CZ20004734A3 - Způsob výroby morfolinových derivátů - Google Patents

Způsob výroby morfolinových derivátů Download PDF

Info

Publication number
CZ20004734A3
CZ20004734A3 CZ20004734A CZ20004734A CZ20004734A3 CZ 20004734 A3 CZ20004734 A3 CZ 20004734A3 CZ 20004734 A CZ20004734 A CZ 20004734A CZ 20004734 A CZ20004734 A CZ 20004734A CZ 20004734 A3 CZ20004734 A3 CZ 20004734A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
process according
carried out
iii
organic solvent
base
Prior art date
Application number
CZ20004734A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299257B6 (cs
Inventor
Ian Frank Cottrell
Ulf H. Dolling
David Hands
Robert Darrin Wilson
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme Limited filed Critical Merck Sharp & Dohme Limited
Publication of CZ20004734A3 publication Critical patent/CZ20004734A3/cs
Publication of CZ299257B6 publication Critical patent/CZ299257B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(57) Anotace:
Řešení se týká způsobu výroby morfolinových derivátů obecného vzorce (I), ve kterém obecné symboly mají specifické významy a které jsou použitelné jako terapeutické látky.
CM
N
O • · ···· · I- · ··· · · ' ·«·.
- 1 Způsob výroby morfolinových derivátů
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby morfolinových derivátů a zvláště sloučeniny 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyi)-4-(3-(5-oxo-1 H.4H-1,2,4-triazolo)methyl)-morfolinu, které jsou použitelné jako terapeutické látky.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny vzorce (I) níže, které jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce No. WO 95/16679 (zveřejněné 22. června 1995), jsou látky se silným a selektivním účinkem na receptor látky P (substance P, neurokinin-1)
R2 a R3 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny:
(1) atom vodíku, (2) C^salkyl, (3) C2-6alkenyl, a (4) fenyl;
R6, R7 a R8 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny:
• · 9 ····· ·» ···
- 2 (1) atom vodíku, (2) Ci.6alkyl, (3) fluor, (4) chlor, (5) brom, (6) jod, a (7) -CF3;
R11, R12 a R13 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny;
(1) atom vodíku, (2) Cvsalkyl, (3) fluor, (4) chlor, (5) brom, (6) jod, a (7) -CF3; a
Z je Ci.4alkyl.
Ukázalo se, že zvláště sloučenina 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluor-methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin je účinná při léčení zvracení, deprese a úzkosti. Látky s antagonistickým účinkem na látku P se také testují pro jiné neuropsychiatrické nemoci, včetně bipolární poruchy a schizofrenie stejnějako postherpetické neuralgie a bolesti.
Mezinárodní patentová přihláška No. WO 95/16679 popisuje výrobu 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor-fenyl)-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolinu (označovaný zde jako sloučenina A), který má strukturu • · ♦ · · » ··· • ··· · ···· · · • ······· * ·»· ·
dvoustupňovým procesem, při kterém se vychází z 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)-fenyl)ethoxy)-3-(S)'(4-fluorfenyl)morfolinu. Na základě příkladů 70 a 75 ve WO 95/16679, se připravuje sloučenina A následujícím způsobem:
(z příkl. 74)
sloučenina A
- 4 Tento způsob podle dosavadního stavu techniky a zvláště požadavky na krok cyklizace při vysoké Teplotě způsobuje řadu praktických obtíží, takže pro práci v jiném než relativně malém měřítku je způsob nevhodný. Proto je třeba vyvinout způsob, který je možno snadno přizpůsobit většímu měřítku, a který je tak schopen praktického použití ve výrobním závodě.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález tedy poskytuje pohodlný a účinný proces využívající jednostupňové alkylace 3-chlormethyl-1,2,4-triazolin-5onem při laboratorní teplotě, kterým se získávají sloučeniny vzorce (I) a zvláště sloučenina A ve vyšším výtěžku, než tomu bylo u dosavadní dvoustupňové syntézy, a při kterém není nutné používat cyklizace při vysoké teplotě. Nový způsob podle předkládaného vynálezu není pouze výhodnější z energetického hlediska (protože nevyžaduje žádné zahřívání), ale dosahuje také vyšší produktivity z důvodů kratších časových cyklů ve velkém měřítku a vyšší pracovní koncentrace. Jasnou výhodou ve srovnání se syntézou podle dosavadního stavu techniky je také schopnost provádět způsob podle předkládaného vynálezu v jediné reakční nádobě, ve které krystalizuje požadovaný produkt z reakční směsi při teplotě okolí.
