MXPA05006385A - Compuestos de n-(indoletil-)cicloamina. - Google Patents

Compuestos de n-(indoletil-)cicloamina.

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Abstract

Se describen compuestos de N-(indoletil) -cicloamina de la formula (I): (ver formula (I)) en la cual R1¦, R1¦¦, X, Ar y n tienen los significados indicados en la reivindicacion 1, que son inhibidores de la reabsorcion de serotonina (SSRIs) y efectores de los receptores serotonergicos 5-HT1A y 5-HT2A. Por lo tanto son apropiados para la profilaxis o tratamiento de varias enfermedades del sistema nervioso central, tal como depresion, disquinesia, enfermedad de Parkinson, demencia, apoplejias, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, demencia de cuerpos Lewy, enfermedad de Huntington, sindrome de Tourette, ansiedad, deficit en el aprendizaje y memoria, trastornos del sueno, dolor y enfermedades neurodegenerativas.

Description

COMPUESTOS DE N- (INDOLETIL-) CICLOAMINA Campo de la Invención La invención se refiere a compuestos de la Fórmula I en la cual R1' , R1' ' cada uno, independientemente uno del otro, significan H, CN, Hal, A, OA, OH, COR2, CH2R2, R2 significa OH, OA, NH2, NHA o NA2, R3 significa H o A, X significa N o CH A significa alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-10 átomos C, en el cual 1 ó 2 grupos CH2 pueden reemplazarse por átomos O, o S y/o por grupos -CH=CH- y/o también 1-7 átomos H pueden reemplazarse por F, Ar significa un sistema homo o heterociclico mono o policiclico insaturado, parcialmente o completamente saturado, que contiene los heteroátomos 0, N, S, que está no substituido o mono o polisubstituido por Hal, A, OR3, N(R3)2, N02, CN, C00R3, C0N(R3)2, NR3C0A, NR3CON(R3)2, NR3S02A, COR3, S02N(R3)2, S02A, Hal significa F, Clr Br o I y Ref . :163965 N significa O, 1, 2, 3, 4, y derivados, solvatos y esteroisómeros farmacéuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones .
Descripción de la Invención La invención se basa en el objeto de encontrar compuestos novedosos que tengan propiedades valiosas, en particular aquellos que puedan utilizarse para la preparación de medicamentos. Se ha encontrado que los compuestos de la Fórmula I y los derivados, solvatos, y esteroisómeros farmacéuticamente utilizables de los mismos, mientras sean bien tolerados, tienen propiedades farmacológicas valiosas ya que tienen acciones en el sistema nervioso central. Los compuestos son, en particular, inhibidores de la reabsorción de serotonina fuertes (SSRI) . Además, estos son efectores de los receptores serotonérgicos 5-HT1A y 5-HT2A/ donde exhiben una acción agonista 5-???? La evidencia in-vitro de la interacción de los receptores arriba mencionados puede proporcionarse, por ejemplo, como se describe en las siguientes referencias: 5-HT1A: Cossery J.M., Gozlan H. , Spampinato U. , Perdicakis C, Guillaumet G. , Pichat L., Hamon M. , 1987. The selective labeling o'f central 5-???? receptor binding sites by [3H] 5-methoxy-3- (di-n-propylamino) enroman. Eur. J. Pharmacol . 140, 143-55. - 5-HT2A: Klockow M. , Greiner H.E., Haase A. , Schmitges C-J., Seyfried C. 1986. Studies on the receptor profile of bisoprolol. Arzneimittelforschung 36,197-200. SSRI: Wong, DT, Bymaster, FP, Mayle, DA. Reid, LR, Krushinski, JH, Robertson, DW. LY248686, a new inhibitor of serotonin and norepinephrine uptake. Neuropsychopharmacology 8, 23-33, 1993 Los compuestos de la Fórmula I y sales fisiológicamente aceptables de los mismos pueden usarse para la profilaxis o tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central en las cuales los enlaces a los receptores serotonérgicos , en particular 5-HTiA y/o 5-HT2A y/o la inhibición de la reabsorción de serotonina resultan en una mejora en imagen clínica . De esta manera, los compuestos de la Fórmula I son apropiados para la profilaxis y el tratamiento de varias enfermedades del sistema nervioso central, tales como por ejemplo, depresión, disquinesia, enfermedad de Parkinson, demencia, apoplejías o isquemias cerebrales, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, demencia de cuerpos Lewy, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, ansiedad, déficit en el aprendizaje y memoria, trastornos del sueño, dolor y enfermedades neurodegenerativas.
En el tratamiento de las enfermedades descritas, los compuestos de conformidad con la invención también pueden emplearse en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos. Los compuestos de conformidad con la invención se administran al mismo tiempo como, o antes o después de, las otras substancias. Los compuestos de la Fórmula I y sales y solvatos de los mismos son también apropiados como intermediarios para la preparación de otros ingredientes activos de medicamento. La invención también se refiere a los estereoisómeros (enantiómeros y racematos de los mismos así como diastereómeros) , hidratos y solvatos de estos compuestos. Los solvatos de los compuestos se toman como medios de aducción de las moléculas de solvente inerte en los compuestos que forman debido a su fuerza atractiva mutua. Los solvatos son, por e emplo, mono o dihidratos o alcoholatos. Los derivados farmacéuticamente utilizables se toman para significar, por ejemplo, las sales de los compuestos de conformidad con la invención, pero también compuestos llamados profármacos. Los derivados de profármaco se toman para significar los compuestos de la Fórmula I que se han modificado con, por ejemplo, grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos y que se desdoblan rápidamente en el organismo para dar los compuestos efectivos de conformidad con la invención.
