JPH02138172A - β−アミノ酸アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗頻脈作用や血管拡張作用を有し、循環系の
医薬として有用である新規なβ−アミノ酸アミド誘導体
に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕これ
までに、Ｎ−アルキル置換のベンゼン環と縮合した環状
アミド化合物が徐脈作用を示すことは、公知であった〔
特開昭！／−／／３♂、４＆号公報、特開昭３３−３／
Ａ７２号公報、特開昭ｊ７−／２３μ６λ号公報、特開
昭６２−／Ｊｌ’ｌり／号公報参照〕。そこでさらに新
規で循環系の医薬として有用な化合物を見い出すべく、
鋭意検討した結果、本発明に到達した。

〔問題点を解決するだめの手段〕

すなわち、本発明の要旨は下記一般式（■）：〔上記式
中、Ｘは水素原子、炭素数／〜夕の低級アルキル基また
は炭素数７〜よの低級アルコキシ基を示す。Ｙは水素原
子、炭素数／−ｊの低級アルキル基、炭素数／〜！の低
級アルコキシ基またはハロゲン原子を示す。Ｚは、は水
素原子　Ｒ２は水素原子または炭素数／〜夕の低級アル
キル基、ｋは２〜４ｔの整数を示す。

ｌは２〜５の整数、ｍはλ〜μの整数、ｎはＯ〜２の整
数を示し、ａおよびｂはそれぞれ独立して７〜３の整数
を示す。〕で表わされるβ−アミノ酸アミド誘導体また
はその薬学的に許容し得る塩に存する。

以下、具体例を示し、本発明の詳細な説明する。

上記式（１）のＸ及びＹで表わされる炭素数／〜夕のア
ルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、インプロピル基、ローブチル基、　　５ｅ
ｃ−ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。また、炭素
数／〜夕のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基
、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、インプロポキシ基、
ｎ−ブトキシ基、５ｅｃ−ブトキシ基、ローペントキシ
基等が挙げられる。またＹにおけるノ・ロゲン原子とし
ては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が
挙げられる。Ｘ及びＹは、それぞれ、モノ置換、ジ置換
、トリ置換でもよく、また、Ｘがジ置換もしくはトリ置
換の場合は、置換基は互に同じでも異なっていてもよい
。

また、Ｙがジ置換もしくはトリ置換の場合、置換基は互
に同じでも異なっていてもよい。Ｚは鎖状のアミノ基ま
たは窒素原子を７個含有するｊ〜７員環／構造の複素環
を形成しており、Ｚが前者の場合、Ｒ２で表わされる炭
素数／〜ｊ（７）フルキル基トシては、例えばメチル基
、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基ｓｎ−ブ
チル基、　　５ｅＣ−ブチル基、ペンチル基等が挙げら
れる。

また、薬学的に許容される酸付加塩とは、塩基性化合物
の毒性を実質的に増大しない酸の付加塩を意味する。

これらは、例えば、塩酸、硫酸、リン酸のような鉱酸、
或いは、酢酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、コハ
ク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、バラトルエンスルホ
／Ｒ１ｆルクロン酸等の有機酸の塩が挙げられる。この
ような酸付加塩は、本発明化合物を適当な溶媒に溶かし
、酸をそのまま、あるいは適当な溶媒に溶かして加える
ことにより得ることができる。適当な溶媒としては、例
えばエーテル、エタノール等が挙げられる。

本発明の化合物は、常法によりヒトに経口又は非経口で
適用される。経口的に用いる場合は７回θ、／〜ｉｏｏ
■を７日７〜３回投与するのが好ましく、静脈注射の場
合は７日０．０／〜７０■を７８７〜５回投与するのが
好ましく、また、直腸内投与の場合は７回０．７〜１０
０■を７８７〜３回投与するのが好ましい。その際、本
発明の化合物（１１あるいはその塩は、通常用いられる
製薬用担体、賦形剤その他の添加物を含む組成物で利用
するのが一般的である。医薬担体は固体でも液体でもよ
く、固体担体の例としては、乳糖、白陶土、ショ糖、結
晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチ
ン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、レシチン、塩化ナトリウムなどが挙げられる。液状
担体の例としては、シロップ、グリセリン、落花生油、
ポリビニルピロリドン、オ１ｊ−）油、エタノール、ベ
ンジルアルコール、プロピレングリコール、水などが挙
げられる。

