EP1572646A1 - N-(indolethyl-)cycloamin-verbindungen - Google Patents

N-(indolethyl-)cycloamin-verbindungen

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EP1572646A1
EP1572646A1 EP03795848A EP03795848A EP1572646A1 EP 1572646 A1 EP1572646 A1 EP 1572646A1 EP 03795848 A EP03795848 A EP 03795848A EP 03795848 A EP03795848 A EP 03795848A EP 1572646 A1 EP1572646 A1 EP 1572646A1
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
compounds
solvates
stereoisomers
mixtures
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03795848A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Timo Heinrich
Henning Böttcher
Kai Schiemann
Günter Hölzemann
Christoph Van Amsterdam
Gerd Bartoszyk
Joachim Leibrock
Christoph Seyfried
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 1 ', R 1 each independently of one another H, CN, Hai, A, OA, OH,
  • the compounds of the formula I and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers have valuable pharmacological properties with good tolerability, since they have effects on the central nervous system.
  • the compounds are particularly potent serotonin reuptake inhibitors (SSRIs).
  • SSRIs serotonin reuptake inhibitors
  • they are effectors of the serotonergic receptors 5-HT-IA and 5-HT 2 A, whereby they show 5-HTIA agonistic effects.
  • 5-HT-IA Cossery JM, Gozian H., Spampinato U., Perdicakis C, crizt G., Pichat L., Hamon M., 1987.
  • 5-HT 2 A Klockow M., Greiner HE, Haase A., Schmitges C.-J., Seyfried C. 1986. Studies on the receptor profile of bisoprolol. Drug Research 36, 197-200.
  • the compounds of formula I and their physiologically acceptable salts can be used for the prophylaxis or treatment of diseases of the central nervous system in which binding to serotonergic receptors, in particular 5-HTIA and / or 5-HT 2 A and / or inhibition of reuptake of serotonin leads to an improvement in the clinical picture.
  • the compounds of the formula I are suitable for the prophylaxis and treatment of various diseases of the central nervous system, such as depression, dyskinesia, Parkinson's disease, dementia, stroke or cerebral ischemia, schizophrenia, Alzheimer's disease, Lewy bodies dementia, Huntington's disease, Tourette syndrome , Anxiety, learning and memory restrictions, sleep disorders, pain and neurodegenerative diseases.
  • the compounds according to the invention can also be used in combination with other pharmacologically active compounds.
  • the compounds according to the invention are administered with the other substances mentioned either simultaneously or before or after.
  • the invention also relates to the stereoisomers (enantiomers and their racemates and diastereomers), hydrates and solvates of these compounds.
  • Solvates of the compounds are understood to mean the addition of inert solvent molecules to the compounds, which are formed on account of their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono- or dihydrates or alcoholates.
  • compositions are e.g. the salts of the compounds according to the invention but also so-called prodrug compounds.
  • Prodrug derivatives are understood with z. B. alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides modified compounds of formula I, which are quickly cleaved in the organism to the active compounds of the invention.
  • This also includes biodegradable polymer derivatives of the compounds according to the invention, as described, for. B. Int J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
  • the invention also relates to mixtures of the compounds of the formula I according to the invention, e.g. Mixtures of two diastereomers e.g. in a ratio of 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their physiologically acceptable acid addition salts.
  • the invention also relates to the solvates, e.g. Hydrates or alcoholates, of these compounds.
  • the invention also relates to a process for the preparation of compounds of the formula I and their pharmaceutically usable derivatives, salts and solvates, characterized in that the following reaction steps are carried out:
  • R 1 and R 1 "have a meaning given in claim 1, with an acetic acid halide which is in the 2-position with a leaving group R suitable for nucleophilic substitution (such as Cl, Br, I, mesylate, tosylate, phenylsulfonate or trifluoroacetate) is substituted, converted into a compound of formula V. which then after reduction to a compound of formula IV
  • a base of formula I obtained can be converted into one of its salts by treatment with an acid.
  • the invention also relates to the ethylindole compound of the formula III as intermediate compounds for the preparation of the compounds of the formula I.
  • the invention also relates to the compounds of the formula I as claimed in claim 1 and their pharmaceutically acceptable derivatives, salts or solvates as medicaments.
  • the invention also relates to the compounds of the formula I according to claim 1 and their pharmaceutically acceptable derivatives, salts or solvates as serotonin reuptake inhibitors and effectors of the serotonergic receptors 5-HTIA and 5-HT 2 A-
  • the invention also relates to the compounds of the formula I according to claim 1 and their pharmaceutically acceptable derivatives, salts or solvates as serotonin reuptake inhibitors and effectors of the serotonergic receptors 5-HT-IA and 5-HT 2 A for the prophylaxis or treatment of various diseases of the central nervous system, such as depression, dyskinesia, Parkinson's disease, dementia, stroke, schizophrenia, Alzheimer's disease, Lewy bodies dementia, Huntington's disease, Tourette syndrome, anxiety, learning and memory restrictions, sleep disorders, pain and neurodegenerative diseases.
  • various diseases of the central nervous system such as depression, dyskinesia, Parkinson's disease, dementia, stroke, schizophrenia, Alzheimer's disease, Lewy bodies dementia, Huntington's disease, Tourette syndrome, anxiety, learning and memory restrictions, sleep disorders, pain and neurodegenerative diseases.
  • the invention further relates to the use of compounds of the formula I for the production of medicaments, in particular medicaments which are used for the treatment of diseases which are based on a dysfunction of serotonin reuptake and / or serotonergic receptors, such as the 5-HT receptors -
  • the invention also relates to the use of compounds of the formula I according to claim 1 and / or their physiologically acceptable salts or solvates for the manufacture of a medicament, in particular for the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of diseases in which the inhibition of serotonin reuptake and / or the binding of one or more active ingredients contained in said medicament to serotonergic receptors, such as the 5-HT-IA and / or 5-HT 2A receptor, leads to an improvement in the clinical picture.
  • serotonin reuptake and / or the binding of one or more active ingredients contained in said medicament to serotonergic receptors such as the 5-HT-IA and / or 5-HT 2A receptor
  • the invention furthermore relates to the use of compounds of the formula I according to claim 1 and / or of their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of various diseases of the central nervous system, such as depression, dyskinesia, Parkinson's disease, dementia, Stroke, schizophrenia, Alzheimer's disease, Lewy bodies dementia, Huntington's disease, Tourette syndrome, anxiety, learning and memory restrictions, pain, sleep disorders and neurodegenerative diseases.
