SK14912001A3

SK14912001A3 - Polymorfná forma soli 5-[4-[2-(N-metyl-N-2-pyridyl)amino)etoxy] benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovou, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie

Info

Publication number: SK14912001A3
Application number: SK1491-2001A
Authority: SK
Inventors: Paul David James Blackler; Robert Gordon Giles; Michael John Sasse
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1999-04-23
Filing date: 2000-04-19
Publication date: 2002-02-05
Also published as: OA11871A; JP2002543075A; HRP20010773B1; HUP0200929A2; DE60004658D1; MXPA01010820A; YU75201A; DE60037602T2; PT1284268E; WO2000064892A2; WO2000064892A3; HK1055293A1; RS50114B; KR20020028873A; HRP20010773A2; EP1173434A2; PL351686A1; PE20010040A1; BR0009934A; DK1284268T3

Description

Vynález sa týka polymorfnej formy soli 5-[4-[2-(/V-metyl-/V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovou, spôsobu jej prípravy a jej použitia v medicíne.

Doterajší stav techniky

Medzinárodná patentová prihláška číslo zverejnenia WO94/05659 opisuje niektoré tiazolidíndiónové deriváty, ktoré majú hypoglykemickú a hypolipidemickú aktivitu, vrátane soli 5-[4-[2-(/V-nľietyl-/V-(2-pyridyl)amino)etoxy)benzyl]tiazolidín-2,4diónu s kyselinou maleínovou (ďalej v tomto dokumente tiež označovaná ako Látka ľ')·

Medzinárodné patentové prihlášky, číslo zverejnenia WO99/31093, WO99/31094 a WO99/31095 opisujú zvláštne hydráty Látky I.

Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo, že Látka I existuje v novej polymorfnej forme, ktorá je zvlášť vhodná na hromadnú prípravu a spracovanie. Nová forma sa môže pripraviť pomocou účinného, ekonomického a reprodukovateľného spôsobu zvlášť vhodného na prípravu vo veľkom meradle.

Nová polymorfná forma („Polymorf“) má tiež užitočné farmaceutické vlastnosti a konkrétne sa označuje ako látka užitočná na liečenie a/alebo profýlaxiu diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a ich niektorých komplikácií.

Podstatou vynálezu je polymorfná forma soli 5-[4-[2-(/V-metyl-/V-(2-pyridyl)amino)etoxy)benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovou, charakterizovaná tým, že:

• · · • 9

-2·· • · · • · ·· · ·· ·· · 9 99 • · · · · • · · · 9 9 • 9 9 9 9 ··· ··· ·· ··· (i) poskytuje infračervené spektrum, ktoré obsahuje vrcholy pri 1360, 1326, 1241, 714 a 669 cm'¹; a/alebo (ii) poskytuje Ramanovo spektrum, ktoré obsahuje vrcholy pri 1581, 768,670,271 a 226 cm¹; a/alebo (iii) poskytuje v tuhom stave spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie, ktoré obsahuje vrcholy pri chemických posunoch, v podstate ako je uvedené v Tabuľke I; a/alebo (iv) poskytuje rôntgenový práškový difrakčný (XRPD) záznam, ktorý obsahuje vrcholy, v podstate ako je uvedené v Tabuľke II.

V jednom výhodnom uskutočnení Polymorf poskytuje infračervené spektrum v podstate v súlade s Obrázkom 1.

V jednom výhodnom uskutočnení Polymorf poskytuje Ramanovo spektrum v podstate v súlade s Obrázkom 2.

V jednom výhodnom uskutočnení Polymorf poskytuje v tuhom stave spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie v podstate v súlade s Obrázkom 3.

V jednom výhodnom uskutočnení Polymorf poskytuje rôntgenový práškový difrakčný (XRPD) záznam v podstate v súlade s Obrázkom 4.

Tento vynález zahrnuje Polymorf izolovaný v čistej forme alebo zmiešaný s ďalšími materiálmi, napríklad známymi formami Látky I alebo nejakým ďalším materiálom.

Teda v jednom uskutočnení vynález poskytuje Polymorf v izolovanej forme.

V ďalšom uskutočnení sa poskytuje Polymorf v čistej forme.

V ešte inom uskutočnení sa poskytuje Polymorf v kryštalickej forme.

