CZ20013799A3 - Nový léčivý přípravek - Google Patents
Nový léčivý přípravek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013799A3 CZ20013799A3 CZ20013799A CZ20013799A CZ20013799A3 CZ 20013799 A3 CZ20013799 A3 CZ 20013799A3 CZ 20013799 A CZ20013799 A CZ 20013799A CZ 20013799 A CZ20013799 A CZ 20013799A CZ 20013799 A3 CZ20013799 A3 CZ 20013799A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- polymorph
- provides
- diabetes mellitus
- compound
- containing peaks
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000000279 solid-state nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 24
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 3
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000004482 13C cross polarization magic angle spinning Methods 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- -1 acarbose Chemical compound 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se vztahuje k novému léčivému přípravku, způsobu jeho přípravy a jeho použití v medicíně.
Dosavadní stav techniky
Mezinárodní patentová přihláška, publikační číslo WO94/05659, popisuje určité deriváty thiazolidindionu, u kterých byly zjištěny hypoglykemické a hypolipidemické účinky, včetně soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou (dále také sloučenina (I)).
Mezinárodní patentové přihlášky, publikační čísla W099/31093, WO99/31094 a W099/31095, popisují každá odlišné hydráty sloučeniny (I).
Nyní se zjistilo, že sloučenina (I) existuje v nové polymorfní formě, která je zvláště vhodná pro objemný přípravek a pro manipulaci. Novou formu lze připravit efektivním, hospodárným a reprodukovatelným způsobem zvláště vhodným pro přípravu ve větším rozsahu.
Nová polymorfní forma (polymorf) má rovněž výhodné farmaceutické vlastnosti a ukazuje se jako zejména užitečnou pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a některými jejich komplikacemi.
• · • · ·
Podstata vynálezu
V souladu s tím tento vynález poskytuje polymorfní formu soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou, charakterizovanou tím, že:
(i) poskytuje infračervené spektrum obsahující píky při 1360, 1326, 1241, 714 a 669 cm1, a/nebo (ii) poskytuje Ramanovo spektrum obsahující píky při 1581, 768, 670, 271 a 226 cm-1, a/nebo (iii) poskytuje spektrum nukleární magnetické rezonance v pevném stavu obsahující píky při chemických posunech v zásadě shodné s tím, jak ukazuje tab. č. 1, a/nebo (iv) poskytuje difrakci rentgenového záření v prášku (XRPD) obsahující píky v zásadě shodné s tím, jak ukazuje tab. č.
2.
V jednom výhodném aspektu poskytuje polymorf infračervené spektrum v zásadě shodné s obr. 1.
V jednom výhodném aspektu poskytuje polymorf Ramanovo spektrum v zásadě shodné s obr. 2.
V jednom výhodném aspektu poskytuje polymorf spektrum nukleární magnetické rezonance v pevném stavu v zásadě shodné s obr. 3.
V jednom výhodném aspektu poskytuje polymorf difrakci rentgenového záření v prášku (XRPD) v zásadě shodnou s obr.
.
Tento vynález obsahuje polymorf izolovaný v čisté formě nebo smíchaný s jinými látkami, například se známými formami sloučeniny (I) nebo jakoukoli jinou látkou.
«· ·· • · · · • · ·
Tak v jednom aspektu je zde poskytnut polymorf v izolované formě.
V dalším aspektu je zde poskytnut polymorf v čisté formě.
V dalším aspektu je zde poskytnut polymorf v krystalické formě.
Tento vynález rovněž poskytuje způsob přípravy polymorfu, charakterizovaný tím, že suspenze sloučeniny (I) ve vodném ethanolu obsahujícím až přibližně 2,5 % hmotnostně-objemových vody, výhodně ve vodném denaturovaném ethanolu obsahující až přibližně 2,5 % hmotnostně-objemových vody, například 2,5 % hmotnostně-objemových vody, se zahřívá na vhodnou teplotu v rozmezí od 35 °C do 60 °C, jako je od 40 °C do 50 °C, například na 45 °C, po dlouhou dobu, například 65 h a po této době se polymorf získá z denaturovaného ethanolu. Popřípadě se reakční směs naočkuje polymorfem.
V dalším způsobu podle poskytnutého vynálezu se sloučenina (I) smíchá s denaturovaným ethanolem, zahřívá na zvýšenou teplotu, výhodně na teplotu v rozmezí od 35 °C do 60 °C, jako je od 40 °C do 50 °C, například na 45 °C až 47 °C, po dlouhou dobu, například 65 h a po této době se polymorf získá z rozpouštědla. Popřípadě se reakční směs naočkuje polymorfem.
V dalším způsobu se roztok sloučeniny (I) v denaturovaném ethanolu obsahujícím až 2,5 % hmotnosbně
- objemových, například 0,8 až 2,5 % hmotnostně
- objemových, naočkuje při teplotě 55 °C polymorfem a poté ochladí na teplotu v rozmezí od 20 °C do 25 °C, aby se dostal polymorf. Poté se polymorf získá z denaturovaného ethanolu.