Estos también incluyen derivados de polímero biodegradables de los compuestos de conformidad con la invención, como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) . La invención también se refiere a mezclas de los compuestos de la Fórmula I de conformidad con la invención, por ejemplo mezclas de dos diastereomeros, por ejemplo en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. Estas son mezclas particularmente preferidas de compuestos estereoisómericos . La invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I y sales de adición ácidas fisiológicamente aceptables. La invención también se refiere a los solvatos, por ejemplo hidratos o alcoholatos, de estos compuestos. La invención también se refiere a un proceso para la preparación de los compuestos de la Fórmula I y derivados, sales y solvatos farmacéuticamente utilizables de los mismos, caracterizados porque se llevan a cabo las siguientes etapas de reacción: a) para la preparación del material de partida de etilindol, un derivado de indol de la Fórmula VI en la cual R1' y R1" tienen el significado indicado en la Reivindicación 1, se hacen reaccionar con un haluro de acetilo que está substituido en la posición 2 por un grupo de partida R que es apropiado para la substitución nucleofílica (tal como, por ejemplo, Cl, Br, I, mesilato, tosilato, fenilsulfonato o trifluoroacetato) para dar el compuesto de la Fórmula V que luego, después de la reducción al compuesto de la Fórmula IV se oxida además para dar el material de partida de etilindol de la Fórmula III III. (b) Para la preparación del compuesto de la Fórmula I, el material de partida de formilindol de la Fórmula III, en la cual R1' y R1" tienen el significado indicado en la Reivindicación 1, y R es un grupo de partida que es apropiado para las substituciones nucleofílicas , tal como, por ejemplo, Cl, Br, I mesilato, tosilato, fenilsulfonato o trifluoroacetato, se lleva a la reacción con un compuesto de cicloamina de la Fórmula II en la cual X, Ar, y n tienen los significados indicados en la Reivindicación, en presencia de una base. La base resultante de la Fórmula I puede convertirse en una de sus sales por el tratamiento con un ácido. La invención se refiere adicionalmente al compuesto de etilindol de la Fórmula III como compuestos intermediarios para la preparación de los compuestos de la Fórmula I . La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y derivados, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos como medicamentos . La invención similarmente se refiere a compuestos de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y derivados, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos como inhibidores de la reabsorción de la serotonina y los efectores de los receptores serotonergicos 5-HT1A y 5-HT2 . La invención similarmente se refiere a los compuestos de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y derivados, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos como inhibidores de la reabsorción de serotonina y efectores de los receptores serotonergicos 5-HT1A y 5-HT2A para la profilaxis o tratamiento de varias enfermedades del sistema nervioso central, tales como depresión, disguinesia, enfermedad de Parkinson, demencia, apoplejías, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, demencia de cuerpos Lewy, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, ansiedad, déficit en el aprendizaje y memoria, trastornos del sueño, dolor y enfermedades neurodegenerativas . La invención se refiere además al uso de compuestos de la Fórmula I para la preparación de medicamentos, en particular medicamentos que se emplean para el tratamiento de enfermedades basadas en la disfunción de receptores serotonergicos y/o de la reabsorción de serotonina, tales como los receptores 5-HTiA y/o 5-HT2A. La invención similarmente se refiere al uso de los compuestos de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y/o sales o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento, en particular para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de enfermedades en las cuales la inhibición de reabsorción de serotonina y/o el enlace de uno o más ingredientes presentes en el medicamento para los receptores serotonérgicos , tales como el receptor 5-???? y/o 5~HT2A/ resultan en una mejora en la imagen clínica. La invención se refiere además al uso de compuestos de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y/o sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de varias enfermedades del sistema nervioso central, tales como depresión, disquinesia, enfermedad de Parkinson, demencia, apoplejías, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, demencia de cuerpos Lewy, enfermedad de Huntington, síndrome de Touret e, ansiedad, déficit en el aprendizaje y la memoria, dolor, trastornos del sueño, y enfermedades neurodegenerativas. Finalmente, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la Fórmula I y derivados, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y a procesos para la preparación de composiciones farmacéuticas. Los compuestos de la Fórmula I pueden tener uno o más centros quirales y pueden por lo tanto presentarse en varias formas estereoisómericas . La Fórmula I abarca todas estas formas . Para todos los radicales que pueden presentarse más de una vez, tales como A, R2 o R3, sus significados son independientes uno del otro. A significa alquilo, es ramificado o no ramificado (lineal) y tiene 1, 2, 3, 4, 5, S, 7, 8, 9 ó 10 átomos C. A preferiblemente significa metilo, adicionalmente etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o tert-butilo, también adicionalmente pentilo, 1, 2 ó 3-metil-butilo, 1,1, 1,2 ó 2 , 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1, 2, 3 ó 4-metilpentilo, 1,1, 1,2, 1,3, 2,2, 2,3 ó 3,3-dimetilbutilo, 1- ó 2-etil-butilo, 1-etil-l-metilpropilo, 1-etil-2 -metilpropilo, 1/1, ó 1 , 2 , 2-trimetilpropilo, preferiblemente adicionalmente, por ejemplo, trifluorometilo.
A muy particularmente significa preferiblemente alquilo que tiene 1-6 átomos C, preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1 , 1 , 1-trifluoroetilo . A significa adicionalmente cicloalquilo, preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo o 2 , 6 , 6-trimetilbiciclo-3.1.1-heptilo, pero similarmente terpenos mono o bicíclicos, preferiblemente p-mentano, mentol, pinano, bornano o canfor, en donde cada forma estereoisómerica conocida se incluye, o adamantilo. Para canfor, esto significa tanto L-canfor como D-canfor. Ar significa un sistema homo o heterocíclico mono o policíclico insaturado, parcialmente o completamente saturado, que contiene los heteroatomos 0, N, S, que están no substituidos o mono o polisubstituidos por Hal, A, 0R3, N(R3)2, N02, CN, C00R3, CON(R3)2, NR3C0A, NR3CON(R3)2, NR3S02A, COR3, S02N(R3)2, S02A. Particularmente, los sistemas homociclicos preferidos son fenilo, naftilo o bifenilo substituidos o no substituidos, específicamente preferiblemente fenilo, o-, m-o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-tert-butilofenilo, o-, m- o p-trifluorometilfenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p- (trifluorometoxi) fenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo o-, m- o p-fluorofenilo o-, m- o p-bromofenilo o-, m- o p- clorofenilo o-, m- o p-(difluorometoxi) -fenilo o-'; m- o p- (fluorometoxi) fenilo, adicionalmente preferiblemente, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-o 3 , 5-difluorofenilo 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ó 3,5-diclorofenilo 2,3-, 2,4-, , 2,5-, 2,6-, 3,4- ó 3,5-dibromofenilo 2-cloro-3-metilo, 2-cloro-4-metilo, 2-cloro-5-metilo, 2-cloro-6-metilo, 2-metil-3-cloro-, 2-metil-4-cloro- , 2-metil-5-cloro- , 2-metil~6-cloro- , 3 -cloro-4-metil- , 3-cloro-5-metil- ó 3-metil-4-clorofenilo 2-bromo-3-metil- , 2-bromo-4-metil- , 2-bromo-5-metil- , 2 -bromo-6-metilo, 2-metil- 3-bromo-, 2-metil-4-bromo-, 2-metil-5-bromo- , 2-metil-6-bromo-, 3-bromo-4-metilo- , 3 -bromo-5-metilo- ó 3-metil-4-bromofenilo 2,4- ó 2 , 5-dinitrofenilo 2,5- ó 3,4-dimetoxifenilo, 3 -nitro-4-clorofenilo 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ó 3 , 4 , 5-triclorofenilo 2 , 4 , 6-tri-tert-butilfenilo adicionalmente preferiblemente 2-nitro-4- (trifluorometil) -fenilo, 3 , 5-di- (trifluorometil) fenilo, 2 , 5-dimetilfenilo, 2-hidroxi-3 , 5-diclorofenilo, 2-fluoro-5- ó 4-fluoro-3- (trifluorometil) fenilo, 4-cloro-2- ó 4-cloro-3- (trifluorometilo) - , 2-cloro-4- ó 2-cloro-5- (trifluorometil) -fenilo, 4-bromo-2- ó 4-bromo-3- (trifluorometil) fenilo, p-yodofenilo, 2-nitro-4-metoxifenilo, 2 , 5-dimetoxi-4-nitrofenilo, 2-metil-5-nitro-fenilo, 2 , 4-dimetil-3-nitrofenilo, 4-fluoro-3 -clorofenilo, 4-fluoro-3 , 5-dimetilfenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2 , 5-difluoro-4-bromofenilo, 2 , 4-dicloro-5-metilfenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3 -cloro-6-metoxi-fenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, ó 2 , 4 , 6-triisopropilfenilo, 2-, 3 ó 4-metoxicarbonilfenilo, 2-, 3 ó 4-etoxicarbonilfenilo, 2-, 3 ó 4-propoxicarbonilfenilo, 2-, 3 ó 4-butoxicarbonilfenilo, 2-, 3 ó 4-pentoxicarbonilfenilo, 2-, 3 ó 4-hexoxicarbonilfenilo, 2-, 3 ó 4-metil-aminocarbonilfenilo, 2-, 3 ó 4-etilaminocarbonilfenilo, 2-, 3 ó 4-propilaminocarbonilfenilo, 2-, 3 ó 4-butilaminocarbonilfenilo, 2-, 3 ó 4-pentilaminocarbonilfenilo, 2-, 3 ó 4-hexilaminocarbonilfenilo, 2,3-, 2,4- ó 2,5-dimetilaminocarbonilfenilo ó 2,3-, 2,4- ó 2,5-dietilaminocarbonilfenilo . Los sistemas heterocíclicos particularmente preferidos son indol, benzofurano, benzodioxolano, benzodioxina o benzotiadiazol substituidos o no substituidos . Hal significa flúor, cloro, bromo o yodo, particularmente de forma preferible flúor, cloro o bromo. R1' , R1" cada uno, independientemente uno del otro, significa H, CN, Hal, A, OA, OH, COR2, C¾R2, en donde A , Hal y R2 tienen uno de los significados descritos. R1' , R1" son, en particular, hidrógeno, hidroxilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, trifluorometoxi , flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexoxicarbonilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, butilaminocarbonilo, pentilaminocarbonilo o hexilaminocarbonilo . Particularmente de forma preferible, R1' es ciano y R1" es simultáneamente hidrógeno . R2 significa OH, OA, N¾ , NHA o NA2, en donde A tiene el significado arriba mencionado.
