JP5285652B2

JP5285652B2 - モルホリン誘導体の化学合成

Info

Publication number: JP5285652B2
Application number: JP2010092803A
Authority: JP
Inventors: イアン・フランク・コトレル; ウルフ・ハー・ドリング; デイビツド・ハンズ; ロバート・ダリン・ウイルソン
Original assignee: メルクシャープエンドドームリミテッド
Priority date: 1998-06-16
Filing date: 2010-04-14
Publication date: 2013-09-11
Anticipated expiration: 2019-06-10
Also published as: DE69901444T2; JP2002518388A; SK283380B6; CZ20004734A3; AR018877A1; CA2334821A1; HRP20000878A2; CZ299257B6; IL139946A; CN1131864C; SI1087966T1; HRP20000878B1; KR20010052886A; DK1087966T3; US6297376B1; PT1087966E; EP1087966A1; NZ508558A; TW526199B; UA66866C2

Description

本発明は、モルホリン誘導体、詳細には治療薬として有用である化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンの製造方法に関するものである。

国際特許出願ＷＯ９５／１６６７９号（１９９５年６月２２日公開）に記載の下記の式（Ｉ）の化合物は、強力かつ選択的なサブスタンスＰ（またはニューロキニン−１）受容体拮抗薬である。

式中、
Ｒ^２およびＲ^３は独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−６アルキル、
（３）Ｃ_２−６アルケニルおよび
（４）フェニル
からなる群から選択され；
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−６アルキル、
（３）フッ素、
（４）塩素、
（５）臭素、
（６）ヨウ素および
（７）−ＣＦ_３
からなる群から選択され；
Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−６アルキル、
（３）フッ素、
（４）塩素、
（５）臭素、
（６）ヨウ素および
（７）−ＣＦ_３
からなる群から選択され；
ＺはＣ_１−４アルキルである。

特に、化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンは嘔吐、抑鬱および不安の治療において可能性を有することを示している。サブスタンスＰ拮抗薬は、双極性障害および精神分裂症などの他の神経精神病ならびに帯状疱疹後神経痛および疼痛に関しても研究されている。

国際特許出願ＷＯ９５／１６６７９号には、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンを出発原料とする２段階法による、下記式

の構造を有する２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン（以下、化合物Ａと称する）の製造が記載されている。

ＷＯ９５／１６６７９号における実施例７０および７５に関して、化合物Ａは以下のように製造される。

この先行技術および特にそれの高温環化段階での必要条件のために、実務上の問題が多くあることから、比較的少量以外で試みる場合には、その方法は不便なものとなる。従って、大量化を容易に行うことができ、従って製造工場への実務的応用が可能となる方法を開発することが必要とされている。

従って本発明は、室温での３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンによる１段階アルキル化を利用し、従来技術の２段階合成より高い収率で式（Ｉ）の化合物、特には化合物Ａを製造する、高温環化を回避する簡便で有効な方法を提供するものである。本発明の新規な方法は、エネルギー効率が良いだけではなく（加熱を必要としないことから）、生産性も高くなって、大規模での時間サイクルを短くし、運転濃度を高くすることができる。所望の生成物が室温で反応混合物から結晶化する１個の反応容器中で本発明の方法を実施できるという点は、先行技術の合成にまさる明瞭な利点である。

国際公開第９５／１６６７９号

そこで本発明の第１の態様では、下記式（Ｉ）の化合物

（式中、
Ｒ^２およびＲ^３は独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−６アルキル、
（３）Ｃ_２−６アルケニルおよび
（４）フェニル
からなる群から選択され；
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−６アルキル、
（３）フッ素、
（４）塩素、
（５）臭素、
（６）ヨウ素および
（７）−ＣＦ_３
からなる群から選択され；
Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−６アルキル、
（３）フッ素、
（４）塩素、
（５）臭素、
（６）ヨウ素および
（７）−ＣＦ_３
からなる群から選択され；
ＺはＣ_１−４アルキルである）の製造方法において、
（ｉ）下記式（ＩＩ）の化合物

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＺは前記で定義した通りである）またはそれの塩と、下記式（ＩＩＩ）の化合物

