DE60037602T2 - Herstellung einer polymorphen Form eines Thiazolidindionderivates - Google Patents

Herstellung einer polymorphen Form eines Thiazolidindionderivates Download PDF

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Description

  • NEUES HERSTELLUNGSVERFAHREN
  • Diese Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels.
  • Die internationale Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer WO94/05659 offenbart gewisse Thiazolidindionderivate mit hypoglykämischer und hypolipidämischer Aktivität, einschließlich 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion Maleinsäuresalz (nachstehend auch als „Verbindung (I)" oder „das Originalpolymorph" bezeichnet).
  • Die internationalen Patentanmeldungen, Veröffentlichungsnummern WO 99/31093 , WO 99/31094 und WO 99/31095 offenbaren jeweils verschiedene Hydrate von Verbindung (I).
  • Es ist nun entdeckt worden, dass Verbindung (I) in einer neuen polymorphen Form existiert, die zur Massenherstellung und Handhabung besonders geeignet ist.
  • Folglich stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindung (I) (das „Originalpolymorph") aus einer polymorphen Form des 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion Maleinsäuresalzes (das Polymorph) bereit, welche:
    • (i) ein Infrarotspektrum liefert, welches Signale bei 1360, 1326, 1241, 714 und 669 cm–1 enthält; und/oder
    • (ii) ein Ramanspektrum liefert, welches Signale bei 1581, 768, 670, 271 und 226 cm–1 enthält; und/oder
    • (iii) ein magnetisches Festkörperkernresonanzspektrum liefert, welches Signale bei chemischen Verschiebungen, wie im Wesentlichen in Tabelle I gezeigt, enthält; und/oder
    • (iv) ein Pulverröntgendiffraktionsdiagramm (XRPD) liefert, welches Signale, wie im Wesentlichen in Tabelle II gezeigt, enthält, wobei das Verfahren zuerst Herstellen einer Lösung des Polymorphs in einem Gemisch (100:1 v/v) aus absolutem Ethanol und Methanol bei einer erhöhten Temperatur und dann Abkühlen lassen der Lösung auf Umgebungstemperatur umfasst, wobei man das Originalpolymorph auskristallisieren lässt.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindung (I) aus dem Polymorph bereit, wobei das Verfahren zuerst Herstellen einer Lösung des Polymorphs in einem Gemisch (100:1 v/v) aus absolutem Ethanol und Methanol im Bereich von 60°C bis 75°C, zum Beispiel bei 68°C, und dann Abkühlen lassen der Lösung auf 20–25°C umfaßt, wobei man das Originalpolymorph auskristallisieren lässt.
  • In einer bevorzugten Form des Verfahrens zur Herstellung des Originalpolymorphs wird die Lösung des Polymorphs in dem absoluten Ethanol/Methanol-Gemisch filtriert, für gewöhnlich, sobald die vollständige Lösung des Polymorphs erreicht ist, und die so erhaltene Lösung erneut auf eine erhöhte Temperatur erwärmt, zum Beispiel auf 65°C, wobei man die Lösung dann auf Umgebungstemperatur abkühlen lässt, zum Beispiel auf 20 bis 25°C.
  • In den vorstehend erwähnten Verfahren zur Herstellung des Originalpolymorphs kann die Lösung mit dem Originalpolymorph angeimpft werden, dies ist jedoch nicht unbedingt notwendig.
  • Verbindung (I) wird gemäß bekannten Verfahren hergestellt, wie zum Beispiel jenen, die in WO 94/05659 offenbart sind. Die Offenbarungen von WO 94/05659 sind hier durch Bezugnahme aufgenommen.
  • Um Zweifel zu vermeiden, bezieht sich der Ausdruck „Verbindung (I)", wie er hier verwendet wird, auf die Form des 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion Maleinsäuresalzes, wie sie in der internationalen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer WO 94/05659 offenbart und gekennzeichnet ist.
  • Wenn hier verwendet, bedeutet „denaturiertes Ethanol" Ethanol, das kleine Mengen an Methanol enthält, gewöhnlich bis zu 5% v/v Methanol, wie zum Beispiel von 0,9% v/v bis 5% v/v Methanol, zum Beispiel Ethanol, das 4% v/v Methanol enthält.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, beschränken sie aber auf keine Weise.
  • Beispiele
  • Beispiel 1:
  • Eine Aufschlämmung von Verbindung (I) (3,0 g, hergestellt wie für WO 94/05659 in denaturiertem Ethanol (30,5 ml, Wassergehalt 2,5% w/v)) wurde 65 Stunden lang auf 45°C erwärmt. Das Produkt wurde bei 45°C filtriert und bei 50°C im Vakuum getrocknet, wobei das Polymorph (1,55 g) erhalten wurde.
  • Beispiel 2:
  • Zu einem Gemisch aus absolutem Ethanol (30 ml, Wasser < 0,1% w/v) und Methanol (1,2 ml) wurde Verbindung (I) (2,00 g) zugegeben. Die so erhaltene Suspension wurde auf 45 –7°C erwärmt und für 65 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Der Feststoff wurde bei 45°C isoliert und bei 50°C im Vakuum getrocknet, wobei 0,83 g (41%) des Polymorphs erhalten wurden.
