JP2002518388A - モルホリン誘導体の化学合成 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、治療薬として有用な式（Ｉ）のモルホリン誘導体の製造方法に関するものである。
【化１】
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、モルホリン誘導体、詳細には治療薬として有用である化合物２−（
Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキ
シ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ
，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンの製造方法に関するもの
である。
Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキ
シ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ
，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンの製造方法に関するもの
である。
【０００２】 （背景技術） 国際特許出願ＷＯ９５／１６６７９号（１９９５年６月２２日公開）に記載の
下記の式（Ｉ）の化合物は、強力かつ選択的なサブスタンスＰ（またはニューロ
キニン−１）受容体拮抗薬である。
下記の式（Ｉ）の化合物は、強力かつ選択的なサブスタンスＰ（またはニューロ
キニン−１）受容体拮抗薬である。
【０００３】
【化５】 式中、 Ｒ２およびＲ３は独立に、 （１）水素、 （２）Ｃ１−６アルキル、 （３）Ｃ２−６アルケニルおよび （４）フェニル からなる群から選択され； Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、 （１）水素、 （２）Ｃ１−６アルキル、 （３）フッ素、 （４）塩素、 （５）臭素、 （６）ヨウ素および （７）−ＣＦ３ からなる群から選択され； Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立に、 （１）水素、 （２）Ｃ１−６アルキル、 （３）フッ素、 （４）塩素、 （５）臭素、 （６）ヨウ素および （７）−ＣＦ３ からなる群から選択され； ＺはＣ１−４アルキルである。
【０００４】 特に、化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３
−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンは
嘔吐、抑鬱および不安の治療において可能性を有することを示している。サブス
タンスＰ拮抗薬は、双極性障害および精神分裂症などの他の神経精神病ならびに
帯状疱疹後神経痛および疼痛に関しても研究されている。
ル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３
−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンは
嘔吐、抑鬱および不安の治療において可能性を有することを示している。サブス
タンスＰ拮抗薬は、双極性障害および精神分裂症などの他の神経精神病ならびに
帯状疱疹後神経痛および疼痛に関しても研究されている。
【０００５】 国際特許出願ＷＯ９５／１６６７９号には、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３
，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−
フルオロフェニル）モルホリンを出発原料とする２段階法による、下記式
，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−
フルオロフェニル）モルホリンを出発原料とする２段階法による、下記式
【０００６】
【化６】 の構造を有する２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３
−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン（
以下、化合物Ａと称する）の製造が記載されている。
ル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３
−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン（
以下、化合物Ａと称する）の製造が記載されている。
【０００７】 ＷＯ９５／１６６７９号における実施例７０および７５に関して、化合物Ａは
以下のように製造される。
以下のように製造される。
【０００８】
【化７】 この先行技術および特にそれの高温環化段階での必要条件のために、実務上の
問題が多くあることから、比較的少量以外で試みる場合には、その方法は不便な
ものとなる。従って、大量化を容易に行うことができ、従って製造工場への実務
的応用が可能となる方法を開発することが必要とされている。
問題が多くあることから、比較的少量以外で試みる場合には、その方法は不便な
ものとなる。従って、大量化を容易に行うことができ、従って製造工場への実務
的応用が可能となる方法を開発することが必要とされている。
【０００９】 従って本発明は、室温での３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５
−オンによる１段階アルキル化を利用し、従来技術の２段階合成より高い収率で
式（Ｉ）の化合物、特には化合物Ａを製造する、高温環化を回避する簡便で有効
な方法を提供するものである。本発明の新規な方法は、エネルギー効率が良いだ
けではなく（加熱を必要としないことから）、生産性も高くなって、大規模での
時間サイクルを短くし、運転濃度を高くすることができる。所望の生成物が室温
で反応混合物から結晶化する１個の反応容器中で本発明の方法を実施できるとい
