NO320589B1 - Polymorf, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. - Google Patents
Polymorf, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. Download PDFInfo
- Publication number
- NO320589B1 NO320589B1 NO20015149A NO20015149A NO320589B1 NO 320589 B1 NO320589 B1 NO 320589B1 NO 20015149 A NO20015149 A NO 20015149A NO 20015149 A NO20015149 A NO 20015149A NO 320589 B1 NO320589 B1 NO 320589B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- polymorph
- compound
- polymorph according
- polymorphen
- diabetes mellitus
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 15
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 claims description 13
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N rosiglitazone maleate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- -1 maleic acid salt Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 238000000279 solid-state nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 238000001160 cross-polarisation magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical group COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003893 regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008221 sterile excipient Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår polymorf, anvendelse og fremstilling
derav, samt farmasøytisk preparat.
Internasjonal patentsøknad, publikasjonsnummer WO94/05659 beskriver visse tiazolidindion-derivater som har hypoglykemisk og hypolipidemisk aktivitet omfattende 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion-maleinsyresalt (nedenfor også referert til som "Forbindelse (I)").
Internasjonale patentsøknader, publikasjonsnummere WO99/31093, WO 99/31094 og WO99/31095 beskriver hver distinkte hydrater av Forbindelse (I).
Det er nå oppdaget at Forbindelse (I) eksisterer i en ny polymorf form som er spesielt egnet for bulk-fremstiliing og håndtering. Den nye formen kan fremstilles ved en effektiv, økonomisk og reproduserbar prosess spesielt egnet for fremstilling i stor skala.
Den nye polymorfe form ("Polymorfen") har også anvendelige farmasøytiske egenskaper og spesielt er den angitt å være anvendelig for behandling og/eller forebygging av diabetes mellitus, lidelser forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en polymorf form av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tia-zolidin-2,4-dion-maleinsyresalt ("Polymorfen"), kjennetegnet ved at den: (i) gir et infrarødt spektrum inneholdende topper ved 1360,1326,1241, 714 og 669 cm-<1>; og/eller (ii) gir et Raman-spektrum inneholdende topper ved 1581, 768, 670, 271 og 226 cm"<1>; og/eller (iii) gir et fast stoff kjernemagnetisk resonansspektrum inneholdende topper med kjemiske skift hovedsakelig som angitt i Tabell I; og/eller (iv) gir et røntgenpulverdiffraksjons- (XRPD) mønster inneholdende topper hovedsakelig som angitt i Tabell II.
I et foretrukket aspekt gir Polymorfen et infrarødt spektrum hovedsakelig i henhold til Figur I.
I et foretrukket aspekt gir Polymorfen et Raman-spektrum hovedsakelig i henhold til Figur II.
I et foretrukket aspekt gir Polymorfen et fast stoff kjernemagnetisk resonans spektrum hovedsakelig i henhold til Figur III.
I et foretrukket aspekt gir Polymorfen et røntgen-pulver-diffraksjons-(XRPD) mønster hovedsakelig i henhold til Figur IV.
Foreliggende oppfinnelse omfatter Polymorfen isolert i ren form eller blandet med andre materialer, for eksempel de kjente former av Forbindelse (I) eller hvilket som helst annet materiale.
Således tilveiebringes i ett aspekt Polymorfen i isolert form.
I et ytterligere aspekt tilveiebringes Polymorfen i ren form.
I enda et ytterligere aspekt tilveiebringes Polymorfen i krystallinsk form.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av Polymorfen ifølge krav 1, kjennetegnet ved at
(a) en oppslemning av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]-tiazolidin-2,4-dion-maleinsyresalt (heretter også betegnet "Forbindelse (I)" eller den "Opprinnelige Polymorf") i vandig etanol inneholdende opptil ca. 2,5% vekt/volum vann, blir oppvarmet i en forlenget tidsperiode, etter hvilken tid Polymorfen blir gjenvunnet fra den denaturerte etanol; eller (b) Forbindelse (I) blir blandet med denaturert etanol, oppvarmet til forhøyet temperatur over en forlenget tidsperiode, etter hvilken tid Polymorfen blir gjenvunnet fra løsningsmidlet; eller (c) Forbindelse (I) i denaturert etanol inneholdende opptil 2,5% vekt/volum vann ved 55°C blir podet med Polymorfen og deretter avkjølt til en temperatur i området 20°C til 25°C for å gi Polymorfen;
og Polymorfen blir gjenvunnet fra løsningsmidlet. Eventuelt blir reaksjonsblandingen podet med Polymorfen.
