KR20040054203A - 에르도스테인의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 탄산나트륨, 피리딘, 암모니아수, 디에틸아민, 트리에틸아민, 2,6-루티딘, 2,3-루티딘, 3,4-루티딘, 수산화리튬 또는 그의 수화물, 수산화칼슘, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 초산칼륨, 및 초산나트륨로 이루어진 군으로부터 선택된 염기 및 유기용매 또는 유기용매와 물의 혼합용매 존재하에서 3-클로로아세트아미도-2-옥소-테트라하이드로티오펜(3-chloroacetamido-2-oxo-tetrahydrothiophene)과 머캅토아세트산(mercaptoacetic acid)을 반응시켜 에르도스테인(erdosteine)을 제조하는 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 에르도스테인(erdosteine)의 제조방법에 관한 것이다.
에르도스테인은 진해 거담제로 알려진 물질로서, 그 화학명은 [[2-옥소-2-[(테트라하이드로-2-옥소-3-티에닐)아미노]에틸]티오]아세트산([[2-oxo-2-[(tetrahydro-2-oxo-3-thienyl)amino]ethyl]thio]acetic acid)이며, 하기 화학식1의 구조를 갖는다.
상기, 에르도스테인의 종래의 제조방법은 미국특허 제4,411,909호, 유럽특허 제61,386호에 개시된 바 있다. 상기 종래의 제조방법에 따르면, 수산화나트륨을 염기로 사용하여 3-클로로아세트아미도-2-옥소-테트라하이드로티오펜(3-chloroacetamido-2-oxo-tetrahydrothiophene)과 머캅토아세트산(mercaptoacetic acid)을 물에서 환류반응시켜 에르도스테인을 제조한다.
그러나, 상기 종래의 제조방법에 있어서, 반응물질인 3-클로로아세트아미도-2-옥소-테트라하이드로티오펜은 물에서 용해도가 낮기 때문에 가혹한 반응조건(환류반응, 약 100℃)에서 반응을 진행하여야 할 뿐 아니라, 수산화나트륨과 같은 강한 염기를 사용하여 반응을 진행하여야 한다. 따라서, 가혹한 반응조건과 강한 염기의 사용으로 말미암아 반응부산물이 많이 생기고, 반응이 완결되지 않은 상태에서 생성된 부생성물과 에르도스테인이 다시 반응하여 미지의 불순물이 다량 생성되어 정제가 어렵고, 수율이 약 48% 정도로 매우 낮아 공업적 대량생산이 곤란하다.
본 발명은 상기 선행기술의 문제점을 해결한 것으로, 적절한 용매 및 약한 염기를 사용하여 낮은 반응온도에서 반응을 진행시킴으로써, 불순물의 생성을 최소화하고 에르도스테인을 고수율로 제조할 수 있는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 에르도스테인의 개선된 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 3-클로로아세트아미도-2-옥소-테트라하이드로티오펜과 머캅토아세트산(치오글리콜산)을 반응시켜 에르도스테인을 제조하는 방법에 있어서, 탄산나트륨, 피리딘, 암모니아수, 디에틸아민, 트리에틸아민, 2,6-루티딘, 2,3-루티딘, 3,4-루티딘, 수산화리튬 또는 그의 수화물, 수산화칼슘, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 초산칼륨, 및 초산나트륨로 이루어진 군으로부터 선택된 염기; 및 유기용매 또는 유기용매와 물의 혼합용매 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 에르도스테인의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 제조방법에서 출발물질로 사용되는 3-클로로아세트아미도-2-옥소-테트라하이드로티오펜은 D,L-호모시스테인 티오락톤 염산염(D,L-homocysteine thiolactone hydrochloride)와 클로로아세틸 클로라이드(chloroacetyl chloride)를 유기용매 또는 유기용매와 물의 혼합용매 중에서 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 종래의 제조방법과는 달리 약한 염기를 사용하여 반응시킬 수 있다. 즉, 탄산나트륨, 피리딘, 암모니아수, 디에틸아민, 트리에틸아민, 2,6-루티딘, 2,3-루티딘, 3,4-루티딘, 수산화리튬 또는 그의 수화물, 수산화칼슘, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 초산칼륨, 및 초산나트륨로 이루어진 군으로부터 선택된 염기를 사용하여 반응시킬 수 있으며, 이중 탄산나트륨, 수산화리튬 또는 그의 수화물, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 또는 초산칼륨 등이 부반응물이 적게 생성되어 고순도의 에르도스테인을 제조할 수 있고 높은 수율로 제조할 수 있으므로 더욱 바람직하다.