R3 significa hidrógeno o A, en donde A tiene uno de los significados arriba mencionados . R3 es preferiblemente hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo o t-butilo. R3 es particularmente preferiblemente hidrógeno . n es 0, 1, 2, 3, 4. n es preferiblemente 0, 1 ó 2. n es preferiblemente particularmente = 2. En particular, la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en la cual al menos uno de los radicales tiene uno de los significados preferidos indicados arriba. Para un compuesto dado de la Fórmula I, aplica los siguientes principios: a más radicales presentes en éste que tienen un significado preferido, más - preferencia general tiene el compuesto. Algunos grupos preferidos de los compuestos pueden expresarse por las siguientes subfórmulas la hasta If, que están conforme a la Fórmula I y en la cual los radicales que no se designan en mayor detalle tienen los significados indicados por la Fórmula I, pero en la cual en la R1' significa ciano, R1" significa hidrógeno X significa N, n significa 0, 1 ó 2 ; en Ib R1' significa ciano, R1" significa hidrógeno, X significa N, n significa O, 1 ó 2, Ar significa fenilo el cual está substituido o no substituido como se indica en la Reivindicación 1 en Ic R1' significa ciano, R1" significa hidrógeno, X significa N, n significa 0, 1 ó 2, Ar significa naftilo el cual está substituido o no substituido como se indica en la Reivindicación 1. en Id R1' significa ciano, R1" significa hidrógeno, X significa N, n significa 0, 1 ó 2, Ar significa indolilo, benzofurilo o benzodioxolilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido como se indica en la Reivindicación 1; en le R1' significa ciano, R1" significa hidrógeno, X significa N, ' n significa 0, 1 ó 2, Ar significa benzodioxinilo el cual está substituido o no substituido como se indica en la Reivindicación 1 ; en If R1' significa ciano, R1" significa hidrógeno, X significa , n significa O, 1 ó 2, Ar significa benzotiadiazolilo el cual está substituido o no substituido como se indica en la Reivindicación 1; En particular, la invención se refiere a los siguientes compuestos de la Fórmula I : a) 3-{2- [4- (2 , 3-dihidrobenzo-l, 4-dioxin-5-il)piperazin-1-il] etil} -lH-indol-5-carbonitrilo y b) 3- [2- (4-benzo-l, 2, 5-tiadiazol-4-ilpiperazin-l-il) etil] -lH-indol-5-carbonitrilo y derivados, solvatos y estereoisómeros f rmacéuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones . Los compuestos de la Fórmula I y también los materiales de partida para la preparación de los mismos están preparados por métodos conocidos per se, como se describe en la literatura (por ejemplo, en trabajos estándar, tales como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry] , Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John iley & Sons, Inc., New York), para precisarse bajo condiciones de reacción como se conoce y es apropiado para las reacciones . También pueden usarse para hacer variantes conocidas per se que no se explican en mayor detalle aquí.
Los materiales de partida para el proceso reivindicado también pueden formarse in situ sin aislarlos de la mezcla de reacción, pero en lugar convertirlos inmediatamente además en los compuestos de la Fórmula I. Por otro lado, es posible llevar a cabo la reacción en etapas . Los compuestos de N- (indoletil-) cicloamina de la Fórmula I pueden preferiblemente obtenerse al hacer reaccionar un material de partida de formilindol de la Fórmula III con el compuesto de cicloamina de la Fórmula II como sigue: El compuesto de la Fórmula II se disuelve en un solvente inerte junto con el compuesto de la Fórmula III y una base orgánica y posteriormente se agita a una temperatura elevada. La mezcla de reacción subsecuentemente se vacía posteriormente en hielo. Los cristales formados en el proceso se filtran completamente con succión, se lavan y se recristalizan opcionalmente. Los materiales de partida de formilindol de la Fórmula III y los compuestos de cicloamina de la Fórmula II se conocen generalmente y están comercialmente disponibles; los compuestos de la Fórmula II y III que se conocen pueden fácilmente prepararse análogamente a compuestos conocidos. La preparación del compuesto de la Fórmula III 3- (2-cloroet-l-il) -lH-indol-5-carbonitrilo y el compuesto de la Fórmula II 4-piperazin-l-ilbenzotiadiazol se describen en los Ejemplos 1 y 2. El compuesto de la Fórmula II 2 , 3-dihidrobenzo-l , 4-dioxin-5-il) piperazina está comercialmente disponible.
La reacción descrita arriba se lleva a cabo generalmente en un solvente inerte, en presencia de un agente de enlace de ácido, preferiblemente una base orgánica, tal como trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina, un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, carbonato o bicarbonato u otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalinotérreos , preferiblemente de potasio, sodio, calcio o cesio. Los ejemplos de solventes inertes apropiádos para las reacciones arriba descritas son hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; éteres, tales como éter de dietilo, éter diisopropilo, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres de glicol, tales como etilen glicol monometilo o monoetilo éter, etilen glicol dimetil éter (diglime) ; cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tal como acetamida, N-metilpirrolidona ( MP) , dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos, tal como acetonitrilo sulfóxidos, tales como dimetil sulfóxido (DMSO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos , tales como ácido fórmico o ácido acético; compuestos de nitro, tales como nitrometano o nitrobenceno; esteres, tal como acetato de etilo, o mezclas de los solventes.