Roztok sloučeniny (I) v denaturovaném ethanolu se běžně připraví rozpuštěním sloučeniny (I) v požadovaném množství denaturovaného ethanolu při zvýšené teplotě, například při 60 °C. V našich podmínkách se tento posledně uvedený způsob efektivně provede za použití sloučeniny (I) obsahující až 25 % hmotnostních hydrátu, popsaného ve W099/31093, zmíněné výše.
Běžně se polymorf získá z reakčního rozpouštědla, jako je denaturovaný ethanol, filtrací a následným vysušením, výhodně za zvýšené teploty, například 45 °C.
V dalším aspektu tento vynález rovněž poskytuje způsob přípravy sloučeniny (I) (zde rovněž původní polymorf) z polymorfu podle poskytnutého vynálezu, přičemž tento způsob zahrnuje nejdříve přípravu roztoku polymorfu ve směsi (100:1 objem/objem) absolutního ethanolu a methanolu za zvýšené teploty, vhodně v rozmezí od 60 °C do 75 °C, například při 68 °C a poté ponechání roztoku, aby se ochladil na teplotu okolí, například 20 °C až 25 °C, čímž se nechá původní polymorf vykrystalizovat.
Ve výhodné formě uvedeného způsobu přípravy původního polymorfu se roztok polymorfu ve směsi absolutního ethanolu a methanolu filtruje, obvykle jakmile se dosáhne úplného rozpuštění polymorfu a výsledný roztok se znovu zahřeje na zvýšenou teplotu, například 65 °C a poté se ponechá, aby se ochladil na teplotu okolí, například 20 °C až 25 °C.
Ve výše uvedeném způsobu přípravy původního polymorfu lze roztok očkovat původním polymorfem, není to však nezbytné.
Sloučenina (I) se připraví známými způsoby, jako jsou • · · • » t· · ty, které jsou popsané ve W094/05659. Údaje z W094/05659 jsou zde zahrnuty odkazy.
Aby se předešlo pochybnostem, pojem sloučenina (I), jak se zde používá, se vztahuje na formu soli 5-[4-[2(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou, jak je popsána a charakterizována v mezinárodní patentové přihlášce, publikační číslo W094/05659.
Pokud se zde používá pojem denaturovaný ethanol, znamená ethanol obsahující malá množství methanolu, obvykle až 5 % objemových methanolu, jako je od 0,9 % objemového do 5 % objemových methanolu, například ethanol obsahující 4 % objemová methanolu.
Pokud se zde používá pojem profylaxe stavů souvisejících s diabetes mellitus, zahrnuje tento pojem léčbu stavů, jako je inzulínová rezistence, poškozená tolerance glukózy, hyperinzulinemie a gestační diabetes.
Diabetes mellitus výhodně znamená diabetes mellitus II. typu.
Stavy související s diabetem zahrnují hyperglykemii, inzulínovou rezistenci a obezitu. Další stavy související s diabetem zahrnují hypertenzi, kardiovaskulární nemoci, zejména atherosklerozu, určité poruchy příjmu potravy, zvláště regulace chuti k jídlu a příjmu potravy u subjektů, trpících poruchami souvisejícími s nedostatečným příjmem potravy, jako je anorexia nervosa a poruchami souvisejícími s nadměrným příjmem potravy, jako je obezita a anorexia bulimia. Doplňkové stavy související s diabetem zahrnují polycystický ovariální syndrom a steroidy indukovanou inzulínovou rezistenci.
Komplikace stavů souvisejících s diabetes mellitus zde zahrnují ledvinové nemoci, zejména ledvinové nemoci související s rozvojem diabetů II. typu včetně diabetické nefropatie, glomerulonefritidy, glomerulární sklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerozy a renální nemoci v závěrečném stadiu.
Jak je zmíněno výše, sloučenina podle tohoto vynálezu má výhodné léčebné vlastnosti: tento vynález v souladu s tím poskytuje polymorf pro použití jako účinnou léčivou látku.
Zejména tento vynález poskytuje polymorf pro , použití v léčbě a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a jejich určitých komplikací.
Polymorf lze podat samotný nebo výhodněji jako farmaceutický přípravek rovněž obsahující farmaceuticky vhodný nosič. Přípravek polymorfu a jeho dávky jsou všeobecně takové, jak je popsáno u sloučeniny (I) v mezinárodní patentové přihlášce, publikační čísla W094/05659 a WO98/55122.
V souladu s tím tento vynález rovněž poskytuje farmaceutický přípravek obsahující polymorf a jeho farmaceuticky vhodný nosič.
Polymorf se obyčejně podává ve formě jednotkové dávky.
