ES2298327T3 - Preparacion de una forma polimorfica de un derivado de tiazolidinadiona. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar una forma polimórfica de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil] tiazolidin-2,4-diona, en forma de sal de ácido maleico caracterizada en la Solicitud Internacional de Patente, número de publicación WO94/05659, (el Polimorfo Original de Compuesto (I)) a partir de una forma polimórfica de 5-[4-[2- (N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona, en forma de sal de ácido maleico (el Polimorfo) que: (i) proporciona un espectro infrarrojo que contiene picos a 1360, 1326, 1241, 714 y 669 cm -1 ; y/o (ii) proporciona un espectro Raman que contiene picos a 1581, 768, 670, 271 y 226 cm -1 ; y/o (iii) proporciona un espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido que contiene picos a desplazamientos químicos esencialmente como los expresados en la Tabla I; y/o (iv) proporciona un modelo de difracción de rayos X a través de polvo (XRPD) que contiene picos esencialmente como los indicados en la Tabla II de esta memoria, cuyo procedimiento comprende primero preparar una disolución del Polimorfo en una mezcla (100:1 v/v) de etanol absoluto y metanol, a una temperatura elevada y después dejar enfriar la disolución a la temperatura ambiente, dejando así que cristalice el Polimorfo Original.
Description
Preparación de una forma polimórfica de un
derivado de tiazolidinadiona.
Esta invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de un fármaco.
La Solicitud de Patente Internacional, nº de
publicación WO94/05659, describe ciertos derivados de
tiazolidinadiona que tienen actividad hipoglucémica e
hipolipidémica, incluyendo la
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona,
en forma de sal con ácido maleico (aquí en lo sucesivo llamada
también "Compuesto (I)" o "el Polimorfo Original").
Las Solicitudes de patente internacional, núms.
de publicación WO99/31093, WO99/31094 y WO99/31095, describen cada
una distintos hidratos del Compuesto (I).
Ahora se ha descubierto que el Compuesto (I)
existe en una nueva forma polimórfica que es particularmente
adecuada para su preparación y manejo en masa.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar Compuesto (I) (el
"Polimorfo Original") a partir de una forma polimórfica de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona,
en forma de sal de ácido maleico (el Polimorfo) que:
- (i)
- proporciona un espectro infrarrojo que contiene picos a 1360, 1326, 1241, 714 y 669 cm^{-1}; y/o
- (ii)
- proporciona un espectro Raman que contiene picos a 1581, 768, 670, 271 y 226 cm^{-1}; y/o
- (iii)
- proporciona un espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido que contiene picos a desplazamientos químicos esencialmente como los expresados en la Tabla I; y/o
- (iv)
- proporciona un modelo de difracción de rayos X a través de polvo (XRPD) que contiene picos esencialmente como los indicados en la Tabla II, cuyo procedimiento comprende primero preparar una disolución del Polimorfo en una mezcla (100:1 v/v) de etanol absoluto y metanol, a una temperatura elevada y después dejar enfriar la disolución a la temperatura ambiente, dejando así que cristalice el Polimorfo Original.
En un aspecto adicional la presente invención
también proporciona un procedimiento para preparar Compuesto (I) a
partir del Polimorfo, cuyo procedimiento comprende primero preparar
una disolución del Polimorfo en una mezcla (100:1 v/v) de etanol
absoluto y metanol en el intervalo de 60ºC a 75ºC por ejemplo a
68ºC, y después dejar que la disolución se enfríe a
20-25ºC, dejando así que cristalice el Polimorfo
Original.
En una forma preferida de dicho procedimiento
para preparar el Polimorfo Original, la disolución del Polimorfo en
la mezcla de etanol absoluto/metanol se filtra, habitualmente una
vez que se obtiene la disolución completa del Polimorfo y la
disolución resultante se calienta de nuevo a una temperatura
elevada, por ejemplo a 65ºC, cuya disolución se deja enfriar después
a temperatura ambiente, por ejemplo 20 a 25ºC.
En los procedimientos mencionados anteriormente
para preparar el Polimorfo Original, la disolución se puede sembrar
con el Polimorfo Original, aunque esto no es esencial.