Podle prvního provedení předkládaného vynálezu se tedy poskytuje způsob výroby sloučeniny (I)
R5
(I)
O
- 5 kde
R2 a R3 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny:
(1) atom vodíku, (2) Ci.6aikyl, (3) C2.6alkenyl, a (4) fenyl;
R6, R7 a R8 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny:
(1) atom vodíku, (2) Ci.6alkyl, (3) fluor, (4) chlor, (5) brom, (6) jod, a (7) -CF3;
R11, R12 a R13 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny:
(1) atom vodíku, (2) Ci.6alkyl, (3) fluor, (4) chlor, (5) brom, (6) jod, a (7) -CF3; a
Z je C-i-4alkyl, který zahrnuje následující kroky:
(i) provede se reakce sloučeniny obecného vzorce (II) • · · · · • · · ·
nebo její soli, kde R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13 a Z jsou jak definováno výše, se sloučeninou vzorce (III)
(III) kde LG je odštěpitelná skupina zvolená ze skupiny halogen (např. brom, chlor nebo jod) nebo alkyl- nebo arylsulfonátová skupina (např. mesylát nebo tosylát), v organickém rozpouštědle a v přítomností báze; a (ii) izoluje se získaná krystalická sloučenina vzorce (I).
Ve zvláště výhodném provedení předkládaného vynálezu se poskytuje způsob výroby sloučeniny 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluor-methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fiuorfenyl)-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)methyi)morfolinu, který zahrnuje následující kroky:
(i) provede se reakce 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolinu nebo jeho soli se sloučeninou vzorce (III) • · · · . · * *······ · * * * · · • · · · ·
jak bylo definováno výše v organickém rozpouštědle a v přítomnosti báze; a (ii) získaný krystalický 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(3-(5-oxo-1 H.4H-1,2,4-triazolo)methyl)-morfolín se izoluje.
Ve sloučeninách vzorců (I) a (II) jsou obě skupiny R2 a R3 s výhodou nezávisle atom vodíku.
Ve sloučeninách vzorců (I) a (II) jsou skupiny Rs a R7 s výhodou nezávisle zvoleny z atomu fluoru a skupiny -CF3. Skupiny R6 a R7 jsou zvláště obě nezávisle skupina -CF3.
Ve sloučeninách vzorců (I) a (II) je skupina R8 s výhodou atom vodíku.
Ve sloučeninách vzorců (I) a (II) je skupina R11 s výhodou atom vodíku nebo fluoru.
Ve sloučeninách vzorců (I) a (II) jsou s výhodou skupiny R12 a R13 obě nezávisle atomy vodíku.
Ve sloučeninách vzorců (I) a (II) je s výhodou skupina Z skupina
-CH3.
Ve sloučenině vzorce (lil) je s výhodou odštěpitelná skupina LG atom chloru.
Vhodné báze pro použití při výše uvedené reakci zahrnují organické báze nebo výhodněji anorganické báze. Mezi vhodné organické báze patří diisopropylethylamin nebo triethylamin. Mezi vhodné anorganické báze patří hydrid sodný nebo uhličitan draselný.
• · ···· ·· * • » * 9 · · · • ··· · ···· · » « • ·····»* » ··· · · *· · · · · · · · · ·«·
- 8 Mezi vhodná organická rozpouštědla pro použití při výše uvedené reakci patři dimethylformamid (zvláště jestliže se používá anorganické báze) a acetonitril (zvláště v případě použití organické báze).
Nejvýhodněji se výše popsaná reakce uskutečňuje v dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného.
Výše uvedená reakce se vhodně provádí při teplotě laboratoře.
Sloučenina vzorce (II), a zvláště 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-morfolin, z kroku (i) io výše uvedené reakce, je vhodně ve formě volné báze. Sloučenina vzorce (II), a zvláště 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolin z kroku (i) výše popsané reakce je ve formě své soli s kyselinou (R)-kafrsulfonovou. Výhodněji je sloučenina vzorce (II), a zvláště 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)fenyl)-ethoxy)15 3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolin z kroku (i) výše uvedené reakce ve formě své soli s kyselinou para-toluensulfonovou.