Tento vynález tiež poskytuje spôsob prípravy Polymorfu, charakterizovaný tým, že kaša Látky I vo vodnom etanole, ktorý obsahuje do asi 2,5% vody (hmotnosť/objem), výhodne vo vodnom denaturovanom etanole, ktorý obsahuje do asi 2,5 % vody (hmotnosť/objem), napríklad 2,5 % vody (hmotnosť/objem), sa zahrieva výhodne na teplotu v rozsahu od 35 °C do 60 °C, ako napríklad 40 °C až 50 °C, napríklad na 45 °C, počas dlhšej doby, napríklad 65 hodín, po tomto čase sa Polymorf oddelí od denaturovaného etanolu. Voliteľne sa reakčná zmes očkuje s Polymorfom.

V ďalšom spôsobe podľa tohto vynálezu sa Látka I zmieša sdena·· • · ·

-3·· ··· túrovaným etanolom, zahrieva sa na zvýšenú teplotu, výhodne teplotu v rozsahu od 35 ’C do 60 °C, ako napríklad 40 “C až 50 ’C, napríklad 45 ’C až 47 ’C, počas dlhšej doby, napríklad 65 hodín, po tomto čase sa Polymorf oddelí od rozpúšťadla. Voliteľne sa reakčná zmes očkuje s Polymorfom.

V ďalšom spôsobe sa roztok Látky I v denaturovanom etanole, ktorý obsahuje do 2,5 % vody (hmotnosť/objem), napríklad 0,8 až 2,5 % vody (hmotnosť/objem), pri 55 ’C očkuje s Polymorfom, potom sa ochladí na teplotu v rozsahu od 20 ’C do 25 ’C, čím sa poskytne Polymorf. Polymorf sa potom oddelí od denaturovaného etanolu.

Roztok Látky I v denaturovanom etanole sa výhodne pripravuje rozpustením Látky I v požadovanom množstve denaturovaného etanolu pri zvýšenej teplote, napríklad 60 ’C. Tento posledne menovaný spôsob sa tiež efektívne uskutočňuje použitím Látky I, ktorá obsahuje do 25 % hmotnostných hydrátu opísaného v WO99/31093 zmienenom vyššie.

Výhodne sa Polymorf oddelí z reakčného rozpúšťadla, napríklad denaturovaného etanolu, pomocou filtrácie a následného sušenia, výhodne pri zvýšenej teplote, napríklad 45 ’C.

Ďalej vynález poskytuje spôsob prípravy Látky I (tiež pre pohodlie označovaný ako Pôvodný polymorf') zPolymorfu podľa tohto vynálezu, pričom tento spôsob zahrnuje najprv prípravu roztoku Polymorfu v zmesi (100:1 objemových) absolútneho etanolu a metanolu pri zvýšenej teplote, výhodne v rozsahu od 60 ’C do 75 ’C, napríklad pri 68 ’C, a potom ponechanie roztoku ochladiť sa na okolitú teplotu, napríklad 20 až 25 ’C, čím sa umožní kryštalizácia „Pôvodného polymorfu“.

Vo výhodnom uskutočnení tohto spôsobu prípravy „Pôvodného polymorfu“ sa roztok Polymorfu v zmesi absolútny etanol/metanol prefiltruje, obvykle hneď ako sa dosiahne úplné rozpustenie Polymorfu a výsledný roztok sa znova zahrieva na zvýšenú teplotu, napríklad 65 ’C, tento roztok sa potom ponechá ochladiť na okolitú teplotu, napríklad 20 až 25 ’C.

Vo vyššie zmienených spôsoboch prípravy „Pôvodného polymorfu“ sa roztok môže očkovať s „Pôvodným Polymorfom“, ale toto nie je podstatné.

Látka I sa pripravuje podľa známych postupov, ako napríklad postupy opísané v WO94/05659. Zistenia WO94/05659 sú včlenené v tomto dokumente ·· ·· • · · ·

-4• · ···· ·· ··♦ ··· • · · ·· ··· pomocou odkazu.

Aby neboli pochybnosti, pojem Látka ľ sa používa v tomto dokumente tak, že označuje formu 5-[4-[2-(/V-metyl-/V-(2-pyridyl)amino)etoxy)benzyl]tiazolidín-2,4diónu, soli s kyselinou maleinovou, ako je opísaná v Medzinárodnej patentovej prihláške, číslo zverejnenia WO94/05659.