Videre omfatter oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av 'Forbindelse I' (5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]-tiazolidin-2,4-dion, maleinsyresalt), kjennetegnet ved at den omfatter trinnene av (i) fremstille en løsning av en polymorf ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8 i en blanding (100:1 v/v) av absolutt etanol og metanol ved et forhøyet temperatur; (ii) la løsningen bli avkjølt til omgivelsestemperatur; (iii) av 'Forbindelse (I)' krystalliseres; og (iv) isolere krystaller av 'Forbindelse (I)'.
Løsningen av Forbindelse (I) i den denaturerte etanol blir hensiktsmessig fremstilt ved oppløsning av Forbindelse (I) i den nødvendige mengden denaturert etanol ved en forhøyet temperatur, for eksempel 60°C. Denne sistnevnte prosessen blir også effektivt utført ved anvendelse av Forbindelse (I) inneholdende opptil 25% vekt/vekt av hydratet beskrevet i WO99/31093 nevnt ovenfor
Hensiktsmessig blir Polymorfen gjenvunnet fra reaksjonsløsningsmidlet,
så som denaturert etanol, ved filtrering og påfølgende tørking, fortrinnsvis ved en forhøyet temperatur, for eksempel 45°C.
I en foretrukket form av nevnte prosess for å fremstille 'Forbindelse (I)',
blir løsningen av Polymorfen i en absolutt etanol/metanol-blanding filtrert,
vanligvis når fullstendig oppløsning av Polymorfen er oppnådd og den resulterende løsning blir oppvarmet igjen til en forhøyet temperatur, for eksempel til 65°C, hvilken løsning deretter får avkjøles til
omgivelsestemperatur, for eksempel 20 til 25°C.
I ovennevnte prosesser for fremstilling av 'Forbindelse (I)' kan løsningen podes med den Opprinnelige Polymorf, men dette er ikke essensielt.
Forbindelse (I) blir fremstilt i henhold til kjente prosedyrer, så som de beskrevet i WO94/05659. Beskrivelsene i WO94/05659 er inntatt her ved referanse.
For å unngå tvil skal betegnelsen 'Forbindelse (I)' som anvendt her, angi formen av5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion-maleinsyresalt som beskrevet og karakterisert i internasjonal patentsøknad, publikasjonsnummer WO94/05659.
Når anvendt her betyr "denaturert etanol" etanol inneholdende små mengder av metanol, vanligvis opptil 5% volum/volum av metanol, så som fra 0,9% volum/volum til 5% volum/volum metanol, for eksempel etanol inneholdende 4% volum/volum metanol.
Når anvendt her omfatter betegnelsen "forebygging av lidelser forbundet med diabetes mellitus" behandling av lidelser så som insulinresistens, svekket glukosetoleranse, hyperinsulinemi og svangerskaps- diabetes.
Diabetes mellitus betyr fortrinnsvis Type II diabetes mellitus.
Lidelser forbundet med diabetes omfatter hyperglykemi og insulinresistens og fedme. Andre lidelser forbundet med diabetes omfatter hyper-tensjon, kardiovaskulær sykdom, spesielt aterosklerose, visse spise-
forstyrrelser, spesielt regulering av appetitt og matinntak hos pasienter som har lidelser forbundet med spisevegring, så som anorexia nervosa og lidelser forbundet med overspising, så som fedme og anorexia bulimia. Ytterligere
lidelser forbundet med diabetes omfatter polycystisk eggstokk- syndrom og steroidfremkalt insulinresistens.
Komplikasjonene ved lidelser forbundet med diabetes mellitus omfattet her omfatter nyresykdom, spesielt nyresykdom forbundet med utvikling av Type II diabetes omfattende diabetisk nefropati, glomerulonefritt, glomerulær sklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose og sluttstadium nyresykdom.
Som nevnt ovenfor har forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelige terapeutisk egenskaper: Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig Polymorfen for anvendelse som en aktiv terapeutisk substans.
Mer spesielt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse Polymorfen for anvendelse ved behandling og/eller forebygging av diabetes mellitus, lidelser forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.
Polymorfen kan administreres per se eller, fortrinnsvis, som et farmasøytisk preparat som også omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer. Preparatet med Polymorfen og doser derav er generelt som beskrevet for Forbindelse (I) i internasjonal patentsøknad, publikasjonsnummere WO94/05659 og W098/55122.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter en effektiv, ikke-toksisk mengde av en Polymorf ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer for denne.
Polymorfen blir normalt administrert i enhetsdoseform.
