NO171909B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO171909B
NO171909B NO873240A NO873240A NO171909B NO 171909 B NO171909 B NO 171909B NO 873240 A NO873240 A NO 873240A NO 873240 A NO873240 A NO 873240A NO 171909 B NO171909 B NO 171909B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
preparation
phenyl
dihydro
nitro
formula
Prior art date
Application number
NO873240A
Other languages
English (en)
Other versions
NO873240L (no
NO873240D0 (no
NO171909C (no
Inventor
Alexander Lawrence Johnson
Petrus Bernardus Ma Timmermans
Philip Ma
Ruth Richmond Wexler
Original Assignee
Du Pont Merck Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont Merck Pharma filed Critical Du Pont Merck Pharma
Publication of NO873240D0 publication Critical patent/NO873240D0/no
Publication of NO873240L publication Critical patent/NO873240L/no
Publication of NO171909B publication Critical patent/NO171909B/no
Publication of NO171909C publication Critical patent/NO171909C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridiner, og i særdeleshet slike 1,4-dihydropyridiner som både har calciumagonist- og a^-antagonistaktivitet og som kombinerer både calciumagonist- og c^-antagonistaktivitet og er anvendbare ved behandling av kongestiv hjertesvikt.
I løpet av de siste ti år er dihydropyridin-calciumantagonister blitt vidt kjente terapeutiske midler med vasodilatoregenskaper som kan anvendes som antihyper-tensive midler og koronare midler. Mer nylig er det blitt funnet at små strukturelle modifikasjoner gir dihydropyridiner med effekt diametralt motsatt de av calciumantagonistene. I motsetning til calciumantagonistene akti-verer dihydropyridiner slik som Bay K8644 og CGP28392, innstrømningen av calciumioner og produserer derfor positiv inotrop og vasokonstriktor-effekt. Bay K8644 er mer enn 10 ganger så kraftig som calciumagonist enn CGP28392.
Bay K8644 er imidlertid toksisk fordi det forårsaker
koronar vasokonstriksjon og er derfor bare anvendbart som et terapeutisk verktøy for å fastslå funksjonen av calcium-inngangsblokkere, men er ikke anvendbart i legemidler som et cardiotont middel.
Representative eksempler på teknikkens stand innen dihydropyridin-calciumagonister er U.S. patentskrift 4.248.873, publisert Europapatentsøknad 0071819, U.S. patentskrift 4.537.881 og U.S. patentskrift 4.532.248. Litteratur-referanser innbefatter M. Schram, et al., Nature, 303, 535
(1983) ; M. Schram et al., Arzneim-Forsch., 33, 1268 (1983);
P. Erne et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 118, 842
(1984) .
Å kombinere calciumagonistegenskaper og a^-adrenerge, blokkerende egenskaper i en enkel molekylstruktur utgjør et nytt og attraktivt prinsipp for behandling av kongestiv hjertesvikt. Kombinasjonen av disse to prinsipper gir en ny klasse av cardiotone midler som har liten hjertestimuler-ende effekt i kombinasjon med uttalte vasodilaterende egenskaper. De ugunstige karforsnevrende egenskaper som normalt er forbundet med dihydropyridin-calciumagonister, minimeres ved innbefattelse av a^-adrenerge, blokkerende egenskaper som forårsaker dilasjon av den perifere vaskulatur.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori Ar er
hvori
R<9>= H,
R<1>= H, C^-C^alkoxy, ni tro, halogen, C^-C^alkenyl,
R<2>= trifluormetyl, halogen eller, der n=1-12 og Ar' er fenyl, eventuelt substituert med C^- C^ alkoxy eller trifluormetyl, eller Ar' er 2-pyrimidinyl eller 2-pyridyl, m = 0 eller 1 og alk er C^-Cg alkylen, ellerR<2>kan være er som ovenfor definert, eller R er (CH2)2-NH-(CH2)2-0-Ar' eller C^-C^alkyl, eller R5 er CONHPh forutsatt at når R<2>er trifluormethyl eller halogen, så er R<5>forskjellig fra alkoxykarbonyl og fenylcarbamoyl, og når R5 er fenylcarbamoyl eller alkoxykarbonyl, så er R2 forskjellig fra trifluormethyl eller halogen,
R3er N02, CN eller er sammen med R<4>,
R<4>og R<6>er uavhengig alkyl med 1-4 carbonatomer eller CH20(CH2)2NH2.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan eksistere som optiske isomerer, og både de racemiske blandinger av disse isomerer såvel som den individuelle optiske isomer som utviser agonistaktivitet, er innen oppfinnelsens ramme. De racemiske blandinger kan separeres i deres individuelle isomerer etter velkjente teknikker slik som separasjon av de diastereomere salter dannet med optisk aktive syrer, etterfulgt av en omdannelse tilbake til det optisk aktive 1,4-dihydropyridin.
Foretrukne forbindelser er de av formel (I) hvori:
b) R<1>er hydrogen, ogR<2>er Cl, CF3, N02, OCH3eller c) R3 er N02eller er sammen med R<4> d)R<4>og R6 er uavhengig alkyl med 1-4 carbonatomer eller CH2OCH2CH2NH2 ; e) R<5>er C02R<7>;
f)R<7>er -(CH2)2-NH-(CH2),-0-Ar' , eller
hvori Ar' er
eller 2,6-pyrimidin, og
g) R<9>er H; og
n, r, R4 og R<6>er som tidligere definert.
De mest foretrukne er forbindelser hvori:
alkylester med 1-10 carbonatomer; b) R<3>er N02;c)R<4>=R<6>er alkyl med 1-4 carbonatomer, fortrinnsv..-3
2-pyridin eller 2,6-pyrimidin; og
r er som tidligere definert.
Spesielt foretrukne forbindelser er:
a) 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-nitro-4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]-[2-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-ester-3-pyridincarboxylsyre. b) l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(2-(4- (2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl)-ethoxy)-fenyl]-5-nitro-methylester-3-pyridincarboxylsyre. c) l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(2-(4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl)-ethoxy)-fenyl]-5-nitro-methylester-3-pyridincarboxylsyre. d) l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(2-(4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl)-ethoxy)-3-trifluormethyl)-fenyl]-5-nitro-methylester-3-pyridincarboxylsyre. e) l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3-(4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl)-propoxy)-fenyl]-5-nitro-methylester-3-pyridincarboxylsyre. f) l,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-nitro-4-[2-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butoxy)-fenyl]-methylester-3-pyridincarboxylsyre. g) l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(5-(4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl)-pentoxyl)-fenyl]-5-nitro-methylester-3-pyridincarboxylsyre. h) l,4-dihydro-4-[2-(10-(4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl)-decyloxy)-fenyl]-5-nitro-methylester-3-pyridincarboxylsyre.