本発明の化合物を含んだ医薬は、種々の剤形をとること
ができ、固体担体を用いる場合は、錠剤、粉末、顆粒、
硬ゼラチンカプセル入り粉末もしくは顆粒、坐剤、又は
トローチとすることができる。

固体担体の量は広範に変えることができるが、好ましく
は約ｌ■〜／２とする。液状担体を用いる場合は、シロ
ップ、乳液、軟ゼラチンカプセル、さらにアンプル入り
のような滅菌注射剤又は水性もしくは非水性の懸濁液と
することができる。

また、本発明の化合物（１）あるいはその塩をシクロデ
キストリン抱接化合物、あるいはリボンーム中に入れる
操作をして用いることもできる。

次に、本発明の化合物の製造方法について述べる。

上記−形成（１）で示される本発明の化合物は、例えば
次の合成経路Ａ−Ｄに従い製造することができる。

く合成経路Ａ〉 （ｎ） （ＩＩＩ） ・・・・・・・・・（１） （上記式中、Ｘ、Ｙ％　２％　　ａ％　ｂ、ｌ、ｍおよ
びｎは既に定義したとおりであシ、Ｚ中のＲ１、Ｒ２お
よびｋもまた前述と同様である。Ｑは、ハロゲン原子、
アルコキシカルボニルオキシ基ヲ表わす。） 本経路は環状アミンとＮ−置換β−アミノ酸を縮合する
ことにより、本発明の化合物を合成する方法である。

上記環状アミン（■）は上記Ｎ−置換β−アミノ酸（ｉ
ｌｌ）に対し、Ｑ、よ〜ｊ倍当量用いる。反応溶媒とし
ては、反応に関与しない溶媒ならば特に限定されないが
、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族
炭化水素；メタノール、エタノール、グロバノール、イ
ンアミルアルコールのようなアルコール類；テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、エチレングリコール−ジエチル
エーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチル
ケトンのようなケトン類；酢酸エチル、ジメチルホルム
アミド、ジメトキシアセトアミドまたはジメチルスルホ
オキシド等が挙げられる。反応温度はθ〜２１０″Ｃで
好ましくは１００−２００°Ｃで行い、反応時間はθ、
／〜グ♂時間で好ましくは／〜２≠時間である。また縮
合剤として例えばジシクロへキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ）やジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ　）などを
用いることにより、より緩和に反応をおこなうことがで
きる。この場合反応温度は、−７ｇ〜１００°Ｃで好ま
しくは一３０〜３０℃で行なう。反応時間は０．／−１
１１時間好ましくは／〜２≠時間である。またＮ−置換
β−アミノ酸をあらかじめ酸ノ・ライドや、混合酸無水
物などの反応性の誘導体にしてから、環状アミンと反応
させることにより上記目的物（１）を合成することもで
きる。この場合、反応温度は一７ｒ〜／　００　’Ｃで
好ましくは一３０〜３０℃であり、反応時間はθ、／〜
グざ時間で好ましくは／〜２≠時間である。また必要に
応じて有機あるいは無機の塩基、例えばトリエチルアミ
ン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等を脱酸剤として
共存させることにより反応を円滑に進めることができる
。

〈合成経路Ｂ〉 （ＩＶ　） （Ｖ） （上記式中、Ｘ、Ｙ、ａ、ｂ、ｌ、ｍおよびｎμ既に定
義したとおりであり　Ｒ１は水素原子、Ｒ２は炭素数／
〜ｊの低級アルキル基を表わす。