본 발명의 제조방법은 적절한 유기용매 또는 유기용매와 물의 혼합용매 중에서 반응을 수행한다. 용매로서 물을 사용하여 가혹한 조건에서 반응시키는 종래의 제조방법과 달리, 본 발명의 제조방법은 적절한 유기용매를 사용함으로써 3-클로로아세트아미도-2-옥소-테트라하이드로티오펜의 용해도를 높일 수 있으므로 온화한 조건에서 반응을 수행할 수 있다.
상기 유기용매로는 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 디메틸설폭사이드, 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 이들의 혼합액이 바람직하며, 반응 후 결정화 단계를 고려하면 아세톤 또는 아세토니트릴이 더욱 바람직하다.
본 발명의 제조방법에서 사용될 수 있는 용매로는 유기용매와 물의 혼합용매가 더욱 바람직하며, 아세톤 또는 아세토니트릴과 물과의 혼합용매가 더욱 바람직하다.
본 발명의 제조방법의 반응온도는 온화한 조건인 45℃ ∼ 70℃에서 바람직하게 수행될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 50℃ ∼ 65℃, 더더욱 바람직하게는 55℃ ∼ 60℃, 가장 바람직하게는 약 60℃에서 수행될 수 있다.
상기 본 발명의 제조방법은 적절한 용매 및 약한 염기를 사용하여 낮은 반응온도에서 반응을 진행시킬 수 있음으로써, 불순물의 생성을 최소화하고 에르도스테인을 고수율로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예가 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1. 3-클로로아세트아미도-2-옥소-테트라하이드로티오펜의 제조
온도계 및 교반기가 부착된 500㎖ 3구 플라스크에 정제수(155ml)와 아세토니트릴(250ml)를 넣고, D,L-호모시스테인티오락톤(50g)을 가하였다. 이를 0℃로 냉각한 다음, 4N-NaOH 수용액을 적가하여 pH7.5로 조절하였다. 클로로아세틸 클로라이드(26ml)를 1시간동안 적가하면서 pH7.5로 유지하였다. 10℃로 온도를 올려 1시간 더 반응시켰다. 반응혼합물을 감압 농축하고 0℃로 냉각한 다음, 한시간 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과하여 모으고 정제수 100ml로 2회로 세척하였다. 고체를 건조하여 표제화합물 59.6g을 얻었다.
융 점: 125℃
수율 : 94.6%
Rf : 0.7 (전개용매 : 초산에틸:n-핵산: 2 : 1)
1H-NMR(DMSO-d6, ppm) 8.38 (d, 1H), 5.94 (dd, 1H), 4.62(s, 2H), 2.98(t, 2H), 2.35(m, 2H).
Ms : 193
실시예 2. 에르도스테인의 제조
온도계, 환류냉각기 및 교반기가 부착된 500㎖ 3구 플라스크에 실시예 1에서 제조한 3-클로로아세트아미도-2-옥소-테트라하이드로티오펜 500g과 아세톤 1500ml 및 정제수1500ml을 넣고 30분간 교반하였다. 반응용액을 10℃로 냉각한 후, 탄산나트륨 260g을 20분간 걸쳐 가한 후, 머캅토아세트산(mercaptoacetic acid) 261g을 가한 다음, 60℃에서 7시간 반응시켰다. 반응혼합물을 감압 농축하고 0℃로 냉각한 다음, 6N-HCl수용액을 적가하여 pH 3.5로 조절하였다. 같은 온도에서 한시간 교반하여 생성된 고체를 여과하여 모으고 정제수 900ml로 2회 세척한 다음, 건조하였다. 에탄올5 000ml로 재결정하여 에르도스테인 592g (수율: 92%)을 얻었다.
융 점 : 159-161℃
1H-NMR(DMSO-d6, ppm) 12.6 (bs, 1H), 8.45 (d, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.10(m, 1H).
실시예 3. 에르도스테인의 제조
탄산나트륨 대신 피리딘 441g을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 에르도스테인을 73.5% 수율로 얻었다.