Podle dalšího alternativního provedení předkládaného vynálezu se poskytuje způsob výroby 3-chlormethyl-1,2,4-triazolin-5-onu, který zahrnuje:
(i) na hydrochlorid semikarbazidu se působí benyloxyacetyl-chloridem za podmínek Schotten-Baumannovy reakce za získání benzyloxyacetylsemikarbazidu;
(ii) produkt z kroku (i) se cyklizuje za bazických podmínek za získání 3-benyloxymethyl-1,2,4-triazolin-5-onu;
(iii) produkt z kroku (ii) se hydrogenuje za získání 3-hydroxymethyl-1,2,4-triazolin-5-oni; a (iv) na produkt z kroku (iii) se působí chloračním činidlem za získání 3-chlormethyl-1,2,4-triazolin-5-onu.
* · • · · * · ···· · · · • ·····»· · ··· · « « « « · · ··«« •· · ····» ·· ···
- 9 Podle ještě dalšího nebo alternativního provedení podle předkládaného vynálezu se poskytuje způsob výroby 3-hydroxymethyl-1,2,4-triazol-5-on, který zahrnuje kroky (i) až (iii) popsané výše.
V kroku (i) výše zahrnují podmínky Schotten-Baumannovy reakce s výhodou použití vodného roztoku alkálie ve vhodném rozpouštědle jako je ether, například tetrahydrofuran, za snížené teploty, například mezi -10 °C a +10 °C, s výhodou 0 °C. Zvláště vhodným vodným roztokem alkálie je vodný roztok hydroxidu sodného.
V kroku (ii) výše se cyklizace s výhodou provádí v přítomnosti báze jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný při zvýšené teplotě, s výhodou při teplotě varu pod zpětným chladičem.
V kroku (iii) výše může být hydrogenace prováděna transferovou hydrogenací použitím vodíku ve vhodném organickém rozpouštědle jako je alkohol, například methanol, v přítomnosti ušlechtilého kovu jako katalyzátoru, například paladia nebo platiny nebo jejich oxidu na nosiči jako je aktivní uhlí, a s výhodou při laboratorní teplotě a za tlaku. S výhodou se transferová hydrogenace provádí přenosovou hydrogenací ve vhodném organickém rozpouštědle jako je alkohol, například methanol, s použitím hydrogenačního katalyzátoru, zvláště paladia na aktivním uhlí, v přítomnosti donorů vodíku jako je fosforičitan sodný, mravenčan triethylamonný, mravenčan draselný, mravenčan amonný nebo cyklohexen. Zvláště výhodný je mravenčan amonný ve vodě. Přenosová hydrogenace se s výhodou provádí při zvýšené teplotě, například mezi 50 °C a 70 °C, a s výhodou mezi 55 °C a 60 °C.
V kroku (iv) výše se jako chlorační činidlo použije například chlorid anorganické kyseliny, jako je SOCI2, PCI5, PCI3 a POCI3. Zvláště výhodný je thionylchlorid (SOCI2). Reakce se s výhodou uskutečňuje v organickém rozpouštědle jako je acetonitril, vhodně při teplotě a tlaku laboratoře.
• · ♦ ♦ · · · · ··· • ·«· * ···· » · • ·····»· · ··· · ·· · ··«··
- 10 Způsob podle předkládaného vynálezu ilustrují následující neomezující příklady:
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenvl)ethoxv)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolinu
Roztok 3-chlormethyl-1,2,4-triazolin-5-onu (3,18 g) v DMF (30 ml) byl v průběhu 1 hod přidán ke kaši soli 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bisio -(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolinu s kyselinou (R)-kafrsulfonovou (15 g) a uhličitanu draselného (7,71 g) v DMF (100 ml) při 22 °C. Reakční směs byla ponechána zrát při 22 °C 20 min, potom byla v průběhu 30 min přidána voda (400 ml). Krystalizující směs byla ochlazena v ledové lázni, a ponechána zrát 30 min a produkt byl oddělen filtrací. V názvu uvedená sloučenina byla promyta vodou (400 ml), sušena vzduchem a ve vakuu při 45 až 50 °C. Výtěžek = 11,4 g; 98,1 % hmotnostních, zjištěno HPLC; výtěžek testu 93,2 %; (97,1 A % HPLC profil).