Ｐはハロゲン原子、メシルオキシ基またはトシルオキシ
基等を表わす。） 本経路はＲ１が水素原子の場合に用いられる経路で、プ
ロピオニル基の３位に脱離可能な置換基を持つプロピオ
ニルアミドと置換アミンを縮合して本発明の化合物を合
成する方法である。

上記プロピオニルアミド（ＩＶ）　　に対し、上記置換
アミン（Ｖ）　　は０３．ｊ倍当食用いる。反応溶媒と
しては、反応に関与しない溶媒ならば特に限定されない
が、例えばべ／イン、トルエン、キシレンのような芳香
族炭化水桑；メタノール、エタノール、フロパノール、
インアミルアルコールなどのアルコール類；テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、エチレングリコールのようなエ
ーテル類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケト
ン類；酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドまたはジメチルスルホオキシド等が挙げられ
る。反応温度はθ〜２Ｊ′θ℃で好ましくはＯ〜ｉｏｏ
℃で行い、反応時間はｏ、ｉ〜μｇ時間で好ましくはＯ
９ｊ〜２≠時間である。また反応に際し、脱酸剤として
有機あるいは無機の塩基例えばトリエチルアミン、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム等を共存させることにより
、メ応を円滑に進めることができる。

く合成経路Ｃ〉 （Ｖｌ） （■） （上記式中、Ｘ、Ｙ％Ｚ、ａ、ｂ、ｌ、ｍ、ｎおよびＰ
は既に定義したとおりであシ、Ｚ中のＲ１、Ｒ２および
ｋも前述と同様である。）本経路は、β−アミノ酸誘導
体と７工ネチル誘導体とを縮合して本発明の化合物を合
成する方法である。

上記β−アミノ酸誘導体（■）は上記フェネチル誘導体
（■）に対して、０．！〜ｊ倍当量用いる。

反応溶媒としては反応に関与しない溶媒ならば特に限定
されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのよ
うな芳香族炭化水素：メタノール、エタノール、プロパ
ツール、イソアミルアルコールなどのアルコール類；テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールの
よウナエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンのよ
りなケトン類；酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミドまたはジメチルスルホオキシド等が
挙げられる。

反応温度はＯ−２！θ℃で好ましくは０〜１００℃で行
い、反応温度は０．７〜グ♂時間、好ましくはＯＪ、２
４を時間である。

また、反応に際し、脱酸剤として、有機あるいは無機の
塩基例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム等を共存させることにより、反応を円滑に進め
ることができる。

く合成経路Ｄ〉 （■） （ＩＸ） （上記式中、Ｘ％　Ｙ、ａ、ｂ％　１１ｍおよびｎは既
に定義したとおシであり　Ｒ１は水素原子、Ｒ２は炭素
数／〜夕の低級アルキル基を表わす。

Ｐはハロゲン原子、メシルオキシ基またはトシルオキシ
基等を表わす。） 本経路は置換β−アミノ酸アミド誘導体と低級アルキル
誘導体とを縮合して本発明の化合物を合成する方法であ
る。上記低級アルキル誘導体（ＩＸ）は上記置換β−ア
ミノ酸アミド誘導体（Ｖｌ［Ｉ）に対してｏ３〜！倍当
量用いる。

反応溶媒は反応に関与しない溶媒ならば特に限定されな
いが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳
香族炭化水素；メタノール、エタノール、プロパツール
、イソアミルアルコールなどのアルコール類；テトロヒ
ドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールのような
エーテル類；アセトン、メチルエチルケトンのような酢
酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドまたはジメチルスルホオキシド等が挙げられる。

