CZ299257B6 - Zpusob výroby morfolinových derivátu - Google Patents
Zpusob výroby morfolinových derivátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299257B6 CZ299257B6 CZ20004734A CZ20004734A CZ299257B6 CZ 299257 B6 CZ299257 B6 CZ 299257B6 CZ 20004734 A CZ20004734 A CZ 20004734A CZ 20004734 A CZ20004734 A CZ 20004734A CZ 299257 B6 CZ299257 B6 CZ 299257B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- process according
- morpholine
- base
- phenyl
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 mesylate or tosylate Chemical compound 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- AFBDSAJOMZYQAI-CNOZUTPLSA-N (2s,3r)-2-[(1r)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)morpholine Chemical compound C1([C@@H]2NCCO[C@@H]2O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C(F)C=C1 AFBDSAJOMZYQAI-CNOZUTPLSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VURZDWDKDQRYTJ-SNVBAGLBSA-N (3s)-3-(4-fluorophenyl)morpholine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H]1NCCOC1 VURZDWDKDQRYTJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims 1
- 125000005227 alkyl sulfonate group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- ZLRBJVJEQXBAAI-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1,2-dihydro-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound ClCC1=NC(=O)NN1 ZLRBJVJEQXBAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- KLBYVCGLTQMGED-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound OCC1NC(=O)N=N1 KLBYVCGLTQMGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- NWMAITJVJBIWQX-UHFFFAOYSA-N 3-(phenylmethoxymethyl)-3,4-dihydro-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound N1=NC(=O)NC1COCC1=CC=CC=C1 NWMAITJVJBIWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCC1=CC=CC=C1 QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(4-hydroxybutyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCO)C3=CC=CC=C3C2=C1 UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 2
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- ADFHVYMYIDYWEX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbutane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCC(S(O)(=O)=O)C1=CC=CC=C1 ADFHVYMYIDYWEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- WKIVVSGZXBZWNV-UHFFFAOYSA-N O=C1NC=NN1CC1NCCOC1 Chemical compound O=C1NC=NN1CC1NCCOC1 WKIVVSGZXBZWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- SKZXQGQUZXAAQH-UHFFFAOYSA-N [(2-phenylmethoxyacetyl)amino]urea Chemical compound NC(=O)NNC(=O)COCC1=CC=CC=C1 SKZXQGQUZXAAQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;formate Chemical compound OC=O.CCN(CC)CC PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zpusob výroby morfolinových derivátu obecného vzorce I, které jsou použitelné jako terapeutické látky.
Description
Způsob výroby morfolinových derivátů
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby morfolinových derivátů a zvláště sloučeniny
2-(R)-( 1—(R)—(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-{4-fluorfenyl)-4-{3-(5-oxo1 H,4H-l,2,4-triazolo)methyl)morfolinu, které jsou použitelné jako terapeutické látky.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny vzorce I níže, které jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO 95/16679 (zveřejněné 22. června 1995), jsou látky se silným a selektivním účinkem na receptor látky P (substance P, neurokinin-1)
kde
R? a R3jsou nezávisle zvoleny ze skupiny:
(1) atom vodíku, (2) Ci 6alkyl, (3) C?^,alkenyl, a (4) fenyl;
R6, R7 a R8 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny:
(1) atom vodíku, (2) C,_6alkyl, (3) fluor, (4) chlor, (5) brom, (6) jod, a (7) -CF3;
R11, R12 a R13 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny:
(1) atom vodíku, (2) C^alkyl, (3) fluor, (4) chlor, (5) brom, (6) jod, a (7) -CF3;a
Z je Ci_ialkyl.
- 1 CZ 299257 B6
Ukázalo se, že zejména sloučenina 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)(4-fluorfenyl)-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)methyl)morfolin je účinná při léčení zvracení, deprese a úzkosti. Látky s antagonistickým účinkem na látku P se také testují pro jiné neuro5 psychiatrické nemoci, včetně bipolární poruchy a schizofrenie stejně jako postherpetické neuralgie a bolesti.