Účinnou sloučeninu lze podat jakoukoli vhodnou cestou podání, ale obvykle orálně nebo parenterálně. Pro toto použití se sloučenina obvykle použije ve formě farmaceutického přípravku ve spojení s farmaceutickým nosičem, ředidlem a/nebo excipienciem, ačkoli přesná forma přípravku přirozeně závisí na způsobu podání.
Ί
Přípravky se připravují smícháním a vhodně se upravují pro orální, parenterální nebo místní podání a jako takové mohou být ve formě tablet, kapslí, orálních tekutých přípravků, prášků, granulí, pokroutek, pastilek, prášků k rozpuštění, injekčních a infuzních roztoků nebo suspenzí, čípků a transdermálních pomůcek. Orálně podávané přípravky jsou upřednostňovány, zejména tvarované orální přípravky, protože jsou pohodlnější pro celkové použití.
Tablety a kapsle pro orální podání jsou obvykle přítomny v jednotce dávky a obsahují běžná excipiencia jako jsou pojivá, plniva, ředidla, tabletovací látky, mazadla, rozvolňovadla, barviva, příchutě a vlhčiva. Tablety mohou být potaženy podle způsobů dobře známých v oboru.
Vhodná plniva k použití zahrnují celulózu, manitol, laktózu a jiné podobné látky. Vhodná rozvolňovadla zahrnují škrob, polyvinylpyrolidon a deriváty škrobu, jako je sodná sůl glykolátu škrobu. Vhodná mazadla zahrnují například stearan hořečnatý. Farmaceuticky vhodná vlhčiva zahrnují laurylsíran sodný.
Pevné orální přípravky lze připravit běžnými metodami míšení, plnění nebo tabletování a podobně. Opakované postupy míšení lze použít, aby se účinná látka rozdělila v celém přípravku u těch přípravků, které obsahují velká množství plniv. Takové postupy jsou samozřejmě běžné v oboru.
Tekuté orální přípravky mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů, tinktur, nebo mohou být jako suché přípravky pro rozpuštění ve vodě nebo jiném vhodném vehikulu před použitím. Takové tekuté přípravky mohou obsahovat běžná aditiva, jako jsou suspendující látky, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearanu hlinitého, hydrogenované
4 • · jedlé tuky, emulgátory, například lecithin, monoolejnan sorbitanu nebo akacii, nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery olejů, jako jsou estery glycerinu, propylenglykol nebo ethylalkohol, konzervancia, například methyl- nebo propyl-para-hydroxybenzoan nebo kyselinu sorbovou a je-li žádoucí, běžná korigencia chuti a barviva.
Pro parenterální podání se tekuté formy jednotkové dávky připraví využitím účinné sloučeniny a sterilního vehikula. V závislosti na použité koncentraci lze sloučeninu buď suspendovat nebo rozpustit. Parenterální roztoky se obvykle připravují rozpouštěním účinné sloučeniny ve vehikulu a sterilizací filtrací před plněním do vhodné lahvičky nebo ampule a uzavřením. Výhodně lze ve vehikulu rozpustit pomocné látky, jako je lokální anestetikum, konzervans a pufrující látka. Pro zvýšení stability lze přípravek zmrazit po naplnění do lahvičky a vodu odstranit ve vakuu.
Parenterální suspenze se připraví v zásadě stejným způsobem, s výjimkou toho, že účinná sloučenina se suspenduje ve vehikulu místo toho, aby se rozpustila a sterilizuje se vystavením působení etylenoxidu před suspenzací ve sterilním vehikulu. Výhodně se do přípravku zahrnuje surfaktant nebo zvlčovadlo, aby se podpořilo rovnoměrné rozdělení účinné sloučeniny.
Kromě toho mohou takové přípravky obsahovat další účinné látky, jako antihypertenziva a diuretika.
Kromě toho může být polymorf použit v kombinaci s jinými antidiabetiky, jako jsou látky zvyšující sekreci inzulínu, například sulfonylmočoviny, biguanidy, jako je metformin, inhibitory alfa-glukosidasy, jako je akarbosa, beta-agonisty a inzulínem, jak je popsáno ve WO98/57649,
WO98/57634, WO98/57635 nebo WO98/57636. Jiná antidiabetika, jejich množství a způsoby podání jsou popsány v publikacích uvedených výše. Přípravek polymorfu a jeho dávky v uvedených kombinacích jsou všeobecně popsány pro sloučeninu (I) v publikacích uvedených výše. Podle běžné praxe mohou být přípravky doprovázeny napsaným nebo tištěným návodem k použití pro léčbu.
Zde používaný pojem farmaceuticky vhodný zahrnuje sloučeniny, přípravky a složky jak pro humánní, tak 1 veterinární použití, například pojem farmaceuticky vhodná sůl zahrnuje sůl vhodnou pro veterinární použití.
