SK17152002A3

SK17152002A3 - Hydrojodid 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amíno)etoxy]- benzyl]tiazolidín-2,4-diónu ako liečivo

Info

Publication number: SK17152002A3
Application number: SK1715-2002A
Authority: SK
Inventors: Andrew Simon Craig; Tim Chien Ting Ho; Michael John Millan
Original assignee: Smithkline Beecham P. L. C.
Priority date: 2000-06-08
Filing date: 2001-06-08
Publication date: 2003-05-02
Also published as: HUP0301799A3; GB0014005D0; BG107356A; CZ20024029A3; YU93002A; PL363683A1; NZ522997A; DZ3383A1; EA004298B1; IL153280A0; WO2001094343A1; AU6255001A; JP2003535861A; HUP0301799A2; OA12283A; CN1443185A; BR0111508A; AP2002002684A0; EA200300004A1; MA26912A1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nového liečiva, spôsobu jeho výroby a jeho použitia v medicíne.

Doterajší stav techniky

Európska patentová prihláška zverejnená pod číslom 0 306 228 sa týka určitých tiazolidíndiónových derivátov, ktoré sú opísané ako látky s hypoglykemickou a hypolipidemickou aktivitou. Zlúčeninou z príkladu 30 EP 0 306 228 je 5- [4-[2(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión (ktorý je tiež uvádzaný ako zlúčenina vzorca I.

V medzinárodnej patentovej prihláške zverejnenej pod číslom WO 94/05659 sú opísané niektoré soli zlúčenín podľa EP 0 306 228, ako sú soli vznikajúce s minerálnymi kyselinami, ako kyselinou brómovodíkovou, chlorovodíkovou a sírovou, a organickými kyselinami, ako soli s kyselinou metansulfónovou, kyselinou vínnou, a najmä kyselinou maleinovou.

Podstata vynálezu

Teraz sa hydroj odidovú Hydrojodid), zistilo, že zlúčenina vzorca I tvorí novú soľ (ktorá je tu tiež označovaná ako ktorá je zvlášť stabilná, a teda vhodná na prípravu a spracovanie vo veľkom meradle. Hydrojodid má tiež vysokú teplotu tavenia a dobré tokové vlastnosti v nerozplnenom stave. Je možné ho teda prekvapivo jednoducho farmaceutický spracovávať vo veľkom meradle, najmä rozmeľovať vo veľkom meradle.

Túto novú sol je možné pripravovať efektívnym, hospodárnym a reprodukovateľným spôsobom, ktorý je zvlášť vhodný na výrobu vo veľkom meradle.

Nový Hydrojodid tiež vykazuje užitočné farmaceutické vlastnosti. Najmä sa javí ako užitočný pri liečení a/alebo profylaxii diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a niektorých ich komplikácií.

Predmetom vynálezu je teda hydrojodid 5-[4-[2-(N-metyl-N(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl] tiazolid£n-2,4-diónu alebo jeho solvát.

Vhodným Hydrojodidom je monohydrojodid.

Vhodným solvátom je hydrát Hydrojodidu, napríklad monohydrát.

Podľa jedného vhodného uskutočnenia je Hydrojodid charakterizovaný (i) infračerveným spektrom obsahujúcim piky pri asi 1272, 905, 810 a 803 cm'¹; a/alebo (ii) Ramanovým spektrom obsahujúcim piky pri asi 2925, 1211, 825 a 658 cm'¹; a/alebo (iii) spektrom ¹³C NMR v pevnej fáze obsahujúcim piky pri asi 55,6, 64,8, 109,9, 120,5 a 159,3 ppm.

Podľa jedného vhodného uskutočnenia je predmetom vynálezu hydrát Hydrojodidu charakterizovaný (i) infračerveným spektrom obsahujúcim piky pri asi 3357, 1333 a 714 cm'¹; a/alebo (ii) Ramanovým spektrom obsahujúcim piky pri asi 1334, 1248, 1280, 1206 cm'¹; a/alebo (iii) spektrom ¹³C NMR v pevnej fáze obsahujúcim piky pri asi 43,3, 58,0, 67,5, 117,3 a 142,9 ppm.

Podľa jedného prednostného aspektu Hydrojodid vykazuje v podstate infračervené spektrum znázornené na obr. 1.

Podľa jedného prednostného aspektu Hydrojodid vykazuje v podstate Ramanovo spektrum znázornené na obr. 2.

Podľa jedného prednostného aspektu Hydrojodid vykazuje v podstate práškový rôntgenový difraktogram (XRPD) znázornený na obr. 3.

Podľa jedného prednostného aspektu Hydrojodid vykazuje v podstate spektrum ¹³C NMR v pevnej fáze znázornené na obr. 4.

Podľa jedného prednostného aspektu hydrát Hydrojodídu vykazuje v podstate infračervené spektrum znázornené na obr.

5.

Podľa jedného prednostného aspektu hydrát Hydroj odídu vykazuje v podstate Ramanovo spektrum znázornené na obr. 6.

Podľa jedného prednostného aspektu hydrát Hydroj odídu vykazuje v podstate práškový rôntgenový difraktogram (XRPD) znázornený na obr. 7.