Mezinárodní patentová přihláška WO 95/16679 popisuje výrobu 2-(R)—(l—(R)—(3,5—bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)methyl)ío morfolinu (označovaný zde jako sloučenina A), který má strukturu
dvoustupňovým procesem, při kterém se vychází z 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolinu. Na základě příkladů 70 a 75 ve WO 95/16679 se připravuje sloučenina A následujícím způsobem:
(z příkl. 74)
CF, xyleny, reflux (sloučenina A)
Tento způsob podle dosavadního stavu techniky a zvláště požadavky na krok cyklizace při vysoké teplotě způsobuje řadu praktických obtíží, takže pro práci v jiném než relativně malém měřítku je způsob nevhodný. Proto je třeba vyvinout způsob, který je možno snadno přizpůsobit většímu měřítku, a který je tak schopen praktického použití ve výrobním závodě.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález tedy poskytuje pohodlný a účinný proces využívající jednostupňové alkylace 3-chlormethyl-l,2,4-triazolin-5-onem při laboratorní teplotě, kterým se získávají sloučeniny vzorce 1, a zvláště sloučenina A ve vyšším výtěžku, než tomu bylo u dosavadní dvoustupňové syntézy, a při kterém není nutné používat cyklizace při vysoké teplotě. Nový způsob podle předkládaného vynálezu není pouze výhodnější z energetického hlediska (protože nevyžaduje žádné zahřívání), ale dosahuje také vyšší produktivity z důvodů kratších časových cyklů ve velkém měřítku a vyšší pracovní koncentrace. Jasnou výhodou ve srovnání se syntézou podle dosavadního stavu techniky je také schopnost provádět způsob podle předkládaného vynálezu v jediné reakční nádobě, ve které krystalizuje požadovaný produkt z reakční směsi při teplotě okolí.
Podle prvního provedení předkládaného vynálezu se tedy poskytuje způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I
kde
R2 a R3 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny:
(1) atom vodíku, (2) C^alkyl, (3) C2_6alkenyl, a (4) fenyl;
R6, R7 a R8 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny:
(1) atom vodíku, (2) C,^alkyl, (3) fluor, (4) chlor, (5) brom, (6) jod, a (7) -CF3;
R12 a R13 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny:
-3 CZ 299257 B6 (1) atom vodíku, (2) C,_6alkyl, (3) fluor, (4) chlor, (5) brom, (6) jod, a (7) -CF3;a
Z je C| 4alkyl, io který zahrnuje následující kroky:
(i) provede se reakce sloučeniny obecného vzorce II
(Π), nebo její soli, kde R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13 a Z jsou jak definováno výše, se sloučeninou 15 obecného vzorce III
kde LG je odštěpitelná skupina zvolená ze skupiny halogen (např. brom, chlor nebo jod) nebo alkyl- nebo arylsulfonátová skupina (např. mesyiát nebo tosylát), v organickém rozpouštědle a v přítomnosti báze; a (ii) izoluje se získaná krystalická sloučenina vzorce I.
Ve zvláště výhodném provedení předkládaného vynálezu se poskytuje způsob výroby sloučenin 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(3-(5-oxo25 1 H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolinu, který zahrnuje následující kroky:
(i) provede se reakce 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolinu nebo jeho soli se sloučeninou vzorce III
-4CZ 299257 B6
jak bylo definováno výše v organickém rozpouštědle a v přítomnosti báze; a (ii) získaný krystalický 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluonnethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)methyl)morfolin se izoluje.
Ve sloučeninách vzorců I a II jsou obě skupiny R2 a R3 s výhodou nezávisle atom vodíku.
Ve sloučeninách vzorců I a II jsou skupiny R6 a R7 s výhodou nezávisle zvoleny z atomu fluoru a skupiny -CF3. Skupiny R6 a R7 jsou zvláště obě nezávisle skupina -CF3.
Ve sloučeninách vzorců I a II je skupina R8 s výhodou atom vodíku.
Ve sloučeninách vzorců I a II je skupina R11 s výhodou atom vodíku nebo fluoru.
Ve sloučeninách vzorců I a II jsou s výhodou skupiny R12 a R13 obě nezávisle atomy vodíku.