Tento vynález dále poskytuje metodu léčby a/nebo profylaxe diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a jejich určitých komplikací u člověka nebo jiného savce, přičemž tato metoda zahrnuje podání účinného, netoxického množství polymorfu člověku nebo jinému savci, který ji potřebuje.
Účinnou látku lze pohodlně podat jako farmaceutický přípravek, který je zde definován výše, a tyto formy jsou zvláštním aspektem poskytnutého vynálezu.
V léčbě a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a jejich určitých komplikací lze polymorf brát v dávkách, jak je popsáno výše.
Podobná dávková schémata jsou vhodná pro léčbu a/nebo profylaxi jiných savců než je člověk.
V dalším aspektu tento vynález poskytuje použití polymorfu pro výrobu léčiva pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a jejich určitých komplikací.
Žádné toxikologické vedlejší účinky nejsou uváděny v léčbě uvedené výše sloučeninami podle poskytnutého vynálezu.
Následující příklady ilustrují tento vynález, ale žádným způsobem neomezují jeho rozsah.
Příklady provedení vynálezu:
Příklad 1
Suspenze 3,0 g sloučeniny (I) (připravené podle W094/05659) ve 30,5 ml denaturovaného ethanolu (obsah vody 2,5 % hmotnostně-objemových) se zahřívá na 45 °C po dobu 65 hodin. Produkt se zfiltruje při 45 °C a vysuší při 50 °C ve vakuu, aby se dostalo 1,55 g polymorfu.
Příklad 2
Do směsi 30 ml absolutního ethanolu (vody je méně než 0,1 % hmotnostně-objemového) a 1,2 ml methanolu se přidá 2,00 g sloučeniny (I). Vzniklá suspenze se zahřívá na 45 °C až 47 °C po dobu 65 hodin. Pevná látka se izoluje při 45 °C a vysuší při 50 °C ve vakuu, aby se dostalo 0,83 g (výtěžek 41 %) polymorfu.
Příklad 3
6,0 g sloučeniny (I), obsahující přibližně 25 % hmotnostních hydrátu, popsané ve W099/31093, se zářívá na 60 °C v 60 ml denaturovaného ethanolu (obsah vody 0,8 % hmotnostněobjemového) až dojde k úplnému rozpuštění. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu 55 °C, naočkuje 0,06 g sloučeniny uvedené v záhlaví, poté ochladí na 20 až 25 °C. Produkt se filtruje, promyje 10 ml denaturovaného ethanolu a vysuší při teplotě 50 °C ve vakuu, aby se dostalo 4,8 g (výtěžek 80 %) polymorfu.
Příklad 4 * ·φ
Φ Φ · • Φ Φ * Φ Φ Φ
Φ Φ Φ
Φ Φ ΦΦΦΦ
Přeměna polymorfu na sloučeninu (I) (původního polymorfu). 4,0 g polymorfu se zahřeje na teplotu 68 °C ve směsi 40 ml absolutního ethanolu a 0,4 ml methanolu, až dojde k úplnému rozpuštění. Výsledný roztok se filtruje, opět zahřeje na teplotu 65 °C a poté ochladí na teplotu 20 až 25 °C. Produkt se zfiltruje, promyje 8 ml absolutního ethanolu a vysuší při teplotě 50 °C ve vakuu, aby se dostalo 3,32 g (výtěžek 83 %) sloučeniny (I), jak je popsána ve WO94/05659.
Charakterizující údaje
Následující charakterizující údaje byly vytvořeny pro polymorf:
A. Obsah vody
Ten se určil jako 0,08 % hmotnostního za použití Karl Fischerova přístroje.
B. Infračervené absorpční spektrum
Infračervené absorpční spektrum disperze polymorfu v minerálním oleji se získalo za použití spektrometru Nicolet 710 FT-IR při rozlišení 2 cm“1. Údaje se vyjádřily číslicemi v 1 cm intervalech. Získané spektrum ukazuje obr. č.
1. Pozice píků jsou následující: 2720, 1750, 1703, 1640, 1618, 1610, 1573, 1541, 1529, 1513, 1412, 1400, 1360, 1326, 1309, 1300, 1265, 1241, 1213, 1183, 1162, 1112, 1096, 1080, 1068, 1033, 1014, 989, 972, 933, 902, 866, 843, 832, 812, 774, 741, 734, 729, 669, 660, 636, 613, 605, 577, 558, 540, 527, 515, 508 a 473 cm1.