Podľa jedného prednostného aspektu hydrát Hydroj odídu vykazuje v podstate spektrum NMR v pevnej fáze znázornené na obr. 8.

Hydrojodid má teplotu tavenia zvlášú prednostne v rozmedzí od 157 do 165°C, najmä od 160 do 167°C, napríklad teplotu tavenia 165°C.

Hydrojodid tiež vykazuje T_nastup v rozmedzí 160 až 165°C, napríklad pri 163,5°C.

Predmetom vynálezu je teda prednostne Hydrojodid, ktorý vykazuje dva alebo viacej z nasledujúcich znakov:

(i) infračervené spektrum v podstate znázornené na obr. l;

(ii) Ramanovo spektrum v podstate znázornené na obr. 2;

(iii) rôntgenový práškový difraktogram v podstate uvedený v tabuľke 1 alebo znázornený na obr. 3;

(iv) spektrum ¹³C NMR v pevnej fáze v podstate znázornené na obr. 4; a (v) teplotu tavenia v rozmedzí od 157 do 165°C, najmä v rozmedzí od 160 do 165°C, napríklad teplotu tavenia 163°C.

Predmetom vynálezu je teda prednostne hydrát Hydrojodídu, ktorý vykazuje dva alebo viacej z nasledujúcich znakov:

(i) infračervené spektrum v podstate znázornené na obr. 5;

(ii) Ramanovo spektrum v podstate znázornené na obr. 6;

(iii) rôntgenový práškový difraktogram v podstate uvedený v tabuľke 2 alebo znázornený na obr. 7; a (iv) spektrum ¹³C NMR v pevnej fáze v podstate znázornené na obr. 8.

Do rozsahu vynálezu spadá Hydrojodid alebo jeho solvát izolovaný v čistej forme, alebo v zmesi s inými látkami.

Podl'a	j edného	aspektu	je teda	predmetom	vynálezu
Hydrojodid	alebo jeho	solvát v	izolovanej	forme.
Podľa	ďalšieho	aspektu	je teda	predmetom	vynálezu
Hydrojodid	alebo jeho	solvát v	čistej forme.
Podľa	ešte ďalšieho aspektu je	predmetom	vynálezu
Hydrojodid	alebo jeho	solvát v	kryštalickej forme.

Predmetom vynálezu je ďalej Hydrojodid alebo jeho solvát v pevnej farmaceutický vhodnej forme, ako pevnej dávkovacej forme, najmä keď je prispôsobená na perorálne podávanie.

Predmetom vynálezu je ďalej Hydrojodid alebo jeho solvát vo farmaceutický vhodnej forme, najmä v nerozplnenej forme, najmä takejto forme, ktorú je možné rozmeľovat.

Predmetom vynálezu je tiež Hydrojodid alebo jeho solvát vo farmaceutický vhodnej forme, najmä v nerozplnenej forme, pričom taká forma má dobré tokové vlastnosti, najmä tokové vlastnosti v nerozplnenej forme.

Ako už bolo uvedené vyššie, predmetom vynálezu sú solváty Hydrojodidu; jedným takým solvátom je hydrát, najmä monohydrát.

Predmetom vynálezu je tiež spôsob výroby Hydrojodidu alebo jeho solvátu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa 5[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4dión (zlúčenina vzorca I) alebo jej soľ, prednostne dispergovaná alebo rozpustená vo vhodnom rozpúšťadle, nechá reagovať so zdrojom jódovodíka, hneď potom sa v prípade potreby pripraví solvát Hydrojodidu; a Hydrojodid alebo solvát sa izoluje.

Vhodným rozpúšťadlom je alkanol, napríklad propan-2-ol, alebo uhľovodík, ako toluén, ketón, ako acetón, ester, ako etylacetát, éter, ako tetrahydrofurán alebo tercbutylmetyléter, nitril, ako acetonitril,. alebo halogénovaný uhľovodík, ako dichlórmetán, alebo voda, alebo zmes týchto látok. Ako ďalšie vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť organické kyseliny, ako je kyselina octová.

Ako zdroje jódovodíka sa účelne používa vodný roztok jódovodíka, napríklad 55% roztoku vo vode. Alternatívne je zdrojom jódovodíka roztok jódovodíka vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne reakčnom rozpúšťadle, napríklad propan-2-ole.

Alternatívnym zdrojom jódovodíka je soľ kyseliny jódovodíkovej s bázou, napríklad jodid amónny, alebo soľ kyseliny jódovodíkovej s amínom, napríklad etylamínom alebo dietylamínom.

Reakciu je možné uskutočňovať pri teplote okolia alebo pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote spätného toku rozpúšťadla, aj keď je možné použiť akúkoľvek účelnú teplotu, pri ktorej sa získa požadovaný produkt.

Solváty Hydrojodidu sa pripravujú obvyklými spôsobmi. Napríklad v prípade, že solvátom je hydrát, sa Hydrojodid môže nechať reagovať s vodou. Alternatívne je reakciu medzi zlúčeninou vzorca I a zdrojom jódovodíka možné uskutočňovať vo vode alebo rozpúšťadlovéj zmesi, ktorá v podstate obsahuje vodu.