う点は、先行技術の合成にまさる明瞭な利点である。
−オンによる１段階アルキル化を利用し、従来技術の２段階合成より高い収率で
式（Ｉ）の化合物、特には化合物Ａを製造する、高温環化を回避する簡便で有効
な方法を提供するものである。本発明の新規な方法は、エネルギー効率が良いだ
けではなく（加熱を必要としないことから）、生産性も高くなって、大規模での
時間サイクルを短くし、運転濃度を高くすることができる。所望の生成物が室温
で反応混合物から結晶化する１個の反応容器中で本発明の方法を実施できるとい
う点は、先行技術の合成にまさる明瞭な利点である。
【００１０】 （発明の開示） そこで本発明の第１の態様では、下記式（Ｉ）の化合物
【００１１】
【化８】 （式中、 Ｒ２およびＲ３は独立に、 （１）水素、 （２）Ｃ１−６アルキル、 （３）Ｃ２−６アルケニルおよび （４）フェニル からなる群から選択され； Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、 （１）水素、 （２）Ｃ１−６アルキル、 （３）フッ素、 （４）塩素、 （５）臭素、 （６）ヨウ素および （７）−ＣＦ３ からなる群から選択され； Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立に、 （１）水素、 （２）Ｃ１−６アルキル、 （３）フッ素、 （４）塩素、 （５）臭素、 （６）ヨウ素および （７）−ＣＦ３ からなる群から選択され； ＺはＣ１−４アルキルである）の製造方法において、 （ｉ）下記式（ＩＩ）の化合物
【００１２】
【化９】 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＺは前
記で定義した通りである）またはそれの塩と、下記式（ＩＩＩ）の化合物
記で定義した通りである）またはそれの塩と、下記式（ＩＩＩ）の化合物
【００１３】
【化１０】 （式中、ＬＧはハロゲン（例：臭素、塩素またはヨウ素）またはアルキルもしく
はアリールスルホン酸エステル基（例：メシレートまたはトシレート）から選択
される脱離基である）とを、有機溶媒中、塩基の存在下に反応させる段階；なら
びに （ｉｉ）得られた式（Ｉ）の結晶化合物を回収する段階 を有することを特徴とする方法が提供される。
はアリールスルホン酸エステル基（例：メシレートまたはトシレート）から選択
される脱離基である）とを、有機溶媒中、塩基の存在下に反応させる段階；なら
びに （ｉｉ）得られた式（Ｉ）の結晶化合物を回収する段階 を有することを特徴とする方法が提供される。
【００１４】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明の特に好ましい態様では、化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５
−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フル
オロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ロ）メチル）モルホリンの製造方法において、 （ｉ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ
ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンまたは
それの塩と、前記で定義した通りの下記式（ＩＩＩ）の化合物
−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フル
オロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ロ）メチル）モルホリンの製造方法において、 （ｉ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ
ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンまたは
それの塩と、前記で定義した通りの下記式（ＩＩＩ）の化合物
【００１５】
【化１１】 とを、有機溶媒中、塩基の存在下に反応させる段階；ならびに （ｉｉ）得られた結晶性の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル
）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）
モルホリンを回収する段階 を有することを特徴とする方法が提供される。
フルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル
）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）
モルホリンを回収する段階 を有することを特徴とする方法が提供される。
【００１６】 式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、好ましくはＲ２およびＲ３は、い
ずれも独立に水素である。
ずれも独立に水素である。
【００１７】 独立に、フッ素および−ＣＦ３から選択される。特に、Ｒ６およびＲ７はいず
れも独立に−ＣＦ３である。
れも独立に−ＣＦ３である。
【００１８】 式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、好ましくはＲ８は水素である。
【００１９】 式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、好ましくはＲ１１は水素またはフ
ッ素である。
ッ素である。
【００２０】 式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、好ましくはＲ１２およびＲ１３は
いずれも独立に水素である。
いずれも独立に水素である。
【００２１】 式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、好ましくはＺは−ＣＨ３である。
【００２２】 式（ＩＩＩ）の化合物において、好ましくは脱離基ＬＧは塩素である。