Pri používaní v tomto dokumente pojem denaturovaný etanol znamená etanol, ktorý obsahuje malé množstvá metanolu, obvykle do 5 % objemových metanolu, ako napríklad od 0,9 % objemového do 5 % objemových metanolu, napríklad etanol, ktorý obsahuje 4 % objemové metanolu.

Pri používaní v tomto dokumente pojem „profylaxia stavov spojených s diabetes mellitus“ zahrnuje liečenie takých stavov, ako je napríklad inzulínová rezistencia, zhoršená glukózová tolerancia, hyperinzulinémia a gestačný diabetes.

Diabetes melitus výhodne znamená diabetes mellitus Typu II.

Stavy spojené s diabetes zahrnujú hyperglykémiu a inzulínovú rezistenciu a obezitu. Ďalšie stavy spojené s diabetes zahrnujú hypertenziu, kardiovaskulárne choroby, zvlášť aterosklerózu, niektoré poruchy jedenia, konkrétne regulácie chuti do jedla a príjmu potravy u subjektov trpiacich poruchami spojenými s hladovaním, ako je napríklad anorexia nervosa, a poruchami spojenými s prejedaním, ako napríklad obezita a anorexia bulímia. Ďalšie stavy spojené s diabetes zahrnujú polycystický ovariálny syndróm a steroidmi indukovanú inzulínovú rezistenciu.

Tu začlenené komplikácie stavov spojených s diabetes mellitus zahrnujú obličkové choroby, zvlášť obličkové choroby spojené s vývojom diabetes Typu II, vrátane diabetickej nefropatie, glomerulonefritídy, glomerulárnej sklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy a konečného štádia obličkových chorôb.

Ako je uvedené vyššie, látka podľa tohto vynálezu má užitočné terapeutické vlastnosti. Tento vynález podľa toho poskytuje Polymorf ako aktívnu terapeutickú látku.

Konkrétnejšie, tento vynález poskytuje Polymorf na použitie na liečenie a/alebo profýlaxiu diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a ich niektorých komplikácií.

Polymorf sa môže podávať samotný alebo výhodne ako farmaceutický · ·· • · · · • e • 9 • · ·*······

-5prostriedok, ktorý tiež obsahuje farmaceutický prijateľný nosič. Príprava Polymorfu a jeho dávkovanie sú všeobecne také, ako je opísané pre Látku I v Medzinárodnej patentovej prihláške, číslo zverejnenia WO94/05659 a WO98/55122.

Podľa toho tento vynález tiež poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje Polymorf a farmaceutický prijateľný nosič.

Polymorf sa normálne podáva v jednotkovej dávkovej forme.

Účinná látka sa môže podávať pomocou akéhokoľvek vhodného spôsobu, ale obvykle pomocou orálneho alebo parenteráineho spôsobu. Na takéto použitie bude táto látka normálne používaná vo forme farmaceutického prostriedku v spojení s farmaceutickým nosičom, zrieďovadlom a/alebo vehikulom, hoci exaktná forma prostriedku bude prirodzene závisieť od spôsobu podávania.

Farmaceutické prostriedky sa pripravujú pomocou zmiešania a sú vhodne upravené na orálne, parenterálne alebo topikálne podávanie a ako také môžu byť vo forme tabliet, kapsúl, orálnych kvapalných prípravkov, práškov, granúl, piluliek, pastiliek, rekonštituovateľných práškov, injekčných a infúznych roztokov alebo suspenzií, čapíkov a transdermálnych prostriedkov. Orálne podávateľné farmaceutické prostriedky sú výhodné, zvlášť tvarované orálne farmaceutické prostriedky, pretože sú vhodnejšie na všeobecné použitie.

Tablety a kapsuly na orálne podávanie obvykle predstavujú jednotkovú dávku a obsahujú konvenčné vehikulá, ako napríklad spojivá, plnivá, zrieďovadlá, tabletovacie činidlá, lubrikanty, dezintegranty, farbivá, príchute a zvlhčovacie činidlá. Tablety môžu byť potiahnuté pomocou metód dobre známych v tejto oblasti techniky.