（式中、ＬＧはハロゲン（例：臭素、塩素またはヨウ素）またはアルキルもしくはアリールスルホン酸エステル基（例：メシレートまたはトシレート）から選択される脱離基である）とを、有機溶媒中、塩基の存在下に反応させる段階；ならびに
（ｉｉ）得られた式（Ｉ）の結晶化合物を回収する段階
を有することを特徴とする方法が提供される。

本発明の特に好ましい態様では、化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンの製造方法において、
（ｉ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンまたはそれの塩と、前記で定義した通りの下記式（ＩＩＩ）の化合物

とを、有機溶媒中、塩基の存在下に反応させる段階；ならびに
（ｉｉ）得られた結晶性の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンを回収する段階
を有することを特徴とする方法が提供される。

式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、好ましくはＲ^２およびＲ^３は、いずれも独立に水素である。

式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、好ましくはＲ^６およびＲ^７は独立に、フッ素および−ＣＦ_３から選択される。特に、Ｒ^６およびＲ^７はいずれも独立に−ＣＦ_３である。

式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、好ましくはＲ^８は水素である。

式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、好ましくはＲ^１１は水素またはフッ素である。

式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、好ましくはＲ^１２およびＲ^１３はいずれも独立に水素である。

式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、好ましくはＺは−ＣＨ_３である。

式（ＩＩＩ）の化合物において、好ましくは脱離基ＬＧは塩素である。

上記の反応で使用される好適な塩基には、有機塩基またはより好ましくは無機塩基などがある。好適な有機塩基には、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどがある。好適な無機塩基には、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどがある。

上記の反応で使用される好適な有機溶媒には、ジメチルホルムアミド（特に無機塩基を用いる場合）およびアセトニトリル（特に有機塩基を用いる場合）などがある。

最も好ましくは上記反応は、炭酸カリウムの存在下に、ジメチルホルムアミド中で行う。

簡便には上記反応は室温で行う。

簡便には式（ＩＩ）の化合物、特には上記反応の段階（ｉ）で使用される２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンは、それの遊離塩基の形である。好ましくは式（ＩＩ）の化合物、特には上記反応の段階（ｉ）で使用される２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンは、それの（Ｒ）−カンファースルホン酸塩の形である。さらに好ましくは式（ＩＩ）の化合物、特には上記反応の段階（ｉ）で使用される２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンは、それのｐ−トルエンスルホン酸塩の形である。

本発明のさらに別の態様によれば、３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンの製造方法であって、
（ｉ）ショッテン−バウマン条件下にセミカルバジド塩酸塩をベンジルオキシアセチルクロライドで処理して、ベンジルオキシアセチルセミカルバジドを得る段階；
（ｉｉ）塩基性条件下に段階（ｉ）の生成物を環化させて、３−ベンジルオキシメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンを得る段階；
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）の生成物を水素化することで、３−ヒドロキシメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンを得る段階；ならびに
（ｉｖ）段階（ｉｉｉ）の生成物を塩素化剤で処理して、３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンを得る段階
を有してなる方法が提供される。

本発明のさらに別の態様によれば、前述の段階（ｉ）〜（ｉｉｉ）を有する、３−ヒドロキシメチル−１，２，４−トリアゾール−５−オンの製造方法が提供される。

上記の段階（ｉ）で、ショッテン−バウマン条件は好ましくは、エーテル（例：テトラヒドロフラン）などの好適な溶媒中、例えば−１０℃〜＋１０℃、好ましくは０℃という低温でのアルカリ水溶液の使用が関与する。特に好適なアルカリ水溶液は、水酸化ナトリウム水溶液である。

上記の段階（ｉｉ）では、環化は好ましくは、高温で、好ましくは還流下に、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物などの塩基存在下に行う。

