PT85483B - Processo para a preparacao de novos derivados da 1,4-dihidropiridina com actividade alfa1-antagonista e agonista do calcio e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

A presente invenção diz respeito a determinadas 1,4-dihidropiridinas novas, aos processos para a sua preparação, às composições farmacêuticas que as contêm e aos métodos de as utili zar no tratamento da insuficiência cardíaca consgestiva, e mais particularmente, as 1,4-dihidrcpiridinas que possuem actividade alfa -antagonista e agonista do cálcio e que combinam ambas as aç tividades e são úteis no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva

Antecedentes da Invenção:

Durante a década passada, os antagonistas do cálcio de dihidropiridina tornaram-se agentes terapêuticos muito conhecidos, com propriedades vasodilatadoras, que se podem utilizar como agen tes anti-hipertensivos e coronários. Mais recentemente, considera-se que pequenas modificações estruturais produzem dihidropiri2

dinas cn« efeitos diametral^ente opostos aos dos antagonistas do cálcio. Em contraste com os antagonistas do cálcio, as dihidropiridinas, tal com_{n s} Bay K8644 e a CGP28392, promovem u^w influxo dos iões de cálcio, por conseguinte produzindo efeitos inotrópicos positivos e vasoconstritores. A Bay K8644 é 10 vezes mais potente que a CGP28392, como agonista do cálcio. Porém,a Bay K8644 é tóxica porque provoca vasoconstrição coronária e, por conseguinte, é somente útil como um instrumrnto terapêutico para averiguar a função da entrada dos bloqueadores de cálcio, mas não é útil na terapêutica, como cardiotónico.

³ il ⁵

H

São referências, no âmbito dos agonistas do cálcio de dihidrnpiridina:a patente de invenção norte-americana NS 4.248.875, datada de 3 de Fevereiro de 1981, o pedido de patente de invenção europeia publicado N2 0071819, a patente de invenção norte-ameri cana N2 4.537.881, datada de 27 de Agosto de 1985 e a patente de invenção norte-americana N2 4.532.248, datada de 30 de Julho de 1985, entre outras. Referências bibliográficas incluem: M. Schram et al., Nature”. 303 (1983), p. 535; M. Schraa et al., Arzneim-Forsch, 33, 1983, p. 1268; P. Ern et al., ”Biochem. Biophys. Res> Comniun. ”, 118, (1984), p. 842.

As propriedades agonistas do cálcio e as propriedades de

cular, originam um princípio novo a atractivo para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva. A combinação destes dois princípios origina uma nova classe de cardiotónicos que possuem menores efeitos estimulantes cardíacos em combinação com pronun ciadas propriedades vasodilatadoras. As propriedades alfa de va soconstrição , prejudiciais, que estão associadas, normalmente, aos agonistas de cálcio de dihidropiridina são minimizadas por meio da inclusão das propriedades de bloqueio adrenérgico alfa^ que provocam a dilatação dos vasos periféricos.

Resumo da Invenção:

De acordo com a presente invenção, preparam-se novos de rivados da 1,4-dihidropiridina, de fórmula geral (I), que possuem actividade no canal do cálcio e propriedades de bloqueio adrenérgico alfa^ e que são úteis no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva. Estes compostos têm a fórmula seral:

(I)

R

H

ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, na qual, o símbolo Ar representa um grupo de fórmula geral:

em que o símbolo Z e R^, considerados em conjunto, representam um grupo de fórmula reral: -(CII_n).00-. na aual o t ||

C símbolo t representa um número de zero até 6;

os símbolos R.^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, halogeno-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, halogeno-aleoxi com 1 a 4 átomos de carbono, aleoxi com 1 a átomos de carbono ou NOg? ou um grupo de fórmula geral (CH^çXR?, àCH₂( alcenilo C^-C^jR? ou XCII^Í alcinilo C^-C^jR?; com a condição de os símbolos R-, c R_n não representarem, siή- d.

multaneamente, um átomo de hidrogénio excepto quando o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral: CC^R^ ou COR?; o símbolo R-. representa um átomo de hidrogénio ou um grupo NCgjCN ou CCNIL· nu considerado em conjunto com c símbolo R^, re presenta um grupo de fórmula geral:

os sí. bolos R^ e R^ representam, cada um, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou CN, CHgCH ou CHgOCHgCHgKHg; o símbolo Rp representa um --rupo de fórmula geral: CCJU j í-. f grupes de

OU

c..

CCR?, quando os símbolos e Rg não representam fórmula geral: (CHg) XR^, XCHg( alcenilc Cg-C^jR^ (alcinilo Cg-C^jR^, e podem também representar quílico com 1 a 10 átomos de carbono ou um grupo:

ou XCHg um éster alCCgCHgCHC^H^, C0gCH_oCHC^E^, NCg ou fenil-NECO, quando um dos CE OCH^ símbolos R^ ou Rg representa um grupo de fórmula geral: (CHgj^Jty, XCHg( alcenilo Cg-C^iR? ou XCH₂( alcinilo Gg-C_o)R?, ou considerados em conjunto com o símbolo Z, representam um grupo de fórmula geral: -(CHg/^CC;

o símbolo Rr, representa um grupo de rfórmula geral -(A) / P

-NH-Y-A_r ou em que

(CH

o símbolo A representa um grupo alquile, de cadeia, linear ou ramificada, alcenilo ou alcinilo;

o símbolo Ar* representa um grupo fenilo tendo, como substituíntes, um ou dois átomos de halogéneo ou grupos alquile com 1 a 4 átomos de carbono, halcgeno-alquilo com 1 a 4 áto mos de carbono, alcoxi com 1 a M- átomos de carbono ou NC_O;

2-,3- ou R-piridina; 2,6-pirimidina; ou um grupo de fórmula

/

CH ou

na qual o símbolo R„ representa um átomo de hidrogénio ou um gru po GGH^; o símbolo R^ representa uni átomo d.e hidrogénio ou de halo géneo ou um grupo NG₂, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;

o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo KH;

o símbolo ϊ representa um grupo de fórmula geral:

(CH₂)_n0, (CH₂)_nNH ou (CH₂)_nS;

o símbolo n representa, independentemente, o número 1, 2 o símbolo p representa um número d.e zero até 10;

o símbolo q representa zero, 1 ou 2;

o símbolo r representa um número inteire de 1 até 10 cc-rn a condição de:

(1) quando o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral:

C0_oRr, θ o símbolo R„ representa um grupo de fórmula geral:

ou o símbolo Rg representa um grupo de fórmula geral (CHJ àR„, q 7’ então o símbolo p não pode representar zero;

(2) quando o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral: COE?, então o símbolo R? deve representar um grupo de fórmula geral:

e o símbolo p deve representar zero.

Os compostos da presente invenção podem existir sob a forma de isómeros ópticos e de misturas racémicas destes isómeros e tal como o isómero óptico individual que confere actividade agonista, estão dentre do âmbito da presente invenção. As misturas racémicas podem separar-se nos seus isómeros individuais por meio de técnicas bem conhecidas, tal como a separação dos sais diastereoméricos formados com ácidos opticamente activos, seguida da conversão na 1,4-dihidropiridina, opticamente activa.

Também se preparam composições farmacêuticas que contêm um veículo apropriado, sob o ponto de vista farmacêutico, e um com posto de fórmula geral (I) e indicam-se métodos de utilização dos compostos de fórmula geral (I) para tratamento da insuficiência cardíaca congestiva.

Além disso, indicam-se processos para a preparação de com postos de fórmula geral (I), que serão descritos em detalhe, adiante.

Aspectos Preferidos qual:

a)

b)

c)

d)

e)

f)

Os compostos preferidos são os de fórmula geral o símbolo Ar representa um grupo de fórmula geral

um dos símbolos R^ e Rg representa um outro representa um átomo de cloro ou (I), na átomo de hidrogénio e

OCH^ ou um grupo de fórmula geral GR? senta um átomo de hidrogénio ou de halogéneo;

o símbolo R- representa em considerado de fórmula os símbolos conj unto um grupo: CF_, NC_O, □ 2.

e o símbolo R^ repreindependentemente, um grupo NOg ou, com o grupo R^, representa um grupo ou e R^, independentemente, representam grupos ^e4 a 4 átomos de carbono, CHgCCHgCHgNHg; ou (i) o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral: COgR? ru COR?

quando os símbolos R^ e Rg não representam grupos de fórmula geral: (CHg) XR?, XCHg( alcenilo ^C2^-C9^^R7 ^{ou C}2“^C9^7’ (ii) o símbolo R^ representa um éster alquílico de 1 a 10 áto mos de carbono, um grupo NCg ou um grupo fenilo NHCO quando um dos símbolos R^ e Rg representa um grupo de fór alquilo com mula geral: GR^; ou o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral:

2-pirióina ou 2,6-piridina e

σ) o símbolo R_Q representa um átomo de hidrogénio ou de halogé 7 neo; e os símbolos η, ρ, R^, R^ e Εθ têm os significados, definidos antes.

Os compostos mais preferidos são os compostos, em que:

a) um dos símbolos R^ e R^ representa um grupo de fórmula geral GR? com a condição do símbolo Eh representar um éster alquílico de 1 a 10 átomos de carbono; ou

b) o símbolo R^ representa um grupo NC₂; ou

c) os símbolos R^ e R^ representam, cada um, um grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de preferência um grupo CH^; ou

d) quando os símbolos R^ e R^ ⁿ^° representam um grupo de fórmula geral CR?, então o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral: CCgR?} em que o símbolo R? representa um gru po de fórmula geral:

N-ÁT

Ar'

och₇

OCH,

7y

2-piridina ou 2,6-pirimidina; e os stnfcolos p e Β,θ têm os significados, definidos antes.

Compostos especificamente preferidos são:

Acido l,4-dihidro-2,6-dimetil-5-nitro-4-Z’ 3-( trif luorometil)fenil_7-£ 2-f 4-( 2-metoxifenil)-l-piperazinil_-7etil/7éster-3-piridinocarboxílico.

Ácido l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/ 3-(2(4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil)etoxi)fenil J^-^-nitro-metiléster-S-piridinocarboxílico.

Ácido 1,4— d ihidro- 2,6-dimet i 1-4/^- 2-(?-(4-(?-metoxif eni 1) - 1-piperazinil)etoxi)-fenil J-ó-nitrc -metiléster-3-piridinocar boxílico.

Ácido l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/” 2-( 2-(4-( 2-metoxifenil)-1-piperazinil)etoxi)-3~( trifluorometil)-fenil_7-5-nitro-metiléster-3-piridinocarbo^ílico.

Ácido l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/' 2-(3-(^-( 2-metoxifenil)-1-piperazinil)propoxi)-fenil _7-5-nitro-metiléster-3-piri dinocarboxílico.