C. Ramanovo spektrum
Ramanovo spektrum polymorfu se zaznamenalo přes skleněnou lahvičku za použití spektrometru Perkin Elmer
2000R při rozlišeni 4 cm A a je zobrazeno na obr. 2 (osa • 9
·· 44 • · « ·
4 4 • 9 4
4 4 ·· 4944
X zobrazuje intenzitu, osa Y zobrazuje Ramanův posun v cm-1, 1800 až 200 cm-1). Excitace se dosáhlo za použití Nd:YAG laseru (1064 nm) s výkonem 400 mW. Pozice píků jsou následující: 1749, 1706, 1683, 1611, 1581, 1546, 1511,
1468, 1445, 1435, 1388, 1361, 1327, 1301, 1269, 1250, 1229, 1210, 1179, 1149, 1103, 1056, 1036, 1024, 1005, 989, 920,
| 843, 827, 800, | 782, | 768, | 744, 722, | 670, | 637 | , 605, 560, 541, |
| 512, 473, 429, | 408, | 397, | 347, 322, | 298, | 271 | a 226 cm-3-. |
| D. NMR | ||||||
| Spektrum | 90,56 | MHz | 13C CP-MAS | NMR | pro | polymorf ukazuje |
obr. 3. Chemické posuny jsou uvedeny v tabulce 1. Údaje se zaznamenaly při teplotě okolí a 10kHz spinové frekvenci na spektrometru Bruker AMX360 se 1,6 ms kříženou polarizací a časem opakování 15 s. Chemické posuny byly vztaženy na referenční karboxylátový signál testovacího vzorku glycinu, který má signál při 176,4 ppm vzhledem k tetramethylsilanu, a jsou považovány za změřené s přesností +/- 0,5 ppm. Píky nebyly zaznamenány.
Tabulka 1 13C Chemické posuny polymorfu
| Chemické posuny (ppm) | ||||
| 42,2 | 112,3 | 131,5 | 146,5 | 172,4 |
| 50,7 | 113,9 | 134,1 | 151,4 | 177,4 |
| 55,9 | 118,8 | 138,7 | 158,7 | |
| 62,7 | 129,8 | 140,5 | 170,3 | |
| E. Difrakce rentgenového | záření v ; | prášku (XRPD) |
XRPD polymorfu je ukázán dále na obr. 4 a souhrn XRPD úhlů a vypočítané charakteristiky mřížkové vzdálenosti ···· polymorfu uvádí tabulka 2.
Difraktometr rentgenového záření v prášku PW1710 (Cu
| zdroj rentgenového záření) se použil pro generování práškového vzorku za použití následujících podmínek akvizice: | |
| Anoda : | Cu |
| Napětí generátoru: | 40 kv |
| Proud generátoru: | 30 mA |
| Startovací úhel: | 3,5 °2 theta |
| Konečný úhel: | 35,0 °2 theta |
| Velikost kroku: | 0,0020 °2 theta |
| Doba kroku: | 2,3 s |
Tabulka 2
Úhly difrakce rentgenového záření v prášku a vypočítané charakteristiky mřížkové vzdálenosti polymorfu
| 1 Π |Difrakční úhel | | (°2 theta) | I_J | 1 Mřížková vzdálenosti (10-10 m) | |
| 1 1 1 8,9 | | 9,90 | |
| 1 12,0 | | 7,35 | |
| 1 14,0 | | 6,32 | |
| ! 15,4 | | 5,73 | |
| 1 15,9 | | 5,55 | |
| 1 16,8 | | 5,26 | |
| 1 17,4 | | 5,08 | |
| 1 18,1 | | 4,89 | |
| 1 19,2 I | 4,60 | |
| 1 19,6 | | 4,52 | |
| 1 20,0 I | 4,44 | |
| 1 20,3 | | 4,37 | |
| 1 20,8 | | 4,27 | |
| 1 21,2 | | 4,18 | |
| 1 22,3 | | 3,97 | |
| 1 23,7 | | 3,80 | |
| 1 24,3 | | 3,75 | |
| 1 25,1 | | 3,54 | |
| 1 25,8 | | 3,44 | |
| 1 26,7 | | 3,33 | |
| 1 27,2 | | 3,27 | |
| 1 28,7 | | 3,10 | |
| 1 29,6 I | 3,01 | |
| | 30,6 | | 2,92 | |
| 1 31,6 | | 2,83 | |
| 1 32,2 | | 2,78 | |
| 1 33,3 | 1 1 | 2,69 | 1 |
?|Ζ Zoo 1 -
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Polymorfní forma soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou (polymorf), charakterizovaná tím, že:(i) poskytuje infračervené spektrum obsahující píky při 1360, 1326, 1241, 714 a 669 cm-1, a/nebo (ii) poskytuje Ramanovo spektrum obsahující píky při 1581, 768, 670, 271 a 226 cm“1, a/nebo (iii) poskytuje spektrum nukleární magnetické rezonance v pevném stavu obsahující píky při chemických posunech v zásadě shodné s tím, jak ukazuje tab. č. 1, a/nebo (iv) poskytuje difrakci rentgenového záření v prášku (XRPD) obsahující píky v zásadě shodné s tím, jak ukazuje tab. č. 2.
- 2. Polymorf podle nároku 1, který poskytuje infračervené spektrum v zásadě shodné s obr. č. 1.