Izolácia požadovanej zlúčeniny obvykle zahŕňa kryštalizáciu z vhodného rozpúšťadla, účelne reakčného rozpúšťadla, obvykle ochladením na teplotu v rozmedzí od 0 do 60°C, napríklad na 21°C. Hydrojodid je možné napríklad vykryštalovať z éteru, ako tetrahydrofuránu alebo tercbutylmetyl-éteru, alebo uhľovodíka, ako toluénu, alebo organickej kyseliny, ako kyseliny octovej, alebo vody, alebo zmesi týchto látok. Alternatívne je možné požadovaný produkt získať tak, že sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku.

V jednom prednostnom uskutočnení izolácia zahŕňa úvodné ochladenie na prvú teplotu, ako teplotu v rozmedzí od 40 do 60°C, ktoré umožní iniciáciu kryštalizácie, a za účelom dokončenia kryštalizácie následné ochladení na druhú teplotu, s výhodou teplotu v rozmedzí od 0 do 25°C.

Kryštalizáciu je možné tiež iniciovať zaočkovaním kryštálmi Hydrojodídu alebo jeho solvátu, čo ale nie je nutné.

Zlúčenina vzorca I sa pripravuje známymi spôsobmi, ako sú spôsoby opísané v EP 0 306 228 a W094/05659. Tieto dokumenty sú citované náhradou za prenesenie ich obsahu do tohto textu.

Pojem T_nastup/ ktorý sa obvykle stanoví diferenciálnou skenovacou kalorimetriou, má význam všeobecne známy v tomto odbore, ako je napríklad uvedený v Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications, Ford a Timmins, 1989 ako teplota zodpovedajúca priesečníku základnej línie pred prechodom s extrapolovanou čelnou hranou prechodu.

Pojem dobré tokové vlastnosti, ktorý sa používa v súvislosti s určitými zlúčeninami, je možné vhodne charakterizovať tak, že daná zlúčenina má Hausnerov pomer s 1,5, najmä s 1,25.

Hausnerov pomer je termínom akceptovaným v tomto odbore.

Pod pojmom profylaxia stavov spojených s diabetes mellitus sa rozumie liečenie stavov, ako je rezistencia na inzulín, zhoršená glukózová tolerancia, hyperínsulinémia a tehotenský diabetes.

Diabetes mellitus prednostne znamená diabetes mellitus typu II.

Ako stavy spojené s diabetes je možné uviesť hyperglykémiu a rezistenciu na inzulín a obezitu. Ďalšími stavmi spojenými s diabetes sú hypertenzia, kardiovaskulárne choroby, najmä ateroskleróza, niektoré poruchy príjmu potravy, najmä poruchy regulácie chuti na jedlo a príjmu potravy subjektov trpiacich poruchami spojenými s nedostatočným príjmom potravy, ako je anorexia nervóza, a poruchami spojenými s prejedaním, ako je obezita alebo anorexia bulímia. Stavy spojené s diabetes sú ďalej syndróm polycystických vaječníkov a rezistencia na inzulín indukovaná steroidmi.

Ako komplikácie stavov spojených s diabetes mellitus je možné uviesú renálnu chorobu, najmä chorobu obličiek spojenú s vývojom diabetes typu II, ako je diabetická nefropatia, glomerulonefritis, glomerulárna skleróza, nefrotický syndróm, hypertenzná nefroskleróza a konečné štádium renálnej choroby.

Ako už bolo uvedené vyššie, užitočné terapeutické vlastnosti Hydrojodid alebo jeho solvát terapeutická látka.

zlúčenina podľa vynálezu má

Predmetom vynálezu je teda na použitie ako účinná

Predmetom vynálezu je konkrétnejšie Hydrojodid alebo jeho solvát na použitie pri liečení a/alebo profylaxii diabetes mellitus, stavov s ním spojených a niektorých ich komplikácií.

Hydrojodid alebo jeho solvát je možné .podávaú ako také alebo prednostne vo forme farmaceutickej kompozície, ktorá tiež obsahuje farmaceutický vhodný nosič. Vhodnými spôsobmi formulácie Hydrojodídu alebo jeho solvátu sú všeobecne spôsoby opísané pre zlúčeninu vzorca I vo vyššie uvedených publikáciách.

Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje Hydrojodid alebo jeho solvát a farmaceutický vhodný nosič.

Hydrojodid alebo jeho solvát sa normálne podáva v jednotkových dávkovacích formách.

Účinnú zlúčeninu je možné podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom, obvykle ale perorálne alebo parenterálne. V prípade takého použitia sa zlúčenina normálne používa vo forme farmaceutickej kompozície, ktorá tiež obsahuje farmaceutický nosič, riedidlo a/alebo excipient. Konkrétna forma kompozície ale bude prirodzene závisieť na spôsobe podávania.