Den aktive forbindelsen kan administreres ved hvilken som helst egnet metode, men vanligvis oralt eller parenteralt. For slik anvendelse vil forbindelsen normalt anvendes i form av et farmasøytisk preparat sammen med en farmasøytisk bærer, fortynningsmiddel og/eller tilsetningsmiddel, selv om den nøyaktige form av preparatet naturlig vil avhenge av administrerings-metoden.
Preparater blir fremstilt ved blanding og blir hensiktsmessig tilpasset for oral, parenteral eller topisk administrering og kan som sådanne være i form av
tabletter, kapsler, orale flytende preparater, pulvere, granuler, pastiller, myke pastiller, rekonstituerbare pulvere, injiserbare og infuserbare løsninger eller suspensjoner, suppositorier og transdermale anordninger. Oralt administrer-bare preparater er foretrukket, spesielt formede orale preparater, ettersom de er mer hensiktsmessige for generell anvendelse.
Tabletter og kapsler for oral administrering blir vanligvis presentert i en enhetsdose og inneholder konvensjonelle tilsetningsmidler så som bindemidler, fyllmidler, fortynningsmidler, tabletteringsmidler, smøremidlér, desintegreringsmidler, fargemidler, smakstilsetninger og fuktemidler. Tablettene kan belegges i henhold til velkjente metoder på området.
Egnede fyllmidler for anvendelse omfatter cellulose, mannitol, laktose og andre lignende midler. Egnede desintegreringsmidler omfatter stivelse, polyvinylpyrrolidon og stivelsederivater så som natriumstivelse-glykollat. Egnede smøremidlér omfatter for eksempel magnesiumstearat. Egnede farmasøytisk akseptable fuktemidler omfatter natriumlaurylsulfat.
Faste orale preparater kan fremstilles ved konvensjonelle blandingsmetoder, fylling, tablettering eller lignende. Gjentatte blandings-operasjoner kan anvendes for å fordele det aktive midlet gjennom hele preparatet ved anvendelse av store mengder av fyllmidler. Slike operasjoner er selvfølgelig konvensjonelle på området.
Orale flytende preparater kan være i form av for eksempel vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer eller kan presenteres som et tørt produkt for rekonstituering med vann eller annen egnet konstituent før anvendelse. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver så som suspenderingsmidler, for eksempel sorbitol, sirup, metylcellulose, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearat-gel eller hydrogenerte spiselige fett, emulgeringsmidler, for eksempel lecitin, sorbitan-monooleat eller akasie; ikke-vandige konstituenter (som kan omfatte spiselige oljer), for eksempel mandelolje, fraksjonert kokosnøttolje, oljeaktige estere så som estere av glycerin, propylenglykol eller etylalkohol; konserveringsmidler, for eksempel metyl- eller propyl-p-hydroksy-benzoat eller sorbinsyre og om ønsket konvensjonelle smaksmidler eller fargemidler.
For parenteral administrering blir flytende enhetsdoseformer fremstilt, inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og en steril bærer. Forbindelsen, avhengig av konstituenten og konsentrasjonen, kan enten suspenderes eller oppløses. Parenterale løsninger blir normalt fremstilt ved oppløsning av den aktive forbindelse i en konstituent og filtersterilising før fylling i et egnet medisinglass eller ampulle og lukking. Fordelaktig blir tilsetningsmidler så som et lokalt anestetikum, konserveringsmidler og buffermidler også oppløst i konstituenten. For å forbedre stabiliteten kan preparatet fryses etter fylling i medisinglasset og vannet fjernes under vakuum.
Parenterale suspensjoner blir fremstilt på i det vesentlige samme måte bortsett fra at den aktive forbindelse blir suspendert i konstituenten istedenfor å bli oppløst og sterilisert ved å eksponeres for etylenoksyd før suspendering i den sterile konstituent. Fordelaktig blir et overflateaktivt middel eller fukte-middel inkludert i preparatet for å lette jevn fordeling av den aktive forbindelse.
I tillegg kan slike preparater inneholde ytterligere aktive midler så som antihypertensive midler og diuretika.
I tillegg kan Polymorfen anvendes i kombinasjon med andre antidiabetiske midler så som insulin-sekretagoger, for eksempel sulfonylurinstoffer, biguanider, så som metformin, alfa-glukosidase-inhibitorer, så som acarbose, beta-agonister og insulin så som de beskrevet i W098/57649, W098/57634 , W098/57635 eller W098/57636. Andre antidiabetiske midler, mengdene derav og administreringsmetoder er som beskrevet i ovennevnte publikasjoner. Formuleringen av Polymorfen og doser derav i nevnte kombinasjoner er generelt som beskrevet for Forbindelse (I) i ovennevnte publikasjoner. Som er vanlig praksis, vil preparatene vanligvis være ledsaget av skrevne eller trykkede instruksjoner for anvendelse ved den aktuelle medisinske behandling.