  • various diseases of the central nervous system such as depression, dyskinesia, Parkinson's disease, dementia, Stroke, schizophrenia, Alzheimer's disease, Lewy bodies dementia, Huntington's disease, Tourette syndrome, anxiety, learning and memory restrictions, pain, sleep disorders and neurodegenerative diseases.
  • the invention relates to pharmaceutical preparations containing the compounds of the formula I and their pharmaceutically acceptable derivatives, salts or solvates, and a process for the preparation of the pharmaceutical preparations.
  • the compounds of formula I can have one or more chiral centers and therefore exist in various stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all of these forms.
  • A means alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and also also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1,2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1, 2- or 1,2,2-trimethylpropyl, more preferably e.g.
  • Trifluoromethyl A very particularly preferably denotes alkyl having 1-6 C atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl or 1, 1, 1 trifluoroethyl.
  • A furthermore denotes cycloalkyl, preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl or 2,6,6-trimethyl-bicyclo [3.1.1] heptyl, but likewise likewise mono- or bicyclic terpenes, preferably p-menthan, menthol , Pinan, bornan or camphor, including any known stereoisomeric form, or adamantyl. For campers, this means both L-campers and D-campers.
  • Ar means an unsaturated, partially or completely saturated, unsubstituted or one or more times by shark, A, OR 3 , N (R 3 ) 2 , NO2, CN, COOR 3 , CON (R 3 ) 2 , NR 3 COA , NR 3 CON (R 3 ) 2 , NR 3 SO 2 A, COR 3 , SO2N (R 3 ) 2, SO 2 A substituted mono- or polynuclear homo- or heterocyclic system with the heteroatoms O, N, S.
  • Particularly preferred homocyclic systems are unsubstituted or substituted phenyl, naphthyl or biphenyl, in particular preferably phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o -, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-trifluoromethylphenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl , o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p- (trifluoromethoxy) phenyl, o-, m- or p-cyanophenyl, o-, m
  • heterocyclic systems are unsubstituted or substituted indole, benzofuran, benzodioxolane, benzodioxin or benzothiadiazole.
  • Hal means fluorine, chlorine, bromine or iodine, particularly preferably fluorine, chlorine or bromine.
  • R 1 ' , R 1 " each independently of one another denotes H, CN, shark, A, OA, OH, COR 2 , CH 2 R 2 , where A, Hai and R 2 have one of the meanings described.
  • R 1' , R 1 " are in particular hydrogen, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, trifluoromethoxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyan, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexoxycarbonyl, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl , Propylaminocarbonyl, butylaminocarbonyl, pentylaminocarbonyl or hexylaminocarbonyl.
  • R 1 ' is particularly preferably cyan and R 1 "are simultaneously hydrogen.
  • R 2 means OH, OA, NH 2 , NHA or NA 2 , where A has the abovementioned meaning.
  • R 3 represents hydrogen or A, where A has one of the meanings mentioned above.
  • R 3 is preferably hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl or t-butyl.
  • R 3 is particularly preferably hydrogen.
  • the invention relates to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • the following principle applies to a given compound of the formula I: the more of the radicals contained therein have a preferred meaning, the more the compound as a whole is preferred.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas la to if those which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • R 1 hydrogen
  • X represents N, n 0, 1 or 2;
  • R 1 hydrogen
  • Ar is unsubstituted or substituted phenyl as specified in claim 1;
  • R 1 hydrogen
  • Ar is naphthyl which is unsubstituted or substituted as specified in claim 1;
  • R 1 hydrogen
  • Ar is unsubstituted or substituted indolyl, benzofuryl or benzodioxolyl as specified in claim 1;
  • Ar denotes unsubstituted or substituted benzodioxinyl as specified in claim 1;
  • R 1 hydrogen
  • Ar is unsubstituted or substituted benzothiadiazolyl as specified in claim 1;
  • the invention relates in particular to the following compounds of the formula I:
  • the compounds of the formula I and also the starting materials for their preparation are prepared by methods known per se, as described in the literature (for example in standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York), under reaction conditions as are known and suitable for the reactions mentioned. Use can also be made of variants which are known per se and are not mentioned here in detail.
  • the starting materials for the claimed process can also be formed in situ in such a way that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately converted further into the compounds of the formula I. On the other hand, it is possible to carry out the reaction in stages.
  • N- (indolethyl) cycloamine compounds of the formula I can preferably be obtained by reacting a formylindole starting material of the formula III with a cycloamine compound of the formula II as follows: A compound of the formula II is combined with a compound of the Formula III and an organic base dissolved in an inert solvent and then stirred at elevated temperature. The reaction mixture is then poured onto ice. The resulting crystals are filtered off, washed and optionally recrystallized.
  • the formylindole starting materials of the formula III and the cycloamine compounds of the formula II are generally known and commercially available; the unknown compounds of formulas II and III can easily be prepared analogously to known compounds.
  • the preparation of the compound of formula III 3- (2-chloroeth-1-yl) -1H-indole-5-carbonitrile and the compound of formula II 4-piperazin-1-yl-benzothiadiazole are described in Examples 1 and 2.
  • the compound of formula II 2,3-dihydrobenzo [1, 4] dioxin-5-yl) piperazine is commercially available.
  • the reaction described above is generally carried out in an inert solvent, in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline, an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium, calcium or cesium.
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline, an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium, calcium or cesium.
  • Suitable inert solvents for the reactions described above are, for example, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, N-methyl-pyrrolidone (NMP), dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (
  • the reaction temperature for the reactions described above is between approximately -10 ° and 200 °, normally between 60 ° and 180 °, preferably between 100 ° and 140 °, particularly preferably 120 °.
  • the reaction time is between a few minutes and several days depending on the conditions used.
  • a base of the formula I obtained can be converted into the associated acid addition salt using an acid.
  • Acids which provide physiologically acceptable salts are suitable for this reaction.
  • inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, nitric acid, sulfamic acid, and also organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, benzoic acid, salicylic acid, 2-phenylpropionic acid, citric acid, gluconic acid, as- corbic acid, nicotinic acid, isonico
  • the free bases of the formula I can be liberated from their salts by treatment with strong bases such as sodium or potassium hydroxide, sodium or potassium carbonate, provided that no further acidic groups are present in the molecule.
  • Compounds of formula I can also be obtained by liberating compounds of formula I from one of their functional derivatives by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent.