실시예 4. 에르도스테인의 제조
온도계, 환류냉각기 및 교반기가 부착된 500㎖ 3구 플라스크에 실시예 1에서 제조한 3-클로로아세트아미도-2-옥소-테트라하이드로티오펜 500g과 아세토니트릴 1500ml 및 정제수1500ml을 넣고 30분간 교반하였다. 10℃로 냉각한 후, 진한 암모니아수를 30분간 가하여 용액의 pH를 7.5로 조절한 후, 머캅토아세트산 261g을 가하였다. 60℃에서 진한 암모니아수를 가하여 용액의 pH를 7.4로 유지하면서 6시간 동안 반응시켰다. 반응혼합물을 실시예 2와 동일한 방법으로 정제하여 에르도스테인을 79.1% 수율로 얻었다.
실시예 5. 에르도스테인의 제조
탄산나트륨 대신 디에틸아민 412g을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 에르도스테인을 83.1% 수율로 얻었다.
실시예 6. 에르도스테인의 제조
탄산나트륨 대신 트리에틸아민 546g을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 에르도스테인을 81% 수율로 얻었다.
실시예 7. 에르도스테인의 제조
탄산나트륨 대신 2,6-루티딘(2,6-Lutidine) 605g을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 에르도스테인을 89% 수율로 얻었다.
실시예 8. 에르도스테인의 제조
탄산나트륨 대신 2,3-루티딘(2,3-Lutidine) 605g을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 에르도스테인을 84% 수율로 얻었다.
실시예 9. 에르도스테인의 제조
탄산나트륨 대신 3,4-루티딘(3,4-Lutidine) 605g을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 에르도스테인을 81% 수율로 얻었다.
실시예 10. 에르도스테인의 제조
탄산나트륨 대신 수산화리튬·수화물(LiOH·H2O) 237g을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 에르도스테인을 94% 수율로 얻었다.
실시예 11. 에르도스테인의 제조
탄산나트륨 대신 수산화칼슘 420g을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 에르도스테인을 87% 수율로 얻었다.
실시예 12. 에르도스테인의 제조
탄산나트륨 대신 탄산칼륨 415g을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 에르도스테인을 93% 수율로 얻었다.
실시예 13. 에르도스테인의 제조
탄산나트륨 대신 중탄산칼륨(KHCO3) 566g을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 에르도스테인을 94% 수율로 얻었다.
실시예 14. 에르도스테인의 제조
탄산나트륨 대신 초산칼륨(CH3COOK) 554.5g을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 에르도스테인을 90% 수율로 얻었다.
실시예 15. 에르도스테인의 제조
탄산나트륨 대신 초산나트륨(CH3COONa) 464g을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 에르도스테인을 85.1% 수율로 얻었다.
본 발명에 따른 제조방법은 적절한 용매 및 약한 염기를 사용하여 낮은 반응온도에서 반응을 진행시킴으로써, 불순물의 생성을 최소화하고 에르도스테인을 고수율로 제조할 수 있어, 공업적 대량생산에 유용하다.
Claims (5)
- 3-클로로아세트아미도-2-옥소-테트라하이드로티오펜(3-chloroacetamido-2-oxo-tetrahydrothiophene)과 머캅토아세트산(mercaptoacetic acid)을 반응시켜 에르도스테인(erdosteine)을 제조하는 방법에 있어서,탄산나트륨, 피리딘, 암모니아수, 디에틸아민, 트리에틸아민, 2,6-루티딘, 2,3-루티딘, 3,4-루티딘, 수산화리튬 또는 그의 수화물, 수산화칼슘, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 초산칼륨, 및 초산나트륨로 이루어진 군으로부터 선택된 염기 및유기용매 또는 유기용매와 물의 혼합용매 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 에르도스테인의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 유기용매가 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 디메틸설폭사이드, 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 이들의 혼합액임을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 유기용매와 물의 혼합용매 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 에르도스테인의 제조방법.
- 제3항에 있어서, 상기 유기용매가 아세톤 또는 아세토니트릴인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 반응온도가 45℃ ∼ 70℃임을 특징으로 하는 제조방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020020081025A KR20040054203A (ko) | 2002-12-18 | 2002-12-18 | 에르도스테인의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
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| KR1020020081025A KR20040054203A (ko) | 2002-12-18 | 2002-12-18 | 에르도스테인의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| KR1020020081025A KR20040054203A (ko) | 2002-12-18 | 2002-12-18 | 에르도스테인의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
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2002
- 2002-12-18 KR KR1020020081025A patent/KR20040054203A/ko not_active Application Discontinuation
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