Dependiendo de las condiciones usadas, las temperaturas de reacción arriba descritas están entre alrededor de -10° y 200°, normalmente entre 60° y 180°, preferiblemente entre 100° y 140°, particularmente preferiblemente 120°. Dependiendo de las condiciones usadas, el tiempo de reacción está entre algunos minutos y varios días. La base resultante de la Fórmula I puede convertirse en la sal de adición ácida asociada usando un ácido. Los ácidos apropiados para esta reacción son aquellos que dan sales fisiológicamente aceptables. De esta manera, es posible usar ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácidos halogenhldricos , tal como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos, tales como ácido ortofosfórico, ácido nítrico, ácido sulfámico, ácidos orgánicos adicionales, específicamente ácidos alif tico, alicíclico, aralifático, aromático o heterocíclico mono o polibásico carboxílico, sulfónico o sulfúrico, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 2-fenilpropiónico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metan o etansulfónico, ácido etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácidos naftalen mono y disulfónico, ácido lauril-sulfúrico . Las bases libres de la Fórmula I pueden, si se desea, liberarse de sus sales por el tratamiento con bases fuertes, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, de manera que no haya grupos ácidos adicionales presentes en la molécula. Los compuestos de la Fórmula I pueden adicionalmente obtenerse al liberar los compuestos de la Fórmula I de uno de sus derivados funcionales por el tratamiento con un agente de solvólisis o hidrogenólisis . Los materiales de partida preferidos para la solvólisis o hidrogenólisis son aquellos que están conforme a la fórmula I, pero contienen grupos amino y/o hidroxilo protegidos correspondientes en lugar uno o más grupos amino y/o hidroxilo libres, preferiblemente aquellos que portan un grupo amino protector en lugar de un átomo H enlazado a un átomo N, en particular aquellos que portan un grupo R' -N, en el cual R' significa un grupo amino protegido, en lugar de un grupo HN, y/o aquellos que portan un grupo hidroxilo protector en lugar del átomo H del grupo hidroxilo, por ejemplo, aquellos que están conforme a la Fórmula I, pero portan un grupo -COOR" en el cual R" significa un grupo hidroxilo protegido, en lugar de un grupo -COOH.
Los materiales de partida preferidos también son los derivados oxadiazol, que pueden convertirse en los correspondientes compuestos amidino. También es posible para una pluralidad de grupos protectores amino y/o hidroxilo -idénticos o diferentes- que estén presenten en la molécula del material de partida. Si los grupos protegidos presentes son diferentes uno del otro, estos pueden en muchos casos desdoblarse completamente en forma selectiva. El término "grupo amino protegido" se conoce en los términos generales y se relaciona a grupos que son apropiados para proteger (bloquear) un grupo amino contra reacciones químicas, pero que son fáciles de remover después de que se ha llevado a cabo la reacción química deseada en cualquier lugar en la molécula. Los grupos típicos de estos son, en particular, grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo substituidos o no substituidos. Ya que los grupos protectores amino se remueven después de la reacción deseada (o secuencia de reacción) , su tipo y tamaño no es crucial adicionalmente; sin embargo, se da preferencia a aquellos que tienen 1-20, en particular 1-8 átomos C. El término "grupo acilo" se entenderá en el sentido más amplio en conexión con el presente proceso. Incluye grupos acilo derivados de ácidos alifático, aralifático, ácidos carboxílicos heterocíclicos o aromáticos o ácidos sulfónicos, y, en particular, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y especialmente aralcoxicarbonilo . Los ejemplos de tales grupos acilo son alcanoilo, tales como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoilo, tales como fenilacetilo; aroilo, tales como benzoilo, tolilo; ariloxialcanoilo, tales como POA; alcoxicarbonilo, tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2 , 2 , 2-tricloroetoxicarbonilo, BOC (tert-butoxicarbonilo) , 2-yodoetoxicarbonilb; aralcoxicarbonilo, tales como CBZ ( "carbobenzoxi" ) , 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC; arilsulfonilo, tales como Mtr. Los grupos protectores amino preferidos son BOC y Mtr, adicionalmente CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo. Adicionalmente, los grupos amino libres pueden acilarse de manera convencional usando un cloruro o anhídrido ácido o alquilar usando un haluro de alquilo substituido o no substituido, o hacer reaccionar con CH3-C (= H) -OEt , ventajosamente en un solvente inerte, tal como diclorometano o THF, y/o en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, a temperaturas entre -60 y +30°. El término "grupo hidroxilo protegido" es similarmente conocido en términos generales y relacionado a grupos que son apropiados para proteger un grupo hidroxilo contra reacciones químicas, pero que son fáciles de remover después de que la reacción química deseada se ha llevado a cabo en cualquier lugar en la molécula. Tales grupos típicos son los grupos arilo, aralquilo o acilo substituido o no substituidos arriba mencionados, adicionalmente también grupos alquilo. La naturaleza y tamaño de los grupos hidroxilo protegidos no es crucial ya que se remueven nuevamente después de la reacción química deseada o la secuencia de reacción; se da preferencia a los grupos que tienen 1-20, en particular 1-10 átomos C. Los ejemplos de los grupos hidroxilo protegidos son, entre otros, bencilo, 4-metoxibencilo, p-nitrobenzoilo, p-toluensulfonilo, tert-butilo y acetilo, donde bencilo y tert-butilo son particularmente preferidos. Los compuestos de la Fórmula I se liberan de sus derivados funcionales dependiendo del grupo protector usado, por ejemplo usando ácidos fuertes, ventajosamente usando TFA o ácido perclórico, pero también usando otros ácidos orgánicos fuertes, tales como ácido clorhídrico, o 'ácido sulfúrico, ácidos carboxílieos orgánicos fuertes, tales como ácido tricloroacético, o ácidos sulfónicos, tales como ácido bencen- o p-toluensulfónico. La presencia de un solvente inerte adicional es posible, pero no siempre necesaria. Los solventes inertes apropiados son preferiblemente orgánicos, por ejemplo, ácidos" carboxílicos , tal como ácido acético, éteres, tal como tetrahidrofurano o dioxano, amidas, tales como DMF, hidrocarburos halogenados, tales como dielorómetaño, también adicionalmente alcoholes, tales como metanol, etanol o isopropanol, y agua. Las mezclas de los solventes arriba mencionados son adicionalmente apropiadas. El TFA preferiblemente se usa en exceso sin adición de un solvente adicional, el ácido perclórico se usa preferiblemente en forma de una mezcla de un ácido acético y ácido, perclórico al 70% en una relación 9:1. Las temperaturas de reacción para el desdoblamiento ventajosamente están entre alrededor de 0 y alrededor de 50°, preferiblemente entre 15 y 30° (temperatura ambiente, TA) . Los grupos BOC, OBut y Mtr pueden, por ejemplo, desdoblarse preferiblemente de una forma completa usando TFA en diclorometano o usando aproximadamente 3 hasta 5N de HC1 en dioxano a 15-30°, el grupo FMOC se usa en una solución de aproximadamente 5 hasta 50% de dimetilamina, dietilamina o piperidina en DMF a 15-30°. Los grupos protegidos hidrogenolxticamente removibles (por ejemplo, CBZ, bencilo o la liberación del grupo amidino de su derivado oxadiazol) puede desdoblarse completamente, por ejemplo por el tratamiento con hidrógeno en la presencia de un catalizador. (por ejemplo un catalizador de metal noble, tal como paladio, ventajosamente en un soporte, tal como carbono) . Los solventes apropiados son aquellos indicados arriba, en particular, por ejemplo, alcoholes, tales como metanol , o etanol , o