El Compuesto (I) se prepara de acuerdo con
procedimientos conocidos, tales como los descritos en el documento
WO94/05659. Las descripciones del documento WO94/05659 se incorporan
en la presente memoria por referencia.
Para evitar dudas, el término "Compuesto
(I)" como se emplea en esta memoria se refiere a la forma de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona,
en forma de sal de ácido maleico que está descrita y caracterizada
en la Solicitud de Patente Internacional, número de publicación
WO94/05659.
Cuando se usa en la presente memoria "etanol
desnaturalizado" significa etanol que contiene pequeñas
cantidades de metanol, habitualmente hasta 5% v/v de metanol, tal
como de 0,9% v/v a 5% v/v de metanol, por ejemplo etanol que
contiene 4%v/v de metanol.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención
pero no la limitan en modo alguno.
Una suspensión del Compuesto (I) (3,0 g,
preparada como se indica en el documento WO94/05659 en etanol
desnaturalizado (30,5 ml, contenido de agua 2,5% w/v)) se calentó a
45ºC durante 65 horas. El producto se filtró a 45ºC y se secó a
vacío a 50ºC para dar el Polimorfo (1,55 g).
A una mezcla de etanol absoluto (30 ml, agua
<0,1% w/v) y metanol (1,2 ml) se añadió Compuesto (I) (2,00 g).
La suspensión resultante se calentó a 45-47ºC y se
mantuvo a esta temperatura durante 65 h. El sólido se aisló a 45ºC
y se secó a vacío a 50ºC para dar 0,83 g (41%) del
Polimorfo.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto (I) (6,0 g, que contenía
aproximadamente 25% w/w del hidrato descrito en el documento
WO
99/31093) se calentó a 60ºC en etanol desnaturalizado (60 ml, contenido de agua 0,8% w/v) hasta que se obtuvo disolución completa. La disolución resultante se enfrió a 55ºC, se sembró con el compuesto del título (0,06 g), después se enfrió a 20-25ºC. El producto se filtró, se lavó con etanol desnaturalizado (10 ml) y se secó a 50ºC a vacío para dar el Polimorfo (4,8 g, 80%).
99/31093) se calentó a 60ºC en etanol desnaturalizado (60 ml, contenido de agua 0,8% w/v) hasta que se obtuvo disolución completa. La disolución resultante se enfrió a 55ºC, se sembró con el compuesto del título (0,06 g), después se enfrió a 20-25ºC. El producto se filtró, se lavó con etanol desnaturalizado (10 ml) y se secó a 50ºC a vacío para dar el Polimorfo (4,8 g, 80%).
\vskip1.000000\baselineskip
El Polimorfo (4,0 g) se calentó a 68ºC en una
mezcla de etanol absoluto (40 ml) y metanol (0,4 ml) hasta que se
obtuvo disolución completa. La disolución resultante se filtró, se
calentó de nuevo a 65ºC, y después se enfrió a
20-25ºC. El producto se filtró, se lavó con etanol
absoluto (8 ml) y se secó a 50ºC a vacío para dar Compuesto
(I) como se describe en el documento WO94/05659 (3,32 g, 83%).
Datos caracterizadores: Se
generaron los datos caracterizadores para el
Polimorfo:
Se determinó que era 0,08% w/w usando un aparato
Karl Fischer.
El espectro de absorción de infrarrojo de una
dispersión del Polimorfo en aceite mineral se obtuvo utilizando un
espectrómetro de FT-IR Nicolet 710 con resolución de
2 cm^{-1}. Los datos se digitalizaron a intervalos de 1
cm^{-1}. El espectro obtenido se indica en la Figura I. Las
posiciones de los picos son las siguientes: 2720, 1750, 1703, 1640,
1618, 1610, 1573, 1541, 1529, 1513, 1412, 1400, 1360, 1326, 1309,
1300, 1265, 1241, 1213, 1183, 1162, 1112, 1096, 1080, 1068, 1033,
1014, 989, 972, 933, 902, 866, 843, 832, 812, 774, 741, 734, 729,
669, 660, 636, 613, 605, 577, 558, 540, 527, 515, 508 y 473
cm^{-1}.