Ácido l,4-dihldro-2,6-di_i;₁etil-5-nitro-4-/· 2-( 4-(4-( 2-pirimid inil)-1-piperazinil)-butoxi)fenil_7-metiléster-3-pirid ino c arb oxíli co.

Acide l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/ 2-(5-(4-( 2-metoxifenil)-l-piperazinil)pentoxil)-fenil_7-5-nitro-metiléster-3-piridinocarboxílico.

Ácido l,H-dihidro-4-/* 2-( 10-(4-(2-mstoxifenil)-l-piperazinil)deciloxi)fenil J7-5-nitro-metiláster-3-piridinocarboxílico.

Descrição Detalhada da Invenção

Síntese > ----as dihidropiridinas de fórmula geral (I) ,dé acordo com a presen te invenção, pedem preparar-se por meio de processos ilustrados a seguir. Considera-se que em todos estes processos, os símbolos R_1? R₂, Rg, R₄, R^, R₆, R_?, Βθ, R₉, Ar, Ar’, X, n, p e r têm os significados, definidos antes. Os métodos Α-Ξ são, substancialmente, os mesmos que os métodos descritos na patente de invenção norte-americana N^s 4.443.964, datada de 15 de Maio de 198*+·

ArCHO

III ’

I

ArCHC

II

IV»

Este método efectua-se, utilizando-se o processo descrito em H. Herbert Fox, et al., ¹¹ I. Org. Chem. , 16, 1951 , p. 1259.

A reacção efectua-se no seio de uma mistura com una pro porção molar igual dos compostos iniciais (II), (III) e (IV) ou (II), (III') e (IV), na presença de um dissolvente alcoólico, tal como metanol, etanol, i-prcpanol, n-butanol, etc., ura hidrocarboneto aromático, tal como benzeno, tolueno, etc., um éter, tal como tetrahidrofurano (THF), dioxano, etc., um hidrocarboneto halogenado, tal como clorofórmio, tetracloreto de carbono, etc.,um dissolvente poLar aprótico tal corno acetonitrilo, dimetilformamida (DlíF), dimetilsulfóxido (DMSO), etc. ou similares, a uma tempera tura na escala da temperatura ambiente até 2C0°C, de preferência de 6C a 110°C. A separação do composto desejado, a partir da mis tura reaccional, efectua-se por meio de técnicas convencionais, tais como filtração, concentração, extracção, cromatografia de co luna, recristalização, etc.

Método B

ArCHC +

II IV' IV

I

A reacção efectua-se no seio de uma mistura com igual moB. Loeev, et al., J. Med. Chem., 17, (1975-), p. 956

/ •

laridade, dos Compostos (II), (IV’) e (IV) co« u«a quantidade «»lar igual nu em excesso de gás de amónia nu um seu sal, na presen.

Qa de u~í dissolvente, utilizando-se as condições reaccionais descritas no método

A.

Método C ⁵\

Este método efectua-se de acordo com o processo descrito

por M. Iwanami et al., Chem. Pharm. Buli,, 27, 1979, p. 1426, utilizando-se quer compostos de fórmula geral (V) e (III’) ou (III) e (VI), como materiais iniciais

Método D

V + IV +

VI + IV + ΝΉ-,

I

A reacção do método D efectua-se utilizando compostos de fórmula geral (V) e (IV) ou (VI) e (IV*), como materiais iniciais, com uma quantidade molar, igual ou em excesso, de amónia gasosa ou um seu sal.

Método E

VII

I (em que R^

I. Shibanuma, et al.,

Cheia. Pharm

Buli., 28, 1980, p.2809.

A reacção do método 3 efectua-se com uma mistura de compostos de fórmula geral (VII) e (VII1) em uma proporção molar en tre 1,0 : 0,9 a 1,0 : 35 θπι um dissolvente apropriado, a uma temperatura situada na escala de -73°C a 1CO°C, de preferência de -20 a 10°C. κ separação do composto de_se^ado, a partir da mistu ra reaccional, efectua-se por meio de operações convencionais, tais como filtração, concentração, extracção, cromatografia de coluna, recristalização, etc.

Hétodo F

a)

C(CH_O) R £ _r

I (em que Py representa “ΛΥο’

Método F (Continuação)

H

I (em que Rg = (CHg) GR?)

Neste método, o símbolo R^ representa um grupo de fór. ula geral HgN-( CH^-Y-Ar ou

representa um átomo de bromo, cloro ou iodo ou um tosilato (0'1's), mesilato (CMs), ou triflato (CTf). A reacção efectua-se fazendo reagir compostos de fórmula geral (IX) e (X) ou (XI) e (X) em uma proporção molar de 1,0 : 1,0 a 1,0 : 3,0, na presença de um álcool, tal como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, etc, um hidrocarboneto aromático, tal como benzeno, tolueno, etc, um hidro carboneto halogenado, tal como clorofórmio, tetraclocloreto de carbono, etc, um éter, tal como IHf , diomano, etc, ou um dissolvente aprótico, tal como acetonitrilo, DHF, DMSG, etc, a uma temperatura na escala da temperatura ambiente até 2G0°C, de preferência de 100 a 15C°C. A separação do composto desejado, a partir da mistura reaccional, efectua-se por meio de operações convencionais, tal como filtrarão, concentração, extracção, cromatografia de colu na, recristalização, etc.

Como se mosurou na alínea c), o anião do composto de fórmula geral (..II) gera-se por meio da reacção de um composto de fórmula geral (XII) com uma base, tal como hidreto de sódio ou hidreto de potássio, na proporção molar de 1,C : 1,0 a 1,0 : 2,0, na presença de um hidrocarboneto aromático, taL ermo benzeno,tolueno,etc. um hidrocarboneto halogenado, tal como diclorometano, tetracloreto de carbono, etc, um éter, tal como THF , DMS, etc, ou um dissolvente aprótico, tal como acetonitrilo, Dl®¹ , etc, a uma temperatura na escala de -20°C a 200°C, de preferência de 0°C a 2q°C. Depois, adiciona-se a este anião, o composto de fórmula geral

(XIII), em uma equivalência molar de 1 para 20, de preferência de 2 para 4. Agita-se esta mistura reaccional, a uma temperatura na escala da temperatura ambiente até 200°C, de preferência de 5C a 150°C. A separação do composto desejado, a partir da mistura reaccional, efectua-se por meio de operações convencionais, tal como filtração, concentração, extracção, cromatografia de coluna, recristalização, etc. A conversão do composto de fór mula geral (IX) no composto de fórmula geral (I) está descrita na alínea a) deste método.

Um composto básico resultante pode converter-se no corres pondente sal de adição , ácido, por meio da sua reacção com um ácido orgânico ou inorgânico, tal como é conhecido pelos entendidos na matéria. Ácidos apropriados, sob o ponto de vista terapêu tico, incluem, por exemplo, ácidos inorgânicos, tal como ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, azótico, etc, ou ácidos orgânicos, tal como, ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, maleico, tartárico, ascórbico, etc.

I

Método G

XVII

..VIII

Como se mostra no Esquema G, alínea a), para se preparar compostos em que o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral COR?, pode tratar-se um composto de fórmula geral (VII) com uma amina apropriada, de fórmula geral /^ch ₂\

NH N-Ar' , de modo semelhante ao descrito no Método E.

n

Como se mostra na alínea b), a redução do ácido carboxílj. co de fórmula geral (XIV) para se obter um álcool alíllco de fórmula geral (XV), efectua-se em um dissolvente apropriado, a uma temperatura na escala de -78°C, a 100°C, de preferência de-20 a15°C, utilizando-se um agente redutor, tal como um complexo de THF* bo ro, etc, em uma proporção molar entre 1,0 : 1,0 a 1,0 : *+,0. A se paração do composto desejado, a partir da mistura reaccional, efectua-se por meio de operações convencionais, tal como filtração, concentração, extracção, cromatografia de coluna, recristalização, etc.

A conversão do álcool de fórmula geral (XV) no composto de fórmula geral (XVI) efectua-se, utilizando processos descritos no Método F, alínea c).

Como se mostrou na alínea c), a preparação dos compostos em que os símbolos Z e R^ são, considerados em conjunto, para for mar um anel de ligação, como -(CH₂)_to8-, efectua-se por meio de esterificação ou lactonização, processos conhecidos pelos entendidos na matéria, tal como se descreve na patente alemã DE3235-221. A reacção ocorre em um dissolvente etérico, tal como THF, dioxano, um hidrocarboneto aromático, tal como benzeno ou tolueno, um hidrocarboneto halogenado, tal como tetracloreto de carbono ou clorofórmio ou um dissolvente aprótico, tal como ace-

tonitrllo, dlmetilformamida ου similares, a uma temperatura na es cala de -1D^OC a 200°C, de preferência, de 50 a 120°C.

Os compostos da presente invenção e a sua preparação podem ser compreendidos, adiante, por meio dos exemplos seguintes, mas que não constituem uma sua limitação. Nestes exemplos, a menos que se indique de outro modo, todas as temperaturas são indicadas em graus centígrados e as porções e percentagens são em peso.

Exemplo 1

PARTE A: preparação do ácido l,4-dihidro-2,6-dimetil-5-nitro-4-Z 3-trif luoromertil — fenll 2-cloroetil)-éster-3-piridinocarboxílico

Agitou-se à temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto, durante 36 horas, uma mistura de 11,2 g (62,4- mmole) de fluorometllbenzaldeído, 6,5 g (62,4 mmole) de nitroacetona e lOg (62,4 mmole) de aceto-acetato de 3-amlno-β-cloroetilo em 200 ml de etanol absoluto. Depois concentrou-se a mistura reaccional até à secageç, a pressão reduzida. Purificou-se 0 resíduo sólido, Impuro, obtido, por meio de cromatografla de coluna (malha de rede 230-44-0, gèl de sílica, eluente: 70 $ de éter em éter de petróleo para 100 % de éter) para se obterem 11,1 g (43 % de rendimento) do composto puro, sob a forma de um composto amarelo cristalino, RMN Η_χ (CDC1 ) í ; 2,32 (s,3H); 2,51 (s,3H); 3,62 (t, 2H); 4,30 (m, 2H); 5,45 (s, 1H );.7,01 (rs. largo, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,45 (d,lH)₅ 7,56 (d, 1H);.7,59(s,1H).Espectro de ^essa w/z{I04,0^(m⁺ , calculado para ^C16^H16^N2°4^F3^{C1 4o1+},^o75O).

kHí

.PARTE Β. Preparação do ácido l,4-dihidro-2,6-dimetil-5-nitro

-4-/ 3-( trifluoromet 11)-f enil _7-Z“ 2-£ 4-( 2-metoxifenil)-l-piperazinil J7-etll _7-éster-3-piridlnocarboxí-

llco

A mistura de 3,38 g (8,3 mmole) do cloreto anterior,700 mg (8,3 mmole) de bicarbonato de sódio e 50 mg de iodeto de potássio em _; 7? ml de n-butanol, à temperatura ambiente, sob uma corrente de azoto, adicionaram-se 1,93 g (10,0 mmole) de l-(o-metoxifenll)-plpera-’n zlna. Aqueceu-se a mistura reaccional 4 temperatura de refluxo, du rante 5 horas. Após arrefecimento até 4 temperatura ambiente, adicionaram-se 50 ml de NaCl aquoso saturado à mistura e extraíu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (EtOAc; 4 x 50 ml). Secaram-se os dissolventes orgânicos reunidos sobre sulfato de magnésio (MgSO^) e concentraram-se para se obterem 7,2 g de um sólido amarelo claro que se purifica por meio de cromatografia rápida de coluna (eluente: 70 % de éter em éter de petróleo para éter) para se obterem 3,42 g (7*+ % de rendimento) do composto amarelo cristalino} P. F. 180-183°C·

RMN Η_χ (CnG 1 )íX^s, 3H); 2,51 (s,3H); 2,64 (m, 6H); 3,05 (m,4H)j ^96^®^21(1^);5,47(β,1Η)46,78-6,99(-,5H);7,26-7,55(-,4H) Espectro de massa m/e 560,2217 (M , calculado para Cg^H^N^O^F^ 560,2246).