amidas , tal como DMF . La hidrogenólisis se lleva a cabo generalmente a temperaturas entre alrededor de 0 y 100° y presiones entre alrededor de 1 y 200 bar, preferiblemente a 20-30° y 1-10 bar. La hidrogenólisis del grupo CBZ se presenta bien, por ejemplo, en Pd/C al 5 hasta 10% en metanol o usando formiato de amonio (en lugar de hidrógeno) en Pd/C en metanol/DMF a 20-30°. Los ésteres pueden saponificarse, por ejemplo, usando ácido acético o usando NaOH o KOH en agua, agua/THF o agua/dioxano, a temperaturas entre 0o y 100°. Los métodos adicionales para la remoción de los grupos protectores se describen por ejemplo, en Theodora W. Green, Petar G. M. Wuts : Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition John Wiley & Sons (1999) . Los compuestos de la Fórmula I de conformidad con la invención pueden ser por sí mismos quirales a su estructura molecular y pueden en consecuencia presentarse en varias formas enantioméricas . Pueden por lo tanto presentarse en una forma racémica u ópticamente activa. Ya que la actividad farmacéutica de los racematos o estereoisómeros de los compuestos de conformidad con la invención puede diferir, puede desearse usar los enantiómeros . En estos casos, el producto final o aún los intermediarios pueden separarse en compuestos enantioméricos por mediciones químicas, bioquímicas o físicas conocidas por la persona experta en el arte o aún empleando como tales en la síntesis. En el caso de aminas racémicas, los diastereómeros se forman de la mezcla por reacción con un agente de resolución ópticamente activo. Los ejemplos de agentes de resolución apropiados son ácidos ópticamente activos, tales como las formas R y S de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos apropiados protegidos por N, (por ejemplo N-benzoilprolina o N-bencensulfonilprolina) , o los diferentes ácidos canforsulfónicos ópticamente activos. También es ventajosa la resolución cromatográfica del enantiómero con la ayuda de un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de carbohidratos o polímeros de metacrilato quiralmente derivados inmovilizados en gel de sílice) . Los eluyentes apropiados para este propósito son mezclas de solvente alcohólico o acuoso, tal como, por ejemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en la relación 82:15:3. Un método presentable para la resolución de racematos que contienen grupos éster (por ejemplo, ásteres de acetilo) es el uso de enzimas, en particular esterasas. La invención se refiere además al uso de los compuestos de la Fórmula I y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento (composición farmacéutica), en particular por métodos no químicos. Estos pueden portarse en una forma de dosis apropiada junto con al menos un excipiente o adyuvante sólido, líquido y/o semi-líquido, ? si se desea, en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales. Estas composiciones pueden usarse como medicamentos en la medicina humana o veterinaria. Los excipientes apropiados son substancias orgánicas o inorgánicas que son apropiadas para administración enteral (por ejemplo oral) , parenteral o tópica y no reaccionan con los compuestos novedosos, por ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilen glicoles, polietilen glicoles, triacetato de glicerol, gelatina, carbohidratos, tales como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco, vaselina. Son apropiados para la administración oral, en particular, tabletas, pildoras, tabletas recubiertas, cápsulas, polvos, gránulos, jarabes, jugos o gotas, son apropiados para administración rectal los supositorios, son apropiados para administración parenteral las soluciones, preferiblemente las soluciones basadas en aceite o acuosas, adicionalmente suspensiones, emulsiones o implantes, son apropiados para aplicaciones tópicas los ungüentos, cremas o polvos. Los compuestos novedosos también pueden liofilizarse y los liofilizados resultantes usarse, por ejemplo, para preparación de preparaciones de inyección. Las composiciones indicadas pueden esterilizarse y/o comprender adyuvantes, tales como lubricantes, conservadores, estabilizantes y/o agentes humectantes, agentes emulsificantes , sales para modificar la presión osmótica, soluciones amortiguadoras colorantes, saborizantes y/o una pluralidad de agentes activos adicionales, por ejemplo, una o más vitaminas. En general, las substancias de conformidad con la invención que se administran análogamente a preparaciones comercialmente disponibles, conocidas, preferiblemente en dosis entre alrededor de 100 µg y 100 mg, en particular entre 1 y 40 mg, por unidad de dosis. La dosis diaria preferiblemente está entre alrededor de 1 µ y 1 mg por kg de peso corporal. La dosis específica para cada paciente individual depende de una gran variedad de factores, por ejemplo de la eficacia del compuesto específico empleado, en la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo, en la dieta, en el tiempo y método de administración, en la velocidad de excreción, la combinación de medicamento y la severidad de la enfermedad particular a la cual aplica la terapia. Se prefiere la administración oral. La invención de esta manera también se refiere a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la Fórmula I y/o derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables de los mismos, que incluyen mezclas de los mismos en todas las relaciones. La invención se refiere adicionalmente a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la Fórmula I y/o derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables de los mismos, que incluyen mezclas de los mismos en todas la relaciones, y al menos un ingrediente activo de medicamento adicional . La invención también se refiere a un conjunto (kit) que consiste de empaques separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I y/o derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables de los mismos, que incluyen mezclas de los mismos en todas la relaciones, y (b) una cantidad efectiva de un ingrediente activo de medicamento adicional. El conjunto comprende los recipientes apropiados, tales como cajas, botellas individuales, bolsas o ampolletas. El conjunto puede, por ejemplo, comprender ampolletas separadas cada una conteniendo una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I y/o derivados, solvatos, estereoisómeros farmacéuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, y una cantidad efectiva de un ingrediente activo de medicamento adicional en forma disuelta o liofilizada. La invención se refiere además al uso de compuestos de Fórmula I y/o derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables de los mismos, que incluyen mezclas de los mismos en todas las relaciones, para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de varias enfermedades del sistema nervioso central, tales como depresión, disquinesia, enfermedad de Parkinson, demencia, apoplejías, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, demencia de cuerpos Lewy, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, ansiedad, déficit en el aprendizaje y la memoria, dolor trastornos del sueño, y enfermedades neurodegenerativas, en combinación con al menos un ingrediente activo de medicamento adicional. Aún sin comentarios adicionales, se asume que la persona experta en el arte será capaz de utilizar la descripción anterior en el alcance más amplio. Las modalidades preferidas por lo tanto deberán únicamente apreciarse como una descripción que absolutamente no es limitante de ninguna manera . La caracterización de las substancias resultantes puede llevarse a cabo por, por ejemplo, ESI-EMS (espectrometría de masa de ionización de electrorocío (M+H) +) , análisis elemental, CCD (cromatografía de capa delgada) y determinación de punto de fusión. Arriba y abajo, todas las temperaturas se indican en °C. Los valores de los elementales se calculan en clorohidrato , salvo que se indique de otra manera.