  • Preferred starting materials for solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the formula I, but instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which instead of an H atom, which is connected to an N atom carry an amino protective group, in particular those which carry an R'-N group instead of an HN group, in which R 'represents an amino protective group, and / or those which instead of the H- Atoms of a hydroxy group carry a hydroxy protecting group, e.g. those which correspond to the formula I, but instead of a group -COOH carry a group -COOR "in which R" denotes a hydroxyl protective group.
  • Preferred starting materials are also the oxadiazole derivatives, which can be converted into the corresponding amidino compounds.
  • amino protecting group is generally known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction has been carried out at other locations in the molecule. Unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups are particularly typical of such groups. Since the amino protective groups are removed after the desired reaction (or sequence of reactions), their type and size is otherwise not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8, carbon atoms.
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in connection with the present process.
  • acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC (tert-butyloxycarbonyl), 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr.
  • Preferred amino protective groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
  • hydroxyl protecting group is also generally known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxyl group against chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction has been carried out elsewhere in the molecule.
  • hydroxyl protective groups are the unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups mentioned above, and also alkyl groups.
  • the nature and size of the hydroxyl protective groups is not critical, since they are removed again after the desired chemical reaction or reaction sequence; groups with 1-20, in particular 1-10, carbon atoms are preferred.
  • Examples of hydroxyl protective groups include benzyl, 4-methoxybenzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred.
  • Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Mixtures of the abovementioned solvents are also suitable. TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a ratio of 9: 1.
  • the reaction temperatures for the cleavage are advantageously between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature, RT).
  • the groups BOC, OBut and Mtr can e.g. B. preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5N HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5 to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15th -30 °.
  • Hydrogenolytically removable protective groups can, for. B. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal).
  • a catalyst z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal.
  • Suitable solvents are the above, in particular z. B. alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is generally carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar.
  • Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds e.g. B. good on 5 to 10% Pd / C in methanol or with ammonium formate (instead of hydrogen) on Pd / C in methanol / DMF at 20-30 °.
  • Esters can e.g. are saponified with acetic acid or with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °.
  • the pharmaceutical effectiveness of the racemates or the stereoisomers of the compounds according to the invention can differ, it can it would be desirable to use the enantiomers.
  • the end product or even the intermediates can be separated into enantiomeric compounds by chemical, biochemical or physical measures known to the person skilled in the art or can already be used as such in the synthesis.
  • diastereomers are formed from the mixture by reaction with an optically active release agent.
  • Suitable release agents are e.g. optically active acids, such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (e.g. N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids.
  • Aqueous or alcoholic solvent mixtures such as e.g. Hexane / isopropanol / acetonitrile e.g. in the ratio 82: 15: 3.
  • ester groups e.g. acetylester
  • the invention further relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production of a medicament (pharmaceutical preparation), in particular in a non-chemical way. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • Organic or inorganic substances in question which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or Starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used in particular for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants for topical use for parenteral use Ointments, creams or powder.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained used, for example, for the production of injection preparations.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, for example one or more vitamins.
  • auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, for example one or more vitamins.
  • the substances according to the invention are generally administered in analogy to known, commercially available preparations, preferably in doses between about 100 ⁇ g and 100 mg, in particular between 1 and 40 mg per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 1 ⁇ g and 1 mg per kg body weight.
  • the specific dose for each individual patient depends on various factors, for example on the effectiveness of the special compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of excretion, combination of drugs and the severity of the respective disease to which the therapy applies. Oral use is preferred.
  • the invention thus also relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios.
  • the invention further relates to medicaments containing at least one compound of the formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention also relates to a set (kit) consisting of separate packs of
  • the set contains suitable containers, such as boxes or cartons, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set can e.g. contain separate ampoules, in each of which an effective amount of a compound of the formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and an effective amount of a further active pharmaceutical ingredient are dissolved or in lyophilized form.
  • the invention furthermore relates to the use of compounds of the formula I and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, for the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of various diseases of the central nervous system, such as depression, dyskinesia, Parkinson's disease, dementia, stroke, schizophrenia, Alzheimer's disease, Lewy bodies dementia, Huntington's disease, Tourette syndrome, anxiety, learning and memory restrictions, pain, Sleep disorders and neurodegenerative diseases in combination with at least one other drug ingredient.
  • various diseases of the central nervous system such as depression, dyskinesia, Parkinson's disease, dementia, stroke, schizophrenia, Alzheimer's disease, Lewy bodies dementia, Huntington's disease, Tourette syndrome, anxiety, learning and memory restrictions, pain, Sleep disorders and neurodegenerative diseases in combination with at least one other drug ingredient.
  • the substances obtained can be characterized by, for example, ESI-MS (electrospray ionization mass spectrometry (M + H) + ), elemental analysis, TLC (thin-layer chromatography) and determination of the melting point. All temperatures above and below are given in ° C. Elemental values are calculated on hydrochloride unless otherwise stated.
  • Example 1 Synthesis of the ethylindole starting material 3- (2-chloroeth-1-yl) -1 H-indole-5-carbonitrile a) 50 g (0.35 mol) of 7-cyanindole in 500 ml of 1,2-dichloromethane are added to nitrogen submitted, 47.7 g (0.42 mol) of 2-chloroacetic acid chloride in 500 ml of 1, 2-dichloroethane added and the mixture cooled to -15 ° C. 56.3 g (0.42 mol) of aluminum trichloride are added at the stated temperature and the mixture is stirred for a further 2 h before the batch is warmed to RT.
  • Example 2 Synthesis of the piperazine starting material 4-piperazin-1-yl-benzothiadiazole a) Dissolve commercially available 4-nitro-benzothiadiazole (105 g, 0.58 mol) in 2 L of ethanol and add 400 ml of glacial acetic acid. The solution is on Heated to 50 ° C. At this temperature, 110 g (0.3 mol) of iron filings are added in portions within one hour. When the addition is complete, the mixture is heated under reflux for six hours. If the TLC shows complete conversion, the mixture is filtered after cooling, the filtrate is concentrated and partitioned between 3 L water and 3 L tert-butyl methyl ether.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate in 3 l of double-distilled water is adjusted to pH 6.5 with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 ⁇ 2 H 2 O, 28.48 g of NaH 2 PO 4 ⁇ 12 H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double-distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 l and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a customary manner in such a way that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is filled into ampoules, lyophilized under aseptic conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

N-(Indolethyl-)cycloamin-Verbindungen der Formel (I): worin R<1'>, R<1"> X, Ar, und n eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sind Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) sowie Effektoren der serotonergen Rezeptoren 5-HT1A und 5-HT2A. Sie eignen sich daher zur Prophylaxe oder Behandlung verschiedener Krankheiten des Zentralen Nervensystemes, wie Depression, Dyskinesie, Parkinsonsche Krankheit, Demenz, Schlaganfall, Schizophrenie, Morbus Alzheimer, Lewy bodies Demenz, Huntington Krankheit, Tourette Syndrom, Angst, Lern- und Erin nerungseinschränkungen, Schmerz, Schlafstörungen sowie neurodegenerative Erkrankungen.

