CZ20024029A3

CZ20024029A3 - Hydrojodid 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy)-benzyl)thiazolidin-2,4-dionu jako léčivo

Info

Publication number: CZ20024029A3
Application number: CZ20024029A
Authority: CZ
Inventors: Andrew Simon Craig; Tim Chien Ting Ho; Michael John Millan
Original assignee: Smithkline Beecham P.L.C.
Priority date: 2000-06-08
Filing date: 2001-06-08
Publication date: 2003-04-16
Also published as: HUP0301799A3; GB0014005D0; BG107356A; YU93002A; PL363683A1; NZ522997A; DZ3383A1; EA004298B1; IL153280A0; WO2001094343A1; AU6255001A; JP2003535861A; HUP0301799A2; OA12283A; CN1443185A; BR0111508A; AP2002002684A0; EA200300004A1; MA26912A1; EP1292595A1

Description

Hydroj odid 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu jako léčivo

Oblast techniky

Vynález se týká nového léčiva, způsobu jeho výroby a jeho použití v medicíně.

Dosavadní stav techniky

Evropská patentová přihláška zveřejněná pod číslem 0 306 228 se týká určitých thiazolidindionových derivátů, které jsou popsány jako látky s hypoglykemickou a hypolipidemickou aktivitou. Sloučeninou z příkladu 30 EP 0 306 228 je 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (který je také uváděn jako sloučenina vzorce I.

V mezinárodní patentové přihlášce zveřejněné pod číslem WO 94/05659 jsou popsány některé soli sloučenin podle EP 0 306 228, jako jsou soli vznikající s minerálními kyselinami, jako kyselinou bromovodíkovou, chlorovodíkovou a sírovou, a organickými kyselinami, jako soli s kyselinou methansulfonovou, kyselinou vinnou, a zejména kyselinou maleinovou.

Podstata vynálezu

Nyní se zjistilo, že sloučenina vzorce I tvoří novou hydrojodidovou sůl (která je zde také označována jako Hydrojodid), která je zvláště stabilní, a tedy vhodná pro přípravu a zpracování ve velkém měřítku. Hydrojodid má rovněž vysokou teplotu tání a dobré tokové vlastnosti v nerozplněném stavu. Lze ho tedy překvapivě snadno farmaceuticky

zpracovávat ve velkém měřítku, zejména rozmělňovat ve velkém měřítku.

Tuto novou sůl je možno připravovat efektivním, hospodárným a reprodukovatelným způsobem, který je zvláště vhodný pro výrobu ve velkém měřítku.

Nový Hydrojodid rovněž vykazuje užitečné farmaceutické vlastnosti. Zejména se jeví jako užitečný při léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a některých jejich komplikací.

Předmětem vynálezu je tedy hydrojodid 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo jeho solvát.

Vhodným Hydrojodidem je monohydrojodid.

Vhodným solvátem je hydrát Hydrojodidu, například monohydrát.

Podle jednoho vhodného provedení je Hydrojodid charakterizován (i) infračerveným spektrem obsahujícím píky při asi 1272, 905, 810 a 803 cm“¹; a/nebo (ii) Ramanovým spektrem obsahujícím píky při asi 2925, 1211, 825 a 658 cm^-1; a/nebo (iii) spektrem ¹³C NMR v pevné fázi obsahujícím píky při asi 55,6, 64,8, 109,9, 120,5 a 159,3 ppm.

Podle jednoho vhodného provedení je předmětem vynálezu hydrát Hydrojodidu charakterizovaný • ·

(i) infračerveným spektrem obsahujícím píky při asi 3357, 1333 a 714 cm^-1; a/nebo (ii) Ramanovým spektrem obsahujícím píky při asi 1334, 1248, 1280, 1206 cm^-1; a/nebo (iii) spektrem ¹³C NMR v pevné fázi obsahujícím píky při asi 43,3, 58,0, 67,5, 117,3 a 142,9 ppm.

Podle jednoho přednostního aspektu Hydrojodid vykazuje v podstatě infračervené spektrum znázorněné na obr. 1.

Podle jednoho přednostního aspektu Hydrojodid vykazuje v podstatě Ramanovo spektrum znázorněné na obr. 2.

Podle jednoho přednostního aspektu Hydrojodid vykazuje v podstatě práškový rentgenový difraktogram (XRPD) znázorněný na obr. 3.

Podle jednoho přednostního aspektu Hydrojodid vykazuje v podstatě spektrum ¹³C NMR v pevné fázi znázorněné na obr. 4.

Podle jednoho přednostního aspektu hydrát Hydrojodidu vykazuje v podstatě infračervené spektrum znázorněné na obr. 5.

Podle jednoho přednostního aspektu hydrát Hydrojodidu vykazuje v podstatě Ramanovo spektrum znázorněné na obr. 6.