Ejemplo 1: Síntesis del material de partida etilindol 3-(2-cloroet-1-il) -1H-indol-5-carbonitrilo a) Con aireación de nitrógeno, 50 g (0.35 mol) de 7-cianoindol se introdujeron inicialmente en 500 mi de 1,2-diclorometano, 47.7 g (0.42 mol) de cloruro de 2-cloro-acetilo en 500 mi de 1,2-dicloroetano se agregaron, y el baño se enfrió a ~15°C. A la temperatura indicada, se agregaron 56.3 g (0.42 mol) de tricloruro de aluminio, y la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales antes que el baño se entibiara hasta temperatura ambiente. El baño se vació subsecuentemente en hielo con agitación, y los cristales precipitados se filtraron completamente con succión. Después de lavar con agua, el secado se llevó a cabo durante 12 horas a 100°C bajo presión reducida. Se recristalizaron 60 g de los cristales resultantes desde 300 mi de DMF, dando alrededor de 20 g de cristales color beige los cuales exhiben un valor Rf de 0.4 en la CCD en acetato de etilo. [M+H]+ 219 (ESI-EM) b) Se agitaron 2 g (9 mmol) del indol acilado del Ejemplo 1(a)' a temperatura' ambiente durante 96 horas junto con 2.7 g (23 mmol) de trietilsilano en 20 mi de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se vació en agua con hielo y se ajustó a un pH 10 usando NaOH concentrado. El material de partida cristalino resultante se filtró completamente con succión, y el licor madre se extrajo hasta el agotamiento con acetato de etilo. La fase orgánica se acidificó usando ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con agua. La fase orgánica se desechó, y la fase acuosa se volvió alcalina nuevamente usando NaOH concentrado y se extrajo con acetato de etilo. Después de secar sobre sulfato de sodio y la evaporación de la fase orgánica, el residuo se purificó por cromatografía usando acetato de etilo sobre una columna de gel de sílice. El aceite pálido resultante (alrededor de 18 g) exhibe un valor Rf de 0.6 en acetato de etilo. [M+H] + 207 (ESI-EM) ..· c) Se disuelven 500 mg (2.4 mmol) del aceite obtenido de conformidad con el Ejemplo 1(b) en 300 mi de CH2C12, y 2.1 g (24 mmol) de n02 se agregan a la solución. La mezcla de reacción se agitó a TA (temperatura ambiente) durante 12 horas, se filtró completamente con succión a través de kieselguhr y se evaporó. El residuo se volvió sólido en el proceso. Los aproximadamente 400 mg resultantes de 3- (2-cloroet-l-il) -lH-indol-5-carbonitrilo de línea cristal exhiben un valor Rf de 0.1 en el sistema de capa delgada de tolueno/metanol/trietilamina = 7:2:1. [M+H] + 205 (ESI-MS) Ejemplo 2: Síntesis del material de partida de piperazina 4-piperazin-l-il-benzotiadiazol a) El 4-nitrobenzotiadiazol comercialmente disponible (105 g, 0.58 mol) se disolvió en 2 1 de etanol, y se agregaron 400 mi de ácido acético glacial. La solución se entibió hasta 50°C. A esta temperatura, se introducen 110 g (0.3 mol) de molduras de hierro en porciones durante el curso de una hora. Cuando la adición se completó, el baño se calentó bajo reflujo durante seis horas. Cuando la CCD mostró la conversión completa, la mezcla se enfrió y se filtró, y el filtrado se concentró y se dividió entre 3 litros de agua y 3 litros de éter de tert-butil metilo. Después de la extracción hasta el agotamiento, la fase orgánica se lavó con solución de carbonato ácido de sodio y se secó sobre sulfato de sodio y carbono activado. El residuo obtenido posteriormente (55 g) se procesó por cromatografía sobre 1 kg de gel de sílice usando diclorometano, dando alrededor 50 g de 4-aminobenzotiadiazol que tiene un punto de fusión de 67°C. b) Se disolvieron 3 g (19.8 mmol) de la amina preparada de acuerdo con el Ejemplo 2(a) y 5.5 g (30.2 mmol) de cloruro de bis (2 -cloroetil) amonio y 4.5 mi (26.5 mmol) de N-etildiisopropilamina en 25 mi de clorobenceno y se calentó a 150°C durante 30 horas. Después de que el solvente se destiló completamente, el residuo se agitó con 50 mi de metanol, se filtró, y el residuo se evaporó. 1.5 g de la piperazina deseada que tiene un rango de fusión de 242-245°C cristalizó de la acetona.
Ejemplo 3: Síntesis de 3- (2- [ - (2 , 3-dihidrobenzo-l , 4-dioxin-5-il) -piperazin-l-il] etil ) -lH-indol-5-carbonitrilo Se agitaron 1 g (5 mmol) de 3- (2-cloroet-l-il) -lH-indol-5-carbonitrilo obtenido de acuerdo con el Ejemplo 1, 1.3 g (5 mmol) de 2,3-dihidrobenzo-l,4-dioxin-5-il)piperazina comercialmente disponible y 1.9 g (15 mmol) de etildiisopropilamina se agitaron a 120°C durante 12 horas en 50 mi de N-metilpirrolidinona. Para el trabajo, la mezcla de reacción se introdujo gota a gota en agua con hielo ajustando hasta pH = 10 usando solución de hidróxido de sodio, durante lo cual se depositan cristales de color beige. La mezcla se agitó a TA durante 1 hora adicional, los cristales se filtraron completamente con succión y se dejó secar al aire durante 10 horas. Los cristales se disolvieron posteriormente en acetato de etilo, se lavaron con agua, se secaron usando sulfato de sodio y se evaporaron después de que la sal se filtró completamente. El residuo se procesó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo/metanol 9:1. Las fracciones de producto se evaporaron, y el residuo resultante se disolvió en acetona. Se agregó ácido clorhídrico (c=l mol/1) gota a gota a esta solución hasta que se alcanzó un pH de 3. Los cristales amarillos resultantes se filtraron completamente con succión, se lavaron con acetona y se secaron en aire, dando alrededor de 0.5 g de cristales café, que tienen un valor Rf de 0.5 en un sistema de cromatografía de capa delgada de acetato de etilo/metanol = 8:2 y un punto de fusión de 277.5-278.5°C. [M+H] + 389 (ESI-EM) Análisis elemental : C H Cl N Buscado : 65.01 .5.93 _ 8.34 13.18 Encontrado : 63.8 5.8 8.8 12.8 Ejemplo 4: Síntesis de 3- [2- (4-benzo-1,2,5 -tiadiazol- ilpiperazin-l-il) -etil] -lH-indol-5-carbonitrilo Se agitaron 300 mg (1.5 mmol) de 3- (2-cloroet-l-il) -1H- indol-5-carbonitrilo obtenido de acuerdo con el Ejemplo 1 y 300 mg (1.6 mmol) de 4-piperazin-l-il-benzotiadiazol obtenido de acuerdo con el Ejemplo 2 a 120°C durante 36 horas en 200 mi de N-metilpirrolidinona . Después del trabajo como se describe en el Ejemplo 3, alrededor de 15 mg de cristales amarillos que tienen un valor Rf de 0.5 en acetato de etilo/metanol = 8:2 se obtienen. [M+H]+ 389 (ESI-EM) Análisis elemental : C H Cl N S Buscado: 59.35 4.98 8.34 19.78 7.55 Encontrado: .57.8 5.1 18.8 6.2 Ejemplo 5: Síntesis de compuestos adicionales de la fórmula I Los siguientes compuestos de la fórmula I de conformidad con la invención se