Description

N-(lndolethyl-)cycloamin-Verbindungen
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
worin R1', R1" jeweils unabhängig voneinander H, CN, Hai, A, OA, OH,
COR2, CH2R2,
R^ OH, OA, NH2, NHA oder NA2, R3 H oder A,
X N oder CH A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H- Atome durch F ersetzt sein können,
Ar ungesättigtes, teilweise oder ganz gesättigtes, unsubstituier- tes oder ein- oder mehrfach durch Hai, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SO2A substituiertes ein- oder mehrkemiges homo- oder heterocyclisches System mit den Heteroatomen O, N, S, Hai F, Cl, Br oder l und n 0, 1 , 2, 3, 4 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, da sie Wirkungen auf das Zentralnervensystem besitzen. Die Verbindungen sind insbesondere starke Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI). Darüber hinaus sind sie Effektoren der serotonergen Rezeptoren 5-HT-IA und 5- HT2A, wobei sie 5-HTIA agonistische Wirkung zeigen.
Ein in-vitro Nachweis der Wechselwirkung mit den vorgenannten Rezeptoren kann beispielsweise wie in den folgenden Literaturstellen beschrieben erbracht werden:
5-HT-IA: Cossery J.M., Gozian H., Spampinato U., Perdicakis C, Guillaumet G., Pichat L., Hamon M., 1987. The selective labeling of central 5-HTιA re- ceptor binding sites by [3H]5-methoxy-3-(di-n-propylamino)chroman. Eur. J. Pharmacol. 140, 143-55.
5-HT2A: Klockow M., Greiner H.E., Haase A., Schmitges C.-J., Seyfried C. 1986. Studies on the receptor profile of bisoprolol. Arzneimittelforschung 36, 197-200.
SSRI: Wong, DT, Bymaster, FP, Mayle, DA. Reid, LR, Krushinski, JH, Robertson, DW. LY248686, a new inhibitor of serotonin and norepinephrine uptake. Neuropsychopharmacology 8, 23 - 33, 1993
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können für die Prophylaxe oder Behandlung solcher Erkrankungen des Zentralnervensystems verwendet werden, bei denen eine Bindung an serotonergen Rezeptoren, insbesondere 5-HTIA und/oder 5-HT2A und/oder die Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin zu einer Verbesserung des Krankheitsbildes führt. So eignen sich die Verbindungen der Formel I für die Prophylaxe und Behandlung verschiedener Krankheiten des Zentralen Nervensystemes, wie zum Beispiel Depression, Dyskinesie, Parkinsonsche Krankheit, Demenz, Schlaganfall oder cerebrale Ischämie, Schizophrenie, Morbus Alzheimer, Lewy bodies Demenz, Huntington Krankheit, Tourette Syndrom, Angst, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, Schlafstörungen, Schmerz und neurodegenerative Erkrankungen.
Bei der Behandlung der beschriebenen Erkrankungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit den anderen genannten Substanzen entweder gleichzeitig oder vorher oder nachher gegeben.
Verbindungen der Formel I sowie deren Salze und Solvate eignen sich auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittelwirkstoffe.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Stereoisomeren (Enantiomeren und deren Racemate sowie Diastereomeren), Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen aber auch sogenannte Prodrug- Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden. Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomere z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1:100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. Gegenstand der Erfindung sind auch die Solvate, z.B. Hydrate oder Alkoholate, dieser Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, dass man folgende Reaktionsschritte ausführt:
a) Zur Herstellung des Ethylindol-Edukts wird ein Indolderivat der Formel
VI,
worin R1 und R1" eine in Anspruch 1 angegebende Bedeutung haben, mit einem Essigsäurehalogenid, welches in 2-Position mit einer für eine nukleophile Substitution geeigneten Abgangsgruppe R (wie z.B. Cl, Br, I, Mesylat, Tosylat, Phenylsulfonat oder Trifluoracetat) substituiert ist, zu einer Verbindung der Formel V umgesetzt die dann nach der Reduktion zu einer Verbindung der Formel IV
weiter zu dem Ethylindol-Edukt der Formel III oxidiert wird
(b) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wird das Formylindol- Edukt der Formel III, worin R1' und R1 eine in Anspruch 1 angegebende Bedeutung haben und R eine für nukleophile Substitutionen geeignete Abgangsgruppe, wie z.B. Cl, Br, I Mesylat, Tosylat, Phenylsulfonat oderTriflu- oracetat, ist, mit einer Cycloamin-Verbindung der Formel II,
worin X, Ar, und n die in Anspruch angegebende Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base zur Reaktion gebracht. Eine erhaltene Base der Formel I kann durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umgewandelt werden.
Gegenstand der Erfindung ist zudem die Ethylindol-Verbindung der Formel III als Zwischenverbindungen zur Herstellung der Verbindungen der Formel I.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Derivate, Salze oder Solvate als Arzneimittel.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Derivate, Salze oder Solvate als Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer und Effektoren der serotonergen Rezeptoren 5-HTIA und 5-HT2A-
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Derivate, Salze oder Solvate als Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer und Effektoren der serotonergen Rezeptoren 5-HT-IA und 5-HT2A zur Prophylaxe oder Behandlung verschiedener Krankheiten des Zentralen Nervensystemes, wie Depression, Dyskinesie, Parkinsonsche Krankheit, Demenz, Schlaganfall, Schizophrenie, Morbus Alzheimer, Lewy bodies Demenz, Huntington Krankheit, Tourette Syndrom, Angst, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, Schlafstörungen, Schmerz sowie neurodegenerative Erkrankungen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere Arzneimittel, die zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, die auf einer Dys- funktion der Serotonin-Wiederaufnahme und/oder serotonerger Rezeptoren, wie den Rezeptoren 5-HT-|A und/oder 5-HT2A beruhen. Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme und/oder die Bindung eines oder mehrerer in dem besagten Arzneimittel enthaltenen Wirkstoffe an serotonerge Rezeptoren, wie den Rezeptor 5- HT-IA und/oder 5-HT2A zur Verbesserung des Krankheitsbildes führt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen und Solvaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von verschiedenen Krankheiten des Zentralen Nervensystemes, wie Depression, Dyskinesie, Parkinsonsche Krankheit, Demenz, Schlaganfall, Schizophrenie, Morbus Alzheimer, Lewy bodies Demenz, Huntington Krankheit, Tourette Syndrom, Angst, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, Schmerz, Schlafstörungen sowie neurode- generative Erkrankungen.
