KR100832659B1

KR100832659B1 - 에스-(+)-프라니디핀 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR100832659B1
Application number: KR1020060122946A
Authority: KR
Inventors: 김문식; 고임주
Original assignee: 제일약품주식회사
Priority date: 2006-12-06
Filing date: 2006-12-06
Publication date: 2008-05-27

Abstract

본 발명은 한쯔(Hantzsch) 반응으로 생성된 라세믹 프라니디핀으로부터 순수한 광학 활성체인 에스-(+)-프라니디핀의 분리 및 제조에 관한 것이다.

에스-(+)-프라니디핀

Description

에스-(+)-프라니디핀 및 그 제조방법 {(S)-(+)-Pranidipine and its process}

도 1은 라세믹-프라니디핀과 에스-(+)-프라니디핀의 적외선 흡광도 스펙트럼의 비교그래프이고 (파란색-에스형, 빨간색-라세믹형),

도 2는 라세믹-프라니디핀의 XRD 그래프이며,

도 3은 에스-(+)-프라니디핀의 XRD 그래프이고,

도 4는 라세믹-프라니디핀의 열분석 (DSC) 그래프이며,

도 5는 에스-(+)-프라니디핀의 열분석 (DSC) 그래프이다.

본 발명은 한쯔(Hantzsch) 반응으로 생성된 라세믹 프라니디핀으로부터 순수한 광학 활성을 지닌 에스-(+)-프라니디핀 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

프라니디핀 (Pranidipine)은 전위 의존 엘 (L)-형 칼슘채널 차단제로 광학활 성을 지닌 1,4-디히드로피리딘 (DHP)계 화합물이다. 프라니디핀은 각종 고혈압모델 동물을 사용한 약리시험에서 니페르디핀, 니카르디핀 및 니토렌디핀의 1/3 - 1/10의 용량으로 같은 정도의 강압작용을 나타내고 작용지속시간도 길다는 특장점이 있는 약물이다. 이제까지 발표된 문헌들에 따르면 1,4-디히드로피리딘계 화합물 중 많은 물질들이 라세믹 형태보다는 순수한 광학활성을 가진 물질의 약리 작용이 뛰어나며, 그 중 대다수의 물질들이 알 (R)형보다는 에스 (S)형이 월등한 약리효과를 나타내는 것으로 보고되었다. 이에 프라니디핀도 라세믹 형태보다는 순수한 광학활성을 갖는 형태, 그 중에서도 에스형을 갖는 형태가 약리효과가 뛰어날 것이라는 예측 하에 에스형 프라니디핀의 합성을 진행하였다.

문헌 [오츠카 제약, JP A2 60-120861, 1985]을 시작으로 몇몇 문헌에 라세믹-프라니디핀의 합성방법 및 약리작용에 대한 설명이 발표되었다.

화학식 1

그러나, 이제까지 발표된 문헌에서의 합성방법은 한쯔 (Hantzsch) 반응을 이 용한 방법으로 라세믹 화합물을 합성하는 방법 [오츠카 제약, JP A2 60-120861 (1985), JP A2 61-43165 (1986) 등]과, 키랄보조체를 이용한 에스형 합성 방법 [후지레비오, JP A2 63-208573, 1988]의 경우 100 % 순수하게 에스형 만을 합성할 수 있는 방법은 아니다.

이에 본 연구자들은 라세믹 화합물로부터 순수한 광학활성체인 에스-(+)-프라니디핀만을 합성하는 방법을 개발하였다.

본 발명은 한쯔 (Hantzsch) 반응을 통하여 생성된 라세믹 화합물로부터 간단하고 쉬운 일반적인 방법으로 만족할만한 에난티오머 초과량 (e.e ; enantiomer excess)을 제공하는 순수한 에스-(+)-프라니디핀 및 그의 합성법을 제공하는 것이다.

본 발명은 라세믹-프라니디핀으로부터 순수한 에스-(+)-프라니디핀 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명은 간단하고 쉬운 일반적인 방법으로 에난티오머 초과량 (e.e ; enantiomer excess)이 우수한 에스-(+)-프라니디핀을 얻는 방법이다.