Dihydropyridinene av generell formel (I) kan fremstilles ved de fremgangsmåter som er illustrert i det etterfølgende. Det skal forstås at i alle av disse fremgangsmåter har R1, R2, R3, R4, R<5>, r6, R7, R9fAr>Ar.fX, n, m og r de ovenfor angitte betydninger. Metodene A-E er hovedsakelig de samme som metodene beskrevet i US patentskrift 4.448.964.
Denne metode utføres under anvendelse av den prosess som er beskrevet i H. Herbert Fox et al., J. Org. Chem., 16, 1259 (1951).
Reaksjonen utføres i en blanding av et likt molarforhold av utgangsforbindelsene II, III og IV eller II,
III', IV<1>i nærvær av et alkoholisk løsningsmiddel slik som methanol, ethanol, i-propanol, n-butanol etc, et aromatisk hydrocarbon slik som benzen, toluen, etc, en ether slik som tetrahydrofuran (THF), dioxan, etc, et halogenert hydrocarbon slik som kloroform, carbontetra-klorid, etc, et aprotisk, polart løsningsmiddel slik som acetonitril, dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxyd (DMSO), etc, eller lignende, ved en temperatur i området fra romtemperatur til 200°C, fortrinnsvis 60-110°C. Separering av det ønskede produkt fra reaksjonsblandingen ut-føres med konvensjonelle teknikker slik som filtrering, ":;r:rr::9' —^ on^ Iommir omkrystaI1.
B. Loev et al., J. Med. Chem., _17, 956 (1974).
Reaksjonen utføres i en ekvimolar blanding av forbindelse II, IV og IV med en lik eller overskytende molar mengde av ammoniakkgass eller et salt derav i nærvær av et løsningsmiddel under anvendelse av de reaksjonsbeting-elser som er beskrevet i metode A.
Metoden utføres i henhold til den prosedyre som er beskrevet av M. Iwanami et al., Chem. Pharm. Bull., 27, 1426 (1979), under anvendelse av enten forbindelser av formel V og III<1>eller III og VI som utgangsmaterialer. Reaksjonen ifølge metode D utføres under anvendelse av V og IV eller VI og IV som utgangsmaterialer med lik eller overskudd molarmengde av gassformig ammoniakk eller et salt derav.
T. Shibanuma et al., Chem. Pharm. Bull., 28.'2809
(1980).
Reaksjonen ifølge metode E utføres med en blanding av forbindelse VII og VIII i et molarforhold 1,0:0,9 og 1,0:3,0 i et egnet løsningsmiddel ved en temperatur i området fra -7 8° til 100°C, fortrinnsvis ved -20 til 10°C. Separering av det ønskede produkt fra reaksjonsblandingen utføres ved konvensjonelle operasjoner slik som filtrering, konsentrering, ekstraksjon, kolonnekromatografi, omkrystallisering, etc.
Ved denne metode er R<11>definert som Br, Cl, I, tosylat (OTs), mesylat (OMs) eller triflat (OTf). Reaksjonen ut-føres ved omsetning av forbindelse IX og X eller XI og X i et molarforhold på 1,0:1,0 til 1,0:3,0 i nærvær av en alkohol slik som methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, etc, et aromatisk hydrocarbon slik som benzen, to luen, etc, et halogenert hydrocarbon slik som kloroform, carbon-tetraklorid etc, en ether slik som THF, dioxan, etc, eller et aprotisk løsningsmiddel slik som acetonitril, DMF, DMSO, etc, ved en temperatur i området fra romtemperatur til 200°C, fortrinnsvis 100 til 150°C. Separering av det ønskede produkt fra reaksjonsblandingen utføres ved konvensjonelle operasjoner slik som filtrering, konsentrering, ekstraksjon, kolonnekromatografi, omkrystallisering, etc En resulterende basisk forbindelse kan omdannes til et tilsvarende syreaddisjonssalt ved omsetning av dette med en uorganisk eller organisk syre, hvilket er velkjent innen faget. Terapeutisk anvendbare syrer innbefatter f.eks. uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovel-syre, fosforsyre, salpetersyre, etc, eller organiske syrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, maleinsyre, vinsyre, ascorbinsyre, etc.
Fremstilling av forbindelsene av formel I illustreres ytterligere i de etterfølgende eksempler. I disse eksempler er alle temperaturer angitt i grader Celsius, og deler og prosenter er på vektbasis med mindre annet er angitt.
Eksempel 1
DEL A: Fremstilling av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-nitro-4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]-(2-klorethyl)- ester- 3- pyridincarboxylsyre
En blanding av 11,2 g (62,4 mmol) 3-trifluormethyl-benzaldehyd, 6,5 g (62,4 mmol) nitroaceton og 10 g (62,4 mmol) 3-amino-3-klorethyl-acetoacetat i 200 ml absolutt ethanol ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Det urene, faste resi-duum ble renset ved kolonnekromatografi (230-440 mesh silicagel, elueringsmiddel: 70% ether i petroleumether til 100% ether) under dannelse av 11,1 g (43% utbytte) av rent produkt som en gul, krystallinsk forbindelse.
<1>H NMR (CDC13) S: 2,32 (s, 3H); 2,51 (s, 3H); 3,62 (t, 2H) ; 4,30 (m, 2H); 5,45 (s, 1H); 7,01 (brs, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,59 (s, 1H). Massespektrum m/e 404,0737 (M<+>, beregnet for C16H16<N>2°4<F>3C1 404,0750).
DEL B: Fremstilling av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-nitro-4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]-[2-[4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl]-ethyl]ester-3-pyridincarboxylsyre Til blandingen av 3,38 g (8,3 mmol) av det ovenfor angitte klorid, 700 mg (8,3 mmol) natriumbicarbonat og 50 mg kaliumjodid i 75 ml n-butanol ved romtemperatur under nitrogen ble tilsatt 1,93 g (10,0 mmol) 1-(o-methoxyfenyl)-piperazin. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbake-løpskjøling i 5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble 50 ml mettet, vandig NaCl tilsatt til blandingen, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med ethylacetat
(EtOAc; 4 x 50 ml). De kombinerte, organiske løsningsmidler ble tørket over magnesiumsulfat (MgSO^) og konsentrert under dannelse av 7,2 g av et lyst gult, fast materiale som ble renset ved flashkolonnekromatografi (elueringsmiddel: 70% ether i petroleumether til ether) under dannelse av 3,42 g (74% utbytte) av et gult, krystallinsk produkt; smp. 180-183°C.