Podle jednoho přednostního aspektu hydrát Hydrojodidu vykazuje v podstatě práškový rentgenový difraktogram (XRPD) znázorněný na obr. 7.

Podle jednoho přednostního aspektu hydrát Hydrojodidu vykazuje v podstatě spektrum NMR v pevné fázi znázorněné na obr. 8.

Hydrojodid má teplotu tání zvláště přednostně v rozmezí od 157 do 165°C, zejména od 160 do 167°C, například teplotu tání 165°C.

Hydrojodid také vykazuje T_nastup v rozmezí 160 až 165°C, například při 163,5°C.

Předmětem vynálezu je tedy přednostně Hydrojodid, který vykazuje dva nebo více z následujících znaků:

(i) infračervené spektrum v podstatě znázorněné na obr. 1;

(ii) Ramanovo spektrum v podstatě znárorněné na obr. 2;

(iii) rentgenový práškový difraktogram v podstatě uvedený v tabulce 1 nebo znázorněný na obr. 3;

(iv) spektrum ¹³C NMR v pevné fázi v podstatě znázorněné na obr. 4; a (v) teplotu tání v rozmezí od 157 do 165°C, zejména v rozmezí od 160 do 165°C, například teplotu tání 163°C.

Předmětem vynálezu je tedy přednostně hydrát Hydrojodidu, který vykazuje dva nebo více z následujících znaků:

(i) infračervené spektrum v podstatě znázorněné na (ii) Ramanovo spektrum v podstatě znárorněné na obr. 6;

(iii) rentgenový práškový difraktogram v podstatě uvedený v tabulce 2 nebo znázorněný na obr. 7; a (iv) spektrum ¹³C NMR v pevné fázi v podstatě znázorněné na obr. 8.

Do rozsahu vynálezu spadá Hydrojodid nebo jeho solvát izolovaný v čisté formě, nebo ve směsi s jinými látkami.

Podle jednoho aspektu je tedy předmětem vynálezu Hydrojodid nebo jeho solvát v izolované formě.

Podle dalšího aspektu je tedy předmětem vynálezu Hydrojodid nebo jeho solvát v čisté formě.

Podle ještě dalšího aspektu je předmětem vynálezu Hydrojodid nebo jeho solvát v krystalické formě.

Předmětem vynálezu je dále Hydrojodid nebo jeho solvát v pevné farmaceuticky vhodné formě, jako pevné dávkovači formě, zejména je-li přizpůsobena pro perorální podávání.

Předmětem vynálezu je dále Hydrojodid nebo jeho solvát ve farmaceuticky vhodné formě, zejména v nerozplněné formě, zejména takové formě, kterou je možno rozmělňovat.

Předmětem vynálezu je také Hydrojodid nebo jeho solvát ve farmaceuticky vhodné formě, zejména v nerozplněné formě, přičemž taková forma má dobré tokové vlastnosti, zejména tokové vlastnosti v nerozplněné formě.

Jak již bylo uvedeno výše, předmětem vynálezu jsou solváty Hydrojodidu; jedním takovým solvátem je hydrát, zejména monohydrát.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby Hydrojodidu nebo jeho solvátu, jehož podstata spočívá v tom, že se 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina vzorce I) nebo její sůl, přednostně dispergovaná nebo rozpuštěná ve vhodném rozpouštědle, nechá reagovat se zdrojem jodovodíku, načež se v případě potřeby připraví solvát Hydrojodidu; a Hydrojodid nebo solvát se izoluje.

Vhodným rozpouštědlem je alkanol, například propan-2-ol, nebo uhlovodík, jako toluen, keton, jako aceton, ester, jako ethylacetát, ether, jako tetrahydrofuran nebo terc-butylmethylether, nitril, jako acetonitril, nebo halogenovaný uhlovodík, jako dichlormethan, nebo voda, nebo směs těchto látek. Jako další vhodná rozpouštědla je možno uvést organické kyseliny, jako je kyselina octová.

Jako zdroje jodovodíku se účelně používá vodného roztoku jodovodíku, například 55% roztoku ve vodě. Alternativně je zdrojem jodovodíku roztok jodovodíku ve vhodném rozpouštědle, výhodně reakčním rozpouštědle, například propan-2-olu.

Alternativním zdrojem jodovodíku je sůl kyseliny jodovodíkové s bází, například jodid amonný, nebo sůl kyseliny jodovodíkové s aminem, například ethylaminem nebo diethylaminem.

Reakci lze provádět při teplotě okolí nebo při zvýšené teplotě, například při teplotě zpětného toku roz-

pouštědla, i když lze použít jakékoliv účelné teploty, při níž se získá požadovaný produktu.