Exemplo 2

Preparação do ácido l,4-dihidro-2,6-dimetil-5-nitro-4-/' 2-(trifluorometil)-fenil 2-£ 4-( 2-metoxifenil)-l-plperazlnil J⁷'-etilJ⁷-éster-3-plrldinocarboxílico

A uma suspensão agitada de 1,5 g (4,3 mmole) de ácido em

fc

ml de cloreto de metileno anidro, à temperatura de 4^o , sob

uma corrente de azoto, adiclonou-se 1,01 g (4,4 mmole) de PCl^ em pequenas porções. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hg ra. Após arrefecimento até à temperatura de -15°, adlclonou-se, gota a gota, uma solução de 1,37 g (5,8 mmole) de 4-(o-metoxifenil)-l-piperazlnoetanol em 5,4 ml de cloreto de metileno anidro. Agltou-se a mistura reaccional à temperatura de -15° a 0°, durante 3 horas. Depois lavou-se a mistura com carbonato de sódio aquoso saturado frio e a seguir com água. Secou-se a fase orgânica (MgSO^) e concentrou-se. Purlflcou-se o resíduo sólido por meio de coluna cromatográfica (eluente: 20 $ de hexano em EtOAc) para se obter 1,0 g de um sólido amarelo que se recrlstalizou com cloreto de butilo/metanol para se obterem 790 mg C 33 % de rendimentc) do composto, sob a forma de um composto amarelo, cristalino;

P. F. 125-126° .

RMN Η_χ (CDC1₃) cT ; 2,33 (s, 3H); 2,50 (s, 3H); 2,50-2,70 (m, 6H); 2,83-3,10 (m, 4H); 3,86 (s,3H); 4,00-4,33 (m, 2H); 5,97 (s, 1H); 6,20 (s, 1H); 6,77-7,00 (m, 4H); 7,33-7,77 (m,4H).

0a compostos dos exemplos 1 e 2 estão registados no Quadro 1 com outros compostos que foram ou podem ser preparados por meio de métodos descritos nos exemplos 1 e/ou 2.

Qua·

W 7 c

/

Quadro 1 az' *3 .n.

Ή₂

Ji /* % ^R4 ^R6

Ex.

^{NB R}1 ^R2

R-, Ri

4 ^r5 r₆ r₉ p.f. °c

3-CF₃ no₂

2-CP₃ no₂

2-N0₂ no₂ ch₃

3-N0₂

N0₂ ch₃

2-C1

N0₂

CH₃ ^CH3 ^CH3

^CH3

180-183 ch₃

125-126

-

È

Quadro 1 (Continuação)

Βχ.

N« β_χ R₂ R₃ R^

P.F.

H 3-Cl NOg CH₃

H 2-0CH₃ NOg CH₃

H 3-OCH₃ NOg CH

CH- H

CH₃ h

CH₃ 5-OCH₃

Quadro 1 (Continuação)

P.F ^ÔC ^K6

2’6

Ex.

N» Rg R₃ R^

R5

K₉

1M·

3-CF3

2-N0₂

3-N0₂

2SCL1

3-C1

2-OCH3

3-OOH₃ no₂ ^CH3

CH^O

C0₂(CH₂)₂NH(CH₂)₂0 CH3O

ch₃ no₂ ch₃

CH^O ^C0 ₂(^2)2^(^CH2⁾2° “

CH3O'

CN no₂ no₂ no₂ no₂ no₂ ch₃ ^CH3 ^ch3 ^CH3 ^CH3 ^CIÍ3^0,

C0₂(CH₂)₂NH(CH₂)₂0 ch₃o

CN ^ch ₃° co ₂( CH₂) ₂nh( CH₂) ₂0 -VA ch₃°.

C°₂(CH₂)₂NH(^CH₂)₂ ⁰-.

^CH3°

CN ^CH3°>-v

CO₂( ch₂) ₂NH( ch₂) ₂0 -ΖΛ ^CH3°^ ^2^2⁵ 2^(°¾) 2° “λ/

CN ch₂oh h

CH₂<JH h • · ·

Quadro 1 (Continuação)

Ex, ^Rx ^r2 ^R3 ^ri+ ^r5

H

2-C1 N0₂

• · ·

Quadro 1 (Continuação)

• · ·

Quadro 1 (Continuação)

H, R_q ^{P,F 6} 9 O_C

ch₃o

CO^ffiglQ

°s ch₃

H

H ^0H3

H ch₃ ch₃

^r6 ^R9

f.....

Quadro 1 (Continuação)

Exem.

N« R₁ R₂ R₃ R^

P.F.

H

2-CF₃

CH^Ò

^c°2^(ch2)₂ ⁿh(ch₂)₂o// V ch₃o ch₃

H

3-®₃

^CH3°

00₂(ch₂)₂nh(ch₂)₂s->3 ^CH ₃ ?-H>2

3-N0₂

2-C1

3-C1

<A ^CH3° ^C0 ₂( ch₂) ₂NH( ch^nh-ΖΛ

CH^

CH₃0

^CH3 ch₃

CH 0

C0₂CH_2M(CH₂)₂0 ch₃o

CH₃ ^CH3° ^C02^(CH2⁾3’^NH(CH2⁾2°^^/ ch₃o

^CH3

Quadro 1 (Continuação)

Ex.

Νβ R^ Rg ^R

P.F.

°C

^CH3°

C0₂(CH₂)₂NH(CH₂)₂0p

CH₃0

CH^ h ch₃ h ch₃ h ch₃ h ch₃ H

3J2

Quadro 1 (Continuação)

r_q p.f.

Ex.

N« R_x R₂ r₃ r₄

H

H ó-OCH^

H (sólido crlstalinob) (sólido cristalino⁰)

a: RMN: (CDC1 ) í 2,29 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,63 (m, 6H); 3,03 (m, 4H); 3,85 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 5,76 (s, Ifí); 6,83-7,41 (m, 9H).

fel espectro de massa 589,27 (calculado: 589,26 MtH).

c: espectro de massa 589,28 (calculado: 589,26 M+H).

Exemplo 58

PARTE A: preparação do ácido l,4-dlhidro-2,6-dlmetil Ζ'4-Ζ' 2-(2-cl0ro.-etoxl) B-fenil _7-5-nitro-metiléster-3-piri dinacarboxílico

A dihidropirldina pode preparar-se por meio do processo descrito na parte A do exemplo 1, com 4o % de rendimento;

P. F. 212-214°C

RMN Η_χ (DMS0-d₆) / : 2,24 (s, 3H); 2,47 (s, 3H); 3,51 (s, 3H); 3,90 (t, J = 5,73 Hz, 2H); 4,21 (m, 2H); 5,41 (s, 1H); 6,87 (t, J a 7,31 Hz, 1H); 6,93 (d, J = 8,28 Hz, 1H); 7,10 (d, J = 8,74 Hz, 1H) ;7 .,17(t,J«7,45 Hz, JH); 9,50 (largo s, 1H).

PARTE B: preparação do ácido l,4-dihldro-2,6-dimetil-B 4-Z 2-(2-(4-( 2-metoxifenil)-l-pipergzinil))-etoxiJ7-fenil7-5-nitro— .a*etlléster-3-piridlnocarboxílico

A uma mistura de 2,0 g (5,46 mmole) da dihidropiridina anterior, 458 mg (5,46 mmóte)4e ticarbonato de sódio e 50 mg de iodeto de potássio em 150 ml de n-butanol, adiciona-se 1,36 g (7,09 mmole) de l-(o-metoxifenil)-piperazina. Aqueceu-se a mis /' ' Ζ _t tura à temperatura de refluxo, sob uma corrente de azoto, durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionaram-se 100 ml de NaCl aquoso, saturado. Extraíu-se a mistura com éter (4 x 100 ml). Secaram-se (MgSO^) os dissolventes orgânicos reunidos e concentraram-se. Purificou-se o 6€!E posto impuro por meio de cromatografia de coluna (eluente: 90 % de éter em EtOAc) para se obter 1,79 g (¢2 % de rendimento) do composto sob a forma de um composto amarelo, cristalino;

P. F. 185-18ó°C.

RMN Η_χ (DMS0-d₆) J : 2,28 (s, 3H); 2,91 (s, 3H); 2,71 (m, 6H)j 3,02 (m, Mi); 3,56 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,10 (m, 20); 9,49 (s, 1H); 6,90-7,21 (m, 8H); 9,52 (br s, 1H).

Exemplo 99

PARTE A: preparação do ácido l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-Z2-(9“Cloropentoxi)-fenil J^r-9-nltro-metiléster-3-pl ridinocarboxílico

Preparou-se a dihidropiridina por melo do método descrito na parta A do exemplo 1, CQm 32 % de rendimento (23,7 g); P. F. 193-155°C.

RMN (acetona d^) cí : 1,98 (m, 2H); 1,80 (m, 4H);2,27Cb,

3H)0,67(t,2H);3_r93(t,2H)0í52(s,lH);

6,79 (♦ 2H); 7,10 (m, 2H); 9,34 (br s, 1H):

Espectro de massa m/e 969,32 (M*· calculado para ^c ₃1^HMoV6> 565,30).

·’ ;

'Μ ’ •X . PARTE Bí preparação do ácido 1,4-dihldro-2,6-dimetil-4/“ 2-(5-(4-( 2-metoxif enil) - 1-piperazinil) -pentoxil)-fenilJ7_ -5-nitro-mètlléster-3-pirldinocarboxílico

Obteve-se o composto por meio do método descrito na parte B do exemplo 1, com 80 $ de rendimento (8,5 g)·

RMN Η_χ (CDC1 ) í : 1,70 (m, 6H); 2,26 (s, 3H); 2,40 (m,

2H); 2,45 (s, 3H); 2,71 (m, 4H); 3,12 (m, 4h); 3,59 (s, 3«); 3,85 (a, 3H); 3,90 (m, 2H); 5,57 (s, IH); 6,50-7,50 (m, 9H);

Espectro de massa m/e 565,32 (nH· calculado para C^H^Oó, 565,30).