한쯔 (Hantzsch) 반응을 통해 얻은 라세믹-프라니디핀을, 메탄올과 수산화칼륨 수용액의 혼합용액에 가하고 환류시켜 (±)-1,4-디히드로-5-메톡시카보닐-2,6- 디메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카복실산을 제조한 후, 여기에 85 ℃에서 퀴니딘 (quinidine)을 첨가하고 재결정하여 (-)-1,4-디히드로-5-메톡시카보닐-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카복실산을 분리하고, 다음 분리된 피리딘카복실산에 신나밀알코올과 염화화합물을 반응시키고 크로마토그래피법으로 정제하여 순수한 에스-(+)-프라니디핀을 제조한다.

반응식 1

본 발명에서 수산화칼륨은 3 - 6 N 수산화칼륨 1 - 9 당량을 사용하는 것이 바람직하고, 재결정시 용매로는 디메틸포름아미드와 물의 3 : 2 혼합용액을 사용하는 것이 순수한 목적물을 얻는데 바람직하며, 염화화합물은 SOCl₂, SO₂Cl₂, PCl₃, PCl₅ 중에서 선택 가능하나 티오닐클로라이드 (SOCl₂)가 반응성이 가장 바람직하며, 이때 반응온도 역시 -5 - 10 ℃ 범위 내에서 수행 가능하나 수율 및 순도 고려 시 5 ℃가 더욱 바람직하다.

참고로, 라세믹형과 에스형 프라니디핀의 물리적 성질을 비교하면, 하기 표 1과 같다.

표 1

이하, 본 발명의 실시예를 예시한다.

광학순도는 Jasco P-1020으로 측정하였다.

참고예

라세믹 - 프라니디핀의 제조.

문헌 [오츠카 제약, JP A2 61-43165, 1986]에 기재된 방법을 참고로 하여 라 세믹-프라니디핀을 제조 하였는바, 벤질리덴 아세테이트 350 g, 신나밀-3-아미노크로토네이트 338.7 g, 메탄올 1575 ml의 혼합용액을 약 4 시간 환류한 후, 서서히 냉각시키며 결정을 얻고, 메탄올로 재결정하여 황색의 결정인 라세믹-프라니디핀 306 g을 얻었다.

수율 50.3 %

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ ppm: 2.38 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.65-4.77 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.230 (dt, J=15.6, 6.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J=16 Hz, 1H), 7.23-7.37 (m, 6H), 7.63 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=6.4, 2 Hz, 1H), 8.13 (d, J=1.6 Hz, 1H)

IR (cm^-1) 3323, 2359, 1697, 1649, 1525, 1487, 1437, 1383, 1344, 1300, 1265, 1248, 1211, 1118, 1093, 1020, 960, 900, 800, 779, 740, 690, 669, 621

mp 143 ℃

실시예 1

(±)-1,4- 디히드로 -5- 메톡시카보닐 -2,6-디메틸-4-(3- 니트로페닐 )-3- 피리딘카 복실산의 제조.

실온에서 라세믹-프라니디핀 50 g과 메탄올 500 ml의 혼합용액에 6 N 수산화칼륨 수용액 167 ml를 적가한 후, 6 시간 환류한다. 실온으로 냉각시킨 후, 감압 농축하여 메탄올을 제거하고 물 300 ml를 넣고 디클로로메탄으로 두 번 추출한다. 수용액 층을 1 N 염산 수용액으로 pH 1 - 2로 조절한 후 얼음물로 냉각하여 충분히 고체를 석출시킨 후 여과하여 얻은 고체를 50 ℃, 감압 하에서 건조시켜 (±)-1,4-디히드로-5-메톡시카보닐-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카복실산 27 g을 얻었다.

수율: 73 %

¹H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ ppm: 2.32 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.99 (s, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.95-8.02 (m, 2H), 8.99 (s, 1H), 11.89 (br, 1H)

mp 199.5 ℃

실시예 2

(±)-1,4- 디히드로 -5- 메톡시카보닐 -2,6-디메틸-4-(3- 니트로페닐 )-3- 피리딘카 복실산으로부터 (-)-1,4- 디히드로 -5- 메톡시카보닐 -2,6-디메틸-4-(3- 니트로페닐 )-3-피리딘카복실산의 분리.