Solváty Hydrojodidu se připravují obvyklými způsoby. Například v případě, že solvátem je hydrát, se Hydrojodid může nechat reagovat s vodou. Alternativně je reakci mezi sloučeninou vzorce I a zdrojem jodovodíku možno provádět ve vodě nebo rozpouštědlové směsi, která v podstatě obsahuje vodu.

Izolace požadované sloučeniny obvykle zahrnuje krystalizací z vhodného rozpouštědla, účelně reakčního rozpouštědla, obvykle ochlazením na teplotu v rozmezí od 0 do 60°C, například na 21°C. Hydrojodid lze například vykrystalovat z etheru, jako tetrahydrofuranu nebo terc-butylmethyletheru, nebo uhlovodíku, jako toluenu, nebo organické kyseliny, jako kyseliny octové, nebo vody, nebo směsi těchto látek. Alternativně lze požadovaný produkt získat tak, že se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku.

V jednom přednostním provedení izolace zahrnuje úvodní ochlazení na první teplotu, jako teplotu v rozmezí od 40 do 60°C, které umožní iniciaci krystalizace, a za účelem dokončení krystalizace následné ochlazení na druhou teplotu, s výhodou teplotu v rozmezí od 0 do 25° Q.

Krystalizací lze také iniciovat zaočkováním krystaly Hydrojodidu nebo jeho solvátu, což však není nutné.

Sloučenina vzorce I se připravuje známými způsoby, jako jsou způsoby popsané v EP 0 306 228 a W094/05659. Tyto dokumenty jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.

Pojem T_nastupz který se obvykle stanoví diferenciální skenovací kalorimetrií, má význam všeobecně známý v tomto oboru, jak je například uveden v Pharmaceutical Thermal Analysis, Těchniques and Applications, Ford a Timmins, 1989 jako teplota odpovídající průsečíku základní linie před přechodem s extrapolovanou čelní hranou přechodu

Pojem dobré tokové vlastnosti, kterého se používá v souvislosti s určitými sloučeninami, lze vhodně charakterizovat tak, že daná sloučenina má Hausnerův poměr < 1,5, zejména < 1,25.

Hausnerův poměr je termínem akceptovaným v tomto oboru.

Pod pojmem profylaxe stavů spojených s diabetes mellitus se rozumí léčení stavů, jako je resistence na insulin, zhoršená glukosová tolerance, hyperinsulinemie a těhotenský diabetes.

Diabetes mellitus přednostně znamená diabetes mellitus typu II.

Jako stavy spojené s diabetes je možno uvést hyperglykemii a resistenci na insulin a obesitu. Dalšími stavy spojenými s diabetes jsou hypertense, kardiovaskulární choroby, zejména atherosklerosa, některé poruchy příjmu potravy, zejména poruchy regulace chuti k jídlu a příjmu potravy u subjektů trpících poruchami spojenými s nedostatečným příjmem potravy, jako je anorexia nervosa, a poruchami spojenými s přejídáním, jako je obesita nebo anorexia bulimia. Stavy spojenými s diabetes jsou dále syndrom polycystických vaječníků a resistence na insulin indukovaná steroidy.

Jako komplikace stavů spojených s diabetes mellitus je možno uvést renální chorobu, zejména chorobu ledvin spojenou s vývojem diabetes typu II, jako je diabetická nefropatie, glomerulonefritis, glomerulární sklerosa, nefrotický syndrom, hypertensní nefrosklerosa a konečné stádium renální choroby.

Jak již bylo uvedeno výše, sloučenina podle vynálezu má užitečné terapeutické vlastnosti. Předmětem vynálezu je tedy Hydrojodid nebo jeho solvát pro použití jako účinná terapeutická látka.

Předmětem vynálezu je konkrétněji Hydrojodid nebo jeho solvát pro použití při léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů s ním spojených a některých jejich komplikací .

Hydrojodid nebo jeho solvát je možno podávat jako takové nebo přednostně ve formě farmaceutické kompozice, která také obsahuje farmaceuticky vhodný nosič. Vhodnými způsoby formulace Hydrojodidu nebo jeho solvátu jsou obecně způsoby popsané pro sloučeninu vzorce I ve výše uvedených publikacích.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje Hydrojodid nebo jeho solvát a farmaceuticky vhodný nosič.

Hydrojodid nebo jeho solvát se normálně podává v jednotkových dávkovačích formách.

Účinnou sloučeninu lze podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, obvykle však perorálně nebo parenterálně. V případě takového použití se sloučeniny normálně používá ve formě farmaceutické kompozice, která také obsahuje farmaceutický

nosič, ředidlo a/nebo excipient. Konkrétní forma kompozice však bude přirozeně záviset na způsobu podávání.