Exemplo 60

PARTE Aí preparação do ácido 1,4-0^10^-2,6-0^8111-4-^2-(4-clorobutoxi)-fenil_7-5-nltro-metlléster-3-pirldinocarboxílico

Preparou-se a dihidropiridina por meio do processo descrito na parte A do exemplo 1, com 32 % de rendimento (2,5 g); P. F. 18 3-185°C.

RMN H (acetona d₆) í : 2,00 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 3,56 (s, 3H); 3,74 (m, 2H); 4,02 (m, 2H); 5,63 (s, IR); 7,00 (m, 4H); 8,50 (largo s, IR).

Espectro de massa m/e: 394,1271 (M+- calculado para C₁₉H₂₃C1N₂O_?, 394,1290).

• * ·

PARTE B:

preparação do ácido l,4-dlhidro-2,6-dimetil-5-nitro- -4-Z* 2-(^-(^-(2-pirimldinil)-l-piperazinil)-butoxi)- -fenili7-metiléster-3-piridlnocarboxílico

Obteve-se o composto com 82 de rendimento (1,5 g), utilizando o processo descrito na parte B do exemplo 58·

RMN Η_χ (CDC1₃) í : 3H); 2,57 Cm, 6H); 2H)j 5,58 (s, IH);

JH) | 7,27 (d, IH);

1,70 (m, 4H); 2,25

3,5^ (m, MH); 3,59

6,59 (t, 2H); 6,80

7Λ7 (t, IH); 7,85 (s, 3H); 2,5o (s, (s, 3H); 3,93 Cm, (t, 2H); 7,11 (t, (s, IH); 8,19(d,

Espectro de massa m/e: 523,27 (nH- calculado para C₂₇H₃₄N₆0₅, 523,27).

Exemplo 61

PARTE Aj preparação do ácido ljM-dlhidro-P^-dlmetil-h-/'2-(10-bromodeciloxl)-fenil,7-5-nitro-metiléster-3-plridinocarboxílico

Preparou-se a dlhldropirldina por melo do processo des crito na parte A do exemplo 1, com 27 $ de rendimento (2,7 g) J P. F.: 122-125°Ce '3'< ÇMN ·Α'_, (acetona d^) cí : 1,39 (m, 14H); P,05(m,

2H); 2,29 (s, 3H); 2,^8 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 3,97Cm,

2H)j 3,95 Ct, 2H); 9,99 (s, IH); 6,73-7,30 (m, M-H);8,^6 ’ ( W1H);

Espectro de massa m/e: 523,18 (m+- calculado para

523,18).

PARTE B: preparação do ácido l,4-dlhldro-2,6-dlmetll-47“2-( 10-(4-(2-metoxlfenil)-l-piperazinil)-deciloxl)-fenil_-7-5-nltro-metlléster-3-plrldlnocarboxíllco

Preparou-se o composto com 81 fo de rendimento (1,7 g), utilizando o processo descrito na parte B do exemplo 58· RMN Η_χ (CDCl^) : 1,31 (m, 16H); 2,26 (s, 3H); 2,28 (m, 2H);

2,44 (s, JH); 2,65 (m, (s, 3H)5 3,88 (m* 2H);

-7,30 (m, 8H);

Espectro de massa m/e:

635,38.

4H)j 3,11 (m, 5-H); 3,59 (s, JH); 3,85

5,60 (s, IH); 6,5-5(r largo s IH); 6,70635,5-6 (Mi- calculado para Ο^^Η^θΝ^Ο^,

Exemplo 62

PARTE A: preparação do ácido ^4-Z3-(3~cioropropoxi)-fenll_Z7-2-metll-5-oxo-l,4,5,7“tetrahldrofuroZ* 3,4-b_7-metiléster-3-piridinocarboxíllco

Ir·

Preparou-se a dlhldroplrldlna lactona por meio do processo descrito por S. D.Ioung, Synthesls, 1985-, p. 617-618, a partir do correpondente 4-aril-2,6-dimetil-l,4-dlhldropiridlna-3,5-dlmetilcarboxilato, com 5-2 $ de rendimento (0,5-2 g). RMN H, (CDC1₃) / : 2,18 (t, 2H); 2,35- (s,

2H); 4,05 (t, 2H); 4,54 (d, 2H); 4,84 (s, 1H); 6,68 6,80 (d, 2H); 7,16 (t, ]H); 8,18 (re M®,, 1H).

3,70 (t, (d, IH);

3H); 3,58 (s, 3H);

PARTE B:

preparação do ácldoZ5-(3-(3-5-(2-metoxlfenil)-l-piperazinil)-propoxl))-feni^-2-metil-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuroZ* 3,5-b 7-metilóster-3-pirldlnocarboxíllco

Γ' ,

Preparou-se este composto por meio do mesmo processo des

F-·· crito no exemplo 58, parte B (72 % de rendimento: 0,5? g) ·

RMN H, (CDC1 _) Γ : 2,02 (s, 3H); 2,60 (m, 6H); 3,08 (m, 4H);

3,55 (s, 3H) $ 3,8? (s, 3H); 4,0 (t, 2H); 4,71 (s, 2H): 4,80 (s,

3B)j 6,71 (d, 1H); 6,91 (m, 6H); 7,14 (t, ]fí); 9,37 (rs largo ‘ W.

0e compostos registados no Quadro 2 foram preparados ou podem ser preparados, utilizando os métodos descritos nos

Ixemplos 58-62 e por métodos descritos antes.

Quadro 2 (Continuação)

Ex.

N® R_]_ (CH₂)_qXR₇ R₃ R^ R^ /~\

2-0(CH₂)₄N L· ^d \—/

H

H

H

H

H

^{2 2}\_/ (sólido cristalino,^IT) (sólido cristalino) (sólido cristalino) (sólida crista^ch3°

2-0(0¾) ch₃o

3-o(ch₂)₃iTA ch₃o _f , r\

3-0(ch₂)

®3° r\

Quadro 2 (Continuação)

R3		R5	*6	R9	P.F. °C
0
Λ		c°2-{	CH3	H
N02	°h3	O>2CH2	CH3	H	104-106
NO	ch3	COCH	CH	H	(sólido
2	3	2 3	3		cristalino»

p*“
j.
Ex.
Na Rx	(CH2)qXK7

çuadro 2 (Continuação)

H

A

o

3-OCH₃

3-0 CH

CH₃ CO₂CH₃

CO₂CH₃ CH₃ h

CH^ CO₂Et CH^ 5-C1

C0₂Et CH₃ H ch₃ C0₂< ch₃ h • · ·,

4~2

Quadro 2 (Continuação)

Η

8.1

Η (CH₂)_qXR₇

Ex.

Nfi ch₃o , _x r\ 2-0(CH₂)_?I^N

C0₂Et _Η

Η

C0₂^ 01,0((¾¾ Η

2-CF₃ 3-0CH₂CH₂N

CO₂CH₃ CHgCÍCH^Hg H (sólido cristalinçaPl

ΓΛ

Quadro 2 (Continuação)

3-och₂ch₂ch₂n^j

CO_CH ₂\ ^C¥^CHM ^H

-och^h^ (sólido cristalino?)

OCH

ch₃o r~\ -sch₂ch₂n^jí

C0₂CH i5b-i5i,5

Quadro 2 (Continuação)

Ex.

R₃ (CH₂)_qXR₇

P.F.

°C

no2	CH3	co2ch3	°h3	H
no2	ch3	co2ch3	CH3	H

3-C1

CH₃0 r\ 2-0CH₂CH₂N^

N0_o CH₀ C0_CH_ CH_ H

3 2 3 3

N02	ch3	C02CH3	ch3	H
no2	®3	co2ch3	CH3	H

3-CF₃

2-N0₂

no2	CH3	co2ch3	CH3	H
N02	ch3	co2ch3	ch3	H

Quadro 2 (Continuação)

H

H

H

H

H

H 163-164 (sólido H cristalincfl)

^E9 í¹' íQuadro 2 (Continuação)

P.F.

106

107

109

110

111

112

3-oçh₃

3-0¾

3-0C₂H₅

3-och

3-OCH

3-0¾

CH

H

H

H

H

H (sólido n°₂ ch₃ ch₃ ch₃ ch₃ ch₃ (sólido cristalino*) (sólido cristã llno*} ch₃

2-0(CH₂) co₂ch₃

2^CT3

2^CT3 ₂CH₃ (sólido cristalino?)

2-0(0Η₂)_?ΐθί

CO₂CH₃ (sólido cristalino?) (sólido cristalino¹¹)

2-0(CHg)

2-0(CH )

2-0(CH₂)_çlf~\ (sólido cristalino 0) :g·

Quadro 2 (Continuação)

I

114

115

116

H

117

H (sólido crigfea-

CONHPh

114-117 (sólido cristalino®) (sólido cristalino? )

H $9011 do cría talinor}

P.F ⁹ °C

113

CH^O

2-0(CH₂)^ K ch₃o

3-Ο(ΟΗ₂)₃θ ch₃o

ΛΛ

2-0(0Η₂)₄Ν tt ( sólido ( sólido cristalincff)

(CH₂)_qAR₇

126

Quadro 2 (Continuação)

IL R, Rh

4 5 *6

N0₂ CH₃ C0₂Et

P.F.

Oq

CH₃ H 133-135 co

132-134

CONHPh

3-19 V

131-133 (sólido cristalino^) (sólido cristalino?) (sólido cristalino ^r'

3-o(ch₂)

Quadro 2 (Continuação) ^R3

H

H

174-175,5

NO ₂ ch₃ ch₃ (sólido cristalino (sólido cristalino^) (sólido cristalino F)

COgCH p p ^P-^F· o ^R9 o_c ch₃o.

2-0(CH₂)

3-o(ch₂)₆

3-0(¾^ j-KoyjiQ

146-149

138-141

137-140

Quadro 2 (Continuação)

Ex.

_H. _Βχ (0¾)^ »3_______________________________

0··

P.F.

134

no₂ ch₃

N0₂ CH₃

136

137

N0₂ CH₃ no₂ ch₃

C0₂iPr co₂ch₃ co₂ch₃ co₂ch₃ ch₃ h

CH H ch₃ h (sólido cristalino *) (sólido cristalino ^x)

164-166

CH H (sólido cristalino ^y)

N0₂ CH₃ C0₂CH₃ CH

NO. CH. CO.CH-, CH H (sólido ^{2 3 2 3 3} cristãlino,⁵⁸)

H (sólido cristalino ,^aa)

140

NO. CH. CO.CH. CH. H (sólido

3 2 3 o crista- lino^)

Quadro 2 (Continuação)

5ι

R_x (CH₂)_qXR₇

R^ Rq

^Ró

N02	®3	C02CH3 CH3 h	(sólido cristalino®*^
no2	CH3	C02CH3 CH3 h	184-186

5-ci

2-0(CHg)

N0₂ CH₃ C0₂CH₃ CH₃ H 183-185

3-N0₂ ch₃o

2-0(CH₂)

NO CH. C0_oCH CH H (sólido ^Δ $ cristã-, llno»'

NQ_O CH C0_CH. CH H (sólido j 5 cristalino»)

C0₂CH₃

C0₂1Bu

(sólido cristalino.**)

CH H (sólido -> cristalino)

Ex.