<!>h NMR (CDC13)<5: 2.36 (s, 3H); 2.51 (s, 3H); 2.64 (m, 6H); 3.05 (ra, 4H); 3.86 (s, 3H); 4.21 (t, 2H); 5.47 (s, 1H); 6.78-6.99 (m, 5H); 7.26-7.55 (m, 4H). Massespektrum m/e 560.2217 (M+, beregn, for C28H31N4O5F3560.2246).
Eksempel 2
Fremstilling av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-nitro-4-[2-(trifluormethyl)-fenyl]-[2-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]- ethyl3- ester- 3- pyridincarboxylsyre
Til en omrørt suspensjon av 1,5 g (4,3 mmol) syre i 19 ml tørt methylenklorid ved 4° og under nitrogen ble det tilsatt 1,01 g (4,4 mmol) PCl^i små porsjoner. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Etter avkjøling til -15° ble en løsning av 1,37 g (5,8 mmol) 4-(o-methoxyfenyl)-1-piperazinethanol i 5,4 ml tørt methylenklorid dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -15 til 0° i 3 timer. Blandingen ble deretter vasket med kald, mettet, vandig natriumcarbonat etterfulgt av vann. Den organiske fase ble tørket (MgSO^) og konsentrert. Det faste resi-duum ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: 20% hexan i EtOAc) under dannelse av 1,0 g av gult, fast materiale som ble omkrystallisert med butylklorid/methanol under dannelse av 790 mg (33% utbytte) av produkt som en gul, krystallinsk forbindelse; smp. 125-126°.
<*>H NMR (CDC13)5: 2.33 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 2.50-2.70 (m, 6H); 2.83-3.10 (m, 4H); 3.86 (s, 3H); 4.00-4.33 (m, 2H), 5.97 (s, 1H); 6.20 (s, 1H), 6.77- ;7.00 (m, 4H); 7.33-7.77 (m, 4H). ;Forbindelsene ifølge eksempel 1 og 2 er oppført i tabell 1 sammen med andre forbindelser som ble eller kan fremstilles ved de metoder som er beskrevet i eksempel 1 og/eller 2. ; a: NMR: (CDCl3)ff 2.29 (s, 3H); 2.45 (s, 3H); 2.63 (ra, 6H); ;3.03 (m, AH); 3.85 (s, 3H); A.20 (t, 2H); 5.76 (s, 1H); ;6.83-7.Al (m, 9H). ;b: Massespekt. 589,27 (beregn. 589,26 M+H). ;c: Massespekt. 589,28 (beregn. 589,26 M+H). ;Eksempel 58 ;DEL A: Fremstilling av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-[4-[2-(2-klorethoxy)]fenyl]-5-nitro-methylester-3-pyridincarboxylsyre ;Dihydropyridinet kan fremstilles ved prosedyren beskrevet i del A i eksempel 1 i 40% utbytte; smp. 212-214°C. ;<!>h NMR(DMSO-d6)<5: 2.24 (s, 3H); 2.47 (s, 3H); ;3.51 (s, 3H); 3.90 (t, J = 5.73 Hz, 2H); 4.21 (m, 2H); ;5.41 (s, 1H); 6.87 (t, J = 7.31 Hz, 1H); 6.93 (d, J = ;8.28 HZ, 1H); 7.10 (d, J = 8.74 Hz, 1H); 7.17 (t, J = ;7.45 Hz, 1H); 9.50 (br s, 1H). ;DEL B: Fremstilling av 1, 4-dihydro-2,6-dimethyl-[4-[2-(2-(4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl))-ethoxy]-fenyl]- 5- nitro- methylester- 3- pyridincarboxylsyre ;Til en blanding av 2,0 g (5,46 mmol) av det ovenfor erholdte dihydropyridin, 458 mg (5,46 mmol) natriumbicarbonat og 50 mg kaliumjodid i 150 ml n-butanol ble tilsatt 1,36 g (7,09 mmol) 1-(o-methoxyfenyl)-piperazin. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble 100 ml mettet, vandig NaCl tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med ether (4x100 ml). De kombinerte, organiske løsningsmidler ble tørket (MgS04) og konsentrert. Det urene materiale ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: 50% ether i EtOAc) under dannelse av 1,75 g (62% utbytte) produkt som en gul, krystallinsk forbindelse; smp. 185-186°C. ;3-H NMR (DMSO-d6)<5: 2.28 (s, 3H); 2.51 (s, 3H); 2.71 (m, 6H); 3.02 (m, 4H); 3.56 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 4.10 (m, 2H); 5.49 (s, 1H); 6.90-7.21 (m, 8H); 9.52 (br ;s, 1H). ;Eksempel 59 ;DEL A: Fremstilling av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(5-klorpentoxy)-fenyl]-5-nitro-methylester-3-pyridincarboxylsyre ;Dihydropyridinet ble fremstilt ved den metode som er beskrevet i del A i eksempel 1 i 32% utbytte (23,7 g); smp. 153-155°.<X>H NMR (aceton d6) S: 1.58 (m, 2H); 1.80 (m, 4H); 2.27 (s, 3H); 2.47 (s, 3H); 3.53 (s, 3H); 3.67 (t, 2H); 3.93 (t, 2H); 5.52 (s, 1H); 6.79 (m, 2H); 7.10 (m, 2H); 9.34 (br s, 1H). Massespektrum m/e 565.32 (M+ beregn, for C31H4o<N>406, 565.30). ;DEL B: Fremstilling av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(5-(4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl)-pentoxyl)-fenyl]- 5- nitro- methylester- 3- pyridincarboxylsyre ;Produktet ble erholdt ved den metode som er beskrevet i del B i eksempel 1 i 80% utbytte (8,5 g). ;<i>H NMR (CDC13)5: 1.70 (m, 6H); 2.26 (s, 3H); 2.40 (m, 2H); 2.45 (s, 3H); 2.71 (m, 4H); 3.12 (m, 4H); 3.59 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 3.90 (m, 2H); 5.57 (s, 1H); 6.50-7.50 (m, 9H). Massespektrum m/e 565.32 (m+ beregn, for C31<H>4oN406, 565.30). ;Eksempel 60 ;DEL A: Fremstilling av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-klorbutoxy)-fenyl]-5-nitro-methylester-3-pyridincarboxylsyre ;Dihydropyridinet ble fremstilt ved den prosedyre som er beskrevet i del A i eksempel 1 i 32% utbytte (2,5 g); smp. 183-185°.