反応温度は０−２６θ℃で好ましくはθ〜／　００　’
Ｃで行い、反応温度はＯ０７〜ｔＡｒ時間、好ましくは
０３−２弘時間である。

また、反応に際し、脱酸剤として、有機あるいは無機の
塩基例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム等を共存させることにより、反応を円滑に進め
ることができる。

次に本発明を実施例により、さらに具体的に説明するが
これにより本発明は何ら制限を受けるものではない。

参考例 Ｎ−（Ｊ、４ｔ−ジメトキシフェネチル）ニペコチン酸
の合成 ＪＭｅ 檻 ニベコテン酸エチルエステル塩ｄ　ｔ　ｒ　ｙ（！　Ｏ
ｍｍｏｌ　）　　トリエチルアミンｊ、０！ｆ（ｊ　Ｏ
ｍｍｏｌ）　　並びに、３．≠−ジメトキシーフェネチ
ルメシレート、３．ｏ　、２　？　（！　Ｏｍｍｏｌ　
）を♂０°ＣでＯＪ時間攪拌した。反応混合物をカラム
クロマトグラフィー（充填剤ニジリカゲル；展開溶媒：
クロロホルム）に付して精製し、油状物１０．０ｔノを
得た。この油状物をエタノールよＯｒｒｔｌに溶解し、
≠ｏ　（ｗ／ｖ）％水酸化カリウム水溶液１０．１を加
え、ｔｏ℃で２時間攪拌した。反応混合物から溶媒を留
去した残渣に水１００ｍ１を加え、クロロホルム１００
ｍ１で洗浄し、濃塩酸を加え、　　ｐＨ≠　とした後、
クロロホルム３００−で抽出した。硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶液を１取し、溶媒を留去して目的物とし
て下記物性のシロップ状物質を得た。

収量７．ｆｔｐ（収率ｊ♂、６％） 赤外吸収スペクトル（α−’）　：　／Ａ　ｙ　ｓ核磁
気共鳴スペクトル（ｐｐｍ）： ／、！　０〜２．／　ｊ　（！　Ｈ，ｍ　）、２．２０
〜、＋、３　ｔ（／Ｈ％　ｍ）、　２．！　０〜３．／
　　！（Ｊ’Ｈ，ｍ）、　３．♂’（’Ｈ％Ｓ）　　６
．７２（ｊＨ，ｓ） 実施例／ λ−１／−（ｊ、！−ジメトキシフェネチル）ピペリジ
ン−３−カルボニルｌ　−４，７−シメトキシー／、　
２．　ｊ、≠−テトラヒトロインキノリン塩酸塩の合成
（表７中の化合物５〆に／）Ｎ−（３，Ｉｔ−ジメトキ
シフェネチル）ニペコチン酸 ！、Ｉｒ　７　？　（２０ｍｍｏｌ）と、　トリエチル
アミン２．０２　？（２０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタ
ンｊＱｄに溶解した溶液にクロロ炭酸エチル、２．／　
７　ｆ（２０ｍｍｏｌ　）　　を水冷滴下して、室温で
ハ！時間攪拌した。この溶液に６，７−シメトキシテト
ラヒドロイソキノリン塩酸塩り、／りｙ　（，２（：）
ｍｍｏ　ｌ　）　　／とトリエチルアミン２．Ｏｊ　？
　（ｊ　Ｏｍｍｏ　ｌ　）　　をジクロロメタンｊＯｒ
ｔｔｌに溶解し、得られた溶液を水冷上滴下して、室温
でさらに≠、ｊ時間攪拌した。反応混合物を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶液を１取し、溶媒を留去し
た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（充填剤ニジリ
カゲル；展開溶媒：ｊ％メタノール−ジクロロメタン）
に付して精製し、エタノールから再結晶して下記物性の
上記目的物を得た。収量１乙０２（収率：≠り、／係）
融点（’Ｃ）：／≠／、０−／≠ハタ 質量スペクトル（ｍ／ｅ）　：　’Ｉ　Ａ　Ｉ　（Ｍ）
、３／７（基準ピーク）、／　ｊｔ　／ 赤外吸収スペクトル（ｔＯＭ）：／タ２０，０３ｇこの
生成物２．７≠２を熱エタノール３０．１に溶解し、エ
タノール性ＩＮ塩酸よ、？１１　ｘｉを加え、塩酸塩と
して単離した。収量ｘ、ｒ　ｏ　？　（収率ｒ　ａ、ｔ
％） 融点（℃）：／♂７−／り０ 実施例２〜７（表／中の化合物Ａ２〜７）実施例におけ
る乙、７−シメトキシー／、２，３，４ｔ−テトラヒド
ロイソキノリンを下記衣／で示した相当する環状アミン
に換えて、実施例／と同様の方法で合成した。その結果
を下記衣／に示す。