3-NO₂

2-NOg

2-N0₂

2-N0₂

5-och₃

5-och₃

Quadro 2 (Continuação) (ch₂)^xr_? ^R3 ^R1+ ^r?

3-o(ch₂)

3-O(CH₂)

N0₂ ch₃o

3-0(ch₂)_çn

*6

P.F.

°C

N0_ CH CO.CH. CH, H (sólido ^ά 5 ^d 5 5 cristalino)

CH3 co₂ch₃ ^ch ₃ (sólido cristãΙΙηοβΒ)

COgCH (sólido cristalino

(sólido cristalino íí)

N0₂ CH₃ C0₂CH₃ CH₃ H 141-145

N0₂ CH₃ C0₂CH₃ CH₃ H 138,5-141^ (sólido

NO. CH. C0_oCH CH_ H crista^{2 3 2} 3 3 iin_O,33)

Quadro 2 (Continuação)

CONHPh

3 • · ·

3-O(CH₂) (sólido cristalino^)

3-o(ch₂)₄ (sólido crlstAlinoT’’) (sólido cristalino^*)

3-0CH- 2-0(CHj/^?

2 2 (Sólido cristalino/ )

3-o(ch₂M

2-N0„ 3-O(CH₂M

a

Quadro 2 (Continuação)

Ex. N®

164

166

163

167

H (CH

CO„Et

H

H

H ( sólido crlstalinoF)

2-O(CH₂)_lfN0₍ ch₃o

L-0(CH₂)_ltlTA

2-0( CH,)-/”'1

5 1/ ch₃o /-\ 3-0(CH₂)₃YJI ^ch3°

3-0(ch₂)₃nA

CH I

3-Ο«®₂)₄ι0ν

(sólido cristalino®⁸)

Quadro 2 (Continuação)

• · · (sólido cristalino-¹¹¹¹) (sólido cristãUno:«)

2-0(CH₂)

3-o(ch₂)

®3⁰

3-0(CH„),NN ²3V/ (sólido cristãlinoTV)

Ex.

M® *1

177 ch₃o

2-®₂0(0Η₂)₃θ

178

179 ch₃o

3-0Η₂0(0Η₂\1θ

181

162

Quadro 2 (Continuação)

2-(CB₂)₂0(CH₂)₂YJ

2-CHgOCCHg)^ (CH₂)_qXR₇

3-N0₂ 2-CH₂0(CH₂)₃N^_J

ch₃o co₂ch₃ co₂ch₃

CO_nCHL o 3

C0₂CHg co₂ch₃ co₂ch₃ co₂ch₃

P P p P *

6 9 Oq

C0₂CHg ch₃ °Π₃ ch₃

3-aa_zo(cs₂)₂Çjch₃o

3-F S-GHgOÍCHg^N N ch₃ ®3 ch₃

183

Quadro 2 (Continuação)

B , »

A

H

H

H

H

CO~CH

CH.C • · · ®3 ch₃ ch₃ ^CH3 co₂ch₃

CO₂CH₃ co₂ch₃ co₂ch₃

3-N0„ Z-CHgOÍCHg)

2-CH„0(CH₂)₃Y^N

2\ⁿvJ

CONH

CONH

P.F.

⁹ °C

Quadro 2 (Continuação)

Ex.

N« β_χ (CH₂)_qXR₇

194 H	CH 0 2-0(0Η2\/3--^Λ	ά
h 195	H	2-0(CH2)6/ Λ	õ
		cli3°\	0
196	H	3-0(CH„)./~'!i-T\	A
	22 v_> \=/	\)
		33 .	0
197	H	z-\ y. 3-0(CH2)çt^JI-	Λ

C02CH3	®3	H
co2ch3	ch3	H (sólido cristalino 00 )
C0_CH_	CH_	H
2 3	3
CO Et	ch3	H
co2ch3	OT3	H
C02CH3	ch3	H
CO2CH3	CH3	H

t · ·

Quadro 2 (Continuação)

Sx.

N. R₁ (CHg) XR?

R_o R. Rh

4 5

P.F.

°C

198 H

199 H

200 H

201 3-C?₃ tt' κ

¹ 202 3-C1

3 2-N0₂

204

205

3-F

ΓΛ ^N~\

3-o(ch₂)₅»^n-(/^

3-N0₂

2-0(CH₂)₄YJÍ-(^

Quadro 2 (Continuação)

Ex. »* R_x (CH₂) XR_?

co₂ch₃ ch^ 5-ci ^; a RMN (acetona d₆) (Γ 2,36 (s, 3H); 2,54 (s, 3H); 2,68 (m, 4H);

2,78 (t, 2H); 3,03 (m, 4H); 3,65 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,10 p ' (t, 2H)j 5,4o (s, ÍH); 6,75 (m,lfí); 6,75 (m, 1H); 6,89 (m, 6H);

í 7,15 (t, 1H)5 8,54 (ra largo, ÍH).

< b RMN: (CDdi)T 2,27 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 2,60-3,30 (m, 10H);

3.63 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,07-4,23 (m, 2H);

5.63 (s, Ifí); 6,71-7,01 (m, 8H).

c Espectro de massa: 551,4 (M+H) d Espectro de massa: 567 (M+H).

e RMN: (CDC1J cf : 1,75 (m, 4H); 2,35 (s, 3H); 2,49 (m, 2H); gjA J

2,51 (s, 3H); 2,70 (m, 4h) ; 3,19 (m, 4H); 3,68 (s, 3H); 3,88 (s, 3H) j 3,99 (m, 2H); 5,41 (s, 1H); 6,75 (m, IB); 6,90 (m,7H);

7,17 (t, IB).

f Espectro de massa: 561,2746 (calculado 561,2713).

g Espectro de massa 595 (M+H). |4 h Espectro de massa: m/e 580,99 (calculado 581,30 (M+-H).

i W (ODC1,)Í : 1,58 (m, 4H); 1,86 (t, 2H); 2,25 (ε, 3H);

2,45 (m, 2H)í 2,47 (e, 3H); 2,68 (m, 4H); 3,11 (m, 4H); 3,63 (s, 3H); 3,79 (s, 3H)s 3,90 („, 2H); 5,62 (s, 1H); 6,72 (t,lH);

6,90 (n, 6H); 7,23 (s, 1H).

j Espectro de massa: m/e 609,34- (calculado 609,33).

k Espectro de massa: m/e 564,2999 (calculado 564-,2948)

Espectro de massa: 578 (M*); 579 (M+H), m Espectro de massa: m/e 611,3107 (calculado 611,3107).

n Espectro de massa: 522,27 (calculado 522,27 M+H).

o KMUT: (CDClj)<í: 1,75 (t, 3H)í 2,00 (m, 2H); 2,32 (s,3H);

2,50 (B, 3H); 2,60 (m, 2H); 2,70 (m,4H); 3,14- (m, 4H);3,85(b,3H);

4,00 (t, 2H); 4,12 (q, 2H); 5,38 (s, 1H); 6,75 (m, 1H);

6,90 (m, TH); 7,17 (t, 1H).

p Espectro de massa: 549,38 (calculado 549,27M+H).

q Espectro de massa: 551,35 (calculado 551,28M+H).

r Espectro de massa: 633,26 (calculado 633,29M+H).

s Espectro de massa: 549,16 (calculado 549,27M+H).

t Espectro de massa: 547,29 (ealculado 547,25M+H).

u Espectro de massa: 521,33 (calculado 521,28M+H).

v Espectro de massa: 541,24 (calculado 541,22M+H).

w Espectro de massa: 565,32 (calculado 565,30M+H).

X Espectro de massa: 537,28 (calculado 537,27 M+-H).

y Espectro de massa: 582,27 (calculado 582,26M4H).

z Espectro de massa 596,31 (calculado 596,27M+H).

aa RMN: (CDCip ά : 2,03 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,55 (s,3H);

2,70 (m, 6H); 3,10 (m, 4H); 3,61 (s , 3H): 3,85 (s, 3H); 3,92 (m, 2H)j 5,18 (s, 1H); 6,90 (m, 5H); 7,45 (s largo , IH);

7,60 (m, 2H).

bb Espectro de massa: 610,28 (calculado 610, 29 M4H).

cc Espectro de massa: 633,24 (calculado 633,22 M+H).

dd Espectro de massa: 591,37 (calculado 591,52 M+H).

ee Espectro de massa: 599,29 (calculado 599,26 M+H).

ff RMN: (CDC1₃)cTj 1,35 (s, 9H); 1,72 (m, 4H); 2,25 (s, 3H);

2,46 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,68 (m, 4H)5 3,10 (m, 4H);

3,90 (s, 3H); 5,45 (s, 1H); 6,90 (m, 8H); 7,30 (t, 1H).

gg

Espectro de massa:

m/e

582,38 (M+ calculado para ^C29^H35%°8>

hh

Espectro $96,27).

de massa:

πι/e

596,43 (ΪΉcalculado para ^C36^H3?^N5°8’

Espectro de massa:

m/ e

610,19 (M+ calculado para ^C31^H39^N5°8’

610,29).

jj RMN: (CDC1₃) <T : 2,30 (s, 3H) 5 2,47 (s, 3H); 2,69 (m, 4H);

2,85 (t, 2H)j 3,60 (s, 3H); 3,86 (m, 4H); 4,12 (t, 2H);

5,64 (s, Ifí); 6,50 (m, 2H); 6,84 (t, 2H); 7,13 (m, 1H);

7,27 (d, 1H); 8,32 (d, 2H);.

Espectro de massa: m/e 495,17 (M4 calculado para θ25^3Ο^6°5 ’ ^95 ’ ' kk RMN: (acetona d^) (f : 1,65 (m, 4H); 1,85 (m, 2H); 2,32 (s,

3H); 2,51 (s, 3H) 5

3,97 (t, 2H)J 5,57

6,90 (d, 1H); 7,09 (r s largo , 1H).

Espectro de massa:

537,26).

RMN: (CDC1₃) cf; 1,92 (t, 2H); 2,11 (s, 3H); 2,56 (m, 6H);

2,59 Cs, 3H); 3,82 (m, 4H); 3,95 (d, 2H); 5,43 (s, Ui); 6,51 (t, 1H); 6,73 Cd, 1H); 6,81 (d, 2H); 7,01 (t, 1H); 7,24 (m,

2H); 7,56 (d, 2H); 8,30 (d, 2H); 9,Ο3<^ s,lH);9,32(rs largn,ia).