Kompozice se připravují smísením a jsou vhodně přizpůsobeny pro perorální, parenterální nebo topické podávání. Mohou mít formu tablet, tobolek, orálních kapalných přípravků, prášků, granulí, pastilek, prášku pro rekonstituci, injekčních a infusních roztoků nebo suspenzí, čípků nebo transdermálních systémů. Přednost se dává kompozicím pro perorální podávání, zejména tvarovaným perorálním kompozicím, jelikož jsou účelnější pro všeobecné použití.

Tablety a tobolky pro perorální podávání obvykle obsahují jednotkovou dávku a dále obvyklé excipienty, jako pojivá, plniva, ředidla, tabletovací přísady, lubrikanty, rozvolňovadla, barvicí přísady, aromatizační přísady a smáčedla. Tablety lze obalovat za použití dobře známých způsobů.

Jako vhodná plniva je možno uvést celulosu, mannitol, laktosu a jiná podobná činidla. Vhodnými rozvolňovadly jsou například škrob, polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu, jako je sodná sůl škrobového glykolátu. Jako vhodný lubrikant lze jmenovat stearan hořečnatý. K vhodným farmaceuticky přijatelným smáčedlům se řadí laurylsulfát sodný.

Pevné perorální kompozice je možno připravovat za použití obvyklých způsobů míšení, plnění, tabletování apod. Za účelem distribuce aktivního činidla v těchto kompozicích za použití velkých množství plniv lze využít mástrbečové techniky, která je v tomto oboru samozřejmě obvyklá.

Perorální kapalné přípravky mohou mít například formu vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů. Také mohou mít podobu suchého produktu

určeného pro rekonstituci před aplikací za použití vody nebo jiného vhodného vehikula. Takové kapalné přípravky nohou obsahovat obvyklé přídavné látky, jako suspenzní činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulosu, želatinu, hydroxyethylcelulosu, karboxymethylcelulosu, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, enulgační činidla, například lecitin, sorbitanmonooleát, klovatinu, nevodná vehikula (která nohou zahrnovat jedlé oleje), například nandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejovité estery, jako estery glycerolu, propylenglykolu nebo ethylalkoholu; konzervační činidla, například nethyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou, a v případě potřeby aronatizační nebo barvicí činidla.

Pro parenterální podávání se připravují kapalné jednotkové dávkovači forny, které obsahují sloučeninu podle vynálezu a sterilní vehikulun. Sloučenina je v závislosti na vehikulu a koncentraci suspendována nebo rozpuštěna. Parenterální roztoky se normálně připravují tak, že se aktivní sloučenina rozpustí ve vehikulu, roztok se sterilizuje filtrací a plní do vhodných lahviček nebo ampulí, které se zataví. Ve vehikulu jsou s výhodou také rozpuštěny adjuvanty, jako lokální anestetika, konzervační činidla a pufrovací činidla. Pro zvýšení stability lze kompozici po naplnění do lahviček zmrazit a za sníženého tlaku z nich odstranit vodu.

Parenterální susupenze se připravují v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že se aktivní sloučenina ve vehikulu namísto rozpuštění suspenduje a před suspendováním ve sterilním vehikulu se sterilizuje působením ethylenoxidu. Pro usnadnění homogenní distribuce aktivní sloučeniny v kompozici se s výhodou používá povrchově aktivních látek nebo smáčedel.

Jak je v praxi běžné, budou kompozice obvykle doprovázeny psanými nebo čištěnými pokyny pro použití při zamýšleném léčení.

Přívlastkem farmaceuticky vhodné se označují sloučeniny, kompozice a přísady jak pro humánní, tak i veterinární použití. Do jeho rozsahu pojmu farmaceuticky vhodné soli například spadají i veterinárně vhodné soli.

Předmětem vynálezu je dále způsob léčení a/nebo profylaxe diabetes mellitus, stavů s ním spojených a některých jejich komplikací, u člověka nebo jiného savce, jehož podstata spočívá v tom, že se člověku nebo jinému savci, který takové léčení potřebuje, podává účinné, netoxické, množství Hydrojodidu nebo jeho solvátu.

Účinnou přísadu lze účelně podávat ve formě farmaceutické kompozice, která je definována výše a představuje zvláštní aspekt tohoto vynálezu.

Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu použití Hydrojodidu nebo jeho solvátu pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a některých jejich komplikací.

Při léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů s ním spojených a některých jejich komplikací je Hydrojodid nebo jeho solvát možno podávat v takových množstvích, která poskytnou sloučeninu vzorce I ve vhodných dávkách, jako dávkách popsaných v EP 0 306 228, WO94/05659 nebo WO98/55122.

Při výše popsaných postupech nebyly zjištěny žádné škodlivé toxikologické účinky sloučenin podle vynálezu.