上記の段階（ｉｉｉ）では、水素化は、活性炭などの担体上のパラジウムもしくは白金またはそれらの酸化物のような貴金属触媒の存在下、簡便には室温・常圧で、メタノールのようなアルコールなどの好適な有機溶媒中で、水素を用いる接触水素化（ｔｒａｎｓｆｅｒｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）によって行うことができる。より好ましくは水素化は、次亜リン酸ナトリウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸カリウム、ギ酸アンモニウムまたはシクロヘキセンなどの水素供与体存在下に、水素化触媒、特にはパラジウム／活性炭を用いて、メタノールのようなアルコールなどの好適な有機溶媒中で、移動水素化によって行う。ギ酸アンモニウム水溶液が特に好ましい。移動水素化は好ましくは、例えば５０℃〜７０℃、好ましくは５５℃〜６０℃の高温で行う。

上記の段階（ｉｖ）では、塩素化剤は例えば、ＳＯＣｌ_２、ＰＣｌ_５、ＰＣｌ_３およびＰＯＣｌ_３などの無機酸塩化物である。塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）が特に好ましい。反応は好ましくは、アセトニトリルなどの有機溶媒中、簡便には室温・常圧で行う。

以下の実施例は本発明による方法を説明するものであって、本発明を限定するものではない。

２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンの製造。

３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン（３．１８ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン（Ｒ）−カンファースルホン酸塩（１５ｇ）および炭酸カリウム（７．７１ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中スラリーに２２℃で１時間かけて加えた。反応混合物を２２℃で２０分間熟成させ、水（４００ｍＬ）を３０分間かけて加えた。結晶性混合物を氷浴で冷却し、３０分間熟成させ、生成物を濾取した。固体標題化合物を水（４００ｍＬ）で洗浄し、風乾し、４５〜５０℃で真空乾燥した。収量＝１１．４ｇ：９８．１％ＨＰＬＣｗ／ｗアッセイ：９３．２％アッセイ収率：（９７．１Ａ％ＨＰＬＣプロファイル）。

段階（ｉ）および（ｉｉ）：３−ベンジルオキシメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンの製造
セミカルバジド塩酸塩（１５．１ｇ）の水（１０ｍＬ）／ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で冷却しながら（０℃）高撹拌し、それに水酸化ナトリウムペレット（１０．８３ｇ）を加えた。ベンジルオキシアセチルクロライド（２５ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を５分間かけて加え、混合物を０℃で２時間熟成させた（ＨＰＬＣで反応完了）。

ＴＨＦを減圧下に除去し、２Ｍ水酸化ナトリウム（６０ｍＬ）を加え、溶液を還流温度まで加熱して５時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、１８時間静置した。溶液を６Ｍ塩酸で中和し、スラリーを氷浴で１時間冷却した。生成物を濾取し、冷水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。３−ベンジルオキシ−メチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン（１６．７ｇ）を白色結晶固体として収率６０％で得た。

融点：１９０〜１９２℃；
ｄ_６ＤＭＳＯ中での^１ＨＮＭＲ：δ＝４．２０（２Ｈ、ｓ、ＰｈＣＨ _２）、４．４２（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ _２＝Ｎ）、７．２５（５Ｈ、ｓ、Ｐｈ）、１１．３４（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）および１１．５０（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）ｐｐｍ；
ｄ_６ＤＭＳＯ中での^１３ＣＮＭＲ：δ＝６４．１（ＯＣＨ_２＝Ｎ）、７２．４（ＰｈＣＨ_２Ｏ）、１２８．５（Ｐｈ）、１２８．６（Ｐｈ）、１２９．１（Ｐｈ）、１３８．５（Ｐｈ）、１４５．４（Ｃ＝Ｎ）および１５７．１（ＮＨＣＯＮＨ）ｐｐｍ；
質量分析Ｍ＋Ｈ＝２０６、Ｍ＋ＮＨ_４＝２２３。