Přiklad 2
Kroky (i) a (ii)
Výroba 3-benzyloxymethyl-t ,2,4-triazolin-5-onu
Pecičky hydroxidu sodného (10,83 g) byly přidány k chladnému (0 °C), důkladně míchanému roztoku hydrochloridu semikarbazidu (15,1 g) ve vodě (10 ml)/THF (50 ml) v atmosféře dusíku. Po pěti minutách byl přidán roztok benzyloxyacetylchloridu (25 g) v THF (100 ml) a směs byla ponechána zrát při 0 °C 2 hod (ukončení reakce bylo zjištěno HPLC).
- 11 THF byl odstraněn za sníženého tlaku, byl přidán 2M hydroxid sodný (60 ml) a roztok byl zahříván pod zpětným chladičem 5 hod. Reakční směs byla ochlazena na teplotu laboratoře a ponechána stát 18 hod. Roztok byl neutralizován 6M kyselinou chlorovodíkovou a kaše byla chlazena v ledové lázni po dobu 1 hod. Produkt byl oddělen filtrací, promyt chladnou vodou (10 ml) a sušen ve vakuu. 3Benzyloxymethyl-1,2,4-triazolin-5-on (16,7 g) byl získán v 60% výtěžku jako krystalická pevná látka. Teplota tání 190 - 192 °C; 1H NMR v d6 DMSO 5 = 4,20 (2H, s, PhCH2), 4,42 (2H, s, OCH2=N), 7,25 (5H, s, Ph), 11,34 (1H, s, NH) a 11,50 (1H, s, NH) ppm a 13C NMR v d6 DMSO, δ = 64,1 (OCH2C=N), 72,4 (PhCH2O), 128,5 (Ph), 128,6 (Ph), 129,1 (Ph), 138,5 (Ph), 145,4 (C=N) a 157,1 (NHCONH) ppm; hmotnostní spektroskopie M+H = 206, M+NH4 = 223.
Krok (iii)
Výroba 3-hydroxvmethyl-1,2,4-triazolin-5-onu
3-Benzyloxymethyl-1,2,4-triazolin-5-on (31 g) a 10% paladium na aktivním uhlí (3,1 g) byly rozmíchány na kaši v methanolu (200 ml), v atmosféře dusíku. Byl přidán roztok amoniumformátu (47,7 g) ve vodě (20 ml) a směs byla důkladně míchána a zahřívána. Po 2 hod bylo přidáno 10% paladium na aktivním uhlí (3,1 g) a katalyzátor (1,55 g) a amoniumformát (9,5 g) ve vodě (4 ml). Po 4 hod byla reakční směs ochlazena na teplotu laboratoře a byla ponechána stát přes noc. Roztok methanolu byl odpařen za sníženého tlaku na malý objem a propláchnut trvalým přidáváním methanolu (3 I) při 50 až 55 °C, pro odstranění nadbytečného amoniumformátu. Horká směs byla zfiltrována přes materiál solka floc (15 g), filtrát koncentrován na malý objem a rozpouštědlo bylo změněno na acetonitril (2 x 400 ml). Kaše byla zakoncentrována na přibližně 100 ml, produkt byl oddělen filtrací a sušen ve vakuu. Byl získán hydroxymethyl-1,2,4-triazolin-5-on (17,1 g) v 98,3% výtěžku. Teplota tání 187 - 189 °C (Lit = 187 °C); 1H
- 12 NMR v d6, DMSO δ = 4,34 (2H, s, HOCH2) a 11,42 (2H, bs NH) ppm a 13C NMR NMR v DMSO δ = 56,3 (HOCH^), 148,5 (CH2C=N) a 157,1 (NHCONH) ppm; hmotnostní spektroskopie M+H = 116, M+NH = 133.