(±)-1,4-디히드로-5-메톡시카보닐-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카복실산 2.32 g을 디메틸포름아미드 10 ml에 용해시킨 후 가열하면서 퀴니딘 (quinidine) 2.26 g을 여러 번에 나누어 첨가한다. 85 ℃에서 완전 용해를 위해 디메틸포름아미드 2 ml를 첨가한 후, 뜨거운 물 8 ml를 적가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 생성된 고체를 감압여과를 통하여 얻고 디메틸포름아미드와 물의 혼합용액 (3 : 2)으로 재결정한다.

재결정으로 얻은 고체를 0.47 N 수산화나트륨 용액 10 ml에 섞은 후, 얻은 현탁액을 디클로로메탄으로 세 번 세척한다. 수용액 층을 1 N 염산 수용액으로 pH를 1 - 2로 조절하여 생성된 고체가 충분히 석출되기까지 얼음물에서 교반한다. 감압여과와 감압건조를 통하여 (-)-1,4-디히드로-5-메톡시카보닐-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카복실산 415 mg을 얻었다.

수율: 35.8 %

¹H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ ppm: 2.28 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.99 (s, 1H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.96-8.01 (m, 2H), 8.99 (s, 1H), 11.91 (br, 1H)

mp 169 ℃

[α]_D-21.9 (c=0.5, acetone)

실시예 3

에스 -(+)- 프라니디핀의 제조.

5 ℃의 (-)-1,4-디히드로-5-메톡시카보닐-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카복실산 365 mg과 디클로로메탄, 디메틸포름아미드의 혼합용액 (4 : 1) 10 ml의 용액에 티오닐클로라이드 0.1 ml를 적가한다. 같은 온도에서 약 3 시간 교반한 후, 신나밀알코올 0.2 ml과 디클로로메탄 0.4 ml의 혼합용액을 적가한다. 같은 온도에서 하룻밤 동안 교반하고 디클로로메탄 10 ml로 희석한 후, 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압증류로 용매를 제거한다. 다시 과량의 에틸아세테이트를 넣어 희석한 후, 5 % 탄산칼륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조, 감압증류로 용매를 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피법에 의해 정제하여 에스-(+)-프라니디핀 295.6 mg을 얻었다.

수율: 60 %

IR (cm^-1) 3360, 2364, 1705, 1649, 1527, 1481, 1431, 1379, 1344, 1317, 1292, 1255, 1217, 1122, 1099, 1062, 1018, 981, 962, 895, 829, 785, 744, 698, 619, 601

mp 119.8 ℃

[α]_D +77 (c=2, CHCl₃)

키랄 HPLC : 100 % ee

본 발명의 방법은 라세믹 화합물로부터 간단하고 쉬운 일반적인 방법에 의해 만족할 만한 에난티오머 초과량 (e.e)을 갖는 순수한 에스형 프라니디핀 및 그의 합성법을 제공한다.

Claims

삭제
라세믹 프라니디핀을 메탄올과 수산화칼륨 수용액에 혼합한 후 환류시켜 (±)-1,4-디히드로-5-메톡시카보닐-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카복실산을 제조한 후, 여기에 85 ℃에서 퀴니딘 (quinidine)을 첨가하고 재결정하여 (-)-1,4-디히드로-5-메톡시카보닐-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카복실산을 분리하고, 다음 분리된 피리딘카복실산에 신나밀알코올과 염화화합물을 -5 - 10 ℃에서 반응시키고 크로마토그래피법에 의해 정제하여 에스-(+)-프라니디핀을 제조하는 방법.
청구항 2에 있어서, 수산화칼륨을 3 - 6 N 수산화칼륨 1 - 9 당량 사용하는 방법.
청구항 2에 있어서, 재결정시 용매로 디메틸포름아미드와 물의 3 : 2 혼합용액을 사용하는 방법.
청구항 2에 있어서, 염화화합물을 SOCl₂, SO₂Cl₂, PCl₃, PCl₅ 중에서 선택되는 방법.
청구항 2에 있어서, 반응온도가 -5 - 10 ℃에서 수행되는 방법.