Gegenstand der Erfindung sind schließlich pharmazeutische Zubereitungen enthaltend die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch unbedenklichen Derivate, Salze oder Solvate, und ein Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten können, wie A, R2 oder R3, gilt, dass deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind. A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome.
A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3- Methylbutyl, 1 ,1-, 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1-, 1,2-, 1 ,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1 ,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl. A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1-6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1-Trifluorethyl. Ferner bedeutet A Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyc- lopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl oder 2,6,6-Trimethyl- bicyclo[3.1.1]heptyl, jedoch ebenfalls mono- oder bicyclische Terpene, vorzugsweise p-Menthan, Menthol, Pinan, Bornan oder Campher, wobei jede bekannte stereoisomere Form eingeschlossen ist oder Adamantyl. Für Campher bedeutet dies sowohl L-Campher als auch D-Campher.
Ar bedeutet ein ungesättigtes, teilweise oder ganz gesättigtes, unsubstitu- iertes oder ein- oder mehrfach durch Hai, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SO2A substituiertes ein- oder mehrkerniges homo- oder heterocyclisches System mit den Heteroatomen O, N, S.
Besonders bevorzugte homocyclische Systeme sind unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, im einzelnen bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p- Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert- Butylphenyl, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl, o-, m- oder p- Aminophenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-(Trifluormethoxy)-phenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p- (Difluormethoxy)-phenyl, o-, m- oder p-(Fluormethoxy)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-DichlorphenyI, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dibromphenyl, 2-Chlor-3-methyl-, 2-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-5-methyl-, 2- Chlor-6-methyl-, 2-Methyl-3-chlor-, 2-Methyl-4-chlor-, 2-Methyl-5-chlor-, 2- Methyl-6-chlor-, 3-Chlor-4-methyl-, 3-Chlor-5-methyl- oder 3-Methyl-4-chlor- phenyl, 2-Brom-3-methyl-, 2-Brom-4-methyl-, 2-Brom-5-methyl-, 2-Brom-6- methyl-, 2-Methyl-3-brom-, 2-Methyl-4-brom-, 2-Methyl-5-brom-, 2-Methyl- 6-brom-, 3-Brom-4-methyl-, 3-Brom-5-methyl- oder 3-Methyl-4-bromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlor- phenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-tri-tert- Butylphenyl, ferner bevorzugt 2-Nitro-4-(trifluormethyl)phenyl, 3,5-Di- (trifluormethyl)-phenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, 2- Fluor-5- oder 4-Fluor-3-(trifluormethyl)-phenyl, 4-Chlor-2- oder 4-Chlor-3- (trifluormethyl)-, 2-Chlor-4- oder 2-Chlor-5-(trifluormethyl)-phenyl, 4-Brom- 2- oder 4-Brom-3-(trifluormethyl)-phenyl, p-lodphenyl, 2-Nitro-4- methoxyphenyl, 2,5-Dimethoxy-4-nitrophenyl, 2-Methyl-5-nitrophenyl, 2,4- Dimethyl-3-nitrophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 4-Fluor-3,5-dimethylphenyl, 2-Fluor-4-Bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 2,4-Dichlor-5-methyl- phenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 2-Methoxy-5- methylphenyl oder 2,4, 6-Triisopropylphenyl, 2-, 3 oder 4-Methoxycarbonyl- phenyl, 2-, 3 oder4-Ethoxycarbonyl-phenyl, 2-, 3 oder 4-Propoxycarbonyl- phenyl, 2-, 3 oder4-Butoxycarbonyl-phenyl, 2-, 3 oder 4-Pentoxycarbonyl- phenyl, 2-, 3 oder 4-Hexoxycarbonyl-phenyl, 2-, 3 oder 4- Methylaminocarbonyl-phenyl, 2-, 3 oder 4-Ethylaminocarbonyl-phenyl, 2-, 3 oder4-PropyIaminocarbonyl-phenyl, 2-, 3 oder 4-Butylaminocarbonyl- phenyl, 2-, 3 oder 4-Pentylaminocarbonyl-phenyl, 2-, 3 oder 4- Hexylaminocarbonyl-phenyl, 2,3-, 2,4- oder 2,5-Di-methylaminocarbonyl- phenyl oder 2,3-, 2,4- oder 2,5-Di-ethylaminocarbonyl-phenyl. Besonders bevorzugte heterocyclische Systeme sind unsubstituiertes oder substituiertes lndol, Benzofuran, Benzodioxolan, Benzodioxin oder Ben- zothiadiazol. Hal bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder lod, besonders bevorzugt Fluor, Chlor oder Brom.
R1', R1 " jeweils unabhängig voneinander bedeutet H, CN, Hai, A, OA, OH, COR2, CH2R2, wobei A, Hai und R2 eine der beschriebenen Bedeutungen haben. R1', R1" sind insbesondere Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyan, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycar- bonyl, Pentoxycarbonyl, Hexoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl, Ethylami- nocarbonyl, Propylaminocarbonyl, Butylaminocarbonyl, Pentylaminocarbo- nyl oder Hexylaminocarbonyl. Besonders bevorzugt ist R1' Cyan und R1" gleichzeitig Wasserstoff.
R2 bedeutet OH, OA, NH2, NHA oder NA2, wobei A die vorgenannte Bedeutung hat.
R3 bedeutet Wasserstoff oder A, wobei A eine der zuvor genannten Bedeutungen hat. R3 ist vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i- Propyl, n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl. R3 ist besonders bevorzugt Wasserstoff.
n ist 0, 1 , 2, 3, 4. n ist vorzugsweise 0, 1 oder 2. Besonders bevorzugt ist n = 2.