段階（ｉｉｉ）：３−ヒドロキシメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンの製造
３−ベンジルオキシメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン（３１ｇ）および１０％パラジウム／活性炭（３．１ｇ）を、窒素雰囲気下にメタノール（２００ｍＬ）中でスラリーとした。ギ酸アンモニウム（４７．７ｇ）の水溶液（水２０ｍＬ）を加え、混合物を高撹拌し、加熱して５５〜６０℃とした。１０％パラジウム／活性炭（３．１ｇ）を２時間後に加え、３時間目に、触媒（１．５５ｇ）およびギ酸アンモニウム（９．５ｇ）の水溶液（水４ｍＬ）を加えた。４時間後、反応混合物を冷却して室温とし、終夜放置した。メタノール溶液を減圧下に溶媒留去して少量とし、５０〜５５℃でメタノール（３リットル）を連続添加することで洗浄して、過剰のギ酸アンモニウムを除去した。熱混合物をソルカフロック（solka floc）（１５ｇ）で濾過し、濾液を濃縮して少量とし、溶媒をアセトニトリルに切り換えた（４００ｍＬで２回）。スラリーを濃縮して約１００ｍＬとし、生成物を濾取し、真空乾燥した。３−ヒドロキシメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン（１７．１ｇ）を収率９８．３％で得た。

融点：１８７〜１８９℃（文献値＝１８７℃）；
ｄ_６ＤＭＳＯ中での^１ＨＮＭＲ：δ＝４．３４（２Ｈ、ｓ、ＨＯＣＨ _２）および１１．４２（２Ｈ、ｂｓ、ＮＨ）ｐｐｍ；
ｄ_６ＤＭＳＯ中での^１３ＣＮＭＲ：δ＝５６．３（ＨＯＣＨ_２）、１４８．５（ＣＨ_２Ｃ＝Ｎ）および１５７．１（ＮＨＣＯＮＨ）ｐｐｍ；
質量分析Ｍ＋Ｈ＝１１６、Ｍ＋ＮＨ_４＝１３３。

３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンの製造。

３−ヒドロキシメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン’（１７ｇ）のアセトニトリル（１７０ｍＬ）中スラリーに窒素雰囲気下で２０℃にて、塩化チオニル（１９．９ｇ）を５分間かけて加えた。反応混合物を２０℃で１８時間熟成した（注：３０分後、原料が全て消失した。１時間目に、生成物が結晶化し始めた。）。ＴＬＣ分析（ＳｉＯ_２：酢酸エチル／メタノール（９／１）；Ｉ_２）で、反応が完結していることが示された。ヘキサン（５１０ｍＬ）を一気に加え、反応液を氷浴で１時間冷却し、生成物を濾取した。固体をヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン（１７．２ｇ）を収率８７．４％で白色固体として得た。

融点：１９７〜１９９℃；
ｄ_６ＤＭＳＯ中での^１ＨＮＭＲ：δ＝４．４３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ _２）、１１．４８（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）および１１．６４（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）ｐｐｍ；
ｄ_６ＤＭＳＯ中での^１３ＣＮＭＲ：δ＝３７．０（ＣｌＣＨ_２）、１４４．４（ＣＨ_２Ｃ＝Ｎ）および１５６．８（ＮＨＣＯＮＨ）ｐｐｍ。

２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンの別途製造。

（１）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン／ＤＭＦを用いる別途法
３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン（２．５６ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンｐ−トルエンスルホン酸塩（１２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．１５ｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中スラリーに２１℃で１時間かけて加えた。反応液を２１〜２３℃で３０分間熟成させ、水（１２０ｍＬ）を２０分間かけて加えた。結晶性混合物を氷浴で冷却し、３０分間熟成させ、生成物を濾取した。固体標題化合物を水（９６ｍＬ）で洗浄し、風乾し、５０℃で真空乾燥した。収量＝９．６５ｇ：単離収率９９．７％。

（２）炭酸カリウム／ＤＭＦを用いる別途法
３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン（１．４０ｇ）のＤＭＦ（１３．５ｍＬ）溶液を、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンｐ−トルエンスルホン酸塩（６．７７ｇ）および炭酸カリウム（１．５５ｇ）のＤＭＦ（２７ｍＬ）中スラリーに１９℃で１時間かけて加えた。反応液を１９〜２１℃で３０分間熟成させ、水（８１ｍＬ）を２０分間かけて加えた。結晶性混合物を氷浴で冷却し、３０分間熟成させ、生成物を濾取した。固体標題化合物を水（５４ｍＬ）で洗浄し、風乾し、５０℃で真空乾燥した。収量＝５．３７ｇ：９８．０％ＨＰＬＣｗ／ｗアッセイ；アッセイ収率９６．４％。