<X>H NMR (aceton d6) 6: 2.00 (m, 2H); 2.31 (s, 3H); 2.49 (s, 3H); 3.56 (s, 3H); 3.74 (m, 2H); 4.02 (m, 2H); 5.63 (s, 1H); 7.00 (m, 4H); 8.50 (br s, 1H). Massespektrum m/e: 394.1271 (M+ beregn, for C19H23C1N2°5/394.1290). ;DEL B: Fremstilling av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-nitro-4-[2-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butoxy)- fenyl]- methylester- 3- pyridincarboxylsyre ;Produktet ble erholdt i 82% utbytte (1,5 g) under anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i del B i eksempel 58. ;<!>h NMR (CDC13)5: 1.70 (m, 4H); 2.25 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 2.57 (m, 6H) 3.54 (m, 4H); 3.59 (s, 3H); 3.93 (m, 2H); 5.58 (s, 1H); 6.59 (t, 2H); 6.80 (t, 2H); 7.11 (t, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.47 (t, 1H); 7.85 (s, 1H); 8.19 (d, 2H). Massespektrum m/e: 523.27 (m+ beregn, for C27<H>34<N>605/523.27). j ;Eksempel 61 ;DEL A: Fremstilling av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(10-bromdecyloxy)-fenyl]-5-nitro-methylester-3-pyridincarboxylsyre ;Dihydropyridinet ble fremstilt ved prosedyren beskrevet i del A i eksempel 1 i 27% utbytte (2,7 g) ; smp. 122-125°.<3->H NMR (aceton d6) 6: 1.35 (m, 14H); 2.05 (m, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.48 (s, 3H); 3.56 ;(s, 3H); 3.57 (m, 2H); 3.95 (t, 2H); 5.59 (s, 1H); 6.73-7.30 (m, 4H); 8.46 (br s, 1H) . Massespektrum m/e:523.18 (m+ beregn, for C25<H>35BrN205, 523.18). ;DEL B: Fremstilling av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(10-(4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl)-decyloxy)-fenyl]- 5- nitro- methylester- 3- pyridincarboxylsyre ;Produktet ble fremstilt i 81% utbytte (1,7 g) under anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i del B i eksempel 58. ;<!>h NMR (CDCl3)ff: 1.31 (m, 16H); 2.26 (s, 3H); 2.28 (m, 2H); 2.44 (s, 3H); 2.65 (m, 4H); 3.11 (m, 4H); 3.59 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 3.88 (m, 2H); 5.60 (s, 1H); 6.45 (br s, 1H); 6.70-7.30 (m, 8H) . Massespektrum m/e: 635.46 ;(M+ beregn, for C36H5oN406, 635.38). ;Eksempel 62 ;DEL A: Fremstilling av [4-[3-(3-klorpropoxy)-fenyl]]-2-methyl-5-oxo-1,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]-methylester- 3- pyridincarboxylsyre ;Dihydropyridinlactonet ble fremstilt ved den prosedyre som er beskrevet av S. D. Young, Synthesis, 617-618, 1984, fra det tilsvarende 4-aryl-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dimethylcarboxylat i 42% utbytte ;(0,42g). 1H NMR (CDCl3)5: 2.18 (t, 2H); 2.34 ;(S, 3H); 3.58 (S, 3H); 3.70 (t, 2H); 4.05 (t, 2H); 4.54 ;(d, 2H); 4.84 (s, 1H); 6.68 (d, 1H); 6.80 (d, 2H); 7.16 ;(t, 1H); 8.18 (br s, 1H). ;DEL B: Fremstilling av [4-(3-(3-(4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl)-propoxy))-fenyl]-2-methyl-5-oxo-1,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]-methylester-3-pyridincarboxylsyre ;Dette produkt ble fremstilt ved samme prosedyre som er beskrevet i eksempel 58, del B (72% utbytte, 0,55 g). ;<*>H NMR (CDC13)<5: 2.02 (s, 3H); 2.60 (m, 6H);
3.08 (m, 4H); 3.55 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.0 (t, 2H);
4.71 (s, 2H); 4.80 (s, 1H); 6.71 (d, 1H); 6.91 (m, 6H);
7.14 (t, 1H); 9.37 (br s, 1H).
Forbindelser angitt i tabell 2, ble fremstilt under anvendelse av de metoder som er beskrevet i eksempel 58-62 og de metoder som er beskrevet ovenfor.
a NMR: (Aceton d6)<5 2.36 (s, 3H); 2.54 (s, 3H);
2.68 (m, 4H); 2.78 (t, 2H); 3.03 (m, 4H); 3.65 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 4.10 (t, 2H); 5.40 (s, 1H); 6.75 (m, 1H); 6.75 (m, 1H); 6.89 (rn, 6H); 7.15 (t, 1H);
8.54 (br s, 1H).
b NMR: (CDC13)5 2.27 (s, 3H); 2.48 (s, 3H); 2.60-3.30 (m, 10H); 3.63 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 4.07-4.23 (m, 2H); 5.63 (s, 1H); 6.71-7.01 (m, 8H).
c Massespekt.: 551.4 (M+H)
d Massespekt.: 567 (M+H)
e NMR: (CDC13) 6: 1.75 (m, 4H); 2.35 (s, 3H); 2.49
(m, 2H) 2.51 (s, 3H); 2.70 (m, 4H); 3.15 (m, 4H);
3.68 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 3.99 (m, 2H); 5.41 (s, 1H); 6.75 (m, 1H); 6.90 (m, 7H); 7.17 (t, 1H).