obtienen análogamente a los Ejemplos 3 y 4 a partir de la reacción de 3- (2-cloro-et-l-il) -lH-indol-5-carbonitrilo y un correspondiente derivado de piperazina de la fórmula II: Compuesto [M+H]+ (ESI-EM) 370 H CCD (acetato de etilo/metanol 8:2): RF:0.5 Punto de fusión: 256.0-257.0 °C Análisis elemental: C H Cl N Buscado: 68.05 5.96 8.73 17.25 Encontrado: 66.9 6.0 9.5 16.9 414 Análisis elemental: C H Cl N Buscado: 64.07 5.38 7.88 15.57 Encontrado: 62.7 5.5 8.0 14.8 389 H CCD (acetato de etilo/metanol 8:2): RF:0.5 Punto de fusión: 279.0-281.0°C Análisis elemental: C H Cl N S Buscado: 56.93 5.24 8.00 18.97 7.24 Encontrado: 56.7 5.4 7.7 19.0 7.6 (calculado en hidrato de clorohidrato) 384 CCD (acetato de etilo/metanol 8:2): RF:0.3 Punto de fusión: 293.0-294.0°C Análisis elemental: C H Cl N Buscado: 63.15 5.97 15.53 15.35 Encontrado: 63.1 6.2 15.0 15.6 (calculado en diclorohidrato) 389 H 377 424 CCD (acetato de etilo/metanol 8:2): RF:0.2 Punto de fusión: 29 .0-300.0 °C Análisis elemental: C H Cl N Buscado: 60.81 5.98 13.81 16.37 Encontrado: 61.2 6.0 12.9 15.5 (calculado en hidrato de diclorohidrato) 410 CCD (acetato de etilo/metanol 8:2): RF:0.3 Punto de fusión: 279.0-27 .5°C Análisis elemental: C H Cl N Buscado: 64.92 6.47 14.19 11.22 Encontrado: 64.9 6.1 13.7 11.4 (calculado en hidrato de diclorohidrato) CCD (acetato de etilo/metanol í :2) : RF.0.1 Punto de fusión: 299.0-300.0°C Análisis elemental: C H Cl N Buscado : 60.76 6.16 14.95 14. 76 Encontrado: 60.4 6.3 14.1 14. 7 (calculado en diclorohidrato) 386 CCD (acetato de etilo/metanol 8 : 2) : RF: 0.4 Punto de fusión: 268.0-267.0°C Análisis elemental: C H Cl N Buscado : 65.47 5.73 8.40 16. 60 Encontrado : 63.1 5.8 7.8 15. 6 395 —F CCD (acetato de etilo/metanol 8:2): RF: 0.4 Punto de fusión: 280.0-281.5 °C Análisis elemental: C H Cl F N Buscado: 59.10 5 .62 15.17 8.13 11.99 Encontrado: 58.5 5 .6 15.5 11.8 (calculado en diclorohidrato) 359 CCD (acetato de etilo/metanol 8:2): RF: 0.3 Punto de fusión: 125.5-136.5°C Análisis elemental: C H Cl N Buscado: 59.89 6 .91 13.17 11.99 Encontrado: 61.5 6 .9 11.7 12.4 (calculado en hidrato de diclorohidrato) 389 CCD (acetato de etilo/metanol 8:2): RF: 0.2 Punto de fusión: 179.5-180.5 °C Análisis elemental: C H Cl N Buscado: 57.54 6.45 12.58 14.92 Encontrado : 58.1 6.5 11.5 14.8 (calculado en trihidrato de diclorohidrato) 523 CCD (acetato de etilo/metanol 8:2): RF:0.4 Punto de fusión: 227.5-228.0 °C Análisis elemental: C H Cl F N Buscado: 54.12 4 73 6.14 19.76 9.71 Encontrado: 54.5 5.1 6.0 15.9 10.1 (calculado en hidrato de clorohidrato) Ejemplo 6: Estudios de enlace del receptor Como se ilustra de dos compuestos de la fórmula I, las constantes de enlace del receptor determinadas por los sistemas de prueba descritos al comienzo, se indican abajo: a) 3- {2- [4- (2 , 3-dihidrobenzo-l, 4-dioxin-5-il) piperazin-1- il] etil } -lH-indol-5-carbonitrilo SSRI 11 nmol/1 5-HTaA 17 nmol/1 5-HT2A 11 nmol/1 b) 3- [2- [4-benzo-l,2, 5-tiadiazol-4-il-piperazin-l-il] etil] - lH-indol-5-carbonitrilo SSRI 4.3 nmol/1 5-HT1A 110 nmol/1 5-HT2A 7.3 nmol/1 Los siguientes ejemplos se refieren a composiciones farmacéuticas : Ejemplo A: Viales de inyección La solución de 100 g de un ingrediente activo de la fórmula I y 5 g de fosfato ácido de disodio en 3 1 de agua bidestilada se ajustó a pH 6.5 usando ácido clorhídrico 2N, se filtró estéril, se transfirió en viales de inyección, se liofilizó y se selló bajo condiciones estériles. Cada vial de inyección contiene 5 mg de ingrediente activo.
Ejemplo B: Supositorios Una mezcla de 20 g de un ingrediente activo de la fórmula I se fundió con 100 g de lecitina de soya y 1400 g de manteca de cacao, se vació en moldes y se permitió que se enfriara. Cada supositorio contiene 20 mg de ingrediente activo .
Ejemplo C: Solución Se preparó una solución de 1 g de un ingrediente activo de la fórmula I, 9.38 g de Na¾P04 x 2 H20, 28.48 'g de Na¾P04 x 12 ¾0 y 0.1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. El pH se ajustó a 6.8, y la solución se hace hasta 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede usarse en forma de gotas de ojos.
Ejemplo D: Ungüento Se mezclan 500 mg de un ingrediente activo de la fórmula I con 99.5 g de Vaselina bajo condiciones asépticas.
Ejemplo E: Tabletas Una mezcla de 1 kg de ingrediente activo de la fórmula 1, 4 kg de lactosa, 1.2 kg de almidón de papa, 0.2 kg de talco y 0.1 kg de estearato de magnesio se prensaron para dar tabletas de manera convencional de tal forma que cada tableta contiene 10 mg de ingrediente activo.
Ejemplo F: Tabletas recubiertas Las tabletas se presionaron análogamente al Ejemplo E y posteriormente se recubrieron de manera convencional con un recubrimiento de sacarosa, almidón de papa, talco, tragacanto y pigmento .
Ejemplo G: Cápsulas Se introducen 2 kg de ingrediente activo de la fórmula I en cápsulas de gelatina dura de manera convencional de tal forma que cada cápsula contiene 20 mg del ingrediente activo.
Ejemplo H: Ampolletas Una solución de 1 kg de ingrediente activo de la fórmula I en 60 1 de agua bidestilada se transfirió en ampolletas, se liofilizó bajo condiciones asépticas y se selló bajo condiciones estériles. Cada ampolleta contiene 10 mg de ingrediente activo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

  1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Compuestos de la Fórmula I caracterizados porque R1' , R1' ' cada uno, independientemente uno del otro, significan H, CN, Hal, A, OA, OH, COR2, C¾R2, R2 significa OH, OA, NH2, NHA o NA2, R3 significa H o A, X significa N o CH A significa alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-10 átomos C, en el cual 1 ó 2 grupos CH2 pueden reemplazarse por átomos 0, o S y/o por grupos ~CH=CH- y/o también 1-7 átomos H pueden reemplazarse por F, Ar significa un sistema homo o heterocíclico mono o policíclico insaturado, parcialmente o completamente saturado, que contiene los heteroátomos 0, N, S, que está no substituido o mono o polisubstituido por Hal, A, OR3, N(R3)2, N02, CN, C00R3, C0N(R3)2, NR3C0A, NR3C0N(R3)2, NR3S02A, COR3, S02N(R3)2, S02A, Hal significa F, Cl, Br o I y N significa 0, 1, 2, 3, 4, y derivados, solvatos y esteroisómeros farmacéuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones.
  2. 2. Compuestos de la subfórmula la de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1' significa ciano, R1" significa hidrógeno X significa N, y n significa 0, 1 ó 2 y solvatos, esteroisómeros y derivados farmacéuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones.