  • Beispiel 3:
  • Verbindung (I) (6,0 g, etwa 25% w/w des in WO 99/31093 offenbarten Hydrats enthaltend) wurde in denaturiertem Ethanol (60 ml, Wassergehalt 0,8% w/v) auf 60°C erwärmt, bis vollständige Lösung erreicht wurde. Die so erhaltene Lösung wurde auf 55°C gekühlt, mit der Titelverbindung (0,06 g) angeimpft, dann auf 20–25°C gekühlt. Das Produkt wurde filtriert, mit denaturiertem Ethanol (10 ml) gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet, wobei das Polymorph (4,8 g 80%) erhalten wurde.
  • Beispiel 4: Umwandlung des Polymorphs in Verbindung (1) (das Originalpolymorph):
  • Das Polymorph (4,0 g) wurde in einem Gemisch aus absolutem Ethanol (40 ml) und Methanol (0,4 ml) auf 68°C erwärmt, bis vollständige Lösung erreicht wurde. Die so erhaltene Lösung wurde filtriert, erneut auf 65°C erwärmt und dann auf 20–25°C gekühlt. Das Produkt wurde filtriert, mit absolutem Ethanol (8 ml) gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet, wobei Verbindung (I) (3,32 g, 83%), wie in WO 94/05659 offenbart, erhalten wurde.
  • KENNZEICHNENDE DATEN: die folgenden kennzeichnenden Daten wurden für das Polymorph erzeugt:
  • A Wassergehalt
  • Dieser wurde unter Verwendung eines Karl Fischer Geräts auf 0,08% w/w bestimmt.
  • B Infrarot
  • Das Infrarotabsorptionsspektrum einer Mineralöldispersion des Polymorphs wurde unter Verwendung eines Nicolet 710 FT-IR Spektrometers bei einer Auflösung von 2 cm–1 erhalten. Die Daten wurden in 1 cm–1 Intervallen digitalisiert. Das erhaltene Spektrum wird in I gezeigt. Die Signal-Positionen sind wie folgt: 2720, 1750, 1703, 1640, 1618, 1610, 1573, 1541, 1529, 1513, 1412, 1400, 1360, 1326, 1309, 1300, 1265, 1241, 1213, 1183, 1162, 1112, 1096, 1080, 1068, 1033, 1014, 989, 972, 933, 902, 866, 843, 832, 812, 774, 741, 734, 729, 669, 660, 636, 613, 605, 577, 558, 540, 527, 515, 508 und 473 cm–1.
  • C Raman
  • Das Ramanspektrum des Polymorphs wurde durch ein Glasfläschchen unter Verwendung eines Perkin Elmer 2000R Spektrometers bei einer Auflösung von 4 cm–1 aufgenommen und wird in II gezeigt (die X-Achse zeigt die Intensität, die Y-Achse zeigt die Raman-Verschiebung cm–1, 1800–200 cm–1). Die Anregung wurde unter Verwendung eines Nd: YAG Lasers (1064 nm) mit einem Energieoutput von 400 mW erreicht. Die Signal-Positionen sind wie folgt: 1749, 1706, 1683, 1611, 1581, 1546, 1511, 1468, 1445, 1435, 1388, 1361, 1327, 1301, 1269, 1250, 1229, 1210, 1179, 1149, 1103, 1056, 1036, 1024, 1005, 989, 920, 843, 827, 800, 782, 768, 744, 722, 670, 637, 605, 560, 541, 512, 473, 429, 408, 397, 347, 322, 298, 271 und 226 cm–1.
  • D NMR
  • Das 90,56 MHz 13C-CP-MAS-NMR-Spektrum für das Polymorph wird in III gezeigt. Die chemischen Verschiebungen sind in Tabelle I tabellarisch dargestellt. Die Daten wurden bei Umgebungstemperatur und einer Drehfrequenz von 10 kHz auf einem Bruker AMX360 Spektrometer mit 1,6 ms Kreuzpolarisation und einer Repetitionszeit von 15 s aufgenommen. Die chemischen. Verschiebungen wurden extern auf das Carboxylatsignal einer Glycin-Testprobe bei 176,4 ppm relativ zu Tetramethylsilan referenziert und werden innerhalb von ± 0,5 ppm als korrekt angesehen. Die Signale wurden nicht zugeordnet. Tabelle 1 13C Chemische Verschiebungen des Polymorphs Chemische Verschiebung (ppm)
    42,2 112,3 131,5 146,5 172,4
    50,7 113,9 134,1 151,4 177,4
    55,9 118,8 138,7 158,7
    62,7 129,8 140,5 170,3
  • E Pealverröntgendiffraktion (XRPD)
  • Das XRPD-Diagramm des Polymorphs wird nachstehend in IV gezeigt und eine Zusammenfassung der XRPD-Winkel und der berechneten Gitterabstandscharakteristik des Polymorphs wird in Tabelle II angegeben.
  • Ein PW1710 Pulverröntgendiffraktometer (Cu-Röntgenquelle) wurde verwendet, um das Pulverdiagramm unter Verwendung der folgenden Akquisitionsbedingungen herzustellen:
    Anodenröhre: Cu
    Generatorspannung: 40 kV
    Generatorstrom: 30 mA
    Ausgangswinkel: 3,5 °2Θ
    Endwinkel: 35,0 °2Θ
    Schrittgröße: 0,020 °2Θ
    Zeit pro Schritt: 2,3 s Tabelle II. Pulverröntgendiffraktionswinkel und Berechnete Gitterabstandscharakteristik des Polymorphs.
    Diffraktionswinkel (°2Θ) Gitterabstand (Angströms)
    8,9 9,90
    12,0 7,35
    14,0 6,32
    15,4 5,73
    15,9 5,55
    16,8 5,26
    17,4 5,08
    18,1 4,89
    19,2 4,60
    19,6 4,52
    20,0 4,44
    20,3 4,37
    20,8 4,27
    21,2 4,18
    22,3 3,97
    23,7 3,80
    24,3 3,75
    25,1 3,54
    25,8 3,44
    26,7 3,33
    27,2 3,27
    28,7 3,10
    29,6 3,01
    30,6 2,92
    31,6 2,83
    32,2 2,78
    33,3 2,69