実施例ｇ〜／弘（表２中の化合物Ａｌｒ〜／１１．）実
施例／におけるＮ−（Ｊ、４ｔ−ジノトキシクエネチル
）ニペコブーン酸を下：；己艮２に示し／ヒ田当するＮ
、−（置換フェニルアルキル）ニベコチン酸 に換えて、実施例／と同様の方法で合成した。

その結果を下記表２に示した。

実施例／ｊ（化合物置１ｓ） ２−１／　−（ｊ、グージメトキシ７エネチル）ピロリ
ジン−３−カルボニル）　−Ｊ、７−シメトキシー／、
　ｘ、　ｊ、　弘−テトラヒトロインキノリンの合成 （ａ） 収率（係）　：　４２．０ 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：ｐａ寸（Ｍ＋／）、３０３
（基準ピーク）、 ／　ｊ／ 赤外吸収スペクト＃　（ｃｒｎ’）　：　／　！　／　
０．　／Ａ３夕実施例／６（表／中の化合物Ａ／） 、ｚ−（／−（３，ＩＩ−ジメトキシフェネチル）ピペ
リジン−３−カルボニルｌ　−４，７−シメトキシー／
　、　ｘ、　Ｊ、≠−テトラヒドロイソキノリンの合成 実施例／におけるＮ　−（３，１Ｉ−−ジメトキシフェ
ネチル）ニベコチン酸を上記（ａ）で示されるＮ　−（
３，ゲージメトキシフェネチル）β−プロリンに換えて
、実施例／と同様にして合成し、下記物性の上記目的物
を得た。

乙、７−シメトキシテトラヒドロインキノリン塩酸塩３
、Ｏタノ（／　Ａ　ｍｍｏｌ　）　　とトリエチルアミ
７３．２０　？　（３２ｍｍｏｌ）　　をジクロロメタ
ン！０１１に溶解し、得られた溶液に、Ｎ−（３，４１
−ジメトキシフェネチル）ニペコチン酸クロライド（／
　ｔ　ｍｍｏｌ）　　のジクロロメタン２０．１溶液を
水冷下で滴下して、室温でへｊ時間攪拌した。反応混合
物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶液をＰ取し
溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（充
填剤ニジリカゲル；展開溶媒：１％エタノール−クロロ
ホルム）に付して精製し、上記目的物を得た。

収量３．！　Ｏｆ　（収率≠６．７係）尚、物性は実施
例／で得たものと同一であった。

実施例／７（化合物置／７） コー（ｊ−ＩＮ−（３，ｌＡ−ジメトキシフェネチル）
Ｎ−メチルアミン）プロピオニル〕−乙、７−シメトキ
シー／、　Ｊ、　３．４ｔ−テトラヒトロインキノリン
の合成 ２−（３−クロロプロピオニル）−＆、７−シメトキシ
ー／、　、！、　Ｊ、　弘−テトラヒドロイソキノリン
０．３６９　（２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−３，４４−
ジメトキシフェネチルアミン０．３２？　（２ｍｍｏｌ
）並びに炭酸カリウム０．２♂２をエタノール２０ｍ１
に懸濁し、７０℃で７６時間攪拌した。反応混合物から
溶媒を留去した残渣に水１０．１を加え、ジクロロメタ
ン２０ゴで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶液を
Ｆ取し溶媒を留去した。