Kompozície sa pripravujú zmiešaním a sú vhodne pripôsobené na perorálne, parenterálne alebo topické podávanie. Môžu mať formu tabliet, toboliek, orálnych kvapalných prípravkov, práškov, granulí, pastiliek, prášku na rekonštitúciu, injekčných a infúznych roztokov alebo suspenzií, čapíkov alebo transdermálnych systémov. Prednosť sa dáva kompozíciám na perorálne podávanie, najmä tvarovaným perorálnym kompozíciám, pretože sú účelnejšie na všeobecné použitie.

Tablety a tobolky na perorálne podávanie obvykle obsahujú jednotkovú dávku a ďalej obvyklé excipienty, ako spojivá, plnivá, riedidlá, tabletovacie prísady, lubrikanty, rozvoľňovadlá, farbiace prísady, aromatizačné prísady a zmáčadlá. Tablety je možné obaľovať za použitia dobre známych spôsobov.

Ako vhodné plnivá je možné uviesť celulózu, mannitol, laktózu a iné podobné činidlá. Vhodnými rozvoľňovadlami sú napríklad škrob, polyvinylpyrrolidón a deriváty škrobu, ako je sodná soľ škrobového glykolátu. Ako vhodný lubrikant je možné menovať, stearan horečnatý. K ..vhodným farmaceutický prijateľným zmáčadlám sa radí laurylsulfát sodný.

Pevné perorálne kompozície je možné pripravovať za použitia obvyklých spôsobov miešania, plnenia, tabletovania a podobne. Za účelom distribúcie aktívneho činidla v týchto kompozíciách za použitia veľkých množstiev plnív je možné využiť mástrbečovú techniku, ktorá je v tomto odbore samozrejme obvyklá.

Perorálne kvapalné prípravky môžu mať napríklad formu vodných alebo olejových suspenzií, roztokov, emulzií, sirupov alebo elixírov. Tiež môžu mať podobu suchého produktu určeného na rekonštitúciu pred aplikáciou za použitia vody alebo iného vhodného vehikulá. Takéto kvapalné prípravky môžu obsahovať obvyklé prídavné látky, ako suspenzné činidlá, napríklad sorbitol, sirup, metylcelulózu, želatínu, hydroxyetylcelulózu, karboxymetylcelulózu, gél stearanu hlinitého alebo hydrogenované jedlé tuky, emulgačné činidlá, napríklad lecitín, sorbitanmonooleát, želatínu, nevodné vehikulá (ktoré môžu zahŕňať jedlé oleje), napríklad mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejovité estery, ako estery glycerolu, propylénglykolu alebo etylalkoholu; konzervačné činidlá, napríklad metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselinu sorbovú, a v prípade potreby aromatizačné alebo farbiace činidlá.

Na parenterálne podávanie sa pripravujú kvapalné jednotkové dávkovacie formy, ktoré obsahujú zlúčeninu podľa vynálezu a sterilné vehikulum. Zlúčenina je v závislosti na vehikule a koncentrácii suspendovaná alebo rozpustená.

Parenterálne roztoky sa normálne pripravujú tak, že sa aktívna zlúčenina rozpustí vo vehikule, roztok sa sterilizuje filtráciou a plní do vhodných fľaštičiek alebo ampulí, ktoré sa zatavia. Vo vehikule sú s výhodou tiež rozpustené adjuvanty, ako lokálne anestetiká, konzervačné činidlá a pufrovacie činidlá. Na zvýšenie stability je možné kompozíciu po naplnení do fľaštičiek zmraziť, a za zníženého tlaku z nich odstrániť vodu.

Parenterálne susupenzie sa pripravujú v podstate rovnakým spôsobom s tým rozdielom, že sa aktívna zlúčenina vo vehikule namiesto rozpustenia suspenduje a pred suspendovaním v sterilnom vehikule sa sterilizuje pôsobením etylénoxidu. Na zjednodušenie homogénnej distribúcie aktívnej zlúčeniny v kompozícii sa s výhodou používajú povrchovo aktívne látky alebo zmáčadlá.

Ako je v praxi bežné, budú kompozície obvykle sprevádzané písanými alebo tlačenými pokynmi na použitie pri zamýšľanom liečení.

Prívlastkom farmaceutický vhodné sa označujú zlúčeniny, kompozície a prísady ako na humánne, tak aj veterinárne použitie. Do jeho rozsahu pojmu farmaceutický vhodné soli napríklad spadajú aj veterinárne vhodné soli.

Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia a/alebo profylaxie diabetes mellitus, stavov s ním spojených a niektorých ich komplikácií, pre človeka alebo iného cicavca, ktorého podstata spočíva v tom, že sa človeku alebo inému cicavcovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, podáva účinné, netoxické množstvo Hydrojodídu alebo jeho solvátu.

Účinnú prísadu je možné účelne podávať vo forme farmaceutickej kompozície, ktorá - je definovaná vyššie a predstavuje zvláštny aspekt tohto -vynálezu.

Podľa ďalšieho aspektu je predmetom vynálezu použitie Hydrojodidu alebo jeho solvátu na výrobu liečiva na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a niektorých ich komplikácií.