Vhodné plnivá zahrnujú celulózu, manitol, laktózu a ďalšie podobné činidlá. Vhodné dezintegranty zahrnujú škrob, polyvinylpyrolidón a škrobové deriváty, ako napríklad sodnú soľ glykolátu škrobu. Vhodné lubrikanty zahrnujú napríklad stearan horečnatý. Vhodné farmaceutický prijateľné zvlhčovacie činidlá zahrnujú laurylsulfát sodný.

Tuhé orálne farmaceutické prostriedky sa môžu pripraviť pomocou konvenčných metód zmiešavania, plnenia, tabletovania a podobne. Opakované premiešavacie operácie sa môžu použiť na rozdelenie aktívneho činidla v týchto kompozíciách pri použití veľkých množstiev plnív. Takéto operácie sú samozrejme

-6·· • · • · · · • · • · · • · • · ·· ·· ·· · · · • · · • · · · · • · · · ··· ··· ·· · v tejto oblasti techniky konvenčné.

Orálne kvapalné prípravky môžu byť vo forme napríklad vodných alebo olejových suspenzii, roztokov, emulzií, sirupov alebo elixírov, alebo môžu predstavovať suchý produkt na rekonštitúciu s vodou alebo ďalšími vhodnými vehikulami pred použitím. Takéto kvapalné prípravky môžu obsahovať konvenčné aditíva, ako napríklad suspenzačné činidlá, napríklad sorbitol, sirup, metylcelulózu, želatínu, hydroxyetylcelulózu, karboxymetylcelulózu, gél stearanu hlinitého alebo hydrogenované jedlé tuky, emulzifikačné činidlá, napríklad lecitín, monoolean sorbitanu, alebo arabskú gumu; nevodné vehikulá (ktoré môžu zahrnovať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery ako napríklad estery glycerínu, propylénglykol alebo etylalkohol; konzervačné látky, napríklad metyl- alebo propyl- p-hydroxybenzoan alebo kyselina sorbová, a ak je to požadované, konvenčné ochucovacie alebo farbiace činidlá.

Na parenterálne podávanie sa tekuté jednotkové dávkové formy pripravujú tak, že obsahujú látku podľa tohto vynálezu a sterilné vehikulum. Látka sa v závislosti od vehikulá a koncentrácie môže buď suspendovať alebo rozpustiť. Parenterálne roztoky sa normálne pripravujú pomocou rozpustenia aktívnej látky vo vehikule a sterilizovania filtráciou pred plnením do vhodnej liekovky alebo ampuly a uzavretím. Výhodne sú adjuvans, ako napríklad lokálne anestetiká, konzervačné látky a pufrujúce činidlá, tiež rozpustené vo vehikule. Na zvýšenie stability sa farmaceutický prostriedok môže po naplnení do liekovky zmraziť a voda sa odstráni za vákua.

Parenterálne suspenzie sa pripravujú v podstate rovnakým spôsobom s výnimkou, že sa aktívna látka suspenduje vo vehikule namiesto rozpustenia a sterilizuje sa pomocou expozície etylénoxidom pred suspendovaním v sterilnom vehikule. Výhodne sa do farmaceutického prostriedku zahrnuje povrchovo aktívna látka alebo zvlhčovacie činidlo na uľahčenie rovnomerného rozdelenia aktívnej látky.

Okrem toho môžu takéto farmaceutické prostriedky obsahovať ďalšie aktívne činidlá, ako napríklad anti-hypertenzné činidlá a diuretiká.

Okrem toho sa Polymorf môže použiť v kombinácii s ďalšími antidiabetickými činidlami, ako je napríklad inzulínové sekretagogum, napríklad ··

-7·· ·· • · · · • · • · · • · sulfonylmočoviny, biguanidy, ako napríklad metformín, inhibítory alfa glukozidázy, ako napríklad akarbóza, beta agonistické látky a inzulín, ako napríklad činidlá opísané vo WO98/57649, WO98/57634 , WO98/57635 alebo WO98/57636. Ďalšie antidiabetické činidlá, ich množstvá a spôsoby podávania, sú opísané vo vyššie zmienených publikáciách. Príprava Polymorfu a jeho dávkovanie v týchto prostriedkoch sú všeobecne opísané pre Látku I vo vyššie zmienených publikáciách. Ako je bežná prax, farmaceutické prostriedky budú obvykle sprevádzané písanými alebo tlačenými pokynmi o použití pri danom liečení.