残渣をガ去Ｌ　Ｌ　、ｐマドグラフィー（充填剤ニジリ
カゲル；展開溶媒：２％エタノールークロロホルム）に
付して精製し、下記物性の上記目的物を得た。

収量ｊ　３０ｍ９（収率：　３７．７％）質量スペクト
ル（ｍ／ｅ）：月−（Ｍ）、コタ／、／夕／、 ｊ♂（基準ピーク） 赤外吸収スペクト＃　（ｃｒｒ＋−１）　：　／ｒ１０
．　／乙ｕ。

実施例／、１’（化合物ム／♂） ３−Ｃ３−ＩＮ−（３，≠−ジメトキシフェネチル）Ｎ
−メチルアミン）プロピオニル−７、♂−ジメトキシー
／、２．≠、！−テトラヒドロベンズアゼピンの合成 弘、ｊ−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズアゼピンに換えて
、実施例／７と同様に合成し、下記物性の上記目的物を
得た。

収率（％）　：　２．２．を 融点（’Ｃ）　：　ｓ♂−よ？ 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：　　＜ｚｔ＋（Ｍ）、３０
夕（基準ピーク）、 ／　オ　／ 赤外吸収スペクトル（ｃＹｌｌ−１）：／ｊ／２、／１
３０実施例１タ　（化合物Ａ／り） ２−（／−（ｊ−フルオロフェネチル）ピペリジン−３
−カルボニル−＆、７−シメトキシー／、２，３．μｍ
テトラヒドロイソキノリンの合成実施例／７におけるノ
ー（３−クロロプロピオニル）−１，７−シメトキシー
／、　、！、　３．４ｔ−テトラヒドロイソキノリンを
７．ｒ−ジメトキシ−／、２゜ノー（ピペリジン−３−
カルボニル）ｊ、７−）メトキシ−／　、２，３，４１
１−テトラヒトロインキノリン０．／　ｊ　？　（０，
！；　ｍｍｏｌ）　　並びに２−フルオロフェネチルメ
シレート０．／　／　ｔ　（０，！　ｍｍｏｌ）を♂０
°Ｃでｏ３時間攪拌した。反応混合物をカラムクロマト
グラフィー（充填剤ニジリカゲル；展開溶媒：７％メタ
ノール−ジクロロメタン）に付して精製し、下記物性の
上記目的物を得た。

収量ｔ３■（収率コタ、ｊ％） 質量スペクトル（ｍ／ｅ　）　：　’ｉ−２７（Ｍ）、
３／７（基準ピーク） り♂、１１ｔコ 赤外吸収スペクトル（ｔＹｎ−’）　：　／　ｊ　／　
夕、／ｌＪｇこれより、本発明の化合物の医薬としての
特徴である抗頻脈作用と血管拡張作用における薬理試験
について述べる。

実施例−〇 本発明の化合物の抗頻脈作用について、モルモットを使
用して薬理試験を行った。その方法と結果を以下に示す
。

体重約ｒｏｏｙのＨａｒｔｌａｙ系雄性モルモットを使
用した。後頭部を殴打し頚部を脱臼させた後、心臓を分
離摘出した。クレプス−ヘンスライド液（Ｋ）Ｉ液）中
で２よ％Ｏ７−よ％ＣＯ。