Som anvendt her omfatter betegnelsen "farmasøytisk akseptable" forbindelser, preparater og bestanddeler for både human og veterinær anvendelse: for eksempel omfatter betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" et veterinært akseptabelt salt.
Hensiktsmessig kan den aktive bestanddel administreres som et farmasøytisk preparat definert her tidligere og dette utgjør et spesielt aspekt ved foreliggende oppfinnelse.
Ved behandling og/eller forebygging av diabetes mellitus, lidelser forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav kan Polymorfen tas i doser, så som de beskrevet ovenfor.
Lignende doseregimer er egnet for behandling og/eller forebygging hos ikke-humane pattedyr.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av Polymorfen for fremstilling av et medikament for behandling og/eller forebygging av diabetes mellitus, lidelser forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.
Ingen ugunstige toksikologiske effekter er angitt for ovennevnte behand-linger med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPLER:
Eksempel 1: En oppslemning av forbindelse (I) (3,0 g, fremstilt som i WO94/05659 i denaturert etanol (30,5 ml, vanninnhold 2,5% vekt/volum)) ble oppvarmet ved 45°C i 65 timer. Produktet ble filtrert ved 45°C og tørket ved 50°C i vakuum, hvilket ga Polymorfen (1,55 g).
Eksempel 2: Til en blanding av absolutt etanol (30 ml, vann <0,1% vekt/volum) og metanol (1,2 ml) ble satt Forbindelse (I) (2,00 g). Den resulterende suspensjonen ble oppvarmet til 45-7°C og holdt ved denne temperatur i 65 timer. Det faste stoffet ble isolert ved 45°C og tørket ved 50°C i vakuum, hvilket ga 0,83 g (41%) av Polymorfen.
Eksempel 3: Forbindelse (I) (6,0 g, inneholdende omtrent 25% vekt/vekt av hydratet beskrevet i WO99/31093) ble oppvarmet ved 60°C i denaturert etanol (60 ml, vanninnhold 0,8% vekt/volum) inntil fullstendig oppløsning var oppnådd. Den resulterende løsningen ble avkjølt til 55°C, podet med tittelforbindelsen (0,06 g), og deretter avkjølt til 20-25°C. Produktet ble filtrert, vasket med denaturert etanol (10 ml) og tørket ved 50°C i vakuum, hvilket ga Polymorfen (4,8 g, 80%).
Eksempel 4: Omdannelse av Polymorfen til Forbindelse (I) (Opprinnelig Polymorf): Polymorfen (4,0 g) ble oppvarmet til 68°C i en blanding av absolutt etanol (40 ml) og metanol (0,4 ml) inntil fullstendig oppløsning var oppnådd. Den resulterende løsningen ble filtrert, oppvarmet igjen til 65°C og deretter avkjølt til 20-25°C. Produktet ble filtrert, vasket med absolutt etanol (8 ml) og tørket ved 50°C i vakuum, hvilket ga Forbindelse (I) som beskrevet i WO94/05659 (3,32 g, 83%).
KARAKTERISTISKE DATA:
De følgende karakteriserende data ble funnet for Polymorfen:
A Vanninnhold
Dette ble bestemt som 0,08% vekt/vekt ved anvendelse av et Karl Fischer-apparat.
B Infrarød
Infrarødt absorpsjonsspektrum for en mineraloljedispersjon av Polymorfen ble oppnådd ved anvendelse av et Nicolet 710 FT-IR spektrometer ved 2 cm-<1 >oppløsning. Data ble digitalisert med 1 cm"<1> intervaller. Det oppnådde spektrum er vist i Figur I. Topp-stillinger er som følger: 2720,1750,1703, 1640, 1618, 1610, 1573, 1541, 1529, 1513, 1412, 1400, 1360, 1326, 1309, 1300, 1265, 1241, 1213, 1183, 1162, 1112, 1096, 1080, 1068, 1033, 1014, 989, 972, 933, 902, 866, 843, 832, 812, 774, 741, 734, 729, 669, 660, 636, 613, 605, 577, 558, 540, 527, 515, 508 og 473 cm"<1>.