Insbesondere sind Gegenstand der Erfindung diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Dabei gilt für eine gegebene Verbindung der Formel I folgender Grundsatz: Je mehr der darin enthaltenen Reste eine bevorzugte Bedeutung haben, desto stärker ist die Verbindung insgesamt bevorzugt. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis If ausgedrückt wer- den, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la R1' Cyan,
R1" Wasserstoff,
X N, n 0, 1 oder 2 bedeutet;
in lb R1' Cyan,
R1" Wasserstoff,
X N, n 0, 1 oder 2,
Ar unsubstituiertes oder wie in Anspruch 1 angegeben substituiertes Phenyl bedeutet;
in Ic R1' Cyan,
R1" Wasserstoff,
X N, n 0, 1 oder 2,
Ar unsubstituiertes oder wie in Anspruch 1 angegeben substituiertes Naphtyl bedeutet;
in ld R1' Cyan,
R1" Wasserstoff,
X N, n 0, 1 oder 2,
Ar unsubstituiertes oder wie in Anspruch 1 angegeben substituiertes Indolyl, Benzofuryl oder Benzodioxo- lyl bedeutet;
in le R Cyan,
R1" Wasserstoff, X N, n 0, 1 oder 2,
Ar unsubstituiertes oder wie in Anspruch 1 angegeben substituiertes Benzodioxinyl bedeutet;
in If R Cyan,
R1" Wasserstoff,
X N, n 0, 1 oder 2,
Ar unsubstiuiertes oder wie in Anspruch 1 angegeben substituiertes Benzothiadiazolyl bedeutet;
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere folgende Verbindungen der Formel I:
a) 3-{2-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-1 H- indole-5-carbonitril und b) 3-[2-(4-Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl-piperazin-1 -yl)-ethyl]-1 H-indol-5- carbonitril sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, wie sie für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen. Die Ausgangsstoffe für das beanspruchte Verfahren können auch in situ gebildet werden, derart, dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt. Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.
Die N-(lndolethyl-)cycIoamin-Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man ein Formylindol-Edukt der Formel III mit einer Cycloamin-Verbindung der Formel II wie folgt umsetzt: Eine Verbindung der Formel II wird zusammen mit einer Verbindung der Formel III und einer organischen Base in einem inerten Lösungsmittel gelöst und anschließend bei erhöhter Temperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegeben. Die dabei entstehenden Kristalle werden abgeaugt, gewaschen und gegebenenfalls umkristallisiert.
Die Formylindol-Edukte der Formel III sowie die Cycloamin-Verbindungen der Formel II sind in der Regel bekannt und kommerziell erhältlich; die nicht bekannten Verbindungen der Formeln II und III können leicht analog zu bekannten Verbindungen hergestellt werden. Die Herstellung der Verbindung der Formel III 3-(2-Chloreth-1-yl)-1H-indol-5-carbonitril und der Verbindung der Formel II 4-Piperazin-1-yl-benzothiadiazol sind in den Beispielen 1 und 2 beschrieben. Die Verbindung der Formel II 2,3-Dihydro- benzo[1 ,4]dioxin-5-yl)-piperazin ist kommerziell erhältlich.
Die zuvor beschriebene Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chi- nolin, eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder - bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkalioder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Als inerte Lösungsmittel für die zuvor beschriebenen Umsetzungen eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Ether wie Diethy- lether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder monoethylether (Methylglykol oder E- thylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, N-Methyl-pyrrolidon (NMP), Dimethylace- tamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitro- benzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Reaktionstemperatur für die zuvor beschriebenen Umsetzungen liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen etwa -10° und 200°, normalerweise zwischen 60° und 180°, bevorzugt zwischen 100° und 140°, besonders bevorzugt bei 120°.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen.
Eine erhaltene Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung eignen sich Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Salpetersäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, im einzelnen aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Piva- linsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäu- re, Salicylsäure, 2-Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, As- corbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäu- re, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure; Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwe- felsäure.
Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat in Freiheit gesetzt werden, sofern keine weiteren aciden Gruppen im Molekül vorliegen.
Verbindungen der Formel I können ferner erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktioneilen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Amino- schutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Bu- tyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyal- kanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyloxycarbonyl), 2- lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4- Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicherweise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, oder mit CH3-C(=NH)-OEt umsetzen, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°. Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxyschutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind u.a. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzoyl, p-Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel- len Derivaten gelingt -je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichioressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, A- mide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur, RT). Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCI in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Di- methylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Etha- nol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Metha- noI/DMF bei 20-30°.
Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Weitere Methoden zur Entfernung von Schutzgruppen ist beispielsweise in Theodora W. Green, Peter G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Syn- thesis, 3rd Edition John Wiley & Sons (1999) beschrieben.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische, biochemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylat- polymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
Eine elegante Methode zur Spaltung von Racematen mit Estergruppen (z.B. Acetylester) stellt die Verwendung von Enzymen, insbesondere Esterasen, dar.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylal- kohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Analogie zu bekannten, im Handel befindlichen Präparaten verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 100 μg und 100 mg, insbesondere zwischen 1 und 40 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 1 μg und 1 mg pro kg Körpergewicht.
Die spezielle Dosis für jeden einzelnen Patienten hängt von verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinem Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Anwendung ist bevorzugt. Gegenstand der Erfindung sind somit auch Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel l und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung verschiedener Krankheiten des Zentralen Nervensystemes, wie Depression, Dyskinesie, Parkinsonsche Krankheit, Demenz, Schlaganfall, Schizophrenie, Morbus Alzheimer, Lewy bodies Demenz, Huntington Krankheit, Tourette Syndrom, Angst, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, Schmerz, Schlafstörungen sowie neurodegenerative Erkrankungen in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Auch ohne weitere Ausführungen wird davon ausgegangen, dass ein Fachmann die obige Beschreibung in weitestem Umfang nutzen kann. Die bevorzugten Ausführungsformen sind deswegen lediglich als beschreibende, keineswegs als in irgendeiner Weise limitierende Offenbarung aufzufassen.
Die Charakterisierung der erhaltenen Substanzen kann durch beispielsweise durch ESI-MS (Elektrospray-Ionisations-Massenspektrometrie (M+H)+), Elementaranalyse, DC (Dünnschichtchromatographie) sowie Schmeiz- punktbestimmung erfolgen. Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. Die Werte der Elementare sind auf Hydrochlorid berechnet, soweit nicht anders angegeben.