【００２３】 上記の反応で使用される好適な塩基には、有機塩基またはより好ましくは無機
塩基などがある。好適な有機塩基には、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリ
エチルアミンなどがある。好適な無機塩基には、水素化ナトリウムまたは炭酸カ
リウムなどがある。
塩基などがある。好適な有機塩基には、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリ
エチルアミンなどがある。好適な無機塩基には、水素化ナトリウムまたは炭酸カ
リウムなどがある。
【００２４】 上記の反応で使用される好適な有機溶媒には、ジメチルホルムアミド（特に無
機塩基を用いる場合）およびアセトニトリル（特に有機塩基を用いる場合）など
がある。
機塩基を用いる場合）およびアセトニトリル（特に有機塩基を用いる場合）など
がある。
【００２５】 最も好ましくは上記反応は、炭酸カリウムの存在下に、ジメチルホルムアミド
中で行う。
中で行う。
【００２６】 簡便には上記反応は室温で行う。
【００２７】 簡便には式（ＩＩ）の化合物、特には上記反応の段階（ｉ）で使用される２−
（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エト
キシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンは、それの遊離塩基
の形である。好ましくは式（ＩＩ）の化合物、特には上記反応の段階（ｉ）で使
用される２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ
ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンは、そ
れの（Ｒ）−カンファースルホン酸塩の形である。さらに好ましくは式（ＩＩ）
の化合物、特には上記反応の段階（ｉ）で使用される２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）
−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−
（４−フルオロフェニル）モルホリンは、それのｐ−トルエンスルホン酸塩の形
である。
（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エト
キシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンは、それの遊離塩基
の形である。好ましくは式（ＩＩ）の化合物、特には上記反応の段階（ｉ）で使
用される２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ
ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンは、そ
れの（Ｒ）−カンファースルホン酸塩の形である。さらに好ましくは式（ＩＩ）
の化合物、特には上記反応の段階（ｉ）で使用される２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）
−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−
（４−フルオロフェニル）モルホリンは、それのｐ−トルエンスルホン酸塩の形
である。
【００２８】 本発明のさらに別の態様によれば、３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾ
リン−５−オンの製造方法であって、 （ｉ）ショッテン−バウマン条件下にセミカルバジド塩酸塩をベンジルオキシ
アセチルクロライドで処理して、ベンジルオキシアセチルセミカルバジドを得る
段階； （ｉｉ）塩基性条件下に段階（ｉ）の生成物を環化させて、３−ベンジルオキ
シメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンを得る段階； （ｉｉｉ）段階（ｉｉ）の生成物を水素化することで、３−ヒドロキシメチル
−１，２，４−トリアゾリン−５−オンを得る段階；ならびに （ｉｖ）段階（ｉｉｉ）の生成物を塩素化剤で処理して、３−クロロメチル−
１，２，４−トリアゾリン−５−オンを得る段階 を有してなる方法が提供される。
リン−５−オンの製造方法であって、 （ｉ）ショッテン−バウマン条件下にセミカルバジド塩酸塩をベンジルオキシ
アセチルクロライドで処理して、ベンジルオキシアセチルセミカルバジドを得る
段階； （ｉｉ）塩基性条件下に段階（ｉ）の生成物を環化させて、３−ベンジルオキ
シメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンを得る段階； （ｉｉｉ）段階（ｉｉ）の生成物を水素化することで、３−ヒドロキシメチル
−１，２，４−トリアゾリン−５−オンを得る段階；ならびに （ｉｖ）段階（ｉｉｉ）の生成物を塩素化剤で処理して、３−クロロメチル−
１，２，４−トリアゾリン−５−オンを得る段階 を有してなる方法が提供される。
【００２９】 本発明のさらに別の態様によれば、前述の段階（ｉ）〜（ｉｉｉ）を有する、
３−ヒドロキシメチル−１，２，４−トリアゾール−５−オンの製造方法が提供
される。
３−ヒドロキシメチル−１，２，４−トリアゾール−５−オンの製造方法が提供
される。
【００３０】 上記の段階（ｉ）で、ショッテン−バウマン条件は好ましくは、エーテル（例
：テトラヒドロフラン）などの好適な溶媒中、例えば−１０℃〜＋１０℃、好ま
しくは０℃という低温でのアルカリ水溶液の使用が関与する。特に好適なアルカ
リ水溶液は、水酸化ナトリウム水溶液である。
：テトラヒドロフラン）などの好適な溶媒中、例えば−１０℃〜＋１０℃、好ま
しくは０℃という低温でのアルカリ水溶液の使用が関与する。特に好適なアルカ
リ水溶液は、水酸化ナトリウム水溶液である。
【００３１】 上記の段階（ｉｉ）では、環化は好ましくは、高温で、好ましくは還流下に、
水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物などの塩基存在下に行う。