f Massespekt.: 561.2746 (Beregn. 561.2713)
g Massespekt.: 595 (M+H)
h Massespekt.: m/e 580.99 (Beregn. 581.30 M+H)
i NMR: (CDCI3) 6: 1.58 (m, 4H); 1.86 (t, 2H); 2.25
(s, 3H); 2.43 (m, 2H); 2.47 (s, 3H); 2.68 (m, 4H);
3.11 (m, 4H); 3.63 (s, 3H) 3.79 (s, 3H); 3.90 (m, 2H); 5.62 (s, 1H); 6.72 (t, 1H); 6.90 (m, 6H); 7.23 (s, 1H).
j Massespekt.: m/e 609.34 (Beregn. 609.33)
k Massespekt.: m/e 564.2999 (Beregn. 56A.29A8)
1 Massespekt.: 578 (M<+>); 579 (M+H)
m Massespekt.: m/e 611.3107 (Beregn. 611.3107)
n Massespekt.: 522.27 (Beregn. 522.27 M+H)
o NMR: (CDC13) 6: 1.75 (t, 3H); 2.00 (m, 2H); 2.32
(s, 3H); 2.50 (s, 3H); 2.60 (m, 2H); 2.70 (m, AH); 3.IA (m, AH); 3.85 (s, 3H); A.00 (t, 2H); A.12 (q,
2H); 5.38 (s, 1H); 6.75 (m, 1H); 6.90 (m, 7H); 7.17
(t, 1H)
p Massespekt.: 549.38 (Beregn. 5A9.27 M+H)
q Massespekt.: 551.35 (Beregn. 551.28 M+H)
r Massespekt.: 633.26 (Beregn. 633.29 M+H)
s Massespekt.: 5A9.16 (Beregn. 5A9.27M+H)
t Massespekt.: 5A7.29 (Beregn. 5A7.25 M+H)
u Massespekt.: 521.33 (Beregn. 521.28 M+H)
v Massespekt.: 541.24 (Beregn. 541.22 M+H)
w Massespekt.: 565.32 (Beregn. 565.30 M+H)
x Massespekt.: 537.28 (Beregn. 537.2<7><M+H>)
y Massespekt.: 582.27 (Beregn. 582.2<6><M+H>)
<«>Massespekt.: 596.3<1>(Beregn. 596.27<M+H>)
aa NMR: (CDCI3) 6: 2.03 (m, 2H); 2.31 (s, 3H); 2.55
(s, 3H); 2.70 (m, 6H); 3.10 (m, AH); 3.61 (s, 3H);
3.85 (s, 3H); 3.92 (m, 2H); 5.18 (s, 1H); 6.90 (m, 5H); 7.45 (bs, 1H); 7.60 (m, 2H).
bb Massespekt.: 610.28 (Beregn. 610.29 M+H)
cc Massespekt.: 633.24 (Beregn. 633.22 M+H)
dd Massespekt.: 591.37 (Beregn. 591.32 M+H)
ee Massespekt.: 599.29 (Beregn. 599.26 M+H)
ff NMR: (CDCI3) 6 1.35 (s, 9H); 1.72 (m, 4H); 2.25
(s, 3H); 2.46 (s, 3H); 2.50 (m, 2H); 2.68 (m, 4H);
3.10 (m, 4H); 3.90 (s, 3H); 5.45 (s, 1H); 6.90 (m, 8H); 7.30 (t, 1H).
gg Massespekt.: m/e 582.38 (M+Beregn, for C29<H>35<N>5O8,
582.26)
hh Massespekt.: tn/e 596.43 (M<+>Beregn, for C35<H>37<N>50s,
596.27)
ii Massespekt.: m/e 610.19 (M+ Beregn, for C31<H>39<N>508,
610.29)
jj NMR: (CDCI3) 6<:>2.30 (s, 3H); 2.47 (s, 3H); 2.69
(m, 4H); 2.85 (t, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.86 (m, 4H);
4.12 (t, 2H); 5.64 (s, 1H); 6.50 (m, 2H); 6.84 (t, 2H); 7.13 (m, 1H); 7.27 (d, 1H); 8.32 (d, 2H).
Massespekt.: m/ e 495.17 (M+ Beregn, for C25<H>30N6O5, 495.23)
kk NMR: (Aceton d6) 6: 1.65 (m, AH); 1.85 (m, 2H);
2.32 (s, 3H); 2.51 (s, 3H); 2.A8 (tn, 6H); 3.5A (s, 3H); 3.81 (t, AH); 3.97 (t, 2H); 5.57 (s, 1H); 6.53 (t, 1H); 6.86 (t, 1H); 6.90 (d, 1H); 7.09 (t, 1H);
7.22 (d, 1H); 8.29 (d, 2H); 8.86 (br s, 1H). Massespekt.: m/e 537.3A (M<+>Beregn, for C28<H>36<N>6°5» 537.26) 11 NMR: (CDC13) 6 1.92 (t, 2H); 2.11 (s, 3H); 2.56 (m, 6H); 2.59 (s, 3H); 3.82 (m, AH); 3.95 (d, 2H); 5.A3 (s, 1H); 6.51 (t, 1H); 6.73 (d, 1H); 6.81 (d,
2H); 7.01 (t, 1H); 7.2A (m, 2H); 7.56 (d, 2H); 8.30 (d, 2H); 9.03 (br s, 1H); 9.32 (br s, 1H).
mm NMR: (CDCI3) 6 1.A6 (m, 6H); 1.62 (m, 2H); 2.30 (s,
3H); 2.A8 (s, 3H); 2.56 (m, 6H); 3.59 (s, 3H); 3.86 (m, AH); 3.93 (t, 2H); 5.62 (s, 1H); 6.A9 (t, 1H);
6.81 (t, 2H); 7.11 (t, 1H); 7.28 (d, 2H); 8.32 (d, 2H).
nn NMR: (CDCI3) 6: 1.97 (m, 2H); 2.10 (s, 3H); 2.3A
(s, 3H); 2.60 (m, 6H); 3.11 (m, AH); 3.58 (s, 3H);
3.86 (s, 3H); A.02 (t, 2H); A.57 (s, 1H); 6.23 (br s, 1H); 6.75-7.02 (m, 7H); 7.20 (t, 1H). Massespekt.: m/e 516.2736 (Beregn, for C30<H>36N4O4, 516.2736)
00NMR: (Aceton d6) 6: 1.87 (m, AH); 2.38 (s, 3H);
2.70 (m, 6H); 3.51 (s, 3H); 3.60 (t, 2H); 3.91 (m, AH); A.73 (s, 2H); 5.17 (s, 1H); 6.53 (t, 1H); 6.83 (t, 2H); 7.16 (m, 2H); 8.30 (d, 2H); 8.72 (br s, 1H).