- 3. Polymorf podle nároku 1 nebo 2, který poskytuje Ramanovo spektrum v zásadě shodné s obr. č. 2.
- 4. Polymorf podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, který poskytuje spektrum nukleární magnetické rezonance v pevném stavu v zásadě shodné s obr. č. 3.
- 5. Polymorf podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, který poskytuje difrakci rentgenového záření v prášku (XRPD) v zásadě shodnou s obr. č. 3.
6. Polymorf podle kteréhokoli formě. z nároků 1 až 5 v izolované 7. Polymorf podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 v čisté formě - 8. Polymorf podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 v krystalické ·* «φ • · φ · « φ φ • · φ φ φ φ φ • φφ ···· • φ formě.
- 9. Způsob přípravy polymorfu podle nároku 1, vyznačující se tím, že:(a) suspenze soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou (zde dále rovněž sloučenina (1) nebo původní polymorf) ve vodném ethanolu obsahujícím až přibližně 2,5 % hmotnostně-objemových vody, se zahřívá po dlouhou dobu a po této době se polymorf získá z denaturovaného ethanolu, nebo (b) sloučenina (I) se smíchá s denaturovaným ethanolem, zahřívá na zvýšenou teplotu po dlouhou dobu a po této době se polymorf získá z rozpouštědla, nebo (c) sloučenina (I) v denaturovaném ethanolu obsahujícím až 2,5 % hmotnostně-objemových se naočkuje při teplotě 55 °C polymorfem a poté ochladí na teplotu v rozmezí od 20 °C do 25 °C, aby se dostal polymorf, a poté se polymorf získá z denaturovaného ethanolu.
- 10. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje účinné, netoxické množství polymorfu podle nároku 1 a jeho farmaceuticky vhodný nosič.
- 11. Polymorf podle nároku 1 pro použití jako účinná léčivá látka.
- 12. Polymorf podle nároku 1 pro použití pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a některých jejich komplikací.
- 13. Použití polymorfu 1 pro použití pro výrobu léčiva pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a některých jejich komplikací.
- 14. Způsob léčby a/nebo profylaxe diabetes mellitus, stavů- 17 •fc ·>· 1 · n * ·· ···· souvisejících s diabetes mellitus a jejich určitých komplikací u člověka nebo jiného savce, vyznačuj ící se tím, že zahrnuje podání účinného, netoxického množství polymorfu člověku nebo jinému savci, který ji potřebuje.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9909472.4A GB9909472D0 (en) | 1999-04-23 | 1999-04-23 | Novel compounds |
| GBGB9912197.2A GB9912197D0 (en) | 1999-05-25 | 1999-05-25 | Novel pharmaceutical |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013799A3 true CZ20013799A3 (cs) | 2002-04-17 |
Family
ID=26315460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013799A CZ20013799A3 (cs) | 1999-04-23 | 2000-04-19 | Nový léčivý přípravek |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6815457B1 (cs) |
| EP (3) | EP1173434B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002543075A (cs) |
| KR (1) | KR100744359B1 (cs) |
| CN (1) | CN1208335C (cs) |
| AP (1) | AP1495A (cs) |
| AR (2) | AR023564A1 (cs) |
| AT (2) | ATE247653T1 (cs) |
| AU (1) | AU765498B2 (cs) |
| BG (1) | BG65427B1 (cs) |
| BR (1) | BR0009934A (cs) |
| CA (1) | CA2370258A1 (cs) |
| CO (1) | CO5170424A1 (cs) |
| CY (1) | CY1107238T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20013799A3 (cs) |
| DE (2) | DE60004658T2 (cs) |
| DK (2) | DK1173434T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ3155A1 (cs) |
| EA (1) | EA004534B1 (cs) |
| ES (2) | ES2204557T3 (cs) |
| HK (1) | HK1045154B (cs) |
| HR (1) | HRP20010773B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0200929A3 (cs) |
| IL (1) | IL146110A0 (cs) |
| MA (1) | MA26785A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA01010820A (cs) |
| MY (1) | MY128007A (cs) |
| NO (1) | NO320589B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ515163A (cs) |
| OA (1) | OA11871A (cs) |
| PE (1) | PE20010040A1 (cs) |
| PL (1) | PL351686A1 (cs) |
| PT (2) | PT1284268E (cs) |
| RS (1) | RS50114B (cs) |
| SK (1) | SK286423B6 (cs) |
| TR (1) | TR200103061T2 (cs) |
| TW (1) | TW591027B (cs) |
| UA (1) | UA67843C2 (cs) |
| UY (1) | UY26120A1 (cs) |
| WO (1) | WO2000064892A2 (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9726568D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US20020137940A1 (en) * | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
| US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
| US20040248945A1 (en) | 1999-04-23 | 2004-12-09 | Smithkline Beecham P.L.C. | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
| KR100744360B1 (ko) | 1999-04-23 | 2007-07-30 | 스미스클라인비이참피이엘시이 | 5-[4-[2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레산염의 다형체 |
| DK1173434T3 (da) | 1999-04-23 | 2003-12-08 | Smithkline Beecham Plc | Thiazolidindionderivat og dets anvendelse som antidiabetisk middel |
| GB0006133D0 (en) | 2000-03-14 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US7241895B2 (en) * | 2000-09-26 | 2007-07-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino[ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