V tomto dokumente sa používa pojem „farmaceutický prijateľný“ tak, že zahrnuje látky, farmaceutické prostriedky a prísady na humánne aj veterinárne použitie: napríklad pojem „farmaceutický prijateľná soľ zahrnuje veterinárne prijateľnú soľ.

Tento vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia a/alebo profylaxie diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a ich niektorých komplikácií; u človeka alebo iných cicavcov, ktorý zahrnuje podávanie účinného netoxického množstva Polymorfu ľuďom alebo iným cicavcom, ktorí to potrebujú.

Vhodne sa aktívna zložka môže podávať ako farmaceutický prostriedok definovaný skôr v tomto dokumente a toto tvorí zvláštne hľadisko tohto vynálezu.

Na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a ich niektorých komplikácií, sa Polymorf môže brať v dávkach, ako sú napríklad dávky opísané vyššie.

Podobné dávkové režimy sú vhodné na liečenie a/alebo profylaxiu cicavcov iných ako ľudia.

Ďalej tento vynález poskytuje použitie Polymorfu na výrobu lieku na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a ich niektorých komplikácií.

Pre látky podľa tohto vynálezu nie sú indikované žiadne toxikologické účinky pri vyššie zmienenom liečení.

Nasledujúce príklady ilustrujú vynález, ale žiadnym spôsobom ho neobmedzujú.

·· ·· • · · · • ·	• • · •	• ·· •	·· • · · • ·
• ·	•	•	• ·
	···	···	·· ·

Prehľad obrázkov na výkresoch

Na obr. 1 je znázornené infračervené spektrum Polymorfu.

Na obr. 2 je znázornené Ramanovo spektrum Polymorfu.

Na obr. 3 je znázornené NMR spektrum Polymorfu v tuhom stave.

Na obr. 4 je znázornený rôntgenový práškový difrakčný záznam Polymorfu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Kaša Látky I (3,0 g, pripravená ako WO94/05659 v denaturovanom etanole (30,5 ml, obsah vody 2,5 % (hmotnosť/objem)) sa zahrievala pri 45 °C počas 65 hodín. Produkt sa odfiltroval pri 45 °C a vysušil sa pri 50 °C za vákua, čím sa poskytol Polymorf (1,55 g).

Príklad 2

Do zmesi absolútneho etanolu (30 ml, voda <0,1 % (hmotnosť/objem)) a metanolu (1,2 ml) sa pridala Látka I (2,00 g). Výsledná suspenzia sa zahrievala na 45 až 47 °C a udržiavala sa pri tejto teplote počas 65 hodín. Tuhá látka sa izolovala pri 45 °C a vysušila sa pri 50 °C za vákua, čím sa poskytlo 0,83 g (41%) Polymorfu.

Príklad 3

Látka I (6,0 g, ktorá obsahuje približne 25 % hmotnostných hydrátu opísaného WO99/31093) sa zahrievala pri 60 °C v denaturovanom etanole (60 ml, obsah vody 0,8 % (hmotnosť/objem)), kým sa nedosiahlo úplné rozpustenie. Výsledný roztok sa ochladil na 55 °C, naočkoval sa s touto látkou (0,06 g), potom sa ochladil na 20 až 25 °C. Produkt sa odfiltroval, premyl denaturovaným etanolom (10 ml) a vysušil sa pri 50 °C za vákua, čím sa poskytol Polymorf (4,8 g, 80 %).

Príklad 4

Konverzia Polymorfu na Látku I („Pôvodný polymorf¹)

-9·· ·· • · · · • · ·· ·· ·· · · · • · · · • · · · · • · · · ··· ··· ·· ·

Polymorf (4,0 g) sa zahrieval na 68 °C v zmesi absolútneho etanolu (40 ml) a metanolu (0,4 ml), kým sa nedosiahlo úplné rozpustenie. Výsledný roztok sa odfiltroval, znova sa zahrial na 65 °C a potom sa ochladil na 20 až 25 °C. Produkt sa odfiltroval, premyl absolútnym etanolom (8 ml) a vysušil sa pri 50 °C za vákua, čím sa poskytla Látka I, ako je opísané WO94/05659 (3,32 g, 83 %).

Charakteristické údaje: Nasledujúce charakteristické údaje boli získané pre Polymorf.

A) Obsah vody

Určil sa ako 0,08 % hmotnostného použitím Karl-Fischerovho prístroja.