El espectro Raman del Polimorfo se registró a
través de un vial de vidrio usando un espectrómetro Perkin Elmer
2000R a 4 cm^{-1} de resolución y se indica en la Figura II (el
eje X indica la Intensidad, el eje Y indica el desplazamiento Raman
cm^{-1}, 1800-200 cm^{-1}). La excitación se
consiguió usando un láser Nd:YAG (1064 nm) con una potencia de
salida de 400mW. Las posiciones de los picos son las siguientes:
1749, 1706, 1683, 1611, 1581, 1546, 1511, 1468, 1445, 1435, 1388,
1361, 1327, 1301, 1269, 1250, 1229, 1210, 1179, 1149, 1103, 1056,
1036, 1024, 1005, 989, 920, 843, 827, 800, 782, 768, 744, 722, 670,
637, 605, 560, 541, 512, 473, 429, 408, 397, 347, 322, 298, 271
y
226 cm^{-1}.
226 cm^{-1}.
El espectro NMR CP-MAS ^{13}C
a 90,56 MHz para el Polimorfo se indica en la Figura III. Los
desplazamientos químicos se tabulan en la Tabla 1. Los datos se
registraron a temperatura ambiente y a una frecuencia de giro de 10
kHz en un espectrómetro Bruker AMX360 con una polarización cruzada
de 1,6 ms y un tiempo de repetición de 15 s. Como referencia externa
para los desplazamientos químicos se tomó la señal de carboxilato de
una muestra de ensayo de glicina a 176,4 ppm con respecto a
tetrametilsilano y se considera que tienen una precisión de +/- 0,5
ppm. Los picos no fueron asignados.
\vskip1.000000\baselineskip
El modelo de XRPD del Polimorfo se indica más
adelante en la Figura IV y un resumen de los ángulos de XRPD y las
distancias interplanares teóricas de la red cristalina,
características del Polimorfo se da en la Tabla II.
Se usó un difractómetro de rayos X en polvo PW
1710 (fuente de rayos X de Cu) para generar el modelo en polvo
usando las siguientes condiciones de adquisición:
- Ánodo tubular:
- Cu
- Tensión del generador:
- 40 kV
- Corriente del generador:
- 30 mA
- Ángulo de inicio:
- 3,5º 2\theta
- Ángulo final:
- 35,0º 2\theta
- Tamaño del incremento:
- 0,020º 2\theta
- Duración del incremento:
- 2,3 s
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (6)
1. Un procedimiento para preparar una forma
polimórfica de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona,
en forma de sal de ácido maleico caracterizada en la
Solicitud Internacional de Patente, número de publicación
WO94/05659, (el Polimorfo Original de Compuesto (I)) a partir de una
forma polimórfica de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona,
en forma de sal de ácido maleico (el Polimorfo) que:
- (i)
- proporciona un espectro infrarrojo que contiene picos a 1360, 1326, 1241, 714 y 669 cm^{-1}; y/o
- (ii)
- proporciona un espectro Raman que contiene picos a 1581, 768, 670, 271 y 226 cm^{-1}; y/o
- (iii)
- proporciona un espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido que contiene picos a desplazamientos químicos esencialmente como los expresados en la Tabla I; y/o
- (iv)
- proporciona un modelo de difracción de rayos X a través de polvo (XRPD) que contiene picos esencialmente como los indicados en la Tabla II de esta memoria, cuyo procedimiento comprende primero preparar una disolución del Polimorfo en una mezcla (100:1 v/v) de etanol absoluto y metanol, a una temperatura elevada y después dejar enfriar la disolución a la temperatura ambiente, dejando así que cristalice el Polimorfo Original.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en donde la temperatura elevada está en el intervalo de 60ºC a 75ºC,
tal como 68ºC.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o
reivindicación 2, en donde la disolución del Polimorfo en la mezcla
de etanol absoluto/metanol se filtra, normalmente una vez que se
produce la disolución completa del Polimorfo y la disolución
resultante se calienta de nuevo a una temperatura elevada,
disolución que se deja enfriar después a temperatura ambiente.
4. Un procedimiento según la reivindicación 3,
en donde la temperatura elevada a la que la disolución se vuelve a
calentar es 65ºC.
5. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde la temperatura ambiente es 20 a
25ºC.
6. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en donde la disolución se siembra con
Polimorfo original.
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