Ve sloučeninách vzorců I a II je s výhodou skupina Z skupina -CH3.
Ve sloučenině vzorce III je s výhodou odštěpitelná skupina LG atom chloru.
Vhodné báze pro použití při výše uvedené reakci zahrnují organické báze nebo výhodněji anorganické báze. Mezi vhodné organické báze patří diizopropylethylamin nebo triethylamin. Mezi vhodné anorganické báze patří hydrid sodný nebo uhličitan draselný.
Mezi vhodná organická rozpouštědla pro použití při výše uvedené reakci patří dimethylformamid (zvláště jestliže se používá anorganické báze) a acetonitril (zvláště v případě použití organické báze).
Nejvýhodněji se výše popsaná reakce uskutečňuje v dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného.
Výše uvedená reakce se vhodně provádí při teplotě laboratoře.
Sloučenina vzorce II, a zvláště 2-(RWl-(RM3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4fluorfenyl)morfolin, z kroku (i) výše uvedené reakce, je vhodně ve formě volné báze. Sloučenina vzorce II, a zvláště 2-(R)-(l-(R)-(3,5“bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-nuorfěnyl)morfolin z kroku (i) výše popsané reakce je ve formě své soli s kyselinou (R)-kafrsulfonovou. Výhodněji je sloučenina vzorce II, a zvláště 2-(R)-{l-{ŘH3,5-bis(trifluormethyl)fenyI)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolin z kroku (i) výše uvedené reakce ve formě své soli s kyselinou para-toluensulfonovou.
3-Chlormethyl-l,2,4-triazolin-5-on používaný při způsobu podle předkládaného vynálezu se může připravit způsobem, který zahrnuje:
(i) na hydrochlorid semikarbazidu se působí benzyloxyacetyl-chloridem za podmínek SchottenBaumannovy reakce za získání benzyloxyacetylsemikarbazidu;
(ii) produkt z kroku (i) se cyklizuje za bazických podmínek za získání 3-benzyloxymethyl-l ,2,4triazolin-5-onu;
(iii) produkt z kroku (ii) se hydrogenuje za získání 3-hydroxymethyl-l,2,4-triazolin-5-onu; a
- 5 CZ 299257 B6 (iv) na produkt z kroku (iii) se působí chloračním činidlem za získání 3-chlormethyl-l,2,4triazolin-5-onu.
3-Hydroxymethyl-l,2,4-triazolin-5-on, používaný při způsobu podle předkládaného vynálezu se může připravit způsobem, který zahrnuje kroky (i) až (iii) popsané výše.
V kroku (i) výše zahrnují podmínky Schotten-Baumannovy reakce s výhodou použití vodného roztoku alkálie ve vhodném rozpouštědle jako je ether, například tetrahydrofuran, za snížené teploty, například mezi -10 a + 10 °C, s výhodou 0 °C. Zvláště vhodným vodným roztokem alkálie je vodný roztok hydroxidu sodného.
V kroku (ii) výše se cyklizace s výhodou provádí v přítomnosti báze jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný při zvýšené teplotě, s výhodou při teplotě varu pod zpětným chladičem.
V kroku (iii) výše může být hydrogenace prováděna transferovou hydrogenací použitím vodíku ve vhodném organickém rozpouštědle jako je alkohol, například methanol, v přítomnosti ušlechtilého kovu jako katalyzátoru, například paladia nebo platiny nebo jejich oxidu na nosiči jako je uhlí, a s výhodou při laboratorní teplotě a za tlaku. S výhodou se transferová hydrogenace provádí přenosovou hydrogenací ve vhodném organickém rozpouštědle jako je alkohol, například methanol, s použitím hydrogenačního katalyzátoru, zvláště paladia na uhlí, v přítomnosti donorů vodíku jako je fosforičitan sodný, mravenčan triethylamonný, mravenčan draselný, mravenčan amonný nebo cyklohexen. Zvláště výhodný je mravenčan amonný ve vodě. Přenosová hydrogenace se s výhodou provádí při zvýšené teplotě, například mezi 50 a 70 °C, a s výhodou mezi 55 a 60 °C.