Příklad 3
Výroba 3-chlormethyl-1,2,4-triazolin-5-onu
Thionylchlorid (19,9 g) byl přidán v průběhu pěti minut ke kaši 3-hydroxymethyl-1,2,4-triazolin-5-onu (17 g) v acetonitrilu (170 ml) při 20 °C v atmosféře dusíku. Reakční směs byla ponechána zrát při
20 °C 18 hod. [Pozn.: po 30 min byl rozpuštěn všechen výchozí materiál. Po 1 hod produkt začal krystalizovat.] Analýza TLC (SiO2; ethylacetát/methanol (9/1); l2) ukázala, že reakce je ukončena. Najednou byl přidán hexan (510 ml), reakční směs byla ochlazena v ledové lázni 1 hod a produkt byl oddělen filtrací. Pevná látka byla promyta hexanem (100 ml) a sušena ve vakuu. Byl získán 3chlormethyl-1,2,4-triazolin-5-on (17,2 g), jako bílá pevná látka, v 87,4% výtěžku. Teplota tání 197 - 199 °C; 1H NMR v d6', DMSO δ =
4,43 (2H, s, CHz), 11,48 (1H, s, NH) a 11,64 (1H, s, NH) ppm a 13C
NMR v d6; DMSO δ = 37,0 (CICH2), 144,4 (CH2C=N) a 156,8 (NHCONH) ppm.
Příklad 4
Alternativní výroba 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluormethvl)fenyl)ethoxv)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolinu (1) Alternativní způsob použití směsi Ν,Ν-diisopropvlethylamin/DMF
Roztok 3-chlormethyl-1,2,4-triazolin-5-onu (2,56 g) v DMF (20 ml) byl přidán během 1 hod ke kaši soli 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolinu s kyselinou para-toluensulfonovou (12 g) a N,N-diisopropylethylaminu
- 13 (5,15 g) v DMF (40 ml) při 21 °C. Reakce byla ponechána zrát při 21 až 23 °C 30 min, potom byla přidána voda (120 ml) v průběhu 20 minut. Krystalizující směs byla ochlazena na ledové lázni, ponechána zrát 30 minut a produkt byl oddělen filtrací. V názvu uvedená sloučenina byla promyta vodou (96 ml), sušena vzduchem a ve vakuu při 50 °C. Výtěžek = 9,65 g; 99,7% izolovaný výtěžek.
(2) Alternativní způsob použití směsi uhličitan draselny/DMF
Roztok 3-chlormethyl-1,2,4-triazolin-5-onu (1,40 g) v DMF io (13,5 ml) byl přidán v průběhu 1 hod ke kaši soli 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolinu s kyselinou para-toluensulfonovou (6,77 g) a uhličitanu draselného (1,55 g) v DMF (27 ml) při teplotě 19 °C. Reakce byla ponechána zrát při 19 - 21 °C 30 minut, potom byla přidána voda (81 ml) v průběhu 20 min. Krystalizující směs byla ochlazena v ledové lázni, ponechána zrát 30 minut a produkt byl oddělen filtrací. V názvu uvedená sloučenina byla promyta vodou (54 ml), sušena vzduchem a ve vakuu při 50 °C. Výtěžek = 5,37 g; 98,0 % hmotnostních při měření HPLC; výtěžek testu 96,4 %.

Claims (20)

    PATENTOVÉ NÁROKY
  1. (1) atom vodíku, (2) Cvealkyl,
    (1) atom vodíku, (2) Crsaíkyl, (3) fluor, (4) chlor, (5) brom, (6) jod, a (7) -CF3;
    R11, R12 a R13 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny:
    (1) atom vodíku, (
  2. 2) Ci.6alkyl, (3) C2-salkenyl, a (4) fenyl;
    R3, R7 a R8 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny:
  3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo nároku 2, vyznačující se tím, že jako odštěpitelná skupina LG se použije atom chloru.
    • ······ ·· · ··· ·», ···· • ··· · ···· · · · • ··*···· · ··· · · ··· · · ···· _ ί7 _ ·· · · · ...
  4. 4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako báze se použije organická báze.
  5. 5 23. Způsob podle nároku 13 nebo 14, vyznačující se tím, že v kroku (iii) se hydrogenace provádí katalytickou hydrogenaci použitím vodíku v organickém rozpouštědle v přítomnosti ušlechtilého kovu jako katalyzátoru na nosiči.
    io 24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, ž e jako organické rozpouštědlo se použije alkohol.
    25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, ž e jako alkohol se použije methanol.