水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物などの塩基存在下に行う。
【００３２】 上記の段階（ｉｉｉ）では、水素化は、活性炭などの担体上のパラジウムもし
くは白金またはそれらの酸化物のような貴金属触媒の存在下、簡便には室温・常
圧で、メタノールのようなアルコールなどの好適な有機溶媒中で、水素を用いる
接触水素化（ｔｒａｎｓｆｅｒ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）によって行うこ
とができる。より好ましくは水素化は、次亜リン酸ナトリウム、ギ酸トリエチル
アンモニウム、ギ酸カリウム、ギ酸アンモニウムまたはシクロヘキセンなどの水
素供与体存在下に、水素化触媒、特にはパラジウム／活性炭を用いて、メタノー
ルのようなアルコールなどの好適な有機溶媒中で、移動水素化によって行う。ギ
酸アンモニウム水溶液が特に好ましい。移動水素化は好ましくは、例えば５０℃
〜７０℃、好ましくは５５℃〜６０℃の高温で行う。
くは白金またはそれらの酸化物のような貴金属触媒の存在下、簡便には室温・常
圧で、メタノールのようなアルコールなどの好適な有機溶媒中で、水素を用いる
接触水素化（ｔｒａｎｓｆｅｒ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）によって行うこ
とができる。より好ましくは水素化は、次亜リン酸ナトリウム、ギ酸トリエチル
アンモニウム、ギ酸カリウム、ギ酸アンモニウムまたはシクロヘキセンなどの水
素供与体存在下に、水素化触媒、特にはパラジウム／活性炭を用いて、メタノー
ルのようなアルコールなどの好適な有機溶媒中で、移動水素化によって行う。ギ
酸アンモニウム水溶液が特に好ましい。移動水素化は好ましくは、例えば５０℃
〜７０℃、好ましくは５５℃〜６０℃の高温で行う。
【００３３】 上記の段階（ｉｖ）では、塩素化剤は例えば、ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ５、ＰＣｌ ３ およびＰＯＣｌ３などの無機酸塩化物である。塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）が
特に好ましい。反応は好ましくは、アセトニトリルなどの有機溶媒中、簡便には
室温・常圧で行う。
特に好ましい。反応は好ましくは、アセトニトリルなどの有機溶媒中、簡便には
室温・常圧で行う。
【００３４】 以下の実施例は本発明による方法を説明するものであって、本発明を限定する
ものではない。
ものではない。
【００３５】 実施例１ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル
）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキ
ソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンの製造。
）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキ
ソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンの製造。
【００３６】 ３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン（３．１８ｇ）のＤ
ＭＦ（３０ｍＬ）溶液を、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）
モルホリン（Ｒ）−カンファースルホン酸塩（１５ｇ）および炭酸カリウム（７
．７１ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中スラリーに２２℃で１時間かけて加えた。
反応混合物を２２℃で２０分間熟成させ、水（４００ｍＬ）を３０分間かけて加
えた。結晶性混合物を氷浴で冷却し、３０分間熟成させ、生成物を濾取した。固
体標題化合物を水（４００ｍＬ）で洗浄し、風乾し、４５〜５０℃で真空乾燥し
た。収量＝１１．４ｇ：９８．１％ＨＰＬＣｗ／ｗアッセイ：９３．２％アッセ
イ収率：（９７．１Ａ％ＨＰＬＣプロファイル）。
ＭＦ（３０ｍＬ）溶液を、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）
モルホリン（Ｒ）−カンファースルホン酸塩（１５ｇ）および炭酸カリウム（７
．７１ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中スラリーに２２℃で１時間かけて加えた。
反応混合物を２２℃で２０分間熟成させ、水（４００ｍＬ）を３０分間かけて加
えた。結晶性混合物を氷浴で冷却し、３０分間熟成させ、生成物を濾取した。固
体標題化合物を水（４００ｍＬ）で洗浄し、風乾し、４５〜５０℃で真空乾燥し
た。収量＝１１．４ｇ：９８．１％ＨＰＬＣｗ／ｗアッセイ：９３．２％アッセ
イ収率：（９７．１Ａ％ＨＰＬＣプロファイル）。
【００３７】 実施例２ 段階（ｉ）および（ｉｉ）：３−ベンジルオキシメチル−１，２，４−トリア
ゾリン−５−オンの製造 セミカルバジド塩酸塩（１５．１ｇ）の水（１０ｍＬ）／ＴＨＦ（５０ｍＬ）
溶液を窒素雰囲気下で冷却しながら（０℃）高撹拌し、それに水酸化ナトリウム
ペレット（１０．８３ｇ）を加えた。ベンジルオキシアセチルクロライド（２５
ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を５分間かけて加え、混合物を０℃で２時間熟
成させた（ＨＰＬＣで反応完了）。
ゾリン−５−オンの製造 セミカルバジド塩酸塩（１５．１ｇ）の水（１０ｍＬ）／ＴＨＦ（５０ｍＬ）
溶液を窒素雰囲気下で冷却しながら（０℃）高撹拌し、それに水酸化ナトリウム
ペレット（１０．８３ｇ）を加えた。ベンジルオキシアセチルクロライド（２５
ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を５分間かけて加え、混合物を０℃で２時間熟
成させた（ＨＰＬＣで反応完了）。