pp NMR: (CDCI3) 6: 1.55 (m, AH); 1.83 (m, 2H); 2.03
(m, 2H); 2.A5 (t, 2H); 2.67 (m, AH); 2.97 (t, 2H);
3.10 (m, AH); 3.58 (s, 3H); 3.62 (t, 2H); 3.83 (s, 3H); 3.95 (t, 2H); A.69 (ABq, 2H); 5.63 (s, 1H);
6.86 (m, AH); 7.18 (m, AH); 8.6A (br s, 1H). Massespekt.: m/e 62A.1A (M<+>Beregn, for C33<H>45<N>5O7, 62A.3A).
qq NMR: (CDC13) 6: 2.26 (s, 3H); 2.47 (s, 3H); 2.73
(m, AH); 2.93 (m, 2H); 3.63 (s, 3H); 3.78 (s, 3H);
3.90 (m, AH); A.16 (t, 2H); 5.66 (s, 1H); 6.A8 (t, 1H); 6.73 (d, 1H); 6.87 (m, 2H); 7.03 (br s, 1H);
8.31 (d, 2H). Massespekt.: m/e 525.36 (M<+>Beregn, for C26H32N606, 525.25).
rr NMR: (CDCI3) 6: 1.7A (m, AH); 2.3A (s, 3H); 2.A6
(t, 2H); 2.66 (m, AH); 3.09 (m, AH); 3.56 (s, 3H);
3.85 (s, 3H); 3.9A (t, 2H); A.55 (dd, 2H); A.85 (s, 1H); 6.50-7.50 (m, 8H); 7.69 (br s, 1H).
ss NMR: (CDCI3) 6: 1.73 (m, AH); 2.03 (s, 3H); 2.33
(s, 3H); 2.A7 (t, 2H); 2.67 (m, AH); 3.11 (m, AH);
3.57 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 3.97 (t, 2H); A.57 (s, 1H); 6.30 (br s, 1H); 6.80 (m, 7H); 7.20 (t, 1H).
tt NMR: (CDCI3) 611.80 (m, AH); 1.97 (s, 3H); 2.32
(s, 3H); 2.50 (t, 2H); 2.68 (m, AH); 3.11 (m, AH);
3.52 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); A.03 (t, 2H); 5.09 (s, 1H); 6.01 (br s, 1H); 6.81-7.27 (m, 8H).
uu NMR: (CDCI3) 6: 1.70 (m, AH); 2.00 (s, 3H); 2.31
(s, 3H); 2.50 (m, 6H); 3.58 (s, 3H); 3.82 (t, AH);
3.97 (t, 2H); A.56 (s, 1H); 6.A8 (t, 1H); 6.80 (m, AH); 7.19 (t, 1H); 8.30 (d, 2H).
w NMR: (CDCI3) 6: 1.97 (m, 2H); 2.10 (s, 3H); 2.53
(s, 3H); 2.58 (m, 6H); 3.56 (s, 3H); 3.8A (t, AH);
A.OA (t, 2H); A.57 (s, 1H); 6.30 (br s, 1H); 6.A8 (t, 1H); 6.80 (m, 3H); 7.22 (t, 1H); 8.31 (d, 2H). Massespekt.: m/e A88.2502 ( Beregn, for C27H32N6O3, A88.2536).
Anvendelighet
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er blitt funnet å utvise både Ca<2>+ kanalaktivitet, fortrinnsvis Ca<2>+ agonistaktivitet, og c^-antagonistaktivitet. Disse farmakologiske egenskaper ble bestemt i følgende farmakologiske for-søk.
Bestemmelse av affinitet for a,- adrenoseptorer
[ 3 H]-prazosin-bindingsbe—stemmelsen ble utført i henhold til den metode som er beskrevet av Timmermans, P.B.M.W.M., Schoop, A.M.C. og Van Zwieten, P.A.: Biochem. Pharmacol.,
31, 899-905, 1982 (1). Reaksjonsblandingen inneholdt delvis rensede rottehjernemembraner (kilde for a,-adrenoseptorer), 0,2 nM [ 3H]-prazosin med eller uten potensiell fortrenger i tris-buffer. Blandingen ble inkubert i 60 minutter ved 25° og ble deretter avsluttet ved hurtig filtrering gjennom glassfiberfilter. Reseptorbundet [ 3H]-prazosin oppfanget på filteret, ble kvantifisert ved seint illa sjons te Iling.
Den inhiberende konsentrasjon (IC^q) av potensiell fortrenger som gir 50% fortrengning av det totale spesifikt bundne [ 3H]-prazosin, presenteres som et mål for en slik forbindelses affinitet for oc^-adrenoseptoren.
Bestemmelse av affinitet for calciumkanaler
[ 3H]-nitrendipin-bindingsbestemmelse ble utført i henhold til den metode som er beskrevet av G. T. Bolger et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 104, 1604-1609, 1982 (1). Reaksjonsblandingen inneholdt rottehjertemikrosomer (kilde for Ca 2 + kanaler), 0,5 nM [ 3H]-nitrendipin, med eller uten potensiell fortrenger i tris-buffer. Blandingen ble inkubert i 60 minutter ved 25° og ble deretter avsluttet med hurtig filtrering gjennom et glassfiberfilter. Membran-bundet [ 3H]-nitrendipin oppfanget i filteret, ble kvantifisert ved scintillasjonstelling. Den inhiberende konsentrasjon (ICc-) av potensiell fortrenger som gir 50% fortrengning av det totale spesifikt bundne [ 3H]-nitrendipin, presenteres som et mål for en slik forbindelses affinitet forCa<2>+ kanalen.
2
Ca + kanalen.
Resultatene fra de ovenfor angitte to in vitro-bestemmelser er oppført i tabell 6.
Protokoll for positiv inotrop effekt i venstre atrium i marsvin
Marsvin ble avlivet ved halsvridning. Venstre forkammer ble fjernet og montert ved 1 g hvilestrekk i vevbad inneholdende oxygenert Krebs bicarbonatløsning som ble holdt ved 37°. Det venstre forkammer ble elektrisk stimulert ved 2Hz med firkantbølgepulser med en varighet på 1 msek. Spenn-ingen ble satt til 1,5 x terskelverdien.