V kroku (iv) výše se jako chlorační činidlo použije například chlorid anorganické kyseliny, jako je SOCU, PC15, PC13 a POC13. Zvláště výhodný je thionylchlorid (SOCI2). Reakce se s výhodou uskutečňuje v organickém rozpouštědle jako je acetonitril, vhodně při teplotě a tlaku laboratoře. Způsob podle předkládaného vynálezu ilustrují následující neomezující příklady:
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(3-{5oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolinu
Roztok 3-chlormethyl-l,2,4-triazolin-5-onu (3,18 g) v DMF (30 ml) byl v průběhu 1 h přidán ke kaši soli 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolinu s kyselinou (R)-kafrsulfonovou (15 g) a uhličitanu draselného (7,71 g) v DMF (100 ml) při 22 °C. Reakční směs byla ponechána zrát při 22 °C 20 min, potom byla v průběhu 30 min přidána voda (400 ml). Krystalizující směs byla ochlazena v ledové lázni a ponechána zrát 30 min a produkt byl oddělen filtrací. V názvu uvedená sloučenina byla promyta vodou (400 ml), sušena vzduchem a ve vakuu při 45 až 50 °C. Výtěžek = 11,4 g; 98,1 % hmotnostních, zjištěno HPLC; výtěžek testu 93,2 %; (97,1A % HPLC profil).
Příklad 2
Kroky (i) a (ii)
Výroba 3-benzyloxymethyl-l ,2,4-triazoIin-5-onu
Pecičky hydroxidu sodného (10,83 g) byly přidány k chladnému (0 °C), důkladně míchanému roztoku hydrochloridu semikarbazidu (15,1 g) ve vodě (10 ml)/THF (50 ml) v atmosféře dusíku.
-6CZ 299257 B6
Po pěti minutách byl přidán roztok benzyloxyacetylchloridu (25 g) v THF (100 ml) a směs byla ponechána zrát při 0 °C 2 h (ukončení reakce bylo zjištěno HPLC).
THF byl odstraněn za sníženého tlaku, byl přidán 2M hydroxid sodný (60 ml) a roztok byl zahříván pod zpětným chladičem 5 h. Reakční směs byla ochlazena na teplotu laboratoře a ponechána stát 18 h. Roztok byl neutralizován 6M kyselinou chlorovodíkovou a kaše byla chlazena v ledové lázni po dobu 1 h. Produkt byl oddělen filtrací, promyt chladnou vodou (10 ml) a sušen ve vakuu. 3-Benzyloxymethyl-l,2,4-triazolin-5-on (16,7 g) byl získán v 60% výtěžku jako krystalická pevná látka. Teplota tání 190 až 192 °C; 'H NMR v d6 DMSO δ = 4,20 (2H, s, PhCfcb), 4,42 (2H, s, OCH2=N), 7,25 (5H, s, Ph), 11,34 (1H, s, NH) a 11,50 (1H, s, NH) ppm a l3C NMR v d6 DMSO δ = 64,1 (OCH2C=N), 72,4 (PhCH2O), 128,5 (Ph), 128,6 (Ph), 129,1 (Ph), 138,5 (Ph), 145,4 (C=N) a 157,1 (NHCONH) ppm; hmotnostní spektrometrie M+H = 206, M+NH4 = 223.