| CZ2003864A3 (cs) * | 2000-09-26 | 2004-01-14 | Dr. Reddy´S Research Foundation | Nové polymorfní formy 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu a způsob jejich přípravy |
| WO2003050116A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-19 | Smithkline Beecham Plc | A 5(-4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridil)amino)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione (i) 10-camphorsulphonic acid salt and use against diabetes mellitus |
| GB0130511D0 (en) * | 2001-12-20 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| WO2003053962A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Smithkline Beecham Plc | 5- (4- (2- (n-methyl-n- (2-pyridyl) amino) ethoxy) benzyl) thiazolidine-2, 4-dione malic acid salt and use against diabetes mellitus |
| GB0307259D0 (en) * | 2003-03-28 | 2003-05-07 | Glaxo Group Ltd | Process |
| EP1468997A3 (en) * | 2003-04-18 | 2004-11-03 | CHEMI S.p.A. | Polymorphous forms of rosiglitazone maleate |
| GB2405403A (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-02 | Cipla Ltd | Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base |
| EP1709038A2 (en) * | 2004-01-28 | 2006-10-11 | Usv Limited | A process for the preparation of 5- 4- 2- n-methyl -n-(2-pyridyl) amino ethoxy phenyl methyl thiaz olidine-2, 4-dione maleate |
| ITMI20041537A1 (it) * | 2004-07-28 | 2004-10-28 | Chemi Spa | Nuova forma polimorfa del rosiglitazone maleato |
| CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
| US7435741B2 (en) * | 2006-05-09 | 2008-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
| US20090076093A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched rosiglitazone |
| EP2184055A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-12 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for preparing solid dosage forms of rosiglitazone maleate |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE186724T1 (de) | 1987-09-04 | 1999-12-15 | Beecham Group Plc | Substituierte thiazolidindionderivate |
| US6288095B1 (en) | 1987-09-04 | 2001-09-11 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
| GB9124513D0 (en) | 1991-11-19 | 1992-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9218830D0 (en) | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5741803A (en) | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
| US5478852C1 (en) * | 1993-09-15 | 2001-03-13 | Sankyo Co | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| DE4404198A1 (de) | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Henkel Kgaa | 2-Fluor-6-nitroaniline |
| CN1083715C (zh) | 1994-02-10 | 2002-05-01 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 胰岛素敏化物治疗肾病的应用 |
| US20010044458A1 (en) * | 1994-02-10 | 2001-11-22 | Smithkline Beechamp P.L.C. | Use of insulin sensitisers for treating renal diseases |
| TWI238064B (en) * | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
| US6153632A (en) * | 1997-02-24 | 2000-11-28 | Rieveley; Robert B. | Method and composition for the treatment of diabetes |
| GB9711683D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-08-06 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
| US20020004515A1 (en) * | 1997-06-18 | 2002-01-10 | Smith Stephen Alistair | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin |
| US20020028768A1 (en) * | 1997-06-18 | 2002-03-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Treatment of diabetes with rosiglitazone and insulin |
| GB9712866D0 (en) | 1997-06-18 | 1997-08-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| WO1998057634A1 (en) | 1997-06-18 | 1998-12-23 | Smithkline Beecham Plc | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin |
| AP1600A (en) | 1997-06-18 | 2006-04-28 | Smithkline Beecham Plc | Combination of a thiazolidinedione and a sulphonylurea for treating diabetes |
| US20010049380A1 (en) * | 1997-06-18 | 2001-12-06 | Smith Stephen Alistair | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea |
| WO1998057635A1 (en) | 1997-06-18 | 1998-12-23 | Smithkline Beecham Plc | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and alpha-glucosidase inhibitor |
| US20020016287A1 (en) * | 1997-07-18 | 2002-02-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide |
| US20020045649A1 (en) * | 1997-07-18 | 2002-04-18 | Smithkline Beecham P.L.C. | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea |
| GB9726568D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB9726566D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US20020137940A1 (en) | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
| GB9726563D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| OA11873A (en) | 1999-04-23 | 2006-03-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical. |
| DK1173434T3 (da) | 1999-04-23 | 2003-12-08 | Smithkline Beecham Plc | Thiazolidindionderivat og dets anvendelse som antidiabetisk middel |
| KR100744360B1 (ko) | 1999-04-23 | 2007-07-30 | 스미스클라인비이참피이엘시이 | 5-[4-[2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레산염의 다형체 |
| CZ2003864A3 (cs) | 2000-09-26 | 2004-01-14 | Dr. Reddy´S Research Foundation | Nové polymorfní formy 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu a způsob jejich přípravy |