Etter en times ekvilibreringsperiode ble kontroll-verdier for utviklet tensjon (DT, g) nedtegnet. Testforbind-elsene ble deretter tilsatt til badene på en kumulativ måte til en maksimumkonsentrasjon på 10 -4 under dannelse av kon-sentrasjons-responskurver. Behandlingsverdien av DT ble erholdt etter at legemiddeletfekten hadde nådd et platå og eksponeringstiden for hver konsentrasjon var 5-8 minutter. Prosentvis forandring av behandlingsverdien fra kontroll-verdien ble beregnet ved hver konsentrasjon av testforbindelsen. Resultatene er vist i tabell 7.
a EC50(M) = konsentrasjonen som øker DT med 50% over
kontroll DT.
b Grenseaktivitet er et forhold mellom maksimumeffekten av testforbindelsen og den av Bay K 8644 og uttrykt i prosent.
De foregående testresultater antyder at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har anvendelighet ved behandling av kongestiv hjertesvikt.

Claims (9)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori Ar er
hvori R<9>= H, R<1>= H, C^-C^alkoxy, nitro, halogen, C^C^alkenyl, R<2>= trifluormetyl, halogen eller,
der n = 1-12 og Ar' er fenyl, eventuelt substituert med Cj-C4alkoxy eller trifluormetyl, eller Ar' er 2-pyrimidinyl eller 2-pyridyl, m = 0 eller 1 og alk er C1-C6alkylen, eller R2 kan være
er som ovenfor definert, eller R<7>er (CH2)2-NH-(CH2)2-0-Ar' eller C^-C^alkyl, eller R<5>er CONHPh forutsatt at når R2 er trifluormethyl eller halogen, så er R<5>forskjellig fra alkoxykarbonyl og fenylcarbamoyl, og når R<5>er fenylcarbamoyl eller alkoxykarbonyl, så er R<2>forskjellig fra trifluormethyl eller halogen, R3er N02, CN eller er sammen med R<4>,
R<4>og R6 er uavhengig alkyl med 1-4 carbonatomer eller CH20(CH2)2NH2; karakterisert vedat A. for fremstilling av forbindelser av formel I hvori Ar er
(alk)mAr' at en forbindelse av formel:
hvoriR<11>er Br, Cl, I, OTs, OMs eller OTf, bringes i kontakt
hvori R<1>, R<3>, R4,R5,R6,R<9>, X, Ar' og r er som definert for formel I, og eventuelt omdannelse av den fremstilte forbind else til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt ved omsetning av forbindelsen med en uorganisk eller organisk syre på konvensjonell måte, eller B. for fremstillin<g>av forbindelser av formel I hvori R<5>er
at en forbindelse av formel:
hvori R<11>er Br, Cl, I, OTs, OMs eller OTf, bringes i kontakt med
hvori Ar,Ar',R<3>,R4,R<6>, A, n og r er som definert for formel I, og eventuelt omdannelse av den fremstilte forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt ved omsetning av forbindelsen med en uorganisk eller organisk syre på konvensjonell måte, eller C. for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R<5>er C02R<7>, at en forbindelse av formel:
bringes i kontakt medR<7>OH hvori Ar,R<3>,R4,R<6>og R7 er som definet for formel I, og eventuelt omdannelse av den frem stilte forbindelse til en farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt ved omsetning av forbindelsen med en uorganisk eller organisk syre på konvensjonell måte.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-nitro-4-[3-(trifluormethyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-ester-3-pyridincarboxylsyre,karakterisert vedat tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(2-((4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl))-ethoxy)-fenyl]-5-nitro-methylester-3-pyridincarboxylsyre, karakterisert vedat tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(2-((4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl))-ethoxy)-fenyl]-5-nitro-methylester-3-pyridincarboxylsyre, karakterisert vedat tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(2-((4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl))-ethoxy)-3-(trifluormethyl)-fenyl]-5-nitro-methylester-3-pyridincarboxylsyre,karakterisert vedat tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l/4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3-((4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl))-propoxy)-fenyl]-5-methylester-3-pyridincarboxylsyre, karakterisert vedat tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-nitro-4-[2-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butoxy)-fenyl]-methylester-3-pyridincarboxylsyre,karakterisert vedat tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(5-(4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl)-pentoxyl)-fenyl]-5-nitro-methylester-3-pyridincarboxylsyre, karakterisert vedat tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,4-dihydro-4-[2-(10-(4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl)-decyloxy)-fenyl]-5-nitro-methylester-3-pyridincarboxylsyre,karakterisert vedat tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
NO873240A 1986-08-04 1987-08-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater NO171909C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89229386A 1986-08-04 1986-08-04
US07/064,361 US4868181A (en) 1986-08-04 1987-06-30 1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO873240D0 NO873240D0 (no) 1987-08-03
NO873240L NO873240L (no) 1988-02-05
NO171909B true NO171909B (no) 1993-02-08
NO171909C NO171909C (no) 1993-05-19

Family

ID=26744430

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO873240A NO171909C (no) 1986-08-04 1987-08-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4868181A (no)
EP (1) EP0255710A3 (no)
KR (1) KR930004648B1 (no)
AU (1) AU617650B2 (no)
DK (1) DK403287A (no)
FI (1) FI91634C (no)
HU (1) HU201925B (no)
IL (1) IL83413A0 (no)
NO (1) NO171909C (no)
NZ (1) NZ221284A (no)
PT (1) PT85483B (no)
SU (3) SU1607687A3 (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5137889A (en) * 1983-12-02 1992-08-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivatives and process for preparing the same
JPS63112560A (ja) * 1986-10-29 1988-05-17 Green Cross Corp:The ジヒドロピリジン誘導体
DE3711991A1 (de) * 1987-04-09 1988-10-20 Bayer Ag Dihydropyridinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3737341A1 (de) * 1987-11-04 1989-05-18 Bayer Ag Neue fluormethoxyphenyl-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3737340A1 (de) * 1987-11-04 1989-05-24 Bayer Ag Neue fluormethoxyphenyl-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5106845A (en) * 1990-01-10 1992-04-21 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Calcium antagonists
NZ232396A (en) * 1989-02-10 1991-07-26 Merrell Dow Pharma 2-(diphenylalkylamino) -1,3 nn heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions
US5166148A (en) * 1990-07-09 1992-11-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
DE4222770A1 (de) * 1992-07-10 1994-01-13 Bayer Ag Lichtaktivierbare 1-(2-Nitrobenzyl)-substituierte 1,4-Dihydropyridine
US5767131A (en) * 1993-04-05 1998-06-16 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and new uses thereof
IL109220A0 (en) * 1993-04-05 1994-07-31 Synaptic Pharma Corp Dihydropyridines and new uses thereof
US6211198B1 (en) 1993-04-05 2001-04-03 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and new uses thereof
DE4410822A1 (de) * 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate
US5635503A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives
AU6229099A (en) * 1998-10-23 2000-05-15 Ajinomoto Co., Inc. Dihydropyridine derivatives and drug compositions containing the same
EP2925739A4 (en) * 2012-11-28 2016-07-27 Stichting Dienst Landbouwkundi SUBSTITUTED DIHYDROPYRTOINS FOR PLANTS WITH SOMATIC EMBRYOGENESIS I

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3985758A (en) * 1973-02-20 1976-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives
DE2752820A1 (de) * 1977-11-26 1979-05-31 Bayer Ag Neue nitrosubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2841667A1 (de) * 1978-09-25 1980-04-10 Bayer Ag Fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
JPS57171968A (en) * 1981-04-17 1982-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 1,4-dihydropyridine derivative
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
ATE50987T1 (de) * 1982-05-10 1990-03-15 Takeda Chemical Industries Ltd Dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung.