Krok (iii)
Výroba 3-hydroxymethyl-l ,2,4-triazolin-5-onu
3- Benzyloxymethyl-l,2,4-triazolin-5-on (31 g) a 10% paladium na aktivním uhlí (3,1 g) byly rozmíchány na kaši v methanolu (200 ml), v atmosféře dusíku. Byl přidán roztok amoniumformátu (47,7 g) ve vodě (20 ml) a směs byla důkladně míchána a zahřívána. Po 2 h bylo přidáno 10% paladium na aktivním uhlí (3,1 g) a katalyzátor (1,55 g) a amoniumformát (9,5 g) ve vodě (4 ml). Po 4 h byla reakční směs ochlazena na teplotu laboratoře a byla ponechána stát přes noc. Roztok methanolu byl odpařen za sníženého tlaku na malý objem a propláchnut trvalým přidáváním methanolu (3 1) při 50 až 55 °C, pro odstranění nadbytečného amoniumformátu. Horká směs byla zfiltrována přes materiál solkafloc (15 g), filtrát koncentrován na malý objem a rozpouštědlo bylo změněno na acetonitril (2 x 400 ml). Kaše byla zakoncentrována na přibližně 100 ml, produkt byl oddělen filtrací a sušen ve vakuu. Byl získán hydroxymethyl-1,2,4triazolin-5-on (17,1 g) v 98,3% výtěžku. Teplota tání 187 až 189 °C (Lit = 187 °C); 'HNMR v d6 DMSO δ = 4,34 (2H, s, HOCfi) a 11,42 (2H, bs, NH) ppm a 13C NMR v DMSO δ = 56,3 (HOCFh), 148,5 (CH2C=N) a 157,1 (NHCONH) ppm; hmotnostní spektroskopie M+H =116, M+NH = 133.
Příklad 3
Výroba 3-chlormethyl-l ,2,4-triazolin-5-onu
Thionylchlorid (19,9 g) byl přidán v průběhu pěti minut ke kaši 3-hydroxymethyl-l,2,4triazolin-5-onu (17 g) v acetonitrilu (170 ml) při 20 °C v atmosféře dusíku. Reakční směs byla ponechána zrát při 20 °C 18 h. [Pozn.: po 30 min byl rozpuštěn všechen výchozí materiál. Po 1 h produkt začal krystalizovat.] Analýza TLC (SiO2; ethylacetát/methanol (9/1); I2) ukázala, že reakce je ukončena. Najednou byl přidán hexan (510 ml), reakční směs byla ochlazena v ledové lázni 1 h a produkt byl oddělen filtrací. Pevná látka byla promyta hexanem (100 ml) a sušena ve vakuu. Byl získán 3-chlormethyl-l,2,4-triazolin-5-on (17,2 g), jako bílá pevná látka, v 87,4% výtěžku. Teplota tání 197 až 199 °C; 'H NMR v d6 DMSO δ = 4,43 (2H, s, Cli), 11,48 (1H, s, NH) a 11,64 (1H, s, NH) ppm a ,3CNMR v d6 DMSO δ = 37,0 (C1CH2), 144,4 (CH2C=N) a 156,8 (NHCONH) ppm.
Příklad 4
Alternativní výroba 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-{S)-(4-fluorfenyl)4- (3-(5-oxo-l H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolinu (1) Alternativní způsob použití směsi N,N-diizopropylethylamin/DMF
Roztok 3-chlormethyl-l,2,4-triazolin-5-onu (2,56 g) v DMF (20 ml) byl přidán během 1 h ke kaši soli 2-(Rý-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolinu
-7CZ 299257 B6 s kyselinou para-toluensulfonovou (12 g) a N,N-diizopropylethylaminu (5,15 g) v DMF (40 ml) při 21 °C. Reakce byla ponechána zrát při 21 až 23 °C 30 min, potom byla přidána voda (120 ml) v průběhu 20 minut. Krystalizující směs byla ochlazena na ledové lázni, ponechána zrát 30 minut a produkt byl oddělen filtrací. V názvu uvedená sloučenina byla promyta vodou (96 ml); sušena vzduchem a ve vakuu při 50 °C. Výtěžek = 9,65 g; 99,7 izolovaný výtěžek.