【００３８】 ＴＨＦを減圧下に除去し、２Ｍ水酸化ナトリウム（６０ｍＬ）を加え、溶液を
還流温度まで加熱して５時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、１８
時間静置した。溶液を６Ｍ塩酸で中和し、スラリーを氷浴で１時間冷却した。生
成物を濾取し、冷水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。３−ベンジルオキシ
−メチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン（１６．７ｇ）を白色結晶固体
として収率６０％で得た。
還流温度まで加熱して５時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、１８
時間静置した。溶液を６Ｍ塩酸で中和し、スラリーを氷浴で１時間冷却した。生
成物を濾取し、冷水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。３−ベンジルオキシ
−メチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン（１６．７ｇ）を白色結晶固体
として収率６０％で得た。
【００３９】 融点：１９０〜１９２℃； ｄ６ＤＭＳＯ中での１Ｈ ＮＭＲ：δ＝４．２０（２Ｈ、ｓ、ＰｈＣＨ ２）、
４．４２（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ ２＝Ｎ）、７．２５（５Ｈ、ｓ、Ｐｈ）、１１．３
４（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）および１１．５０（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）ｐｐｍ； ｄ６ＤＭＳＯ中での１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝６４．１（ＯＣＨ２＝Ｎ）、７２．
４（ＰｈＣＨ２Ｏ）、１２８．５（Ｐｈ）、１２８．６（Ｐｈ）、１２９．１（
Ｐｈ）、１３８．５（Ｐｈ）、１４５．４（Ｃ＝Ｎ）および１５７．１（ＮＨＣ
ＯＮＨ）ｐｐｍ； 質量分析Ｍ＋Ｈ＝２０６、Ｍ＋ＮＨ４＝２２３。
４．４２（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ ２＝Ｎ）、７．２５（５Ｈ、ｓ、Ｐｈ）、１１．３
４（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）および１１．５０（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）ｐｐｍ； ｄ６ＤＭＳＯ中での１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝６４．１（ＯＣＨ２＝Ｎ）、７２．
４（ＰｈＣＨ２Ｏ）、１２８．５（Ｐｈ）、１２８．６（Ｐｈ）、１２９．１（
Ｐｈ）、１３８．５（Ｐｈ）、１４５．４（Ｃ＝Ｎ）および１５７．１（ＮＨＣ
ＯＮＨ）ｐｐｍ； 質量分析Ｍ＋Ｈ＝２０６、Ｍ＋ＮＨ４＝２２３。
【００４０】 段階（ｉｉｉ）：３−ヒドロキシメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オ
ンの製造 ３−ベンジルオキシメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン（３１ｇ）
および１０％パラジウム／活性炭（３．１ｇ）を、窒素雰囲気下にメタノール（
２００ｍＬ）中でスラリーとした。ギ酸アンモニウム（４７．７ｇ）の水溶液（
水２０ｍＬ）を加え、混合物を高撹拌し、加熱して５５〜６０℃とした。１０％
パラジウム／活性炭（３．１ｇ）を２時間後に加え、３時間目に、触媒（１．５
５ｇ）およびギ酸アンモニウム（９．５ｇ）の水溶液（水４ｍＬ）を加えた。４
時間後、反応混合物を冷却して室温とし、終夜放置した。メタノール溶液を減圧
下に溶媒留去して少量とし、５０〜５５℃でメタノール（３リットル）を連続添
加することで洗浄して、過剰のギ酸アンモニウムを除去した。熱混合物をソルカ
フロック（solka floc）（１５ｇ）で濾過し、濾液を濃縮して少量とし、溶媒を
アセトニトリルに切り換えた（４００ｍＬで２回）。スラリーを濃縮して約１０
０ｍＬとし、生成物を濾取し、真空乾燥した。３−ヒドロキシメチル−１，２，
４−トリアゾリン−５−オン（１７．１ｇ）を収率９８．３％で得た。
ンの製造 ３−ベンジルオキシメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン（３１ｇ）
および１０％パラジウム／活性炭（３．１ｇ）を、窒素雰囲気下にメタノール（
２００ｍＬ）中でスラリーとした。ギ酸アンモニウム（４７．７ｇ）の水溶液（
水２０ｍＬ）を加え、混合物を高撹拌し、加熱して５５〜６０℃とした。１０％
パラジウム／活性炭（３．１ｇ）を２時間後に加え、３時間目に、触媒（１．５
５ｇ）およびギ酸アンモニウム（９．５ｇ）の水溶液（水４ｍＬ）を加えた。４
時間後、反応混合物を冷却して室温とし、終夜放置した。メタノール溶液を減圧
下に溶媒留去して少量とし、５０〜５５℃でメタノール（３リットル）を連続添
加することで洗浄して、過剰のギ酸アンモニウムを除去した。熱混合物をソルカ
フロック（solka floc）（１５ｇ）で濾過し、濾液を濃縮して少量とし、溶媒を
アセトニトリルに切り換えた（４００ｍＬで２回）。スラリーを濃縮して約１０
０ｍＬとし、生成物を濾取し、真空乾燥した。３−ヒドロキシメチル−１，２，
４−トリアゾリン−５−オン（１７．１ｇ）を収率９８．３％で得た。
【００４１】 融点：１８７〜１８９℃（文献値＝１８７℃）； ｄ６ＤＭＳＯ中での１Ｈ ＮＭＲ：δ＝４．３４（２Ｈ、ｓ、ＨＯＣＨ ２）お
よび１１．４２（２Ｈ、ｂｓ、ＮＨ）ｐｐｍ； ｄ６ＤＭＳＯ中での１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝５６．３（ＨＯＣＨ２）、１４８．