2,48 (m, (s, (t,

1H);

Ifí);

6H); 3,54 (s,

6,53 (t, Ifí);

7,22 (d, Ifí);

3H); 3,81 (t, 4H);

6,86 (t, 1Ή);

8,29 (d, 2H); 8,86 m/e

537,3*+ (M+ calculado para C^H^N^O^, mm RMN: (CDCl^cT: 1,46 (m, 6H); 1,62 (m, 2H); 2,30 (s, 3H);

2,48 (β, 3H) 5 2,56 (m, 6H); 3,59 (s, 3H); 3,86 (m, 4H); 3,93 (t, 2H); 5,62 (s, 1H); §,49 (t, 1H); 6,81 (t, 2H); 7,11 (t,

1H); 7,28 (d, 2H); 8,32 (d, 2H).

nn

RMN: (CDCl^í : 1,97 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 2,34 ( s, 3H);

2,60 (m, 6H); 3,11 (m, 4H); 3,58 (s, 3H); 3,86 (s, JH); 4,02 (t, 2H); 4,57 (s, 1H); 6,23 (br s, 1H); 6,75-7,02 (m,

TH); 7,20 (t, 1H).

Espectro de massa:

516,2736).

m/e

516,2736 (calculado para C

£4 ζ

οο

1.

i:V '

Ιι

I

RMN: (Acetona d₆) <f: 1,87 (m, 4H); 2,38 Cs, 3H); 2,70Cm,

6H); 3,51 (s, 3H) 5 3,60 (t, 2H); 3,91 Cm, 4h); 4,73 Cs,2H);

5,17 (s, 1H); 6,53 (t, 1H); 6,83 Ct·, 2H); 7,16 (m, 2H);8,30 (d, 2H); 8,72 (r s largo, 1H).

RMN: (CDCl^X : 1,55 (m, 4H); 1,83 Cm, 2H); 2,03 Cm, 2H);

2,45 <t, 2H); 2,67 (m, 4H); 2,97 (t, 2H); 3,10 (m, 4H);

3,58 (s, 3H); 3,62 (t, 2H); 3,83 Cs, 3H); 3,95 (t, 2H); 4,69 (AB^2H)j 5,63 (s, Ifí); 6,86 (m, 4h) ; 7,18 Cm, 4H); 8,64 (r 3 iargo. , 1H).

Espectjro de massa: m/e 6₂4,14 (M calculado para W⁷625,35)·

qq RMN: (CDCl^) (f : _2j26 (s, 3H); 2,47 (s, 3H); 2,73 Cm, 4H);

2,93 (m, 2H); 3,63 Cs, 3H) j 3,78 (s, 3H); 3,90 (m, 4H);

4,16 (t, 2H); 5,66 (s, 1H); 6,48 (t, IR); 6,73 Cd, 1H); 6,87 (m, 2H); 7,03 (r s largo , Ifí); 8,31 (d, 2H);

Espectro de massa: m/e 525,36 (M calculado para °26^Η32^Ν6°6> 525,25).

rr RMNs (CDClj) J : 1,75 (m, 5h) ; 2,35 (β, 3H); 2,56 (t, 2H);

2,66 (m, 4h); 3,09 Cm, 4h) ; 3,56 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,94 (t, 2H); 4,55 (dd, 2H); 4,85 (s, 1H); 6,50-7,50 Cm, 8H);

7,69 ( r s largo , 1H) * ss RMN: (CDC1₃) S ; 1,73 Cm, 4H); 2,03 Cs, 3H); 2,33 Cs, 3H);

2,47 (t, 2H); 2,67 Cm, 4H) j 3,11 Cm, 4h) ; 3,57 Cs, 3H);

3,86 (s, 3H); 3,97 (t, 2H)j 4,57 Cs, Ifí); 6,30 (r s largo, 1H)j 6,80 (m, TH); 7,20 (t, 1H).

tt RMN: CCDC1₃) S : l,₈0 Cm, 4H); 1,97 Cs, 3H); 2,32 Cs, 3H);

2,50 (t, 20) j 2,68 Cm, 4H); 3,11 (m, 4H); 3,52 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,03 (t, 2H); 5,09 (s, 1H); 6,01 (r s largo , 1H);

6,81-7,27 (m, 8H).

uu RMN: (CDC1₃) J : 1,70 (m, 4h); 2,00 (s, 3H); 2,31 (s, 3H);

2,50 (m, 6H); 3,58 (s, 3H); 3,82 (t, 4h); 3,97 (t, 2H); 4,56 (b, 1H); 6,48 (t, 1H); 6,80 (m, 4h); 7,19 (t, 1H); 8,30 (d, 2H);

vv RMN: (CDC1 ) cí : 1,97 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 2,53 (s, 3H)j

2,58 (m, 6H); 3,56 (s, 3H); 3,84 (t, 4H); 4,04 (t, 2H); 4,57 (s, Ifl); 6,30 (r s largo , 1Ή); 6,48 (t, Ifí); 6,80 (m, 3H);

7,22 (t, 1H); 8,31 ( d, 2H).

Espectro de massa:

488,2536).

m/e 488,2502 (calculado para C^^N^Oy

0s compostos mostrados no Quadro 3 podem preparar-se por meio dos processos descritos no Método G, alíneas a) e b).

Quadro 3

207 C6H5 no₂ ch₃ co(ch₂)₃ φ

Quadro 3 (Continuação)

211

3-cf₃c₆h

3~^N02^c6H

2-CF₃C₆H

ch₂o(ch₂)₄yJi

• · ·

p. jf'.

>z

Quadro 3 (Continuação)

Ex. fls Ar

214

215

216

217

218

219 ^S3 *5

2-Ν0₂0_Λ

2-CF^

3-CF₃C₆H4

3-NOgC^

2-010₆Η₄

NOg ^CH3

CH₃0 ^(CHgígNQN

CN

CN

CN ^CH3 ^CH3 ^CH3

C0(CH₂)

_f '

CO(CH \N N ^d \__ι

C0(CH₂)₄N,

^CIÍ3° r\

CO(CH₂qNN

co(ch₂\n,

Quadro 3 (Continuação)

I

222

2-N0₂C₆H

3-no₂c₆h co(ch₂)₄i^ji-Zj

Os compostos mostrados no Quadro 4 podem preparar-se como se mostra no Método G, alínea c).

Qua-

Quadro 4

• · ·

Quadro 4 (Continuação)

símbolo Ar represei}’

Alguns exemplos de compostos, em que o ta qualquer grupo, com excepção do grupo fenilo, que se podem preparar por melo de métodos descritos na memória descritiva, estão registados no Quadro 9.

Quadro 9

CH₃ C0₂CH₃ CH₃

Quadro 5 (Continuação)

P.F.

	co2ch3	ch3
°η3	co2ch3	CH3

CH₃ Ça_gCH₃ CH₃

CH₃ CO^ ^CH3

CH₃ C0₂Et CH₃

P.F.

°c ^R7

Quadro 5 (Continuação)

Ex.

N«

Ar ^S3 ^R6

237 ch₃0 ^R7xA ®3®2®3 ^CH3

Utilidade

Os compostos da presente invenção são considerados como pos8Uldor&|| de actividade no canal do cálcio, de preferência actj. vidade agonista do cálcio, e actividade alf a^-antagonista. Avaliam-se estas propriedades farmacológicas dos compostos da presen te invenção nas experiências farmacológicas seguintes.

Determinação da afinidade para os adrenoreceptores alfa..

ensaio da ligação /H^7-prazosin efectuou-se de acordo com o método descrito por Tlmmenàans, P. B. M. W. M., Schoop,

A. M. G., e Van Zwieten, P. A.: Biochem Pharmacol., 31, 1982, 899-905? (1)· A mistura reaccional continha membranas de cérebro de rato, parcialBtnte purificadas (origem de adrenoreceptores alfa^) e £ H₃_7~prazosina 0,2 nM com ou sem deslocador potencial em tampão Tris. Incubou-se a mistura, durante 60 minutos, h tempe ratura de 25° e, subsequentemente, terminou-se com uma rápida filtração através de um filtro de fibra de vidro. A ligação receptor75 :·Β'

-7'H₃7~P^I’^azosiⁿ -5 efectuada no filtro, foi avaliada por meio contagens por cintilação. A concentração inibidora (CI^) do deslocador potencial que origina 50 $ de especificamente, total/ H₃_7-prazoain , medida da afinidade de tal composto para

5o' deslocamento da ligação, apresenta-se como uma o adrenoreceptor alfa^.

Determinação da afinidade para os canais de éálcio ensaio da ligação (7-nitrendipina efectuou-se de acordo com o método descrito por G. T. Bolger, et al., Biochem. Biophys, Res. Comm.’', 104, 1982, p. 1604-1609 (1). A mistura reaccional continha mlcrossomas cardíacos de rato (origem de canais de cálcio) e ΖΉ^^-nitrendipina 0,5 nM com ou sem deslocador potencial em tampão Tris. Incubou-se a mistura, durante 60 minutos, h temperatura de 25° e, subsequentemente, terminou-se por filtração rápida através de um filtro de fibra de vidro. A ligação mem brana-^H^J^-nltrendlpina, efectuada no filtro, foi avaliada por meio de contagem por cintilação. A concentração inibidora (ΟΙ^θ) do deslocador potencial que origina 50 de deslocamento da ligação, especificamente total /H^JZ-nltrendlplna, apresenta-se como uma medida da afinidade de tal composto para o canal de cálcio.

Os resultados dos dois ensaios in vitro, anteriores, estio resumidos no Quadro 6.