ガス通気下、心室筋、血管および周囲の結合組織を剥離
し、左右の心房を切シ離した。右心耳にセルフインをか
け、反対側を結紮し、糸をピンクアップにかけて、りｊ
％ｏ、−ｊ％ＣＯ２ガス通気下、３７℃でＫＨＨ２Ｏ２
を満たした栄養槽内に約０．２２の張力をかけて固定し
た。インキュベーション開始から３０分後にＫＨ液を交
換しさらに３０分間放置し、心房の動きが安定になって
からイングロテレノール１０−８Ｍを加えた。約７！分
後、心拍数が安定してから本発明の化合物を累積的に加
えていま、該化合物添加前の心拍数を３０％低下させる
薬物濃度（ＥＣｇｏ）　　を求めた。その結果を下記衣
３に示す。

表３ ※比較のため２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｊ、弘−ジメト
キシフェネチル）アミノプロピル）−！、＆−ジメトキ
シフタリミジンー／−オン（ＡＱＡ−ｊり）〔特開昭３
１−／／３１乙乙号公報参照。〕についても同様の試験
を行った０ 実施例２／ 本発明の化合物のラット摘出血管におけるノルエピネフ
ィリンＪ５（Ｎ　Ｅ）による収縮に対する弛緩作用につ
いて、薬理試験を行った。その方法と結果を以下に示す
。

ウィスター系雄性ラットを使用した。後頭部を殴打し、
放血させた後、胸部大動脈を摘出した。クレプス−ヘン
スライド液（ＫＨ液）中で脂肪組織を除去し、幅約３１
に切断して輪状片を作製し、さらに長軸方向に切開した
切片をりｊ係Ｏ９−！係ＣＯ，通気下、３７℃でＫＨ液
２０ゴを満たした栄養槽内に輪層筋の走行に沿って懸垂
固定し、３０分毎にＫＨ液を交換しながらインキーベー
ションした。（張力θ、！り）約／時間抜ノルエピネフ
リン（Ｎ　Ｅ　）　１０−’Ｍを加え収縮させた後ＫＨ
液で洗浄し、これを７時間おきに繰り返し、３度目の収
縮をさせた標本に本発明の化合物を加えた。２０分間弛
緩させた後、塩酸パパベリン３×１０−５Ｍを加え、約
２０分間最大弛緩となるまで収縮力を測定した。該化合
物の弛緩率は、パパベリンによる最大弛緩に対する百分
率で表した。その結果を下記表−弘に示す。

表弘 表よ 実施例２λ　急性毒性試験 本発明の化合物の急性毒性試験をマウスを用いて行った
のでその方法と結果を以下に示した。

く方　法〉 ＪＣＩ：ＩＣＲマウス（ＳＰＦ）の雄（を局舎）に対し
、７％トラガント水溶液に懸濁した本発明の化合物をマ
ウス用金属製胃ゾンデによる強制投与で経口投与し、７
日間の観察期間を経た後、Ｌｉ　ｔｃｈｆ　１ｅｌｄ−
Ｗｉ　１ｃｏｘｏｎ法により、急性毒性値（ＬＤ、。）
を算出した。その結果を下記表ｊに示した。

〔発明の効果〕

本発明の化合物は抗頻脈作用、血管拡張作用などの薬理
作用を有し、坑不整脈薬、坑狭心症薬、坑高血圧薬など
の循環系の医薬として有用である。

→デ＝−ヨ赫

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式中、Ｘは水素原子、炭素数１〜５の低級アルキ
   ル基または炭素数１〜５の低級アルコキシ基を示す。Ｙ
   は水素原子、炭素数１〜５の低級アルキル基、炭素数１
   〜５の低級アルコキシ基またはハロゲン原子を示す。Ｚ
   は▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化
   学式、表等があります▼を示し、Ｒ＾１ は水素原子、Ｒ＾２は水素原子または炭素数１〜５の低
   級アルキル基、ｋは２〜４の整数を示す。ｌは２〜５の
   整数、ｍは２〜４の整数、ｎは０〜２の整数を示し、ａ
   およびｂはそれぞれ独立して１〜３の整数を示す。〕で
   表わされるβ−アミノ酸アミド誘導体またはその薬学的
   に許容し得る塩。