Pri liečení a/alebo profylaxii diabetes mellitus, stavov s ním spojených a niektorých ich komplikácií je Hydrojodid alebo jeho solvát možné podávať v takých množstvách, ktoré poskytnú zlúčeninu vzorca I vo vhodných dávkach, ako dávkach opísaných v EP 0 306 228, WO94/05659 alebo WO98/55122.

Pri vyššie opísaných postupoch neboli zistené žiadne škodlivé toxikologické účinky zlúčenín podľa vynálezu.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Hydrojodid 5-[4- [2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu

Zmes 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu (1,0 g) a propan-2-olu (50 ml) sa minút mieša a zahrieva k spätnému toku, hneď potom sa získa číry roztok. Do reakčnej zmesi sa pridá kyselina jódovodíková (0,36 g, 55% rotok vo vode). Reakčná zmes sa 5 minút mieša pri teplote spätného toku, ochladí na 21 °C a za zníženého tlaku (25 °C) sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Získa sa hydrojodid 5[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]-benzyl]tiazolidín2,4-diónu vo forme kryštalickej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO-d₆) : konzistentný s Hydrojodidom

Príklad 2

Kyselina jódovodíková (1,79 g, 55% roztok vo vode) sa pri 21°C pridá do miešaného roztoku 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu (5,0 g) v tetrahydrofuráne (50 ml) . Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri 21°C, 1 hodinu zahrieva na 60°C, ochladí na 21°C a za zníženého tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Do zvyšku sa pridá toluén (50 ml) . Výsledná zmes sa mieša, hneď potom sa z nej za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Získa sa hydrojodid 5[4-[2 -(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy] benzyl]-tiazolidín2,4-diónu (6,7 g) vo forme kryštalickej pevnej látky.

Príklad 3

Hydrojodid 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu

Suspenzia 5- [4- [2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu (5,0 g) v toluéne (50 ml) sa zahreje na 50°C a potom sa do nej pridá kyselina jódovodíková (1,91 ml, 55% roztok vo vode). Reakčná teplota sa zvýši na 110°C a reakčná zmes sa 15 minút mieša a potom ochladí na

21°C. Pevná látka sa odfiltruje a suší 16 hodín za vákua za prítomnosti oxidu fosforečného. Získa sa hydrojodid 5-[4-[2(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]-benzyl]tiazolidin-2,4-diónu (6,8 g) vo forme kryštalickej pevnej látky.

I

Príklad 4

Zmes 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu (5,0 g) a terc-butylmetyléteru (50 ml) sa mieša a zahrieva k spätnému toku a pridá sa do nej kyselina jódovodíková (1,91 ml, 55% vo vode). Reakčná zmes sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku a potom ochladí na 21°C. Pevná látka sa odfiltruje, premyje terc-butylmetyl-éterom a 16 hodín suší za vákua pri 21°C. Získa sa hydrojodid 5-[4-[2-(Nmetyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]-benzyl] tiazolidín-2,4-diónu (6,6 g) vo forme kryštalickej pevnej látky.

Príklad 5

Hydrojodid 5-[4-[2- (N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu

Zmes 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu (20,0 g) a kyseliny octovej (200 ml) sa mieša a zahrieva na 100°C, hneď potom sa do nej pridá kyselina jódovodíková (7,67 ml, 55% roztok vo vode). Vzniknutý číry roztok sa počas 30 minút ochladí na 50°C a zaočkuje produktom z príkladu 4. Po pätnásťminútovom miešaní pri 50°C sa zmes počas 30 minút ochladí na 21°C a 30 minút pri

21°C mieša. Pevná látka sa odfiltruje, premyje vodou (2 x 40 ml) a vysuší za vákua pri 50°C. Získa sa hydrojodid 5[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl] tiazolidín-2,4diónu (21,6 g) vo forme kryštalickej pevnej látky.

Charakteristické dáta Hydrojodidu namerané pre produkt z príkladu 1

Infračervené absorpčné spektrum disperzie produktu v minerálnom oleji sa získalo za použitia spektrometra Nicolet 710 FT-IR pri rozlíšení 2 cm'¹ (obr. 1) . Dáta sa digitalizovali pri intervaloch 1 cm'¹. Pásy boli pozorované pri 1743, 1696, 1643, 1616, 1543, 1512, Í462,· 1418, 1378, 1313, 1272, 1.259, 1237, 1225, 1205, 1183, 1177, 1145, 1069, 1050, 1031, 1016, 986, 968, 905, 842, 810, 803, 763, 737, 722, 708, 656, 619, 603, 584, 557, 537, 520, 502 cm'¹.

Infračervené spektrum pevného produktu bolo zaznamenané za použitia spektrometra Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR vybaveného univerzálnym príslušenstvom ATR. Pásy boli pozorované pri 3027, 2970, 2875, 1743, 1695, 1642, 1615, 1601, 1544, 1512, 1443, 1419, 1380, 1361, 1314, 1289, 1272, 1258, 1237, 1224, 1204, 1184, 1177, 1144, 1114, 1069, 1050, 1031, 1016, 986, 968, 951, 933, 915, 905, 859, 841, 810, 803, 761, 737, 722, 706, 656 cm'¹.