５（ＣＨ２ Ｃ＝Ｎ）および１５７．１（ＮＨＣＯＮＨ）ｐｐｍ； 質量分析Ｍ＋Ｈ＝１１６、Ｍ＋ＮＨ４＝１３３。
よび１１．４２（２Ｈ、ｂｓ、ＮＨ）ｐｐｍ； ｄ６ＤＭＳＯ中での１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝５６．３（ＨＯＣＨ２）、１４８．
５（ＣＨ２ Ｃ＝Ｎ）および１５７．１（ＮＨＣＯＮＨ）ｐｐｍ； 質量分析Ｍ＋Ｈ＝１１６、Ｍ＋ＮＨ４＝１３３。
【００４２】 実施例３ ３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンの製造。
【００４３】 ３−ヒドロキシメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン’（１７ｇ）の
アセトニトリル（１７０ｍＬ）中スラリーに窒素雰囲気下で２０℃にて、塩化チ
オニル（１９．９ｇ）を５分間かけて加えた。反応混合物を２０℃で１８時間熟
成した（注：３０分後、原料が全て消失した。１時間目に、生成物が結晶化し始
めた。）。ＴＬＣ分析（ＳｉＯ２：酢酸エチル／メタノール（９／１）；Ｉ２）
で、反応が完結していることが示された。ヘキサン（５１０ｍＬ）を一気に加え
、反応液を氷浴で１時間冷却し、生成物を濾取した。固体をヘキサン（１００ｍ
Ｌ）で洗浄し、真空乾燥した。３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−
５−オン（１７．２ｇ）を収率８７．４％で白色固体として得た。
アセトニトリル（１７０ｍＬ）中スラリーに窒素雰囲気下で２０℃にて、塩化チ
オニル（１９．９ｇ）を５分間かけて加えた。反応混合物を２０℃で１８時間熟
成した（注：３０分後、原料が全て消失した。１時間目に、生成物が結晶化し始
めた。）。ＴＬＣ分析（ＳｉＯ２：酢酸エチル／メタノール（９／１）；Ｉ２）
で、反応が完結していることが示された。ヘキサン（５１０ｍＬ）を一気に加え
、反応液を氷浴で１時間冷却し、生成物を濾取した。固体をヘキサン（１００ｍ
Ｌ）で洗浄し、真空乾燥した。３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−
５−オン（１７．２ｇ）を収率８７．４％で白色固体として得た。
【００４４】 融点：１９７〜１９９℃； ｄ６ＤＭＳＯ中での１Ｈ ＮＭＲ：δ＝４．４３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ ２）、１１
．４８（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）および１１．６４（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）ｐｐｍ； ｄ６ＤＭＳＯ中での１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝３７．０（ＣｌＣＨ２）、１４４．
４（ＣＨ２ Ｃ＝Ｎ）および１５６．８（ＮＨＣＯＮＨ）ｐｐｍ。
．４８（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）および１１．６４（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）ｐｐｍ； ｄ６ＤＭＳＯ中での１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝３７．０（ＣｌＣＨ２）、１４４．
４（ＣＨ２ Ｃ＝Ｎ）および１５６．８（ＮＨＣＯＮＨ）ｐｐｍ。
【００４５】 実施例４ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル
）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキ
ソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンの別途製造。
）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキ
ソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンの別途製造。
【００４６】 （１）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン／ＤＭＦを用いる別途法 ３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン（２．５６ｇ）のＤ
ＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）
モルホリンｐ−トルエンスルホン酸塩（１２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（５．１５ｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中スラリーに２１℃で１時間
かけて加えた。反応液を２１〜２３℃で３０分間熟成させ、水（１２０ｍＬ）を
２０分間かけて加えた。結晶性混合物を氷浴で冷却し、３０分間熟成させ、生成
物を濾取した。固体標題化合物を水（９６ｍＬ）で洗浄し、風乾し、５０℃で真
空乾燥した。収量＝９．６５ｇ：単離収率９９．７％。
ＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）
モルホリンｐ−トルエンスルホン酸塩（１２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（５．１５ｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中スラリーに２１℃で１時間
かけて加えた。反応液を２１〜２３℃で３０分間熟成させ、水（１２０ｍＬ）を
２０分間かけて加えた。結晶性混合物を氷浴で冷却し、３０分間熟成させ、生成
物を濾取した。固体標題化合物を水（９６ｍＬ）で洗浄し、風乾し、５０℃で真
空乾燥した。収量＝９．６５ｇ：単離収率９９．７％。