• · 9 9 · ······ ··· · · · · 9 9 9 • 9

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Hydrojodid 5—[4—[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu

Směs 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (1,0 g) a propan-2-olu (50 ml) se 10 minut míchá a zahřívá ke zpětnému toku, načež se získá čirý roztok. K reakční směsi se přpidá kyselina jodovodíková (0,36 g, 55% roztok ve vodě). Reakční směs se 5 minut míchá při teplotě zpětného toku, ochladí na 21°C a za sníženého tlaku (25°C) se z ní odstraní rozpouštědlo. Získá se hydrojodid 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu ve formě krystalické pevné látky.

¹H NMR (DMS0-d₆): konsistentní s Hydrojodidem

Příklad 2

Hydrojodid 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu

Kyselina jodovodíková (1,79 g, 55% roztok ve vodě) se při 21°C přidá k míchanému roztoku 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (5,0 g) v tetrahydrofuranu (50 ml). Reakční směs se 30 minut míchá při 21°C, 1 hodinu zahřívá na 60°C, ochladí na 21°C a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá toluen (50 ml). Výsledná směs se míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se hydro• « jodid 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (6,7 g) ve formě krystalické pevné látky.

Přiklad 3

Suspenze 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxyJbenzyl]thiazolidin-2,4-dionu (5,0 g) v toluenu (50 ml) se zahřeje na 50°C a poté se k ní přidá kyselina jodovodíková (1,91 ml, 55% roztok ve vodě). Reakční teplota se zvýší na 110°C a reakční směs se 15 minut míchá a poté ochladí na 21°C. Pevná látka se odfiltruje a suší 16 hodin za vakua za přítomnosti oxidu fosforečného. Získá se hydrojodid 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (6,8 g) ve formě krystalické pevné látky.

Příklad 4

Směs 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (5,0 g) a terc-butylmethylethe ru (50 ml) se míchá a zahřívá ke zpětnému toku a přidá se k ní kyselina jodovodíková (1,91 ml, 55% ve vodě). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí na 21°C. Pevná látka se odfiltruje, promyje terc-butylmethyletherem a 16 hodin suší za vakua při 21°C. Získá se hydrojodid 5—[4—[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (6,6 g) ve formě krystalické pevné látky.

Příklad 5

Směs 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (20,0 g) a kyseliny octové (200 ml) se míchá a zahřívá na 100°C, načež se k ní přidá kyselina jodovodíková (7,67 ml, 55% roztok ve vodě). Vzniklý čirý roztok se během 30 minut ochladí na 50C a zaočkuje produktem z příkladu 4. Po patnáctiminutovém míchání při 50°C se směs během 30 minut ochladí na 21 °C a 30 minut při 21 °C míchá. Pevná látka se odfiltruje, promyje vodou (2 x 40 ml) a vysuší za vakua při 50°C. Získá se hydrojodid 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (21,6 g) ve formě krystalické pevné látky.

Charakteristická data Hydrojodidu naměřená u produktu z příkladu 1

Infračervené absorpční spektrum disperze produktu v minerálním oleji bylo získáno za použití spektrometru Nicolet 710 FT-IR při rozlišení 2 cm^-1 (obr. 1). Data byla diginalizována při intervalech 1 cm“¹. Pásy byly pozorovány při 1743, 1696, 1643, 1616, 1543, 1512, 1462, 1418, 1378, 1313, 1272, 1259, 1237, 1225, 1205, 1183, 1177, 1145, 1069, 1050, 1031, 1016, 986, 968, 905, 842, 810, 803, 763, 737, 722, 708, 656, 619, 603, 584, 557, 537, 520, 502 cm“¹.

Infračervené spektrum pevného produktu bylo zaznamenáno za použití spektrometru Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR vybaveného universálním příslušenstvím ATR. Pásy byly pozorovány při 3027, 2970, 2875, 1743, 1695, 1642,

1615, 1601, 1544, 1512, 1443, 1419, 1380, 1361, 1314, 1289, 1272, 1258, 1237, 1224, 1204, 1184, 1177, 1144, 1114, 1069, • «

1050, 1031, 1016, 986, 968, 951, 933, 915, 905, 859, 841, 810, 803, 761, 737, 722, 706, 656 cm^-1.

Ramanovo spektrum produktu (obr. 2) bylo zaznamenáno na vzorku ve zkumavce pro NMR za použití spektrometru Nicolet 960 E.S.P. FT-Raman při rozlišení 4 cm^-1 s excitací z laseru Nd:V04 (1064 nm) s výstupním výkonem 400 mW. Pásy byly pozorovány při 3085, 3063, 2947, 2925, 2879, 2858,

1746, 1670, 1609, 1545, 1443, 1382, 1358, 1316, 1290, 1236, 1211, 1182, 1070, 1041, 1015, 986, 968, 929, 915, 843, 825, 739, 658, 636, 621, 604, 503, 470, 431, 405, 331, 303, 219, 112 cm¹