Beispiel 1 : Synthese des Ethylindol-Edukts 3-(2-Chloreth-1-yl)-1 H-indol-5- carbonitril a) Unter Stickstoffbegasung werden 50 g (0.35 mol) 7-Cyanindol in 500 ml 1 ,2-Dichlormethan vorgelegt, 47.7 g (0.42 mol) 2-Chloressigsäurechiorid in 500 ml 1 ,2-Dichlorethan zugegeben und der Ansatz auf -15°C abgekühlt. Bei der angegebenen Temperatur werden 56.3 g (0.42 mol) Alumini- umtrichlorid zugegeben und 2 h nachgerührt, bevor der Ansatz auf RT erwärmt wird. Nachfolgend wird der Ansatz unter Rühren auf Eis gegossen und die ausfallenden Kristalle abgesaugt. Nach dem Waschen mit Wasser wird für 12 h bei 100°C im Vakuum getrocknet. 60 g der erhaltenen Kristalle werden aus 300 ml DMF umkristallisiert. Man erhält ca. 20 g beigefarbene Kristalle, die im DC in Ethylacetat einen Rf-Wert von 0,4 zeigen. [M+H]+ 219 (ESI-MS)
b) 2 g (9 mmol) des acylierten Indols aus Beispiel 1(a) werden zusammen mit 2,7 g (23 mmol) Triethylsilan in 20 ml Trifluoressigsäure 96 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit konz. NaOH auf pH 10 eingestellt. Das resultierende kristalline Ausgangsmaterial wird abgesaugt und die Mutterlauge mit Ethylacetat erschöpfend extrahiert. Die organische Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird verworfen, die wässrige Phase mit konz. NaOH wieder alkalisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Einengen der organischen Phase wird der Rückstand mit Ethylacetat über eine Kieselgelsäule chromatographisch aufgereinigt. Das resultierenden helle Öl (etwa 18 g) zeigt einen Rf-Wert von 0,6 in Ethylacetat.
[M+H]+ 207 (ESI-MS).
c) Man löst 500 mg (2.4 mmol) des nach Beispiel 1(b) erhaltenen Öls in 300ml CH2CI2 und versetzt die Lösung mit 2.1 g (24 mmol) MnÖ2. Es wird über 12 h bei RT (Raumtemperatur) gerührt und das Reaktionsgemisch über Kieselgur abgesaugt und eingeengt. Dabei wird der Rückstand fest. Die resultierenden ca. 400 mg kristallinen 3-(2-Chloreth-1-yl)-1H-indol-5- carbonitrils zeigen in dem Dünnschichtsystem Toluol/Methanol/Triethylamin = 7:2:1 einen RF Wert von 0,1.
[M+H]+ 205 (ESI-MS)
Beispiel 2: Synthese des Piperazin-Edukts 4-Piperazin-1-yl-benzothiadiazol a) Man löst kommerziell erhältliches 4-Nitro-benzothiadiazol (105 g, 0,58 mol) in 2 L Ethanol und gibt 400 ml Eisessig hinzu. Die Lösung wird auf 50°C erwärmt. Bei dieser Temperatur trägt man portionsweise 110 g (0,3 mol) Eisenspäne binnen einer Stunde ein. Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz für sechs Stunden am Rückfluß erhitzt. Zeigt die DC vollständige Umsetzung wird nach dem Abkühlen filtriert, das Filtrat aufkonzentriert und zwischen 3 L Wasser und 3 L tert.Butylmethylether verteilt. Nach erschöpfender Extraktion wird die organische Phase mit Natriumhydrogen- carbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat und Aktivkohle getrocknet. Der nachfolgend erhaltene Rückstand (55 g) wird mit Dichlormethan über 1 kg Kieselgel chromatographiert. Man erhält etwa 50 g 4- Amino-benzothiadiazol mit einem Schmelzpunkt von 67°C.
b) Man löst 3 g (19,8 mmol) des nach Beispiel 2(a) hergestellten Amins sowie 5,5 g (30,2 mmol) Bis(2-chlorethyl)-ammoniumchlorid und 4,5 ml (26,5 mmol) N-Ethyl-diisopropylamin in 25 ml Chlorbenzol und erhitzt für 30 h auf 150°C. Nach dem Abdestillieren des Solvens wird der Rückstand mit 50 ml Methanol verrührt, filtriert und der Rückstand eingeengt. Aus Ace- ton kristallisieren 1 ,5 g des gewünschten Piperazins mit einem Schmelzbereich von 242 - 245 °C.
Beispiel 3: Synthese von 3-(2-r4-(2,3-Dihvdro-benzori,41dioxin-5-v0- piperazin-1 -yll-ethvD-l H-indole-5-carbonitril
1 g (5 mmol) gemäß Beispiel 1 erhaltenes 3-(2-Chloreth-1-yl)-1H-indol-5- carbonitril, 1 ,3 g (5 mmol) kommerziell erhältliches 2,3-Dihydro- benzo[1 ,4]dioxin-5-yl)-piperazin und 1 ,9 g (15 mmol) Ethyldiisopropylamin werden in 50 ml N-Methylpyrrolidinon für 12 h bei 120°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in mit Natronlauge auf pH=10 eingestelltes Eiswasser getropft, wobei beige-farbene Kristalle ausfallen. Man rührt 1h bei RT nach, saugt die Kristalle ab und läßt diese 10 h an der Luft trocknen. Nachfolgend werden die Kristalle in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und nach dem Abfiltrieren des Salzes eingeengt. Der Rückstand wird mit Ethylacetat/Methanol 9:1 über eine Kieselgelsäule chromatographiert. Die Produktfraktionen engt man ein und löst den resultierenden Rückstand in Aceton. Zu dieser Lösung wird Salzsäure (c=1 mol/l) getropft bis ein pH Wert von 3 erreicht wird. Die resultierenden gelben Kristalle werden abgesaugt, mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält ca 0,5 g braune Kristalle, die in einem Dünnschichtchromatographiesystem aus Ethylacetat/Methanol = 8:2 einen Rf-Wert von 0,5 und einen Schmelzpunkt von 277,5-278, 5°C aufweisen.
[M+H]+ 389 (ESI-MS) Elementaranalyse: C H Cl N
Gesucht: 65,01 5,93 8,34 13,18
Gefunden: 63,8 5,8 8,8 12,8
Beispiel 4: Synthese von 3-r2-(4-Benzori ,2,5Tthiadiazol-4-yl-piperazin-1-v0- ethyll-1 H-indol-5-carbonitril
300 mg (1 ,5 mmol) gemäß Beispiel 1 erhaltenes 3-(2-Chloreth-1-yl)-1 H- indol-5-carbonitril und 300 mg (1 ,6 mmol) gemäß Beispiel 2 erhaltenes 4- Piperazin-1-yl-benzothiadiazol werden in 200 ml N-Methyl-pyrrolidinon über 36 h bei 120°C gerührt. Nach der Aufarbeitung wie in Beispiel 3 beschrieben werden ca. 15 mg gelbe Kristalle mit einem Rf-Wert von 0,5 in Ethylacetat/Methanol = 8:2 erhalten.