Qua:

Quadro 6 ff’’·

IDados de ligação da afinidade para o cálcio e

Í'r adreiweceptores alfa^ _:-í·

Exemplo

Ligação ZH_ .7-Nltrendlpina Ligação Z*IL· J7-prazos:£ na ^J

CI_5O ΓΜ7 CI_5O PM7

N« ff i

|íf ' -	1	1Λ	X	10-7	9,6	X	10“7
	2	2,9	X	10’8	8,0	X	10“ 7
Í'	5	7,3	X	108	4,9	X	10“7
1	13	8,3	X	10“ 7	>10'	-5
1	56	3,0	X	10 7	3,0	X	10-7
i..	57	9,9	X	10“7	9,7	X	IO7
	58	8,5	X	10-7	1,3	X	10-7
1 ff	59	2,9	X	10“ 7	1,3	X	IO’?
1;	60	1,0	X	1O’Ç		X	IO*6
	61	6,7	X	10“8	1,1	X	10-b
|í	68	1,6	X	10^	5,9	X	10-7
	69	4,6	X	IO-6	3,5	X	IO'7
	87	2,9	X	10-6	S 8	X	10~8
li	88	M	X	10“6	2,6	X	10“ 7
1?	89	4,0	X	IO-6	7,1	X	10“8
i'·'	104	2,0	X	10“ 7	8,6	X	10“ 6
Ι/	105	2,2	X	10“ 7	1,8	X	10“ 7
Ι-·	106	2,5	X	10“7	1Λ	X	ίο7
P	10?	S1	X	10“6	M	X	10“7
	108	9,9	X	10-7	1,2	X	IO-6
	109	7,9	X	10“7	6,1	X	10“7

Quadro 6 (Continuação)

Dados de ligação da afinidade para o cálcio e adrenoreceptores alfa^

II

Exemplo

110

111

112

113

114

115

116 i-/ . '118

U - -·

119

120

121

122

123

124

125

126

127

128

129

Ligação /rH^-7-Nltrendlpina Ligação J7-prazoslna

CI_5o ΓΜ7 CI_Ço fMJ

1,0 X 10“6	1,6 X	10” 7
8,5 χ io”7	1,9 x	10“ 7
1,7 X io’6	1,8 X	10’7
3,3 x 106	5,7 X	IO'7
1,6 X 10“6	2,4 X	IO'7
1,1 x io	1,3 X	IO'7
5,8 X 10“7	5,0 x	io 7
1,0 X IO’5	2,8 X	10-7
5,4 x io7	8,5 x	10 7
8,0 X IO7	4,9 x	10-7
4,7 X io“7	4,4 x	10-7
3,0 X 10“6	8,2 x	10-6
>105	2,3 x	10” 7
1,7 X 10“6	4,5 x	10-6
1,8 x 10”5	1,2 x	io6
1,4 X IO6	4,4 x	10*7
5,0 x ίο-6	2,9 x	IO’7
-6		-6
2,0 X 10	2,7 x	10
5,7 x io”6	1,0 x	IO’7
3,6 X 107	3,8 x	IO’?
3,8 X 10’7	3,3 x	IO?

130

Quadro 6 (Continuação)

	gados de ligação da afinidade para 0 cálcio e adrenoreceptores alfa^
Exemplo	Ligação /H^J-Nitrendipina	Ligação	Z* Η^-7-prazoslna
N«	Cl,		CI5o ZMJ
131	3,6 x	10-6	1,? X	107
132	2,3 x	io6	1,3 x	10-7
í* ' 133	4,2 x	10 7	7,5 X	10“ 7
. 13**	8,4 x	IO’6	3,4 x	IO-7
! 13?	6,7 x	IO’6	4,3 x	10 7
136	>10”^		>105
137	6,1 x	io6	4,4 x	10-7
138	2,2 x	10 7	2,8 x	10-7
. 139	1,2 x	IO-?	1,4 x	10 7
140	1,6 x	IO’?	1,8 x	10“ 7
141	6,3 x	107	8,3 x	10 7
142	1,8 x	IO'7	2,5 x	IO'7
143	1,9 x	10 7	3,? x	10 7
144	1,3 x	10*	3,1 x	10 7
14?	1,8 x	10-7	6,3 x	10 7
146	x	IO’?	9,9 x	IO’7
149	8,9 x	10-6	2,9 x	IO'7
l?0	4,0 x	10-6	2,2 x	10 7
1?1	“t,7 x	106	2,0 x	10 7
152	6,9 x	10-7	2,7 x	1o7
1 · 153	8,8 x	IO'?	1,2 x	10-7
154	1,4 x	10 6	9,3 x	IO-θ
1??	2,5 x	10-7	2,6 X	10-6

Protocolo para o efeito inotrópico positivo nos átrios .

esquerdos da cobala

Sacrificam-se as cobalas por meio de deslocarão cervical. Removeram-se os átrios esquerdos e montaram-se em banhos de 1 g de tecido, em repouso de tensão, contendo uma solução de bicarbonato de Krebs oxigenado, que se conservou à temperatura de 37°. Mediram-se electrlcamente os átrios esquerdos em 2Hz com pulsações de ondas regulares com a duração de 1 mseg. Colocou-se a voltagem, a 1,5 ^x o nível do limiar.

Após uma (1) hora do período de equilíbrio, registaram-se os valores de contrblo para a tensão desenvolvida (TD, gm). Depois, adicionaram-se os compostos de teste aos banhos, de modo

-4 cUBUlativo ató a uma concentração máxima de 10 , para sê obter uma curva de concentração-resposta. Obtiveram-se os valores do tratamento da tensão desenvolvida, após o efeito do medicamento ter alcançado um plateau (nível) e o tempo de exposição para cada concentração foi de 5 a 8 minutos. A percentagem da alteração do valor do tratamento a partir do valor de controlo é cai culada para cada concentração do composto em teste. Os resulta dos mostram-se no Quadro 7 seguinte.

Quadro 7

	Ex. N«	CE?0 (M)a	Actividade
	Contrôlo-Bay K8644	1,5 x io7	100
r.	1	2,7 X 10	30
	2	4,4 x 1θθ	145
IA '	5	5,6 x IO’7	100

intrínseca^

Quadro 7 (Continuação)

Ex. N8	CEÇo (M)a	Actividade intrínseca D
13	3,0 x 10’5	50
56	z 6,0 x 10	100
58	1,9 x 10“6	90
59	1,0 X io6	35
60	1,0 x ío6	50
61	-4 >10	10
69	-4 >10	10
87	>10-^	0
88	2,0 x 10’6	50
89	2,0 x ÍO’^	20
105	3 x 10’6	20
106	-4 >10 * -4	0
107,	>10 H -4	0
108	>10 -4	0
109	>10 -4	0
110	>10 -4	0
111	>10 *	0
112	>10	0
113	>10Λ	0
114·	>1θ’4	0
116	>ιο’4	0
117	>10	0
120	3,o x io’5 -4	50
123	>10	0
125	_4 >10	0
129	2,0 x 10’6	15

Quadrô 7 (Continuação) iA

A'·· g.· -

Irη··

L··

I

l:

Ex. Nfi	CE5o (M)a	Actividade intrínseca
130	3,0 X 10-6	25
139	>1ΟΛ	0
140	>10-^	0
142	-4 >10	0
a CE^q (M)	= concentração que	aumenta TD em $0 $ acima

do TD de contrôlo.

b Actividade intrínseca que é uma proporção entre o efeito máximo do composto do teste e o de Bay K 8644 e expressa-se em percentagem.

Os resultados do teste anterior sugerem que os compostos da presente invenção têm utilidade no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva.

Formas de dosagem

Os compostos da presente invenção podem administrar-se no tratamento das citadas deficiências por meio de quaisquer vias que produzam o contacto do agente activo com o local de acçêo do agente no corpo de um mamífero. Os compostos podem administrar-se por meio de quaisquer vias convencionais apropriadas para utilização em conjunção com agentes farmacêuticos ou como terapêutica individual ou em associação com agentes terapêuticos. Podem administrar-se isoladamente, mas geralmente administram-se com um veículo farmacêutico, escolhido na base

da via de administração utilizada e prática farmacêutica convencional. A dosagem administrada poderá, naturalmente, variar dependendo da utilização e factores conhecidos, tais como as carac terístlcas farmacodinâmicas do agente particular e o seu modo e via de administração; idade, saúde e peso do recipiente; natureza e extensão dos sintomas, espécie de tratamento concorrente, frequência do tratamento e o efeito desejado. Para utilização no tratamento das citadas doenças, uma dosé diária de ingrediente activo pode ser de cerca de 50 a 1000 mg.

As formas de dosagem (composições) apropriadas para a ad ministração contêm entre cerca de 1 miligrama e cerca de 100 mllj.

gramas de ingrediente activo por unidade. Nestas composições farmacêuticas, o Ingrediente activo deverá estar presente, geraj mente, em uma quantidade de cerca de 0,5 a 95 % em peso, baseado no peso total da composição.

ingrediente activo pode administrar-se oralmente, em formas solidas de dosagem, tais como cápsulas, comprimidos e pós ou em formas de dosagens líquidas, tais como elixires, xaropes e suspensões ou parentericamente, em formas de dosagens líquidas esterilizadas. Como alternativa, pode administrar-se por via sublingual, por intermédio de comprimidos, geles, pastas, discos ou pastilhas.

Ae cápsulas de gelatina contêm o ingrediente activo e veí culos em pó, tais como lactose, amido, derivados da celulose, este ar ato de magnésio, ácido esteárico e similares . Podem utilizar- se dissolventes similares para preparar os comprimidos.

Tanto os comprimidos como as cápsulas podem preparar-se sob a forma de produtos de libertação prolongada para fornecer liberta-

çSo contínua do medicamento, durante um período de horas. Os comprimidos podem revestir-se de açúcar ou película para masca rar qualquer sabor desagradável e proteger o comprimido da atmos fera, ou possuir revestimento entérico para a desintegração selectiva no trato gastro-intestinal.

As formas líquidas de dosagem para administração oral podem conter corantes e agentes correctivos do sabor para aumenmentar a aceitação do doente.

Em geral, a água, um óleo apropriado, uma solução salina, dextros© aquosa (glucose) e soluções açucaradas e glicóis, tais como propilenoglicol ou polietilenoglicol, são veículos apropria dos para soluções parentéricas. As soluções para administração parentérlca, de preferência, contêm um sal, solúvel na água, do ingrediente activo, agentes estabilizantes apropriados e, eventualmente, substâncias tampões. Agentes anti-oxidantes, tais como bissulfito de sódio, sulfito de sódio ou ácido ascórbico,

isolados ou associados, são agentes estabilizantes apropriados.

Também se utilizam o ácido cítrico e os seus sais e o sódio EDTA. Como aditamento, as soluções parentéricas podem conter preservan tes, tais como cloreto de benzalcónio, metil ou propil-paraben e clorobutanol.

Veículos farmacêuticos apropriados estão descritos em

Remlngton^s Pharmaceutical Sciences. A. Osol, um texto de refe^,J rência convencional neste campo.

As formas de dosagens farmacêuticas, apropriadas, para administração dos compostos da presente invenção, podem ilustrar-se da seguinte maneira:

• · e

Cápsulas

Um grande número de cápsulas prepara-se por meio de enchimento de cápsulas de gelatina endurecida de duas peças normalizadas , possuindo cada uma 100 miligramas do ingrediente activo em pÓ, 150 miligramas de lactose, 50 miligramas de celulose e 6 miligramas de estearato de magnésio .

Cápsulas de gelatina mole

Prepara-se uma mistura do ingrediente activo em um óleo digerível, tal como óleo de semente de soja, óleo de semente de algodão ou azeite e injecta-se por meio de uma bomba de deslocamento positivo dentro de gelatina para se formarem cápsulas de gelatina mole contendo 100 miligramas de ingrediente activo. Lavam-se e secam-se as cápsulas.