Ramanovo spektrum produktu (obr. 2) bolo zaznamenané na vzorke v skúmavke pre NMR za použitia spektrometra Nicolet 960 E.S.P. FT-Raman pri rozlíšení 4 cm'¹ s excitáciou z laseru Nd:V04 (1064 nm) s výstupným výkonom 400 mW. Pásy boli pozorované pri 3085, 3063, 2947, 2925, 2879, 2858, 1746, 1670, 1609, 1545, 1443, 1382, 1358, 1316, 1290, 1236, 1211, 1182,

1070, 1041, 1015, 986, 968, 929, 915, 843, 825, 739, 658, 636, 621, 604, 503, 470, 431, 405, 331, 303, 219, 112 cm'¹.

Rôntgenový práškový difraktogram produktu (obr. 3) bol zaznamenaný za použitia nasledujúcich podmienok: rúrkovitá anóda: Cu, generátorové napätie: 40 kV, generátorový prúd: 40 mA, východzí uhol: 2,0° 2théta, konečný uhol: 35,0° 2théta, veľkosť kroku: 0,02° 2théta, čas/krok: 2,5 s. Charakteristické XRPD uhly a hodnoty relatívnej intenzity sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka ^- 1

Uhol	Relatívna intenzita
2théta (°)	(%)
9,9	14,3
11,6	4,7
12,4	10,8
13,1	35
14,6	6,7
15,9	30,5
16,1	28,8
17,0	44,3
17,4	•18
17,9	17
19,2	15
19,9	14,8
20,1	13,1
21,1	9,6
22,0	.79,1
22,3	24,6
23,1	100
23,5	46,8
23,7	44,6
24,2	21,4
24,6	36,5
25,4	21,7
26,1	28,3
26,5	28,8
26,8	40,4
27,4	26,6

27,5	18
29,0	18,7
29,5	15,5
30,0	26,1
30,4	33,7
32,0	40,4
32,6	19,5
33,8	20,9

NMR spektrum v pevnej fáze produktu (obr. 4) bolo zaznamenané na zariadení Bruker AMX360 pracujúcom pri 90,55 MHz: Pevná látka sa uloží do 4mm zirkóniového MAS rotora vybaveného uzáverom Kel-F a rotor sa otáča pri frenvencii asi 10 kHz. ¹³C MAS spektrum sa získalo krížovou polarizáciou Hartmann-Hahnových protónov (CP doba kontaktu 3 ms, doba opakovania 15 s) a protóny sa počas merania oddelia za použitia dvojpulznej fázovo modulovanej (TPPM) kombinovanej sekvencie. Chemické posuny boli externe porovnané s karboxylátovými signálmi glycínu pri 176,4 ppm vzhľadom k TMS a boli pozorované pri 36,5, 41,3, 51,6, 55,6, 64,8, 109,9,

113.3, 120,5, 129,9, 131,5, 137,2, 146,1, 146,1, 152>1, 159,3,

170.4, 175,5 ppm.

Vlastnosti Hydrojodídu stanovené pre produkt z príkladu 5

Stabilita Hydrojodidu v pevnom skupenstve

1) Stabilita liečiva v pevnom skupenstve sa stanoví tak, že sa asi 1,0 g látky skladuje v sklenenej nádobe a) pri 40°C/75% relatívnej vlhkosti (RV), otvorená expozícia počas 1 mesiaca a b) pri 50°C, uzavrená, počas 1 mesiaca. Látka sa v obidvoch prípadoch analyzuje pomocou HPLC na- konečný obsah a degradačné produkty.

a) 40°C/75% RV: nie je pozorovaná významná degradácia (analýza HPLC 97 % východzia)

b) 50°C: nie je pozorovaná významná degradácia (analýza HPLC 97 % východzia)

I

2) Navážená vzorka Hydrojodidu (0,105 g) sa na 96 hodín umiestni do uzavreného kontajnera s atmosférou so 75% relatívnej vlhkosti (nasýtený roztok chloridu sodného) pri 21°C. Vzorka sa preváži a stanoví sa infračervené spektrum produktu.

Hmotnosť vzorky: bez vzostupu

Infračervené spektrum: bez zmeny

Tokové vlastnosti Hydrojodidu

Pomer medzi sypnou hustotou a strasenou hustotou (Hausnerov pomer) Hydrojodidu sa stanoví za použitia štandardných postupov (Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, ed. M. Aulton, 1988, vydáno: Churchill Livingstone).

Hausnerov pomer: 1,1

Tnastup Hydrojodidu .

Tnastup liečiva sa stanoví dif erenciálnou skenovacou kalorimetriou za použitia prístroja Perkin-Elmer DSC7.

Tnastup^: 163,3 C

Teplota tavenia Hydrojodidu

Teplota tavenia liečiva sa stanoví vizuálnou mikroskopiou za vysokých teplôt.