Claims (6)

  1. Verfahren zur Herstellung einer polymorphen Form des 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion Maleinsäuresalzes wie in der internationalen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer WO 94/05659 gekennzeichnet (das Originalpolymorph von Verbindung (I)) aus einer polymorphen Form von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion Maleinsäuresalz (das Polymorph), welche: (i) ein Infrarotspektrum liefert, welches Signale bei 1360, 1326, 1241, 714 und 669 cm–1 enthält; und/oder (ii) ein Ramanspektrum liefert, welches Signale bei 1581, 768, 670, 271 und 226 cm 1 enthält; und/oder (iii) ein magnetisches Festkörperkernresonanzspektrum liefert, welches Signale bei chemischen Verschiebungen, wie im Wesentlichen in Tabelle I gezeigt, enthält; und/oder (iv) ein Pulverröntgendiffraktionsdiagramm (XRPD) liefert, welches Signale, wie im Wesentlichen in Tabelle II gezeigt, enthält, wobei das Verfahren zuerst Herstellen einer Lösung des Polymorphs in einem Gemisch (100:1 v/v) aus absolutem Ethanol und Methanol bei einer erhöhten Temperatur und dann Abkühlen lassen der Lösung auf Umgebungstemperatur umfasst, wobei man das Originalpolymorph auskristallisieren lässt.
  2. Verfahren gemäss Anspruch 1, wobei die erhöhte Temperatur im Bereich von 60°C bis 75°C liegt, wie zum Beispiel 68°C.
  3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Lösung des Polymorphs in dem absoluten Ethanol/Methanol-Gemisch filtriert wird, üblicherweise sobald die vollständige Lösung des Polymorphs erreicht ist, und die so erhaltene Lösung erneut auf eine erhöhte Temperatur erwärmt wird, wobei man die Lösung dann auf Umgebungstemperatur abkühlen lässt.
  4. Verfahren gemäss Anspruch 3, wobei die erhöhte Temperatur, auf welche die Lösung erneut erwärmt wird, 65°C beträgt.
  5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Umgebungstemperatur 20 bis 25°C beträgt.
  6. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Lösung mit dem Originalpolymorph angeimpft wird.
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