(2) Alternativní způsob použití směsi uhličitan draselný/DMF
Roztok 3-chlormethyl-l,2,4-triazolin-5-onu (1,40 g) v DMF (13,5 ml) byl přidán v průběhu 1 h ke kaši soli 2—(R)—(1—(R)—(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolinu s kyselinou przra-toluensulfonovou (6,77 g) a uhličitanu draselného (1,55 g) v DMF (27 ml) při teplotě 19 °C. Reakce byla ponechána zrát při 19 až 21 °C 30 minut, potom byla přidána voda (81 ml) v průběhu 20 min. Krystalizující směs byla ochlazena v ledové lázni, ponechána zrát 30 minut a produkt byl oddělen filtrací. V názvu uvedená sloučenina byla promyta vodou (54 ml), sušena vzduchem a ve vakuu při 50 °C. Výtěžek = 5,37 g; 98,0 % hmotnostních při měření HPLC; výtěžek testu 96,4 %.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy morfolinového derivátu obecného vzorce I kdeR2 a R3 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny:(1) atom vodíku, (
- 2) C,_6alkyI, (3) Cx^alkenyl, a (4) fenyl;R6, R7 a R8 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny:(1) atom vodíku, (2) C|_6alkyl, (3) fluor, (4) chlor, (5) brom, (6) jod, a (7) -CF3;R11, R12 a R13 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny: (1) atom vodíku,-8CZ 299257 B6 (2) C^alkyl, (3) fluor, (4) chlor, (5) brom, (6) jod, a (7) -CF3;aZ je C| 4alkyl, vyznačující se tím, že (i) se nechá reagovat morfolinový derivát obecného vzorce IICH),7 7 A *7 Q II 17 17 _ nebo jeho sůl, kde R,R,R,R,R,R,R,R a Z jsou jak definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce III15 kde LG je odštěpitelná skupina zvolená ze skupiny halogen, např. brom, chlor, jod nebo alkyl— nebo arylsulfonátová skupina, např. mesylát nebo tosylát, v organickém rozpouštědle a v přítomnosti báze; a (ii) získaný krystalický morfolinový derivát vzorce I se izoluje.20 2. Způsob přípravy 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-methyl)morfolinu, vyznačující se tím, že (i) se nechá reagovat 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolin nebo jeho sůl se sloučeninou vzorce III (ΠΙ),-9CZ 299257 B6 jak byla definována v nároku 1, v organickém rozpouštědle a v přítomnosti báze; a (ii) získaný krystalický 2-(R)-(l-{R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)methyl)morfolin se izoluje.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako odštěpitelná skupina LG se použije atom chloru.
- 4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako báze se použije organická báze.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že organická báze se volí ze skupiny diizopropylethylamin nebo triethylamin.
- 6. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako báze se použije anorganická báze.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že anorganická báze se volí ze skupiny hydrid sodný nebo uhličitan draselný.
- 8. Způsob podle některého z nároků laž5, vyznačující se tím, že jako organické rozpouštědlo se použije acetonitril.
- 9. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, 6 nebo 7, vyznačující se tím, že jako organické rozpouštědlo se použije dimethylformamid.
- 10. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že krok (i) se provádí v dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného.
- 11. Způsob podle některého z nároků lažlO, vyznačující se tím, že reakce se provádí při teplotě místnosti.
- 12. Způsob podle některého z nároků 2 až 11, v y z n a č u j í c í se t í m , že 2—(R)—(l—(R)— (3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy}-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolin použitý v kroku (i) je ve formě volné báze nebo své soli s kyselinou (R)-kafrsulfonovou nebo /wzra-toluensulfonovou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9813025.5A GB9813025D0 (en) | 1998-06-16 | 1998-06-16 | Chemical synthesis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004734A3 CZ20004734A3 (cs) | 2001-08-15 |
| CZ299257B6 true CZ299257B6 (cs) | 2008-05-28 |
Family
ID=10833892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004734A CZ299257B6 (cs) | 1998-06-16 | 1999-06-10 | Zpusob výroby morfolinových derivátu |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6297376B1 (cs) |