C Råman
Raman-spektrum for Polymorfen ble registrert gjennom et glasskår ved
anvendelse av et Perkin Eimer 2000R spektrometer ved 4 cm"<1> oppløsning og er vist i Figur II (X-akse viser Intensitet, Y-akse viser Råman skift cm-<1>, 1800 - 200 cm-<1>). Eksitasjon ble oppnådd ved anvendelse av en Nd:YAG laser (1064 nm) med en utgangseffekt på 400 mW. Topp-stillinger er som følger: 1749, 1706, 1683, 1611, 1581, 1546, 1511, 1468, 1445, 1435, 1388, 1361, 1327, 1301, 1269, 1250, 1229, 1210, 1179, 1149, 1103, 1056, 1036, 1024, 1005, 989, 920, 843, 827, 800, 782, 768, 744, 722, 670, 637, 605, 560, 541, 512, 473, 429, 408, 397, 347, 322, 298, 271 og 226 cm"<1>.
D NMR
90,56 MHz <13>C CP-MAS NMR-spektrum for Polymorfen er vist i Figur III. Kjemiske skift er angitt i Tabell 1. Data ble registrert ved omgivelsestemperatur og 10 kHz spinningsfrekvens på et Bruker AMX360 spektrometer, med 1,6 ms krysspolarisering og en repetisjonstid på 15 s. Kjemiske skift var eksternt referert til karboksylat-signalet fra en glycin-testprøve ved 176,4 ppm i forhold til tetrametylsilan og er betraktet som nøyaktig til innenfor +/- 0,5 ppm. Topper ble ikke angitt.
E Røntgen-pulverdiffraksjon (XRPD)
XRPD-mønsteret for Polymorfen er vist nedenfor i Figur IV og en oppsummering av XRPD-vinklene og beregnede gitteravstander karakteristisk for Polymorfen er gitt i Tabell II.
Et PW1710 røntgenpulver-diffraktometer (Cu-røntgenkilde) ble anvendt for å danne pulvermønsteret ved anvendelse av de følgende akkvisisjonsbetingelser:
Claims (18)
1. Polymorf form av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tia-zolidin-2,4-dion-maleinsyresalt ("Polymorfen"), karakterisert ved at den: (i) gir et infrarødt spektrum inneholdende topper ved 1360,1326,1241, 714 og 669 cm"<1>; og/eller (ii) gir et Raman-spektrum inneholdende topper ved 1581, 768, 670, 271 og 226 cm-<1>; og/eller (iii) gir et fast stoff kjernemagnetisk resonansspektrum inneholdende topper med kjemiske skift hovedsakelig som angitt i Tabell I; og/eller (iv) gir et røntgenpulverdiffraksjons- (XRPD) mønster inneholdende topper hovedsakelig som angitt i Tabell II.
2. Polymorf ifølge krav 1, karakterisert ved at den gir et infrarødt spektrum i det vesentlige i overensstemmelse med Figur I.
3. Polymorf ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at den gir et Raman-spektrum i det vesentlige i overensstemmelse med Figur II.
4. Polymorf ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at den gir en faststoff nukleært magnetisk resonans-spektrum i det vesentlige i overensstemmelse med Figur III.
5. Polymorf ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at den gir et røntgen-pulverdiff raksjons- (XRPD) mønster i det vesentlige i overensstemmelse med Figur IV.
6. Polymorf ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at den er i isolert form.
7. Polymorf ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6,
karakterisert ved at den er i ren form.
8. Polymorf ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7,
karakterisert ved at den er i krystallinsk form.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en polymorf ifølge krav 1, karakterisert ved at (a) en oppslemning av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]-tiazolidin-2,4-dion-maleinsyresalt (heretter også betegnet "Forbindelse (I)" eller den "Opprinnelige Polymorf") i vandig etanol inneholdende opptil ca. 2,5% vekt/volum vann, blir oppvarmet i en forlenget tidsperiode, etter hvilken tid Polymorfen blir gjenvunnet fra den denaturerte etanol; eller (b) Forbindelse (I) blir blandet med denaturert etanol, oppvarmet til forhøyet temperatur over en forlenget tidsperiode, etter hvilken tid Polymorfen blir gjenvunnet fra løsningsmidlet; eller (c) Forbindelse (I) i denaturert etanol inneholdende opptil 2,5% vekt/volum vann ved 55°C blir podet med Polymorfen og deretter avkjølt til en temperatur i området 20°C til 25°C for å gi Polymorfen;
og Polymorfen blir gjenvunnet fra løsningsmidlet.
10. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en effektiv, ikke-toksisk mengde av en Polymorf ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer for denne.