DE3377352D1 (en) * 1982-06-03 1988-08-18 Pierrel Spa Dihydropyridines with an antagonistic activity to calcium, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
WO1985000169A1 (en) * 1983-06-21 1985-01-17 Sandoz Ag 1,4-dihydropyridine derivatives, production thereof and pharmaceutical preparations containing them
DE3326384A1 (de) * 1983-07-22 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
US4603135A (en) * 1983-10-17 1986-07-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted piperazinyl alkyl esters of 2-amino-4-aryl-1,4-dihydro-6-alkyl-3,5-pyridinedicarboxylates
DE3339861A1 (de) * 1983-11-04 1985-05-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Arzneizubereitung enthaltend dihydropyridine
JPS60156671A (ja) * 1984-01-25 1985-08-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法
US4755512A (en) * 1984-04-11 1988-07-05 Bristol-Myers Company Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moities
JPS6191185A (ja) * 1984-10-11 1986-05-09 Sumitomo Seiyaku Kk 新規なオキサジアゾリル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体
EP0205511A1 (de) * 1984-12-21 1986-12-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Neue piperazinderivate
GB8503427D0 (en) * 1985-02-11 1985-03-13 Ici Plc Basic compounds
DE3521761A1 (de) * 1985-06-19 1987-01-02 Bayer Ag Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
EP0222702A3 (de) * 1985-11-06 1988-01-07 Ciba-Geigy Ag Basische Carbonylverbindungen
DE3600596A1 (de) * 1986-01-11 1987-07-16 Bayer Ag 4-aminoaryldihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3601397A1 (de) * 1986-01-18 1987-07-23 Bayer Ag Substituierte 1,4-dihydropyridin-3-carbonsaeurepiperazide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JP2742074B2 (ja) * 1988-11-30 1998-04-22 マツダ株式会社 浸炭炉

Also Published As

Publication number Publication date
FI91634C (fi) 1994-07-25
SU1650011A3 (ru) 1991-05-15
AU7650387A (en) 1988-02-11
KR930004648B1 (ko) 1993-06-02
KR880002827A (ko) 1988-05-11
FI873350A (fi) 1988-02-05
DK403287D0 (da) 1987-08-03
DK403287A (da) 1988-02-05
AU617650B2 (en) 1991-12-05
SU1609452A3 (ru) 1990-11-23
NO873240L (no) 1988-02-05
FI91634B (fi) 1994-04-15
NO873240D0 (no) 1987-08-03
NO171909C (no) 1993-05-19
NZ221284A (en) 1989-12-21
EP0255710A3 (en) 1989-01-04
PT85483A (en) 1987-09-01
FI873350A0 (fi) 1987-08-03
HUT46907A (en) 1988-12-28
SU1607687A3 (ru) 1990-11-15
PT85483B (pt) 1990-06-29
US4868181A (en) 1989-09-19
HU201925B (en) 1991-01-28
EP0255710A2 (en) 1988-02-10
IL83413A0 (en) 1988-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO171909B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater
RU2178414C2 (ru) Производные пиперазина и пиперидина и способ их получения
KR101446847B1 (ko) Ｐ２ｘ７ 조절제로서의 융합된 트리아졸 아민
JPH09100269A (ja) α１−アドレナリン受容体拮抗剤としてのピリミジンジオン、ピリミジントリオン、トリアジンジオン、テトラヒドロキナゾリンジオン誘導体
KR100632188B1 (ko) 신규한피페라진및피페리딘화합물
US5670525A (en) Substituted 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid compounds useful in the treatment of CNS disorders
KR920005742B1 (ko) 약제학상 유용한 디하이드로피리디닐디카르복실레이트 아마이드 및 에스테르의 제조방법
US5874446A (en) Benzopyran derivatives
US4994461A (en) 1,4-dihydropyridine enantiomers
EP1453805B1 (en) 4-piperidinyl alkylamine derivatives as muscarinic receptor antagonists
US6333320B1 (en) Hexahydro-1,4-diazepine derivatives or salts thereof
EP0299493B1 (en) N-[(2-Oxopyrrolidin-1-yl)-acetyl]piperazine derivatives and drug for senile dementia
EP0080220B1 (en) Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals
CZ299257B6 (cs) Zpusob výroby morfolinových derivátu
KR101383239B1 (ko) 베타-세크리테아제 활성을 억제하는 4-(벤즈이미다졸-2-일아미노)피롤리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
US4757071A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical compositions containing same, useful for treating cardiovascular diseases
JPH02169572A (ja) ジヒドロピリジンアミド及びその生理学的に許容し得る塩
KR100293334B1 (ko) 알킬렌디아민유도체
US4493838A (en) Medicaments containing derivatives of 3-chloro-quinoline
NO833423L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av piperidinderivater for anvendelse ved hjerte/kretsloepforstyrrelser.
JP2986184B2 (ja) 二環性トリアゾール誘導体
JPS6323193B2 (no)
EP1754701A1 (en) Sulfonyloxy derivatives
JPH0527624B2 (no)
US5015642A (en) Benzothiazinone oxides, processes for their preparation, medicaments containing them and the use thereof, and intermediates for their preparation