Comprimidos

Prepara-se um grande número de comprimidos por meio de processos convencionais, de maneira que a dosagem unitária seja de 100 mi^l gramas de ingrediente activo, 0,2 miligramas de dióxido de silicone cololdal, 5 miligramas de estearato de magnésio, 275 miligramas de celulose microcristalina, 11 miligramas de amido e 98,8 miligramas de lactose. Podem aplicar-se revestimentos apropriados para melhorar o sabor ou demorar a absorção.

Injectáveis

Prepara-se uma composição parentérica apropriada para administração por injecção, por meio da agitação de 1,5 % cm peso

. _ do Ingrediente activo em 10 «g em volume de propilenoglicol. „ Prepara-se a solução para o volume com água para injecção e esterilizada.

Suspensão

È

Prepara-se uma suspensão aquosa para administração oral de maneira que cada 5 mililitros contenham 100 miligramas de in ; gradiente activo, finamente dividido, 100 miligramas de benzoa1' i‘ to de sódio, 1,0 gramas de uma solução de sorbltol, U.S.P. e fW·· / 0,025 mililitros de baunilha.

“Η'¹ ê^{! :}

1.-

compostos

de fórmula

X'.·

Bx qual na

>

fórmula geral

em que

Z e Re-, considerados em conjunto, representam um grupo de formula geral

II —na qual t representa um numero de zero até 6 ;

R^ e R₂ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, halgeno-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, halogeno-alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 10 átomos de carbono ou N0₂, ou um grupo de fórmula geral (CH^gXR.?, XCH₂ (alcenilo C₂~Cg)R^ ou XCH₂(alcinilo)C₂C₉R₇; com a condição de R^ e R₂ não representarem simultaneamente um átomo de hidrogénio excepto quando R^ representa um grupo de fórmula geral

CO₂ ^R7 ^ou COR₇;

R_ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo NO~,CN

ou CONH2 ou, considerado em um grupo de fórmula geral
	0 0^1	ou
R^ e Κθ representam,	cada um

átomos de carbono ou CN, CH conjunto com , representa

um grupo alquilo com 1 a 4 OH ou CH₂OCH₂CH₂NH₂;

representa um grupo de fórmula geral CO₂R? ou COR?, quando R^ e R₂ não representam grupos de fórmula geral (CH^JqXR?, XCH₂ (alcenilo C₂~C₉)R₇ ou XCH₂ (alcinilo C^-C^?, e podem também representar um éster alquílico com 1 a 10 átomos de carbono ou um grupo CO₂CH₂ÇHCgH^, CC^CH^HC^H^,

NO₂ ou fenil-NHCO quando um dos símbolos R^ ou R₂ representa um grupo de fórmula geral (CH₂)qXR?,XCH₂(alcenilo C^-C^IR?

ou XCH₂ (alcinilo ^-C^R? ou considerados em conjunto com

Z_t representam um grupo de fórmula geral -(CH₂)_tO^; R? representa um grupo de fórmula geral -(A)_r~NH-Y-Ar’ ou

-(A)

^(CH2>n ^(CH2>n

N-Ar¹ z

em que A representa um grupo alquilo, de cadeia linear ou ramificada, alcenilo ou alcinilo;

Ar’ representa um grupo fenilo tendo ccmo substituinte(s) um ou dois átomos de halogêneo ou grupos alquilo com 1 a 4

átomos de carbono, halogeno-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, aleoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou NC>₂; 2-, 3-

ou 4-piridina; 2,6-pirimidina; ou um grupo de fórmula geral

&W' :

ou iSj.

na qual

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo OCH^;

R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo N0₂₁ alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;

X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um gtupo NH;

Y representa um grupo de fórmula geral (CH₂)q, (CH₂) 0, (CH₇) NH ou (CHJS; z n z n n representa, independentemente, o número 1,2 ou 3;

'ΐ')· p representa um número de zero até 10;

q representa zero, 1 ou 2; e r representa um número inteiro de 1 a 10 com a condição de:

(1) quando R^ representa um grupo de fórmula geral

CO₂R₇ e R? representa um grupo de fórmula geral

(CHZ z n
z	X
-(A) -N	N-Ar
D X (CH-)	/

ou

R₂ representa um grupo de fórmula geral (CH^gXR.?, então p não pode representar zero; e (2) quando R^ representa um grupo de fórmula geral COR^, então R-, deve representar um grupo de fórmula geral deve e dos seus sais (a) /

- (A) -N ^p \ (CH,) n X N-Ar' ^(CB2>n^Z representar zero;

aceitáveis em farmácia, caracterizado pelo facto:

de se fazer contactar um composto de fórmula geral

II na qual Ar, com um composto de

R_?OH ou em que n, para se obter um

R₃, R^ e Rg têm os significados definidos antes, fórmula geral _z(CH₉)_n

Z 2 ⁿx_ ,

H-N N-Ar' ^X(CH₂)_n^

R-, e Ar’, têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo de fórmula geral CO^Ry ou COR?; ou (b) de se fazer contactar um composto de fórmula geral

III na qual

representa um átomo de bromo, cloro ou iodo ou um grupo OTs, OMs ou OTf, com um composto de formula geral

H^N-(A)-Y-Ar ’ ou ^(CIJ2’n

N-Ar’ /

H-N (CH,)^Z z n ea que para se obter um composto um grupo de fórmula geral um grupo de fórmula geral

Rg, X, Y, de fórmula geral

ou r têm os significaI na qual Ar representa e R₂ representa (CH₂)_qXR₇;

(c) de se fazer contactar um composto de fórmula geral

na qual

R^^ representa um um grupo OTs, OMs átomo de ou OTf, bromo, cloro ou iodo ou com um composto de fórmula geral (CH_n) / H-N-(A)-Y-Ar* ou H-N ^X<CB₂>_n

em gue Ar, Ar’, R₃, R^, R^, A, Y, n e r têm os significados definidos antes, para se obter um composto de formula geral I na qual representa um grupo de fórmula geral COgR?.

Claims (24)

1. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral I na qual Ar representa um grupo de fórmula geral significado definido antes, na qual R^, Rg e Rg têm o caracterizado pelo facto de se correspondentemente substituídos.
2. 3,- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação. de compostos de fórmula geral I na qual um de R^ ou Rg representa um ãtomo de hidrogénio e o outro representa um átomo de cloro ou um grupo trifluorometilo, nitro ou OCH₃ ou um grupo de fórmula geral OR^, e Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. 4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre-

   R^, representa um grupo 0 , caracterizado pelo facto de se utilizar compostos tituídos.

   paração de compostos de fórmula geral I, na qual R₃ representa independentemente um grupo nitro ou, considerado em conjunto com /

   /
4. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual R^ e Κθ representam, cada um, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual R^ representa um grupo de fórmula geral CC^R·? ou COR^ e R^ e R₂ não representam um grupo de fórmula geral (CH^gXR.?, XCH^ (alcenilo C₂-Cg)R₇ ou XCH₂(alcinilo C^-C^lR?, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo éster alquílico com 1 a 10 átomos de carbono, nitro ou fenil·

   -NHCO e um de R^ ou R₂ representa um grupo de fórmula geral ORy, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R? representa um grupo de fórmula geral -(CH₂) -NH(CH₂)_n-0-Ar', ou

   Ar' representa um grupo ou 2,6-pirimidina, caraeterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   I
8. 9.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R, representa, independentemente,um grupo nitro ou,

   R., representa o grupo cada um, um grupo alquilo considerado em conjunto com e Εθ representam, a 4 átomos de carbono, hidrogénio ou de cloro ou um grupo trifluorometilo, nitro ou

   R$ representa um grupo éster alquílico com 1 a 10 átomos de carbono, NO^ ou fenil-NHCO, um dos símbolos R^ ou representa um grupo de fórmula geral OR? e o outro representa um ãtomo de

   OCH^; e Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. 10.- Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R? representa um grupo de fórmula geral -(CH_) -NH(CH_n) -O-Ar' ou

   2 r 2 n

   -Ar'

   -piridina pelo facto de caracterizado se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. 11.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual um dos símbo-

    94los R^ ou R₂ representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um átomo de cloro ou um grupo trifluorometilo, nitro ou metoxi, R_g representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, R₃ representa, independentemente, un grupo NC^ ^ouz considerado em conjunto ocm R^, re0 presenta um grupo ' ^R4 ^e ^6 ^reP^rGSentain' cada um, um grupo alquilo com 1 a\/^ 4 átomos de carbono e R^ representa um

    I grupo de fórmula geral CO^R^ ou COR^, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. 12.- Processo de acordo com a reivindicação 11, para a preparação de compostos de fórmula geral

    I na qual R?

    representa um grupo de fórmula geral -(ΟΙ^^-ΝΗ (CI^^-O-Ar¹ ou em que

    Ar ’ representa um grupo

    2-piridina

    -95ou 2,6-piriinidina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. 13. - Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo N0₂, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. 14. - Processo de acordo com a reivindicação 12, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo N0₂, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. 15.- Processo de acordo com a reivindicação 13, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R$ representa um grupo CO^CH^ ou NO^ e R_ um grupo de fórmula geral

    Ar' representa um grupo och₃ och₃ caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. 16,- Processo de acordo com a reivindicação 14, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo de fórmula geral <ch₂)₂

    N-Ar' (CHj) j/

    Ar' representa um grupo caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
16. 17. - Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação do éster l,4-dihidro-2,6-dimetil-5-nitro-4-/' 3-(trifluorometil)-1-piperazinil Z-etílico do ácido 3-piridino-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17. 18. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do éster 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/'3- (2-( (4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil)betoxi)-fenil J7-5-nitro-metílico do ãcido 3-piridinocarboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
18. 19. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do éster 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/~2-(2-((4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil))-etoxi)-fenil_7~S-nitro-metílico do ácido 3-piridinocarboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
19. 20. - Processo de acordo com a reivindicação l,para a preparação do éster 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/'2-(2-((4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil))-etoxi)-3-(trifluorometil)-fenil_7-5-nitro-metílico do ácido 3-piridinocarboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .

    ] -98f *
20. 21. - Processo de acordo com a reivindicação 1_? para a preparação do éster l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/2-(3-((4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil))-propoxi)-fenil_7-5-metílico do acido 3-piridinocarboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
21. 22. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do éster l,4-dihidro-2,6-dimetil-5-nitro-4-/^_2-(4-(4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil)-butoxi)-fenilJ-metílico do ácido 3-piridinocarboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
22. 23. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do éster 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/2-(5-(4- (2-metoxifenil)-1-piperazinil)-pentoxil)-fenil _7~5-nitro-metílico do ácido 3-piridinocarboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
23. 24. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do éster 1,4-dihidro-4-/~2-(10-(4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil)-deciloxi)-fenil _7-5-nitro-metílico do ácido 3-piridinocarboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
24. 25.- Processo para a preparação de composições farmacêu

    99/ c

    ticas apropriadas para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva em um mamífero, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 24, com um veículo aceitável em farmácia.