  3. 3. Compuestos de la subfórmula Ib de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1' significa ciano, R1" significa hidrógeno, X significa N, n significa 0, 1 ó 2, y Ar significa fenilo el cual está substituido o no substituido de conformidad con la reivindicación 1, y solvatos, esteroisómeros y derivados farmacéuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones.
  4. 4. ' Compuestos de la subfórmula Ic de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1' significa ciáno, R1" significa hidrógeno, X significa N, n significa 0, 1 ó 2, y Ar significa naftilo el cual está substituido o no substituido de conformidad con la reivindicación 1 y solvatos, esteroisómeros y derivados farmacéuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones.
  5. 5. Compuestos de la subfórmula Id de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1' significa ciano, R1" significa hidrógeno, X significa N, n significa 0, 1 ó 2, y Ar significa indolilo, benzofurilo o benzodioxolilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido de conformidad con la reivindicación 1 y solvatos, esteroisómeros y derivados farmacéuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones .
  6. 6. Compuestos de la subfórmula le de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1' significa ciano, R1" significa hidrógeno, X significa N, n significa 0, 1 ó 2, y Ar significa benzodioxinilo el cual está substituido o no substituido de conformidad con la reivindicación 1 y solvatos, esteroisómeros y derivados farmacéuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones .
  7. 7. Compuestos de la subfórmula If de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1' significa ciano, R1" significa hidrógeno, X significa N, n significa 0, 1 ó 2, y Ar significa benzotiadiazolilo el cual está substituido o no substituido como se indica en la Reivindicación 1 y solvatos, esteroisómeros y derivados farmacéuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones.
  8. 8. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de a) 3- (2- [4- (2 , 3-dihidrobenzo-l , -dioxin-5-il) piperazin-1-il] etil} -lH-indol-5-carbonitrilo y b) 3- [2- (4-benzo-l, 2 , 5-tiadiazol-4-ilpiperazin-l- il) etil] -lH-indol-5-carbonitrilo y solvatos, estereoisómeros y derivados farmacéuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos 5 en todas las relaciones.
  9. 9. Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1-8 y derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables de los mismos, caracterizado 0 porgue el material de partida de formilindol de la fórmula III en la cual R es un grupo de partida que es apropiado para las substituciones nucleofílicas , y R1' y R1" tienen el significado indicado en la Reivindicación 1, se hace reaccionar con el compuesto de cicloamina de la Fórmula II b en la cual X, Ar, y n tienen los significados indicados en la Reivindicación.
  10. 10. Compuestos de la fórmula I y derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables de los mismos de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 8 , caracterizados porque son como inhibidores de la reabsorción de serotonina y efectores de los receptores serotonérgicos 5-HT1A y 5-HT2A.
  11. 11. Compuestos de la fórmula I y/o derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque son como medicamentos .
  12. 12. Medicamentos caracterizados porgue comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o derivados, solvatos y estereisómeros farmacéuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 8, y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.
  13. 13. Medicamentos caracterizados porque comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o derivados, solvatos y estereisómeros farmacéuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 8 , y al menos un ingrediente activo de medicamento adicional.
  14. 14. El uso de compuestos de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 8 y/o derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de enfermedades en las cuales la inhibición de la reabsorción de serotonina y/o el enlace de uno o más ingredientes activos presentes en el medicamento para los receptores serotonérgicos 5-HTXA y/o 5-HT2A resulta en una mejora en la imagen clínica.
  15. 15. El uso de los compuestos de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 8 y/o derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la depresión, disquinesia, enfermedad de Parkinson, demencia, apoplejías, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, demencia de cuerpos Lewy, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, ansiedad, déficit en el aprendizaje y memoria, trastornos del sueño, dolor y enfermedades neurodegenerativas.
  16. 16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene al menos un compuesto de la fórmula I y/o derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 8.
  17. 17. Un proceso para la preparación de composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque al menos un compuesto de la fórmula I y/o derivados farmacéuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 8 se porta en una forma de dosis apropiada junto con al menos un excipiente o adyuvante sólido, líquido o semi-sólido.
  18. 18. Un conjunto caracterizado porque consiste de empaques separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 8 y/o derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, y (b) una cantidad efectiva de un ingrediente activo de medicamento adicional .
  19. 19. El uso de compuestos de la fórmula I y/o derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la depresión, disquinesia, enfermedad de Parkinson, demencia, apoplejías, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, demencia de cuerpos Lewy, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, ansiedad, déficit en el aprendizaje y memoria, trastornos del sueño, dolor y enfermedades neurodegenerativas, en combinación con al menos un ingrediente activo de medicamento adicional .
  20. 20. Compuestos intermediarios de la fórmula III caracterizados porque R es un grupo de partida que es apropiado para las substituciones nucleofílicas, y R1' y R1" tienen el significado indicado en la Reivindicación 1, y sales de los mismos.
  21. 21. Compuestos intermediarios de la fórmula III de conformidad con la reivindicación 20, caracterizados porque consisten de 3- (2-cloroet-l-il) -lH-indol-5-carbonitrilo y sales de los mismos.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE10326939A1 (de) * 2003-06-16 2005-01-05 Merck Patent Gmbh Indol-Derivate
TW200616967A (en) 2004-06-24 2006-06-01 Smithkline Beecham Corp Novel indazole carboxamides and their use
DE602005014786D1 (de) * 2004-07-26 2009-07-16 Lilly Co Eli Oxazolderivate als histamin-h3-rezeptor-wirkstoffe, deren herstellung und therapeutische verwendung
PE20060748A1 (es) 2004-09-21 2006-10-01 Smithkline Beecham Corp Derivados de indolcarboxamida como inhibidores de quinasa ikk2
TW200631952A (en) * 2004-12-07 2006-09-16 Solvay Pharm Bv Benzdioxan piperazine derivatives with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
US7371769B2 (en) 2004-12-07 2008-05-13 Solvay Pharmaceuticals B.V. Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
US20070072870A2 (en) 2004-12-08 2007-03-29 Solvay Pharmeceuticals B.V. Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-d2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
DE102004063797A1 (de) * 2004-12-30 2006-07-13 Schwarz Pharma Ag Sauerstoffhaltige annelierte Phenylpiperazin- und Phenyldiazepancarboxamide
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
US8354539B2 (en) 2009-03-10 2013-01-15 Glaxo Group Limited Indole derivatives as IKK2 inhibitors
US8367676B2 (en) * 2009-06-30 2013-02-05 Astrazeneca Ab 2-carboxamide-7-piperazinyl-benzofuran derivatives 774
US9598401B2 (en) 2013-07-29 2017-03-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
US9714232B2 (en) 2013-12-20 2017-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use thereof
WO2016192657A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof
AU2018340376B2 (en) * 2017-09-29 2022-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted pyrimidine piperazine compound and use thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4333254A1 (de) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
DE19730989A1 (de) * 1997-07-18 1999-01-21 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
US20030040639A1 (en) * 1999-12-30 2003-02-27 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of substituted benzene derivatives
CN1230432C (zh) * 1999-12-30 2005-12-07 H·隆德贝克有限公司 取代的苯基－哌嗪衍生物及其制备和用途
DE10112151A1 (de) * 2001-03-14 2002-09-19 Merck Patent Gmbh Substituierte Benzofuran-2-carbonsäureamide
UA76758C2 (uk) * 2001-06-19 2006-09-15 Мерк Патент Гмбх Поліморфні форми гідрохлориду 1-'4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину
DE10217006A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole

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