| EP (1) | EP1087966B1 (cs) |
| JP (2) | JP4647783B2 (cs) |
| KR (1) | KR100619589B1 (cs) |
| CN (1) | CN1131864C (cs) |
| AR (1) | AR018877A1 (cs) |
| AT (1) | ATE217308T1 (cs) |
| AU (1) | AU746721B2 (cs) |
| BR (1) | BR9911250A (cs) |
| CA (1) | CA2334821C (cs) |
| CZ (1) | CZ299257B6 (cs) |
| DE (1) | DE69901444T2 (cs) |
| DK (1) | DK1087966T3 (cs) |
| EA (1) | EA003468B1 (cs) |
| ES (1) | ES2176036T3 (cs) |
| GB (1) | GB9813025D0 (cs) |
| HR (1) | HRP20000878B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0102867A3 (cs) |
| IL (2) | IL139946A0 (cs) |
| NZ (1) | NZ508558A (cs) |
| PL (1) | PL196778B1 (cs) |
| PT (1) | PT1087966E (cs) |
| SI (1) | SI1087966T1 (cs) |
| SK (1) | SK283380B6 (cs) |
| TW (1) | TW526199B (cs) |
| UA (1) | UA66866C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999065900A1 (cs) |
| YU (1) | YU76500A (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR030284A1 (es) | 2000-06-08 | 2003-08-20 | Merck & Co Inc | Proceso para la sintesis de (2r, 2-alfa-r,3a) -2-[1-(3,5-bis(trifluorometil) fenil) etoxi]-3-(4-fluorofenil)-1,4-oxazina; dicho compuesto y sus formas polimorficas |
| GB0014876D0 (en) * | 2000-06-16 | 2000-08-09 | Merck Sharp & Dohme | Chemical synthesis |
| UA76810C2 (uk) | 2001-12-10 | 2006-09-15 | Мерк Енд Ко., Інк. | Фармацевтична композиція антагоніста рецептора тахікініну у формі наночастинок |
| AR039625A1 (es) * | 2002-04-18 | 2005-03-02 | Merck & Co Inc | Proceso para la preparacion de 5-((2(r)--(1(r)- (3,5-bis (trifluormetil) fenil)etoxi-3 (s) - (4-fluorfenil) -4-morfolinil) metil) -1,2-dihidro-3h-1,2,4-triazol-3-ona |
| WO2004017898A2 (en) * | 2002-08-21 | 2004-03-04 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 3-chloromethyl-1,2,4-triazolin-5-one |
| WO2007088483A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Glenmark Pahrmaceuticals Limited | Amorphous and crystalline forms of aprepitant and processes for the preparation thereof |
| WO2012146692A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | Sandoz Ag | Novel intermediates for the preparation of highly pure aprepitant or fosaprepitant |
| ITMI20130273A1 (it) * | 2013-02-26 | 2014-08-27 | Olon Spa | Procedimento per la preparazione di aprepitant |
| CN103288813A (zh) * | 2013-06-04 | 2013-09-11 | 四川百利药业有限责任公司 | 一种阿瑞匹坦的制备方法 |
| CN104628663A (zh) * | 2013-11-08 | 2015-05-20 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的合成方法 |
| CN107698574B (zh) * | 2017-11-23 | 2020-12-01 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种高纯度阿瑞匹坦的精制制备工艺 |
| CN109485613B (zh) * | 2018-11-21 | 2022-05-13 | 江苏慧聚药业股份有限公司 | 阿瑞匹坦和福沙匹坦边链片段的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995016679A1 (en) * | 1993-12-17 | 1995-06-22 | Merck & Co., Inc. | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists |
| WO1995018124A1 (en) * | 1993-12-29 | 1995-07-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents |
| WO1995023798A1 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-08 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists |
| WO1995030674A1 (en) * | 1994-05-05 | 1995-11-16 | Merck Sharp & Dohme Limited | Morpholine derivatives and their use as antagonists of tachikinins |
-
1998
- 1998-06-16 GB GBGB9813025.5A patent/GB9813025D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-06-10 SK SK1921-2000A patent/SK283380B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 YU YU76500A patent/YU76500A/sh unknown
- 1999-06-10 IL IL13994699A patent/IL139946A0/xx active IP Right Grant
- 1999-06-10 UA UA2001010329A patent/UA66866C2/uk unknown
- 1999-06-10 NZ NZ508558A patent/NZ508558A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 ES ES99957055T patent/ES2176036T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 WO PCT/GB1999/001842 patent/WO1999065900A1/en active IP Right Grant
- 1999-06-10 CA CA002334821A patent/CA2334821C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-10 HU HU0102867A patent/HUP0102867A3/hu unknown
- 1999-06-10 SI SI9930053T patent/SI1087966T1/xx unknown
- 1999-06-10 US US09/719,712 patent/US6297376B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 KR KR1020007014230A patent/KR100619589B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-10 DK DK99957055T patent/DK1087966T3/da active