【００４７】 （２）炭酸カリウム／ＤＭＦを用いる別途法 ３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン（１．４０ｇ）のＤ
ＭＦ（１３．５ｍＬ）溶液を、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニ
ル）モルホリンｐ−トルエンスルホン酸塩（６．７７ｇ）および炭酸カリウム（
１．５５ｇ）のＤＭＦ（２７ｍＬ）中スラリーに１９℃で１時間かけて加えた。
反応液を１９〜２１℃で３０分間熟成させ、水（８１ｍＬ）を２０分間かけて加
えた。結晶性混合物を氷浴で冷却し、３０分間熟成させ、生成物を濾取した。固
体標題化合物を水（５４ｍＬ）で洗浄し、風乾し、５０℃で真空乾燥した。収量
＝５．３７ｇ：９８．０％ＨＰＬＣｗ／ｗアッセイ；アッセイ収率９６．４％。
ＭＦ（１３．５ｍＬ）溶液を、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニ
ル）モルホリンｐ−トルエンスルホン酸塩（６．７７ｇ）および炭酸カリウム（
１．５５ｇ）のＤＭＦ（２７ｍＬ）中スラリーに１９℃で１時間かけて加えた。
反応液を１９〜２１℃で３０分間熟成させ、水（８１ｍＬ）を２０分間かけて加
えた。結晶性混合物を氷浴で冷却し、３０分間熟成させ、生成物を濾取した。固
体標題化合物を水（５４ｍＬ）で洗浄し、風乾し、５０℃で真空乾燥した。収量
＝５．３７ｇ：９８．０％ＨＰＬＣｗ／ｗアッセイ；アッセイ収率９６．４％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ドリング，ウルフ・ハー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ハンズ，デイビツド イギリス国、ハートフオードシヤー・イ ー・エヌ・11・９・ビー・ユー、ホツデス ドン，ハートフオード・ロード、エム・エ ス・デイー（番地なし) (72)発明者 ウイルソン，ロバート・ダリン イギリス国、ハートフオードシヤー・イ ー・エヌ・11・９・ビー・ユー、ホツデス ドン，ハートフオード・ロード、エム・エ ス・デイー（番地なし) Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 CC54 DD41 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 MA01 MA04 NA14 ZA05 ZA12 ZA66 ZC42
Claims (41)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ）の化合物 【化１】 （式中、 Ｒ２およびＲ３は独立に、 （１）水素、 （２）Ｃ１−６アルキル、 （３）Ｃ２−６アルケニルおよび （４）フェニル からなる群から選択され； Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、 （１）水素、 （２）Ｃ１−６アルキル、 （３）フッ素、 （４）塩素、 （５）臭素、 （６）ヨウ素および （７）−ＣＦ３ からなる群から選択され； Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立に、 （１）水素、 （２）Ｃ１−６アルキル、 （３）フッ素、 （４）塩素、 （５）臭素、 （６）ヨウ素および （７）−ＣＦ３ からなる群から選択され； ＺはＣ１−４アルキルである）の製造方法において、 （ｉ）下記式（ＩＩ）の化合物 【化２】 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＺは前
記で定義した通りである）またはそれの塩と、下記式（ＩＩＩ）の化合物 【化３】 （式中、ＬＧはハロゲン（例：臭素、塩素またはヨウ素）またはアルキルもしく
はアリールスルホン酸エステル基（例：メシレートまたはトシレート）から選択
される脱離基である）とを、有機溶媒中、塩基の存在下に反応させる段階；なら
びに （ｉｉ）得られた式（Ｉ）の結晶化合物を回収する段階 を有することを特徴とする方法。 - 【請求項２】 化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）
−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モ
ルホリンの製造方法において、 （ｉ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ
ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンまたは
それの塩と、請求項１で定義したの下記式（ＩＩＩ）の化合物 【化４】 とを、有機溶媒中、塩基の存在下に反応させる段階；ならびに （ｉｉ）得られた結晶性の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル
）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）
モルホリンを回収する段階 を有することを特徴とする方法。 - 【請求項３】 前記脱離基ＬＧが塩素である請求項１または２に記載の方法
。 - 【請求項４】 前記塩基が有機塩基である請求項１または２に記載の方法。
- 【請求項５】 前記有機塩基が、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエ
チルアミンから選択される請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】 前記塩基が無機塩基である請求項１または２に記載の方法。
- 【請求項７】 前記無機塩基が、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムから
選択される請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】 前記有機溶媒がアセトニトリルである請求項１ないし５のい
ずれかに記載の方法。 - 【請求項９】 前記有機溶媒がジメチルホルムアミドである請求項１ないし