Rentgenový práškový difraktogram produktu (obr. 3) byl zaznamenán za použití následujících podmínek: trubkovitá anoda: Cu, generátorové napětí: 40 kV, generátorový proud:

mA, výchozí úhel: 2,0° 2théta, konečný úhel: 35,0°

2théta, velikost kroku: 0,02° 2théta, čas/krok: 2,5 s. Charakteristické XRPD úhly a hodnoty relativní intenzity jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Úhel	Rel.intenzita
2théta (”)	(%)
9.9	14,3
11,6	4,7
12.4	10,8
13,1	35
14,6	6,7
15,9	30,5
16,1	28,8
17,0	44,3
17,4	18
17,9	17
19,2	15
19,9	14,8
20,1	13,1
21,1	9,6

• · ·· 4 a · 4···«· • · · * » · · · · · ····« · · 4 · · «

4··* · · » ·«·· • · «· 9 9 9 ·· 9 9 9 9

22,0	79,1
22,3	24,6
23,1	100
23,5	46,8
23,7	44,6
24,2	21,4
24,6	36,5
25,4	21,7
26,1	28,3
26,5	28,8
26,8	40,4
27,4	26,6
27,5	18
29,0	18,7
29Λ	15,5
30,0	26,1
30,4	33,7
32,0	40,4
32,6	19,5
33,8	20,9

NMR spektrum v pevné fázi produktu (obr. 4) bylo zaznamenáno na zařízení Bruker AMX360 pracujícím při 90,55 MHz: Pevná látka se uloží do 4mm zirkoniového MAS rotoru vybaveného uzávěrem Kel-F a rotor se otáčí při frenvenci asi 10 kHz. ^XJC MAS spektrum bylo získáno křížovou polarizaci Hartmann-Hahnových protonů (CP doba kontaktu 3 ms, doba opakování 15 s) a protony se během měření oddělí za použití dvoupulsní fázově modulované (TPPM) kombinované sekvence. Chemické posuny byly externě porovnány s karboxylátovými signály glycinu při 176,4 ppm vzhledem k TMS a byly pozorovány při 36,5, 41,3, 51,6, 55,6, 64,8, 109,9, 113,3, 120,5, 129,9, 131,5, 137,2, 146,1, 146,1, 152,1, 159,3, 170,4, 175,5 ppm

Vlastnosti Hydrojodidu stanovené pro produkt z příkladu 5

Stabilita Hydrojodidu v pevném skupenství

1) Stabilita léčiva v pevném skupenství se stanoví tak, že se asi 1,0 g látky skladuje v skleněné nádobě a) při 40°C/75% relativní vlhkosti (RV), otevřená expozice po dobu ·· ·· ·· « ·· ···· • · · · · »· * · * ·*··· ·· · ·· · ·*»···· t · · a « ···* · · * · · · · >* ·· ··· ·· «· měsíce a b) při 50 °C, uzavřená, po dobu 1 měsíce. Látka se v obou případech analyzuje pomocí HPLC na konečný obsah a degradační produkty.

a) 40°C/75% RV: není pozorována významná degradace (analýza HPLC 97 % výchozí)

b) 50°C: není pozorována významná degradace (analýza HPLC 97 % výchozí)

2) Navážený vzorek Hydrojodidu (0,105 g) se na 96 hodin umístí do uzavřeného kontejneru s atmosférou o 75% relativní vlhkosti (nasycený roztok chloridu sodného) při 21°C. Vzorek se převáží a stanoví se infračervené spektrum produktu.

Hmotnost vzorku: bez vzestupu

Infračervené spektrum: beze změny

Tokové vlastnosti Hydrojodidu

Poměr mezi sypnou hustotou a setřesenou hustotou (Hausnerův poměr) Hydrojodidu se stanoví za použití standardních postupů (Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, ed. M. Aulton, 1988, vydáno: Churchill Livingstone).

Hausnerův poměr: 1,1 ^Tnastup Hydrojodidu ^Tnastup léčiva se stanoví diferenciální skenovací kalorimetrií za použití přístroje Perkin-Elmer DSC7.

^Tnastup^{: 163} ³‘C

Teplota tání Hydrojodidu

Teplota tání léčiva se stanoví vizuální mikroskopií za vysokých teplot.

Teplota tání: 165°C

Příklad 6

Hydrát hydrojodidu 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu

Suspenze 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy ]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (3,0 g) ve vodě (90 ml) se míchá a zahřívá ke zpětnému toku a přidá se k ní kyselina jodovodíková (1,15 ml, 55% ve vodě). Po 5 minutách vznikne čirý roztok. Směs se ochladí na 55°C, zaočkuje produktem získaným podle příkladu 3 a chladí na 21°C asi 1 hodinu. Produkt se odfiltruje a 16 hodin suší za vakua za přítomnosti oxidu fosforečného. Získá se hydrát hydrojodidu 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (3,86 g).