11. Polymorf ifølge krav 1 for anvendelse som aktiv, terapeutisk substans.
12. Polymorf ifølge krav 1 for anvendelse ved behandling og/eller forebygging av diabetes mellitus, lidelser assosiert med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.
13. Anvendelse av Polymorfen for fremstilling av et medikament for behandling og/eller forebygging av diabetes mellitus, lidelser assosiert med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av 'forbindelse I' (5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]-tiazolidin-2,4-dion, maleinsyresalt), karakterisert ved at den omfatter trinnene av (i) fremstille en løsning av en polymorf ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8 i en blanding (100:1 v/v) av absolutt etanol og metanol ved et forhøyet temperatur; (ii) la løsningen bli avkjølt til omgivelsestemperatur; (iii) la 'Forbindelse I' krystalliseres; og (iv) isolere krystaller av 'Forbindelse r.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at den videre omfatter trinnet av å pode den avkjølte løsningen med 'forbindelse I'.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at den forhøyde temperaturen er i området på 60°C.
17. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 14 til 16, karakterisert ved at avkjøling med omgivelsestemperatur betyr avkjøling til en temperatur i området på 20-25°C.
18. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 14 til 16, karakterisert ved at trinn (i) videre omfatter trinnet av å filtrere løsningen til én forhøyet temperatur.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9909472.4A GB9909472D0 (en) | 1999-04-23 | 1999-04-23 | Novel compounds |
GBGB9912197.2A GB9912197D0 (en) | 1999-05-25 | 1999-05-25 | Novel pharmaceutical |
PCT/GB2000/001514 WO2000064892A2 (en) | 1999-04-23 | 2000-04-19 | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20015149D0 NO20015149D0 (no) | 2001-10-22 |
NO20015149L NO20015149L (no) | 2001-12-17 |
NO320589B1 true NO320589B1 (no) | 2005-12-27 |
Family
ID=26315460
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20015149A NO320589B1 (no) | 1999-04-23 | 2001-10-22 | Polymorf, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6815457B1 (no) |
EP (3) | EP1284268B1 (no) |
JP (1) | JP2002543075A (no) |
KR (1) | KR100744359B1 (no) |
CN (1) | CN1208335C (no) |
AP (1) | AP1495A (no) |
AR (2) | AR023564A1 (no) |
AT (2) | ATE247653T1 (no) |
AU (1) | AU765498B2 (no) |
BG (1) | BG65427B1 (no) |
BR (1) | BR0009934A (no) |
CA (1) | CA2370258A1 (no) |
CO (1) | CO5170424A1 (no) |
CY (1) | CY1107238T1 (no) |
CZ (1) | CZ20013799A3 (no) |
DE (2) | DE60004658T2 (no) |
DK (2) | DK1284268T3 (no) |
DZ (1) | DZ3155A1 (no) |
EA (1) | EA004534B1 (no) |
ES (2) | ES2204557T3 (no) |
HK (2) | HK1055293A1 (no) |
HR (1) | HRP20010773B1 (no) |
HU (1) | HUP0200929A3 (no) |
IL (1) | IL146110A0 (no) |
MA (1) | MA26785A1 (no) |
MX (1) | MXPA01010820A (no) |
MY (1) | MY128007A (no) |
NO (1) | NO320589B1 (no) |
NZ (1) | NZ515163A (no) |
OA (1) | OA11871A (no) |
PE (1) | PE20010040A1 (no) |
PL (1) | PL351686A1 (no) |
PT (2) | PT1173434E (no) |
RS (1) | RS50114B (no) |
SK (1) | SK286423B6 (no) |
TR (1) | TR200103061T2 (no) |
TW (1) | TW591027B (no) |
UA (1) | UA67843C2 (no) |
UY (1) | UY26120A1 (no) |
WO (1) | WO2000064892A2 (no) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020137940A1 (en) * | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
GB9726568D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
ATE246191T1 (de) * | 1999-04-23 | 2003-08-15 | Smithkline Beecham Plc | Polymorph von 5-(4-(2-(n-methyl-n-(2- pyrdyl)amino)äthoxy)benzyl)thiazolidin-2,4-dion maleinsäuresalz |
US20040248945A1 (en) | 1999-04-23 | 2004-12-09 | Smithkline Beecham P.L.C. | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
ATE247653T1 (de) | 1999-04-23 | 2003-09-15 | Smithkline Beecham Plc | Thiazolidindionderivat und seine verwendung als antidiabetikum |
GB0006133D0 (en) | 2000-03-14 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
US7241895B2 (en) * | 2000-09-26 | 2007-07-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino[ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
MXPA03002580A (es) * | 2000-09-26 | 2003-10-15 | Cord Janet I | Nuevas formas polimorficas de maleato de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil) amino)etoxi)bencil) tiazolidin-2, 4-diona y proceso para su preparacion. |
AU2002352391A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-23 | Smithkline Beecham Plc | A 5(-4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridil)amino)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione (i) 10-camphorsulphonic acid salt and use against diabetes mellitus |
GB0130511D0 (en) * | 2001-12-20 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