B) Infračervené spektrum

Infračervené absorpčné spektrum disperzie Polymorfu v minerálnom oleji sa získalo použitím spektrometra Nicolet 710 FT-IR pri rozlíšení 2 cm'¹. Údaje boli digitalizované s 1 cm'¹ intervalmi. Získané spektrum je uvedené na Obrázku 1. Polohy vrcholov sú nasledujúce: 2720, 1750, 1703, 1640, 1618, 1610, 1573,1541, 1529, 1513, 1412, 1400, 1360, 1326, 1309, 1300, 1265, 1241, 1213, 1183, 1162, 1112, 1096, 1080, 1068, 1033, 1014, 989, 972, 933, 902, 866, 843, 832, 812, 774, 741, 734, 729, 669, 660, 636, 613, 605, 577, 558, 540, 527, 515, 508 a 473 cm'¹.

C) Ramanovo spektrum

Ramanovo spektrum Polymorfu sa zaznamenalo v sklenej liekovke použitím spektrometra Perkin Elmer 2000R pri rozlíšení 4 cm'¹ a je uvedené na Obrázku 2 (X os uvádza intenzitu, Y-os uvádza Ramanov posun cm'¹, 1800 až 200 cm'¹). Excitácia sa dosiahla použitím Nd:YAG lasera (1064 nm) s výkonom 400 mW. Polohy vrcholov sú nasledujúce: 1749, 1706, 1683, 1611, 1581, 1546, 1511, 1468, 1445, 1435, 1388, 1361, 1327, 1301, 1269, 1250, 1229, 1210, 1179, 1149, 1103, 1056, 1036, 1024, 1005, 989, 920, 843, 827, 800, 782, 768, 744, 722, 670, 637, 605, 560, 541, 512, 473, 429, 408, 397, 347, 322, 298, 271 a 226 cm¹.

-10D) NMR spektrum

Spektrum pre 90,56 MHz ¹³C CP-MAS NMR pre Polymorf je uvedené na Obrázku 3. Chemické posuny sú tabelované v Tabuľke 1. Údaje boli zaznamenané pri okolitej teplote a rotačnej frekvencii 10 kHz na spektrometri Bruker AMX360, s 1,6 ms kros-polarizáciou a čase opakovania 15 s. Chemické posuny boli externe porovnávané so signálom karboxylátu glycínovej porovnávacej vzorky pri 176,4 ppm vzhľadom na tetrametylsilán a sú považované za presné v rozsahu ±0,5 ppm. Vrcholy neboli priradené.

Tabuľka I ¹³C Chemické posuny Polymorfu

Chemický posun (pm)

42,2	112,3	131,5	146,5	172,4
50,7	113,9	134,1	151,4	177,4
55,9	118,8	138,7	158,7
62,7	129,8	140,5	170,3

E) Rôntgenový práškový difrakčný záznam (XRPD)

XRPD záznam Polymorfu je uvedený nižšie na Obrázku 4 a prehľad XRPD uhlov a vypočítané mriežkové vzdialenosti charakteristické pre Polymorf sú dané v Tabuľke Ii.

PW1710 rôntgenový práškový difraktometer (Cu rôntgenový zdroj) sa použil

na generovanie práškového záznamu použitím nasledujúcich podmienok záznamu:
Anóda trubice:	Cu
Napätie generátora:	40 kV
Prúd generátora:	30 mA
Počiatočný uhol:	3,5 °20
Koncový uhol:	35,0 °2θ
Veľkosť kroku:	0,020 °2Θ
Čas na krok:	2,3 s

-11 ·· ·· • · · · • · • · · • · ·· ··

Tabuľka II

Róntgenové práškové difrakčné uhly a vypočítané mriežkové vzdialenosti charakteristické pre Polymorf

Difrakčný uhol (°2θ)	Mriežková vzdialenosť (Angstrômy)
8,9	9,90
12,0	7,35
14,0	6,32
15,4	5,73
15,9	5,55
16,8	5,26
17,4	5,08
18,1	4,89
19,2	4,60
19,6	4,52
20,0	4,44
20,3	4,37
20,8	4,27
21,2	4,18
22,3	3,97
23,7	3,80
24,3	3,75
25,1	3,54
25,8	3,44
26,7	3,33
27,2	3,27
28,7	3,10
29,6	3,01
30,6	2,92
31,6	2,83