-
2000
- 2000-04-19 DK DK00920889T patent/DK1173434T3/da active
- 2000-04-19 ES ES00920889T patent/ES2204557T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 CO CO00028932A patent/CO5170424A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 CN CNB008090572A patent/CN1208335C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 CZ CZ20013799A patent/CZ20013799A3/cs unknown
- 2000-04-19 ES ES02080320T patent/ES2298327T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 AU AU41306/00A patent/AU765498B2/en not_active Ceased
- 2000-04-19 UA UA2001117938A patent/UA67843C2/uk unknown
- 2000-04-19 HR HR20010773A patent/HRP20010773B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 AT AT00920889T patent/ATE247653T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 IL IL14611000A patent/IL146110A0/xx unknown
- 2000-04-19 PT PT02080320T patent/PT1284268E/pt unknown
- 2000-04-19 DZ DZ003155A patent/DZ3155A1/xx active
- 2000-04-19 AR ARP000101865A patent/AR023564A1/es unknown
- 2000-04-19 TR TR2001/03061T patent/TR200103061T2/xx unknown
- 2000-04-19 HU HU0200929A patent/HUP0200929A3/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 OA OA1200100275A patent/OA11871A/en unknown
- 2000-04-19 EA EA200101119A patent/EA004534B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 DK DK02080320T patent/DK1284268T3/da active
- 2000-04-19 DE DE60004658T patent/DE60004658T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 EP EP00920889A patent/EP1173434B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 RS YUP-752/01A patent/RS50114B/sr unknown
- 2000-04-19 WO PCT/GB2000/001514 patent/WO2000064892A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 KR KR1020017013557A patent/KR100744359B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 BR BR0009934-1A patent/BR0009934A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 DE DE60037602T patent/DE60037602T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 HK HK02104882.1A patent/HK1045154B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 AP APAP/P/2001/002333A patent/AP1495A/en active
- 2000-04-19 EP EP07150378A patent/EP1903043A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-19 PT PT00920889T patent/PT1173434E/pt unknown
- 2000-04-19 PE PE2000000364A patent/PE20010040A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 AR ARP000101870A patent/AR023568A1/es unknown
- 2000-04-19 CA CA002370258A patent/CA2370258A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-19 NZ NZ515163A patent/NZ515163A/xx unknown
- 2000-04-19 SK SK1491-2001A patent/SK286423B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 JP JP2000614244A patent/JP2002543075A/ja active Pending
- 2000-04-19 EP EP02080320A patent/EP1284268B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 PL PL00351686A patent/PL351686A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 AT AT02080320T patent/ATE382046T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 MX MXPA01010820A patent/MXPA01010820A/es unknown
- 2000-04-19 US US10/030,323 patent/US6815457B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-21 MY MYPI20001707A patent/MY128007A/en unknown
- 2000-04-24 TW TW089107633A patent/TW591027B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-04-24 UY UY26120A patent/UY26120A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-10-22 MA MA26377A patent/MA26785A1/fr unknown
- 2001-10-22 NO NO20015149A patent/NO320589B1/no unknown
- 2001-11-20 BG BG106119A patent/BG65427B1/bg unknown
-
2003
- 2003-11-07 US US10/703,887 patent/US20040092555A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-03-12 CY CY20081100277T patent/CY1107238T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20013799A3 (cs) | Nový léčivý přípravek | |
| CZ20013800A3 (cs) | Polymorf soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]-benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou | |
| CZ20002206A3 (cs) | Substituovaný derivát thiazolidindionu, způsob jeho přípravy a jeho farmaceutické použití | |
| CZ20002204A3 (cs) | Hydrát soli 5-[4-[2-/N-methyl-(2-pyridyl)amino/ethoxy]-benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou jako farmaceutický prostředek | |
| CZ20002205A3 (cs) | Hydrát soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou | |
| CZ20013801A3 (cs) | Nový léčivý přípravek | |
| CZ20013759A3 (cs) | Nový léčivý přípravek | |
| CZ20013758A3 (cs) | Nový léčivý přípravek | |
| SK1442003A3 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
| SK2632003A3 (en) | The hydrochloride salt of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2- pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione | |
| CZ2003314A3 (cs) | Derivát thiazolidindionu ve formě soli kyseliny vinné | |
| CZ2003313A3 (cs) | Derivát thiazolidindionu ve formě soli kyseliny vinné | |
| BG107679A (bg) | Натриеви соли на 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион | |
| CZ2003315A3 (cs) | Derivát thiazolidindionu ve formě soli kyseliny vinné | |
| ZA200108722B (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic. |