Příklad 7

Suspenze 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy Jbenzyl]thiazolidin-2,4-dionu (3,0 g, 8,39 mmol) ve vodě (30 ml) se míchá a zahřívá ke zpětnému toku a přidá se k ní kyselina jodovodíková (1,15 ml, 8,39 mmol, 55% ve vodě). Vzniklá směs se 15 minut míchá při teplotě zpětného toku. Výsledný roztok se ochladí na 70°C, kdy je pozorován zákal. Směs se zahřeje na 80°C, zaočkuje produktem získaným podle

příkladu 6 a ochladí na 21°C. Produkt se odfiltruje, promyje vodou (10 ml) a 16 hodin suší za vakua za přítomnosti oxidu fosforečného. Získá se hydrát hydrojodidu 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (3,75 g).

K-F (voda): stanoven jako 3,4 % hmotn.

¹H NMR (DMSO-d₆): konsistentní s hydrojodidem 5-[4-[2-(Nmethyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu

Příklad 8

Kyselina jodovodíková (11,5 ml) se při 80°C přidá k míchané suspenzi 5—[4—[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (30,0 g) ve vodě (300 ml). Teplota se na 15 minut zvýší na teplotu zpětného toku a poté sníží na 80°C. Čirý roztok se zaočkuje produktem získaným podle příkladu 6. Míchaná směs se dále ochladí na 21°C. Pevná látka se odfiltruje, promyje vodou (100 ml) a 20 hodin suší za vakua. Získá se hydrát hydrojodidu 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (40,8 g) ve formě světle žluté pevné látky.

Příklad 9

Hydrát hydrojodidu 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxyjbenzyl]thiazolidin-2,4-dionu

Kyselina jodovodíková (1,15 ml) se při teplotě zpětného toku přidá k míchané suspenzi 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (3,0 g) ve vodě (30 ml). Vzniklý roztok se 5 minut udržuje • · ·· ···· · · · «··· ·· · · · · při zpětnému toku a poté během asi 90 minut za míchání ochladí na 21°C. Výsledná směs se zahřeje na asi 55 °C, kdy je pozorována krystalizace. Směs se za míchání ochladí na 21°C. Pevná látka se odfiltruje, promyje vodou (10 ml) a 24 hodin suší za vakua. Získá se hydrát hydrojodidu 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (4,1 g) ve formě krystalické pevné látky.

Charakteristická data hydrátu Hydrojodidu naměřená u produktu z příkladu 7

Infračervené absorpční spektrum disperze produktu v minerálním oleji bylo získáno za použití spektrometru Nicolet 710 FT-IR při rozlišení 2 cm^-1 (obr. 5). Data byla digitalizována při intervalech 1 cm¹. Pásy byly pozorovány při 3357, 2919, 2853, 2784, 1746, 1703, 1641, 1615, 1545, 1512, 1461, 1378, 1333, 1312, 1287, 1245, 1206, 1177, 1151, 1053, 1025, 1006, 913, 825, 766, 746, 714, 652, 559, 541, 525, 468 cm“¹.

Infračervené spektrum pevného produktu bylo zaznamenáno za použití spektrometru Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR vybaveného universálním příslušenstvím ATR. Pásy byly pozorovány při 3400, 3361, 3312, 2780, 1746, 1700,

1641, 1608, 1596, 1545, 1512, 1461, 1442, 1421, 1379, 1332, 1312, 1287, 1243, 1206, 1177, 1151, 1052, 1025, 1006, 985, 963, 932, 913, 859, 839, 824, 765, 745, 711 cm“¹.

Ramanovo spektrum produktu (obr. 6) bylo zaznamenáno na vzorku ve zkumavce pro NMR za použití spektrometru Nicolet 960 E.S.P. FT-Raman při rozlišení 4 cm^-1 s excitací z laseru Nd:V04 (1064 nm) s výstupním výkonem 400 mW. Pásy byly pozorovány při 3071, 2933, 2902, 1746, 1709, 1607,

1546, 1462, 1439, 1415, 1381, 1334, 1313, 1280, 1248, 1206, 1180, 1143, 1108, 1080, 1028, 1009, 988, 962, 914, 840, 819,

775, 739, 717, 654, 637, 622, 606, 468, 452, 434, 408, 386, 334, 308, 224 cm^-1.

