 2010-05-19 | 2010-10-14 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 塩酸カモスタットの製造方法 |
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