Claims

３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンの製造方法において、
（ｉ）セミカルバジド塩酸塩をベンジルオキシアセチルクロライドで処理して、ベンジルオキシアセチルセミカルバジドを得る段階；
（ｉｉ）塩基性条件下に段階（ｉ）の生成物を環化させて、３−ベンジルオキシメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンを得る段階；
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）の生成物を水素化することで、３−ヒドロキシメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンを得る段階；ならびに
（ｉｖ）段階（ｉｉｉ）の生成物を塩素化剤で処理して、３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンを得る段階
を有してなることを特徴とする方法。
３−ヒドロキシメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンの製造方法において、
（ｉ）セミカルバジド塩酸塩をベンジルオキシアセチルクロライドで処理して、ベンジルオキシアセチルセミカルバジドを得る段階；
（ｉｉ）塩基性条件下に段階（ｉ）の生成物を環化させて、３−ベンジルオキシメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンを得る段階；ならびに
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）の生成物を水素化することで、３−ヒドロキシメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンを得る段階
を有してなることを特徴とする方法。
段階（ｉ）で、ベンジルオキシアセチルクロライドによる処理を、エーテル中、低温条件下に、アルカリ水溶液を用いて行う請求項１または２に記載の方法。
前記アルカリ水溶液が水酸化ナトリウム水溶液である請求項３に記載の方法。
前記エーテルがテトラヒドロフランである請求項３または４に記載の方法。
段階（ｉ）の反応を−１０℃〜＋１０℃で行う請求項３〜５のいずれかに記載の方法。
段階（ｉｉ）で、環化を高温で塩基存在下に行う請求項１または２に記載の方法。
前記塩基がアルカリ金属水酸化物である請求項７に記載の方法。
前記アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムである請求項８に記載の方法。
前記段階（ｉｉ）の反応を還流下に行う請求項７〜９のいずれかに記載の方法。
段階（ｉｉｉ）で、水素化を、有機溶媒中、担体上の貴金属触媒の存在下での水素を用いる接触水素化によって行う請求項１または２に記載の方法。
前記有機溶媒がアルコールである請求項１１に記載の方法。
前記アルコールがメタノールである請求項１２に記載の方法。
前記貴金属触媒がパラジウムもしくは白金またはそれらの酸化物である請求項１１〜１３のいずれかに記載の方法。
前記担体が活性炭である請求項１１〜１４のいずれかに記載の方法。
前記段階（ｉｉｉ）の反応を室温・常圧で行う請求項１１〜１５のいずれかに記載の方法。
段階（ｉｉｉ）で、水素化を、水素供与体存在下に、水素化触媒を用いて、有機溶媒中での移動水素化によって行う請求項１または２に記載の方法。
前記有機溶媒がアルコールである請求項１７に記載の方法。
前記アルコールがメタノールである請求項１８に記載の方法。
前記水素化触媒が、パラジウム／活性炭である請求項１７〜１９のいずれかに記載の方法。
前記水素供与体が、次亜リン酸ナトリウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸カリウム、ギ酸アンモニウムおよびシクロヘキセンから選択される請求項１７〜２０のいずれかに記載の方法。
前記水素供与体が、ギ酸アンモニウム水溶液である請求項２１に記載の方法。
前記移動水素化を高温で行う請求項１７〜２２のいずれかに記載の方法。
前記段階（ｉｉｉ）の反応を５０℃〜７０℃の温度で行う請求項２３に記載の方法。
段階（ｉｖ）で、塩素化剤が無機酸塩化物である請求項１に記載の方法。
前記無機酸塩化物がＳＯＣｌ_２、ＰＣｌ_５、ＰＣｌ_３およびＰＯＣｌ_３から選択される請求項２５に記載の方法。
前記段階（ｉｖ）の反応を有機溶媒中で行う請求項２５または２６に記載の方法。
前記有機溶媒がアセトニトリルである請求項２７に記載の方法。
前記段階（ｉｖ）の反応を室温・常圧で行う請求項２５〜２８のいずれかに記載の方法。