Rentgenový práškový difraktogram produktu (obr. 7) byl zaznamenán za použití následujících podmínek: trubkovitá anoda: Cu, generátorové napětí: 40 kV, generátorový proud:

mA, výchozí úhel: 2,0° 2théta, konečný úhel: 35,0°

2théta, velikost kroku: 0,02° 2théta, čas/krok: 2,5 s. Charakteristické XRPD úhly a hodnoty relativní intenzity jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2

1 Úhel	Re 1. iní*pn7i tπ
2théta (’)	(Z)
4,5	19,3
L2	6
9,0	2,6
10,2	4,6
13,5	14,4
14,2	47,4
16,5	31,4
17,0	38,8
17,3	3,9
18,1	100
18,9	22
19,6	10,7
20,5	26
214	9,8
22,0	7
22,7	17,3
22,9	48,6
23,2	19,7
23,6	14,1
24,2	' 28,7
24,6	- 31,4
26,0	25,1
25,6	18,5
25,8	9

26,2	5
26,9	27,5
27,3	21
27,8	16,7
28,3	9,1
28,6	14
28,9	13,3
29,8	7,4
30,3	16,4
30,7	8,7
30,9	9,6
31,1	7,4
31,9	7,3
32,6	17,5
33,0	21,8
33,2	15
34,1	14
34,3	13,4
34,7	9,1

NMR spektrum v pevné fázi produktu (obr. 8) bylo zaznamenáno na zařízení Bruker AMX360 pracujícím při 90,55 MHz: Pevná látka se uloží do 4mm zirkoniového MAS rotoru vybaveného uzávěrem Kel-F a rotor se otáčí při frenvenci asi 10 kHz. ¹³C MAS spektrum bylo získáno křížovou polarizací Hartmann-Hahnových protonů (KP doba kontaktu 3 ms, doba opakování 15 s) a protony se během měření oddělí za použití dvoupulsní fázově modulované (TPPM) kombinované sekvence. Chemické posuny byly externě porovnány s karboxylátovými signály glycinu při 176,4 ppm vzhledem k TMS a byly pozorovány při 36,4, 43,3, 51,0, 58,1, 67,5, 113,3, 116,5, 117,3, 131,1, 138,7, 142,9, 145,3, 152,3, 156,7, 157,4, 172,0, 175,9 ppm.

Vlastnosti hydrátu Hydrojodidu stanovené pro produkt z příkladu 8

Stabilita hydrátu Hydrojodidu v pevném skupenství • ·

Stabilita léčiva v pevném skupenství se stanoví tak, že se asi 1,0 g látky skladuje v skleněné nádobě a) při 40°C/75% relativní vlhkosti (RV), otevřená expozice, po dobu 1 měsíce a b) při 50°C, uzavřená, po dobu 1 měsíce. Látka se v obou případech analyzuje pomocí HPLC na konečný obsah a degradační produkty.

b) 50°C: není pozorována významná degradace (analýza HPLC 98 % výchozí) ^Tnastup hydrátu Hydrojodidu ^Tnastup léčiva se stanoví diferenciální skenovací kalorimetrií za použití přístroje Perkin-Elmer DSC7.

^Tnastup^: ll°z°°^c

Teplota tání hydrátu Hydrojodidu

Teplota tání: 116 až 118°C

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina, kterou je hydrojodid 5—[4—[2—(N— -methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo jeho solvát.
2. Sloučenina podle nároku 1, která vykazuje (i) infračervené spektrum obsahující píky při asi 1272, 905, 810 a 803 cm^-1; a/nebo (ii) Ramanovo spektrum obsahující píky při asi 2925, 1211, 825 a 658 cm^-1; a/nebo (iii) spektrum ¹³C NMR v pevné fázi obsahující píky při asi 55,6, 64,8, 109,9, 120,5 a 159,3 ppm.
3. Sloučenina podle nároku 1, která vykazuje dva nebo více z následujících znaků:

(i) infračervené spektrum v podstatě znázorněné na obr. 1;

(ii) Ramanovo spektrum v podstatě znárorněné na obr. 2;

(iii) rentgenový práškový difraktogram v podstatě uvedený v tabulce 1 nebo znázorněný na obr. 3;

(iv) spektrum ¹³C NMR v pevné fázi v podstatě znázorněné na obr. 4; a (v) teplotu tání v rozmezí od 157 do 165°C.
4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 v purifikované formě.
5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 v pevné dávkovači formě.

* ·
6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 ve farmaceuticky vhodné formě, kterou je možno rozmělňovat.
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 ve farmaceuticky vhodné formě, která má dobré tokové vlastnosti.
8. Způsob výroby hydrojodidu 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo jeho solvátu, vyznačující se tím, že se 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion nebo jeho sůl nechá reagovat se zdrojem jodovodíku, načež se v případě potřeby připraví solvát Hydrojodidu; a Hydrojodid nebo jeho solvát se izoluje.
9. Farmaceutická kompozice, vyznačuj ιοί se tím, že obsahuje hydrojodid 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyljthiazolidin-2,4-dionu nebo jeho solvát a farmaceuticky vhodný nosič.
10. Sloučenina, kterou je hydrojodid 5—[4—[2—(N— -methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo jeho solvát, pro použití jako léčivo.
11. Použití hydrojodidu 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo jeho solvátu pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a některých jejich komplikací.