Teplota tavenia: 165°C

Príklad 6

Hydrát hydrojodidu 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu

Suspenzia 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu (3,0 g) vo vode (90 ml) sa mieša a zahrieva k spätnému toku a pridá sa do nej kyselina jodovodíková (1,15 ml, 55% vo vode) . Po 5 minútach vznikne číry roztok. Zmes sa ochladí na 55°C, zaočkuje produktom získaným podl'a príkladu 3 a chladí na 21°C asi 1 hodinu. Produkt sa odfiltruje a 16 hodín suší za vákua za prítomnosti oxidu fosforečného. Získa sa hydrát hydrojodidu 5- [4- [2- (N-metyl-N- (2-pyridyl) amino) etoxy] benzyl] tiazolidín2,4-diónu (3,86 g).

Príklad 7 t

í

Suspenzia 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu (3,0 g, 8,39 mmol) vo vode (3 0 ml) sa mieša a zahrieva k spätnému toku a pridá sa do nej kyselina jodovodíková (1,15 ml, 8,39 mmol, 55% vo vode) . Vzniknutá zmes sa 15 minút mieša pri teplote spätného toku. Výsledný roztok sa ochladí na 70°C, keď je -pozorovaný zákal. Zmes sa zahreje na 80°C, zaočkuje produktom získaným podľa príkladu 6 a ochladí na 21°C. Produkt sa odfiltruje, premyje vodou (10 ml) a 16 hodín suší za vákua za prítomnosti oxidu fosforečného. Získa sa hydrát hydrojodidu 5[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4diónu (3,75 g).

K-F (voda): stanovený ako 3,4 % hmotn.

^XH NMR (DMSO-de) : konzistentný s hydrojodidom 5- [4- [2- (Nmétyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu

Príklad 8

Kyselina jódovodíková (11,5 ml) sa pri 80°C pridá do miešanej suspenzie 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy] benzyl] tiazolidín-2,4-diónu (30,0 g) vo vode (300 ml). Teplota sa na 15 minút zvýši na teplotu spätného toku a potom zníži na 80°C. Číry roztok sa zaočkuje produktom získaným podľa príkladu 6. Miešaná zmes sa ďalej ochladí na 21°C. Pevná látka sa odfiltruje, premyje vodou '(100 ml) a 20 hodín suší za vákua. Získa sa hydrát hydrojodidu 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu (40,8 g) vo forme svetlo žltej pevnej látky.

Príklad 9

Hydrát hydrojodidu 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu i

Kyselina jódovodíková (1,15 ml) sa pri teplote spätného toku pridá do miešanej suspenzie 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu (3,0 g) vo vode (30 ml). Vzniknutý roztok sa 5 minút udržuje pri spätnom toku a potom počas asi 90 minút za miešania ochladí na 21°C. Výsledná zmes sa zahreje na asi 55°C, keď je pozorovaná kryštalizácia. Zmes sa za miešania ochladí na 21°C. Pevná látka sa odfiltruje, premyje vodou (10 ml) a 24 hodín suší za vákua. Získa sa hydrát hydrojodidu 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu (4,1 g) vo forme kryštalickej pevnej látky.

Charakteristické dáta hydrátu Hydrojodidu namerané pre produktu z príkladu 7

Infračervené absorpčné spektrum disperzie produktu v minerálnom oleji sa získalo za použitia spektrometra Nicolet 710 FT-IR pri rozlíšení 2 cm'¹ (obr. 5) . Dáta sa digitalizovali pri intervaloch 1 cm¹. Pásy boli pozorované pri 3357, 2919, 2853, 2784, 1746, 1703, 1641,. 1615, 1.545,

1512, 1461, 1378, 1333, 1312, 1287, 1245, 1206, 1177, 1151,

1053, 1025, 1006, 913, 825, 766, 746, 714, 652, 559, 541, 525, 468 cm'¹.

Infračervené spektrum pevného produktu bolo zaznamenané za použitia spektrometra Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR vybaveného univerzálnym príslušenstvom ATR. Pásy boli pozorované pri 3400, 3361, 3312, 2780, 1746, 1700, 1641, 1608, 1596, 1545, 1512, 1461, 1442, 1421, 1379, 1332, 1312, 1287, 1243, .1206, 1177, 1151, 1052, 1025, 1006, 985, 963, 932, 913, 859, 839, 824, 765, 745, 711 cm'¹.

Ramanovo spektrum produktu (obr. 6) bolo zaznamenané na vzorke v skúmavke pre NMR za použitia spektrometra Nicolet 960 E.S.P. FT-Raman pri rozlíšení 4 cm'¹ s excitáciou z laseru Nd:V04 (1064 nm) s výstupným výkonom 400 mW. Pásy boli pozorované pri 3071, 2933, 2902, 1746, 1709, 1607, 1546, 1462, 1439, 1415, 1381, 1334, 1313, 1280, 1248, 1206, 1180, 1143, 1108, 1080, 1028, 1009, 988, 962, 914, 840, 819, 775, 739, 717, 654, 637, 622, 606, 468, 452, 434, 408, 386, 334, 308, 224 cm'¹.