WO2003053962A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Smithkline Beecham Plc | 5- (4- (2- (n-methyl-n- (2-pyridyl) amino) ethoxy) benzyl) thiazolidine-2, 4-dione malic acid salt and use against diabetes mellitus |
GB0307259D0 (en) * | 2003-03-28 | 2003-05-07 | Glaxo Group Ltd | Process |
EP1468997A3 (en) * | 2003-04-18 | 2004-11-03 | CHEMI S.p.A. | Polymorphous forms of rosiglitazone maleate |
GB2405403A (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-02 | Cipla Ltd | Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base |
EP1709038A2 (en) * | 2004-01-28 | 2006-10-11 | Usv Limited | A process for the preparation of 5- 4- 2- n-methyl -n-(2-pyridyl) amino ethoxy phenyl methyl thiaz olidine-2, 4-dione maleate |
ITMI20041537A1 (it) * | 2004-07-28 | 2004-10-28 | Chemi Spa | Nuova forma polimorfa del rosiglitazone maleato |
CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
US7435741B2 (en) | 2006-05-09 | 2008-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
US20090076093A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched rosiglitazone |
EP2184055A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-12 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for preparing solid dosage forms of rosiglitazone maleate |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10199003I1 (de) | 1987-09-04 | 2003-06-12 | Beecham Group Plc | Substituierte Thiazolidinionderivate |
US6288095B1 (en) | 1987-09-04 | 2001-09-11 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
GB9124513D0 (en) | 1991-11-19 | 1992-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
US5741803A (en) | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
US5478852C1 (en) * | 1993-09-15 | 2001-03-13 | Sankyo Co | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus |
MX9603338A (es) | 1994-02-10 | 1997-03-29 | Smithkline Beecham Plc | Uso de sensibilizadores a la insulina para tratar enfermedades renales. |
US20010044458A1 (en) * | 1994-02-10 | 2001-11-22 | Smithkline Beechamp P.L.C. | Use of insulin sensitisers for treating renal diseases |
DE4404198A1 (de) | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Henkel Kgaa | 2-Fluor-6-nitroaniline |
TW438587B (en) * | 1995-06-20 | 2001-06-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
US6153632A (en) * | 1997-02-24 | 2000-11-28 | Rieveley; Robert B. | Method and composition for the treatment of diabetes |
GB9711683D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-08-06 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
KR20080011356A (ko) | 1997-06-18 | 2008-02-01 | 스미스클라인비이참피이엘시이 | 티아졸리딘디온 및 술포닐우레아를 사용한 당뇨병의 치료 |
US20010049380A1 (en) * | 1997-06-18 | 2001-12-06 | Smith Stephen Alistair | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea |
GB9712866D0 (en) | 1997-06-18 | 1997-08-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
IL133138A0 (en) | 1997-06-18 | 2001-03-19 | Smithkline Beecham Plc | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and alpha-glucosidase inhibitor |
ATE355840T1 (de) | 1997-06-18 | 2007-03-15 | Smithkline Beecham Plc | Behandlung der diabetes mit thiazolidindione und metformin |
US20020004515A1 (en) * | 1997-06-18 | 2002-01-10 | Smith Stephen Alistair | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin |
US20020028768A1 (en) * | 1997-06-18 | 2002-03-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Treatment of diabetes with rosiglitazone and insulin |
US20020045649A1 (en) * | 1997-07-18 | 2002-04-18 | Smithkline Beecham P.L.C. | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea |
US20020016287A1 (en) * | 1997-07-18 | 2002-02-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide |
US20020137940A1 (en) | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
GB9726563D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB9726568D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB9726566D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
ATE247653T1 (de) | 1999-04-23 | 2003-09-15 | Smithkline Beecham Plc | Thiazolidindionderivat und seine verwendung als antidiabetikum |
JP2002543076A (ja) | 1999-04-23 | 2002-12-17 | スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー | チアゾリジンジオン誘導体および抗糖尿病薬としてのその使用 |
ATE246191T1 (de) | 1999-04-23 | 2003-08-15 | Smithkline Beecham Plc | Polymorph von 5-(4-(2-(n-methyl-n-(2- pyrdyl)amino)äthoxy)benzyl)thiazolidin-2,4-dion maleinsäuresalz |
MXPA03002580A (es) | 2000-09-26 | 2003-10-15 | Cord Janet I | Nuevas formas polimorficas de maleato de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil) amino)etoxi)bencil) tiazolidin-2, 4-diona y proceso para su preparacion. |
-
2000