- 1999-06-10 PL PL344581A patent/PL196778B1/pl unknown
- 1999-06-10 HR HR20000878A patent/HRP20000878B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 PT PT99957055T patent/PT1087966E/pt unknown
- 1999-06-10 CN CN998074667A patent/CN1131864C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-10 AU AU42813/99A patent/AU746721B2/en not_active Ceased
- 1999-06-10 EP EP99957055A patent/EP1087966B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 BR BR9911250-7A patent/BR9911250A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-10 CZ CZ20004734A patent/CZ299257B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 DE DE69901444T patent/DE69901444T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 EA EA200100040A patent/EA003468B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 JP JP2000554725A patent/JP4647783B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-10 AT AT99957055T patent/ATE217308T1/de active
- 1999-06-16 AR ARP990102885A patent/AR018877A1/es active IP Right Grant
- 1999-06-25 TW TW088110746A patent/TW526199B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-28 IL IL139946A patent/IL139946A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-10 US US09/950,286 patent/US6407255B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-04-14 JP JP2010092803A patent/JP5285652B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995016679A1 (en) * | 1993-12-17 | 1995-06-22 | Merck & Co., Inc. | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists |
| WO1995018124A1 (en) * | 1993-12-29 | 1995-07-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents |
| WO1995023798A1 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-08 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists |
| WO1995030674A1 (en) * | 1994-05-05 | 1995-11-16 | Merck Sharp & Dohme Limited | Morpholine derivatives and their use as antagonists of tachikinins |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Chemical Abstracts 1972: 34330 abstrakt * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2096411C1 (ru) | Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-ht*00i*00a и 5-нт*002 | |
| RU2178414C2 (ru) | Производные пиперазина и пиперидина и способ их получения | |
| JP5285652B2 (ja) | モルホリン誘導体の化学合成 | |
| FR2655988A1 (fr) | Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| JPH07215972A (ja) | ５−ｈｔ１ａ−拮抗活性を有する２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル−ピペラジン誘導体 | |
| SU888815A3 (ru) | Способ получени нитросоединений | |
| US4032559A (en) | N,2-dicyanoacetimidates | |
| JPS61286371A (ja) | ５−オキソ−イミダゾリニル安息香酸類、ニコチン酸類及びキノリンカルボン酸類の製造法 | |
| RU2123004C1 (ru) | Способ получения 3-{2-/4-(6-фторбензо [d] изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил /этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4h-пиридо /1,2-а/ пиримидин-4-она и промежуточные соединения для его получения | |
| JP7532420B2 (ja) | ４－フェニル－５－アルコキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－カルボン酸を調製するための代替方法 | |
| US5112855A (en) | Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds and compositions | |
| CS202069B2 (en) | Method of preparing 2-/4-substituted piperazine-1-yl/-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolines | |
| JP4592680B2 (ja) | 置換イミダゾール誘導体の製造方法およびその製造方法で使用される中間体 | |
| JP2004503543A (ja) | １，２，４−トリアゾリン−５−オン誘導体の製造方法 | |
| CN119462612A (zh) | 制备二氨基嘧啶衍生物或其酸加成盐的新方法 | |
| MXPA00012725A (en) | Chemical synthesis of morpholine derivatives | |
| US4285878A (en) | N-Phenyl-N'-cyano-O-phenylisoureas | |
| US5162534A (en) | Process for the preparation of thiazoline derivatives | |
| US3472847A (en) | Conversion of pyrazinoylcyanamides to pyrazinoylguanidines | |
| JPH0527624B2 (cs) | ||
| JPH0495078A (ja) | ピリミドン誘導体の製造法、そのための中間体 | |
| GB2039885A (en) | N-phenyl-N'-acyl-S- alkylisothiocarbamides | |
| JPS6330310B2 (cs) | ||
| CS202070B2 (cs) | Způsob přípravy 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7- -dimethoxychinazolinů | |
| JPS636069B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150610 |