·· ·· · • · · · ·· · • · · • · · · • · · ········ ··· · ·· · • · ·· • · • · · · • · · ·· ···

32,2	2,78
33,3	2,69

• · ·· • ··· ·· • · · • · ···· ···· ·· • · · • e • · · • ·

Claims

1. Polymorfná forma soli 5-[4-[2-(A/-metyl-A/-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovou - Polymorf, ktorý:

(i) poskytuje infračervené spektrum, ktoré obsahuje vrcholy pri 1360, 1326, 1241, 714 a 669 cm*¹; a/alebo (ii) poskytuje Ramanovo spektrum, ktoré obsahuje vrcholy pri 1581, 768, 670, 271 a 226 cm¹; a/alebo (iii) poskytuje v tuhom stave spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie, ktoré obsahuje vrcholy pri chemických posunoch, v podstate ako je uvedené v Tabuľke I; a/alebo (iv) poskytuje rôntgenový práškový difrakčný (XRPD) záznam, ktorý obsahuje vrcholy, v podstate ako je uvedené v Tabuľke II.

2. Polymorf podľa nároku 1, ktorý poskytuje infračervené spektrum v podstate v súlade s Obrázkom 1.

3. Polymorf podľa nároku 1 alebo nároku 2, ktorý poskytuje Ramanovo spektrum v podstate v súlade s Obrázkom 2.

4. Polymorf podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, ktorý poskytuje v tuhom stave spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie v podstate v súlade s Obrázkom 3.

5. Polymorf podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, ktorý poskytuje rôntgenový práškový difrakčný záznam - XRPD v podstate v súlade s Obrázkom 4.

6. Polymorf podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 v izolovanej forme.

7. Polymorf podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 v čistej forme.

8. Polymorf podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 v kryštalickej forme.

-149. Spôsob prípravy Polymorfu podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že:

(a) kaša soli 5-[4-[2-(A/-metyl-/V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovou, (v tomto dokumente tiež označovaný ako „Látka I alebo Pôvodný polymorf) vo vodnom etanole obsahujúcom do približne 2,5 % vody (hmotnosť/objem), sa zahrieva počas dlhšej doby; po tomto čase sa Polymorf oddelí od denaturovaného etanolu; alebo (b) Látka I sa zmieša s denaturovaným etanolom, zahrieva sa na zvýšenú teplotu počas dlhšej doby, po tomto čase sa Polymorf oddelí od rozpúšťadla; alebo (c) Látka I sa v denaturovanom etanole, ktorý obsahuje do 2,5 % vody (hmotnosť/objem), pri 55 °C očkuje s Polymorfom, potom sa ochladí na teplotu v rozsahu od 20 °C až 25 °C, čím sa poskytne Polymorf;

Polymorf sa potom oddelí od rozpúšťadla.

10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné netoxické množstvo Polymorfu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.

11. Polymorf podľa nároku 1 na použitie ako účinná terapeutická látka.

12. Polymorf podľa nároku 1 na použitie na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a ich niektorých komplikácií.

13. Použitie Polymorfu na výrobu lieku na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a ich niektorých komplikácií u ľudí alebo iných cicavcov.

• ·· · ·· · · ·· • · · · • · · · · • · · · • ··· ·· ··· ·· ·· • · · · • · • · · • ·

1/4

Fig. 1 o

o m

o o

CM m

CM o

o m

co o

o o

IO

Vlnočet (cm'¹) ioo inoioomomomomom b-r-<o<oininxrTrco{ocMCMT-TOJOUEJ.ILUSUBJl %

2/4 ·· ·· • · · · • I • · • ·

• • ·· ·· • • e • • · • · ·· • • • · · • • • · ··· ··· ·· ··

Fig. 2

I | [ Γ| I [ΊΊ I | I I I | I I I I ι Γ ι ρ ι τ·[ nrpn p r I | f ľl | I I ι ρ ΓΤ o

CN o

CD o

o ro

CO o

IO o

N o

CN

1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400

Fig. 3 • 99

99 9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

999 99 9

4/4 i-¹-r o o (O

2500 “T o

o

CT) (jsoujaood) ·· ·· • 9 9 9

9 · • · · • · ···· 9999 999 o

OJ [·2Θ|

T

Π-r o