- 2000-04-19 AT AT00920889T patent/ATE247653T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 ES ES00920889T patent/ES2204557T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 DE DE60004658T patent/DE60004658T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 MX MXPA01010820A patent/MXPA01010820A/es unknown
- 2000-04-19 CZ CZ20013799A patent/CZ20013799A3/cs unknown
- 2000-04-19 ES ES02080320T patent/ES2298327T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 JP JP2000614244A patent/JP2002543075A/ja active Pending
- 2000-04-19 SK SK1491-2001A patent/SK286423B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 AT AT02080320T patent/ATE382046T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 DE DE60037602T patent/DE60037602T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 IL IL14611000A patent/IL146110A0/xx unknown
- 2000-04-19 AP APAP/P/2001/002333A patent/AP1495A/en active
- 2000-04-19 DZ DZ003155A patent/DZ3155A1/xx active
- 2000-04-19 OA OA1200100275A patent/OA11871A/en unknown
- 2000-04-19 PL PL00351686A patent/PL351686A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 CO CO00028932A patent/CO5170424A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 RS YUP-752/01A patent/RS50114B/sr unknown
- 2000-04-19 PT PT00920889T patent/PT1173434E/pt unknown
- 2000-04-19 CA CA002370258A patent/CA2370258A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-19 AR ARP000101865A patent/AR023564A1/es unknown
- 2000-04-19 HU HU0200929A patent/HUP0200929A3/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 EA EA200101119A patent/EA004534B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 BR BR0009934-1A patent/BR0009934A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 EP EP02080320A patent/EP1284268B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 PT PT02080320T patent/PT1284268E/pt unknown
- 2000-04-19 TR TR2001/03061T patent/TR200103061T2/xx unknown
- 2000-04-19 UA UA2001117938A patent/UA67843C2/uk unknown
- 2000-04-19 AU AU41306/00A patent/AU765498B2/en not_active Ceased
- 2000-04-19 EP EP00920889A patent/EP1173434B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 WO PCT/GB2000/001514 patent/WO2000064892A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 DK DK02080320T patent/DK1284268T3/da active
- 2000-04-19 PE PE2000000364A patent/PE20010040A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 EP EP07150378A patent/EP1903043A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-19 AR ARP000101870A patent/AR023568A1/es unknown
- 2000-04-19 US US10/030,323 patent/US6815457B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 NZ NZ515163A patent/NZ515163A/xx unknown
- 2000-04-19 CN CNB008090572A patent/CN1208335C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 KR KR1020017013557A patent/KR100744359B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 DK DK00920889T patent/DK1173434T3/da active
- 2000-04-21 MY MYPI20001707A patent/MY128007A/en unknown
- 2000-04-24 TW TW089107633A patent/TW591027B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-04-24 UY UY26120A patent/UY26120A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-10-22 NO NO20015149A patent/NO320589B1/no unknown
- 2001-10-22 MA MA26377A patent/MA26785A1/fr unknown
- 2001-10-22 HR HR20010773A patent/HRP20010773B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-20 BG BG106119A patent/BG65427B1/bg unknown
-
2002
- 2002-06-28 HK HK03105903A patent/HK1055293A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-28 HK HK02104882.1A patent/HK1045154B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-11-07 US US10/703,887 patent/US20040092555A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-03-12 CY CY20081100277T patent/CY1107238T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO320589B1 (no) | Polymorf, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. | |
NO320574B1 (no) | Polymorf av 5-(4-(2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy)benzyl)tiazolidin-2,4-dion-maleinsyresalt, anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav samt farmasoytisk preparat. | |
NO317255B1 (no) | Substituert tiazolidinderivat, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav | |
NO317254B1 (no) | 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion-maleinsyre-salt-hydrat som farmasoytikum | |
NO320587B1 (no) | Polymorf, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. | |
NO317253B1 (no) | Hydrat av 5-[-4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion-maleinsyre-salt | |
NO320609B1 (no) | Hydroklorid-hydrat, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. | |
US20060247279A1 (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
NO320573B1 (no) | Hydroklorid-hydrater, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. | |
ZA200108722B (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic. |