Rôntgenový práškový difraktogram produktu (obr. 7) bol zaznamenaný za použitia nasledujúcich podmienok: rúrkovitá anóda: Cu, generátorové napätie: 40 kV, generátorový prúd: 40 mA, východzí uhol: 2,0° 2théta, konečný uhol: 35,0° 2théta, veľkosť kroku: 0,02° 2théta, čas/krok: 2,5 s. Charakteristické XRPD uhly a hodnoty relatívnej intenzity sú uvedené v tabulke 2 .

Tabuľka 2

Uhol	Relatívna intenzita
2théta (°)	(%)
4,5	19,3
8,2	6
9,0	2,6
10,2	4,6
13,5	14,4
14,2	47,4
16,5	31,4
17,0	38,8
17,3	3,9

18,1	100
18,9	22
19,6	10,7
20,5	26
21,4	9,8
22,0	7
22,7	17,3
22,9	48,6
23,2	19,7
23,6	14,1
24,2	28,7
24,6	31,4
25,0	25,1
25,6	18,5
25,8	9
26,2	5
26,9	27,5
27,3	21
27,8	16,7
28,3	9,1
28,6	14
28,9	13,3
29,8	7,4
30,3	16,4
30,7	8,7
30,9	9,6
31,1	7,4
31,9	7,3
32,6	17,5
33,0	21,8
33,2	15
34,1	14
34,3	13,4
34,7	9,1

NMR spektrum v pevnej fáze produktu (obr. 8) bolo zaznamenané na zariadení Bruker AMX360 pracujúcom pri 90,55 MHz: Pevná látka sa uloží do 4mm zirkóniového MAS rotora vybaveného uzáverom Kel-F a rotor sa otáča pri frenvencii asi 10 kHz. ¹³C MAS spektrum sa získalo krížovou polarizáciou

Hartmann-Hahnových protónov (KP doba kontaktu 3 ms, doba opakovania 15 s) a protóny sa počas merania oddelia za použitia dvojpulznej fázovo modulovanej (TPPM) kombinovanej sekvencie. Chemické posuny boli externe porovnané s karboxylátovými signálmi glycínu pri 176,4 ppm vzhľadom k TMS a boli pozorované pri 36,4, 43,3, 51,0, 58,1, 67,5, 113,3,

'.I

116,5, 117,3, 131,1, 138,7, 142,9,.145,3, 152,3, 156,7, 157,4, 172,0, 175,9 ppm.

Vlastnosti hydrátu Hydrojodídu stanovené pre produkt z príkladu 8

Stabilita hydrátu Hydrojodidu v pevnom skupenstve

Stabilita liečiva v pevnom skupenstve sa stanoví tak, že sa asi 1,0 g látky skladuje v sklenenej nádobe a) pri 40°C/75% relatívnej vlhkosti (RV), otvorená expozícia, počas 1 mesiaca a b) pri 50°C, uzavrená, počas 1 mesiaca. Látka sa v obidvoch prípadoch analyzuje pomocou HPLC na konečný obsah a degradačné produkty.

b) 50°C: nie je pozorovaná významná degradácia (analýza HPLC 98 % východzie)

Tnastup hydrátu Hydrojodidu

Tnastup: 110,0°C

Teplota tavenia hydrátu Hydrojodidu

Teplota tavenia: 116 až 118°C

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina, ktorou je hydrojodid 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu alebo jeho solvát.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá vykazuje (i) infračervené spektrum obsahujúce piky pri asi 1272, 905, 810 a 803 cm'¹; a/alebo (ii) Ramanovo spektrum obsahujúce piky pri asi 2925, 1211, 825 a 658 cm'¹; a/alebo (iii) spektrum ¹³C NMR v pevnej fáze obsahujúce piky pri asi 55,6, 64,8, 109,9, 120,5 a 159,3 ppm.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá vykazuje dva alebo viacej z nasledujúcich znakov:

(i) infračervené spektrum v podstate znázornené na obr.

1;

(ii) Ramanovo spektrum v podstate znázornené na obr. 2;

(iii) rôntgenový práškový difraktogram v podstate uvedený v tabuľke 1 alebo znázornený na obr. 3;

(iv) spektrum ¹³C NMR v pevnej fáze v podstate znázornené na obr. 4; a (v) teplotu tavenia v rozmedzí od 157 do 165°C
4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 v purifikovanej forme.
5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 v pevnej dávkovacej forme.
6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 vo farmaceutický vhodnej forme, ktorú je možné rozmeľovať..
7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 vo farmaceutický vhodnej forme, ktorá má dobré tokové vlastnosti.
8. Spôsob výroby hydrojodidu 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu alebo jeho solvátu, vyznačujúci sa tým, že sa 5-[4[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4dión alebo jeho soľ nechá reagovať so zdrojom jódovodíka, hneď potom sa v prípade potreby pripraví solvát Hydrojodidu; a Hydrojodid alebo jeho solvát sa izoluje.
9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje hydrojodid 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu alebo jeho solvát a farmaceutický vhodný nosič.
10. Zlúčenina, ktorou je hydrojodid 5-[4-[2-(N-metyl-N(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu alebo jeho solvát, na použitie ako liečivo.
11. Použitie hydrojodidu 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu alebo jeho solvátu na výrobu liečiva na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a niektorých ich komplikácií.