３、６または７のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１０】 段階（ｉ）を炭酸カリウム存在下にジメチルホルムアミド
中で行う請求項１または２に記載の方法。 - 【請求項１１】 前記反応を室温で行う請求項１ないし１０のいずれかに記
載の方法。 - 【請求項１２】 段階（ｉ）で使用される２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３
，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−
フルオロフェニル）モルホリンが、それの遊離塩基の形、またはそれの（Ｒ）−
カンファースルホン酸塩の形、またはそれのｐ−トルエンスルホン酸塩の形であ
る請求項２ないし１１のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１３】 ３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン
の製造方法において、 （ｉ）ショッテン−バウマン条件下にセミカルバジド塩酸塩をベンジルオキシ
アセチルクロライドで処理して、ベンジルオキシアセチルセミカルバジドを得る
段階； （ｉｉ）塩基性条件下に段階（ｉ）の生成物を環化させて、３−ベンジルオキ
シメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンを得る段階； （ｉｉｉ）段階（ｉｉ）の生成物を水素化することで、３−ヒドロキシメチル
−１，２，４−トリアゾリン−５−オンを得る段階；ならびに （ｉｖ）段階（ｉｉｉ）の生成物を塩素化剤で処理して、３−クロロメチル−
１，２，４−トリアゾリン−５−オンを得る段階 を有してなることを特徴とする方法。 - 【請求項１４】 ３−ヒドロキシメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−
オンの製造方法において、 （ｉ）ショッテン−バウマン条件下にセミカルバジド塩酸塩をベンジルオキシ
アセチルクロライドで処理して、ベンジルオキシアセチルセミカルバジドを得る
段階； （ｉｉ）塩基性条件下に段階（ｉ）の生成物を環化させて、３−ベンジルオキ
シメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンを得る段階；ならびに （ｉｉｉ）段階（ｉｉ）の生成物を水素化することで、３−ヒドロキシメチル
−１，２，４−トリアゾリン−５−オンを得る段階 を有してなることを特徴とする方法。 - 【請求項１５】 段階（ｉ）で、ショッテン−バウマン条件において、エー
テル中で低温でのアルカリ水溶液の使用が関与する請求項１３または１４に記載
の方法。 - 【請求項１６】 前記アルカリ水溶液が水酸化ナトリウム水溶液である請求
項１５に記載の方法。 - 【請求項１７】 前記エーテルがテトラヒドロフランである請求項１５また
は１６に記載の方法。 - 【請求項１８】 前記ショッテン−バウマン反応を−１０℃〜＋１０℃で行
う請求項１５ないし１７のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１９】 段階（ｉｉ）で、環化を高温で塩基存在下に行う請求項１
３または１４に記載の方法。 - 【請求項２０】 前記塩基がアルカリ金属水酸化物である請求項１９に記載
の方法。 - 【請求項２１】 前記アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムである請求
項２０に記載の方法。 - 【請求項２２】 前記反応を還流下に行う請求項１９ないし２１のいずれか
に記載の方法。 - 【請求項２３】 段階（ｉｉｉ）で、水素化を、有機溶媒中、担体上の貴金
属触媒の存在下での水素を用いる接触水素化によって行う請求項１３または１４
に記載の方法。 - 【請求項２４】 前記有機溶媒がアルコールである請求項２３に記載の方法
。 - 【請求項２５】 前記アルコールがメタノールである請求項２４に記載の方
法。 - 【請求項２６】 前記貴金属触媒がパラジウムもしくは白金またはそれらの
酸化物である請求項２３ないし２５のいずれかに記載の方法。 - 【請求項２７】 前記担体が活性炭である請求項２３ないし２６のいずれか
に記載の方法。 - 【請求項２８】 前記反応を室温・常圧で行う請求項２３ないし２７のいず
れかに記載の方法。 - 【請求項２９】 段階（ｉｉｉ）で、水素化を、水素供与体存在下に、水素
化触媒を用いて、有機溶媒中での移動水素化によって行う請求項１３または１４
に記載の方法。 - 【請求項３０】 前記有機溶媒がアルコールである請求項２９に記載の方法
。 - 【請求項３１】 前記アルコールがメタノールである請求項３０に記載の方
法。 - 【請求項３２】 前記水素化触媒が、パラジウム／活性炭である請求項２９
〜３１に記載の方法。 - 【請求項３３】 前記水素供与体が、次亜リン酸ナトリウム、ギ酸トリエチ
ルアンモニウム、ギ酸カリウム、ギ酸アンモニウムおよびシクロヘキセンから選
択される請求項２９ないし３２のいずれかに記載の方法。 - 【請求項３４】 前記水素供与体が、ギ酸アンモニウム水溶液である請求項
３３に記載の方法。 - 【請求項３５】 前記移動水素化を高温で行う請求項２９ないし３４のいず
れかに記載の方法。 - 【請求項３６】 前記反応を５０℃〜７０℃の温度で行う請求項３５に記載
の方法。 - 【請求項３７】 段階（ｉｖ）で、塩素化剤が無機酸塩化物である請求項１
３に記載の方法。 - 【請求項３８】 前記無機酸塩化物がＳＯＣｌ２、ＰＣｌ５、ＰＣｌ３およ
びＰＯＣｌ３から選択される請求項３７に記載の方法。 - 【請求項３９】 前記反応を好ましくは有機溶媒中で行う請求項３７または
３８に記載の方法。 - 【請求項４０】 前記有機溶媒がアセトニトリルである請求項３９に記載の
方法。 - 【請求項４１】 前記反応を室温・常圧で行う請求項３７ないし４０のいず
れかに記載の方法。
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