[M+H]+ 389 (ESI-MS)
Elementaranalyse: C H Cl N S
Gesucht: 59,35 4,98 8,34 19,78 7,55
Gefunden: 57,8 5,1 18,8 6,2 Beispiel 5: Synthese weiterer Verbindungen der Formel I Analog zu den Beispielen 3 und 4 erhält man aus der Umsetzung von 3-(2- Chloreth-1-yl)-1H-indol-5-carbonitril und einem entsprechenden Piperazin- derivat der Formel II folgende erfindungsgemäßeVerbindungen der Formel
Beispiel 6: Rezeptorbindunqsstudien
Beispielhaft für zwei Verbindungen der Formel I werden nachfolgend nach den eingangs beschriebenen Testsystemen ermittelte Rezeptorbindungskonstanten angegeben:
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat in 3 I zweifach destilliertem Wasser wird mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, ly- ophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff. Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9.38 g NaH2PO4 x 2 H2O, 28.48 g NaH2PO4 x 12 H2O und 0.1 g Benzalkoniumch- lorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1.2 kg Kartoffelstärke, 0.2 kg Talk und 0.1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicherweise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird in Ampullen abgefüllt, unter aseptischen Bedingungen lyophi- lisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel
worin
R >1"., ι R-»1'" jeweils unabhängig voneinander H, CN, Hai, A, OA, OH,
COR2, CH2R2,
R^ OH, OA, NH2, NHA oder NA2, R3 H oder A,
X N oder CH
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H- Atome durch F ersetzt sein können,
Ar ungesättigtes, teilweise oder ganz gesättigtes, unsubstituier tes oder ein- oder mehrfach durch Hai, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SO2A substituiertes ein- oder mehrkerniges homo- oder heterocyclisches System mit den Heteroatomen O, N, S, Hai F, Cl, Br oder I und n 0, 1 , 2, 3, 4 bedeutet sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
2. Verbindungen der Teilformel la der Formel I nach Anspruch 1 , worin
R1 Cyan, R1" Wasserstoff,
X N und n 0, 1 oder 2 bedeutet sowie ihre Solvate, Stereoisomere und pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen der Teilformel Ib der Formel I nach Anspruch 1 , worin R Cyan,
R1" Wasserstoff,
X N n 0, 1 oder 2 und
Ar unsubstituiertes oder gemäß Anspruch 1 substituiertes Phenyl bedeutet sowie ihre Solvate, Stereoisomere und pharmazeutisch verwendbaren Derivate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
4. Verbindungen der Teilformel Ic der Formel I nach Anspruch 1 , worin R1' Cyan,
R1" Wasserstoff,
X N n 0, 1 oder 2 und
Ar unsubstituiertes oder wie in Anspruch 1 angegeben substituiertes Naphtyl bedeutet sowie ihre Solvate, Stereoisomere und pharmazeutisch verwendbaren Derivate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5. Verbindungen der Teilformel Id der Formel l nach Anspruch 1 , worin
R Cyan,
R1" Wasserstoff,
X N n 0, 1 oder 2 und Ar unsubstituiertes oder wie in Anspruch 1 angegeben substituiertes Indolyl, Benzofuryl oder Benzodioxolyi bedeutet sowie ihre Solvate, Stereoisomere und pharmazeutisch verwendbaren Derivate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
6. Verbindungen der Teilformel le der Formel I nach Anspruch 1 , worin R1' Cyan,
R1" Wasserstoff,
X N n 0, 1 oder 2 und
Ar unsubstituiertes oder wie in Anspruch 1 angegeben substituiertes Benzodioxinyl bedeutet sowie ihre Solvate, Stereoisomere und pharmazeutisch verwendbaren Derivate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
7. Verbindungen der Teilformel If der Formel I nach Anspruch 1 , worin R1' Cyan,
R1" Wasserstoff,
X N n 0, 1 oder 2 und
Ar unsubstituiertes oder wie in Anspruch 1 angegeben substituiertes Benzothiadiazolyl bedeutet sowie ihre Solvate, Stereoisomere und pharmazeutisch verwendbaren Derivate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
8. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus
(a) 3-{2-[4-(2,3-Dihydro-benzo];i ,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-1 H- indol-5-carbonitril,
(b) 3-[2-(4-Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-1 H-indol-5- carbonitril. sowie ihre Solvate, Stereoisomere und pharmazeutisch verwendbaren Derivate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-8 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Formylindol-Edukt der Formel III,
worin R eine für nukleophile Substitutionen geeignete Abgangsgruppe ist und R1 und R1 eine in Anspruch 1 angegebende Bedeutung haben, mit einer Cycloamin-Verbindung der Formel II,
worin X, Ar, und n die in Anspruch angegebende Bedeutung haben, umsetzt.
10. Verbindungen der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 als Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer und Effektoren der serotonergen Rezeptoren 5-HT-IA und 5-HT2A.
11. Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mi- schungen in allen Verhältnissen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 als Arzneimittel.
12. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
13. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
14. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung der Serotonin- Wiederaufnahme und/oder die Bindung eines oder mehrerer in dem besagten Arzneimittel enthaltenen Wirkstoffe an die serotonergen Rezeptoren 5-HTIA und/oder 5-HT2A zur Verbesserung des Krankheitsbildes führt.
15. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Depression, Dyskinesie, Parkinsonsche Krankheit, Demenz, Schlaganfall, Schizophrenie, Morbus Alzheimer, Lewy bodies Demenz, Huntington Krankheit, Tourette Syndrom, Angst, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, Schlafstörungen, Schmerz sowie neuro- degenerative Erkrankungen.
16. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8.
17. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
18. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelswirkstoffs.
19. Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Depression, Dyskinesie, Parkinsonsche Krankheit, Demenz, Schlaganfall, Schizophrenie, Morbus Alzheimer, Lewy bodies Demenz, Huntington Krankheit, Tourette Syndrom, Angst, Lern- und Erinne- rungseinschränkungen, Schmerz, Schlafstörungen sowie neurodege- nerative Erkrankungen, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.
20. Zwischenverbindungen der Formel III
worin R eine für nukleophile Substitutionen geeignete Abgangsgruppe iisstt uunndd RR11',, RR11"" eeiiine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben so- wie deren Salze.
21. Zwischenverbindungen der Formel III gemäß Anspruch 20, bestehend aus 3-(2-Chloreth-1-yl)-1H-indol-5-carbonitril sowie dessen Salzen.
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