    26. Způsob podle některého z nároků 23 až 25, vyznačující se tím, že jako katalyzátor na bázi ušlechtilého kovu se použije paladium nebo platina nebo jejich oxid.
    27. Způsob podle některého z nároků 23 až 26, vyznačující aktivní uhlí. se tím, že jako nosič se použije 25 28. Způsob podle některého z nároků 23 až 27, vyznačující se tím, že reakce se teplotě laboratoře za tlaku. provádí při
    29. Způsob podle nároku 13 nebo 14, vyznačující se tím, že hydrogenace v kroku (iii) se provádí transferovou hydrogenací v organickém rozpouštědle s použitím hydrogenačního katalyzátoru v přítomnosti donoru vodíku.
    30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, ž e jako organické rozpouštědlo se použije alkohol.
    31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, ž e jako alkohol se použije methanol.
    32. Způsob podle některého z nároků 29 až 31, vyznačující se tím, že jako hydrogenační katalyzátor se použije paladium na aktivním uhlí.
    33. Způsob podle některého z nároků 29 až 32, vyznačující se tím, že donor vodíku se volí ze skupiny fosforičitan sodný, mravenčan triethylamonný, mravenčan draselný, mravenčan amonný a cyklohexen.
    34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, ž e jako donor vodíku se použije mravenčan amonný ve vodě.
    35. Způsob podle některého z nároků 29 až 34, vyznačující se tím, že transferová hydrogenace se provádí při zvýšené teplotě.
    ··* ·· ···« . 22 - “ * .....
    36. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, ž e reakce se provádí při teplotě mezi 50 °C a 70 °C.
    37. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, 5 že v kroku (iv) se jako chlorační činidlo použije chlorid anorganické kyseliny. 38. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím,
    ž e jako chlorid anorganické kyseliny se použije sloučenina ze io skupiny SOCI2, PCI5, PCI3 a POCI3.
    39. Způsob podle nároku 37 nebo 38, vyznačující se tím, že reakce se výhodně provádí v organickém rozpouštědle.
    40. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, ž e jako organické rozpouštědlo se použije acetonitril.
    41. Způsob podle některého z nároků 37 až 40,
    5 roztoku alkálie v etheru za snížené teploty.
    5 báze se volí ze skupiny diisopropylethylamin nebo triethylamin.
    5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že organická
  6. 6. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako báze se použije anorganická báze.
    io
  7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, ž e anorganická báze se volí ze skupiny hydrid sodný nebo uhličitan draselný.
  8. 8. Způsob podle některého z nároků 1až5, vyznačující
  9. 9. Způsob podle něktkerého z nároků 1 až 3, 6 nebo 7, vyznačující se tím, že jako organické
    20 rozpouštědlo se použije dimethylformamid.
  10. 10. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že krok (i) se provádí v dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného.
  11. 11. Způsob podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že reakce se provádí při teplotě laboratoře.
    ··· · ···· « · · • · · · • ·
  12. 12. Způsob podle některého z nároků 2 až 11, vyznačující se tím, že 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)fenyi)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-morfolin použitý v kroku (i) je ve formě volné báze nebo své soli s kyselinou (R)-kafrsulfonovou nebo para-toluensulfonovou.
  13. 13. Způsob výroby 3-chlormethyl-1,2,4-triazolin-5-onu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
    (i) na hydrochlorid semikarbazidu se působí benyloxyacetyl-chloridem za podmínek Schotten-Baumannovy reakce za získání benzyioxyacetylsemikarbazidu;
    (ii) produkt z kroku (i) se cyklizuje za bazických podmínek za získání 3-benyloxymethyl-1,2,4-triazolin-5-onu;
    (iii) produkt z kroku (ii) se hydrogenuje za získání 3-hydroxymethyl-1,2,4-triazolin-5-onu; a (iv) na produkt z kroku (iii) se působí chloračním činidlem za získání 3-chlormethyl-1,2,4-triazolin-5-onu.
  14. 14. Způsob výroby 3-hydroxymethyi-1,2,4-triazol-5-onu, vyznač uj ící se tím, že zahrnuje kroky:
    (i) na hydrochlorid semikarbazidu se působí benyloxyacetyl-chloridem za podmínek Schotten-Baumannovy reakce za získání benzyioxyacetylsemikarbazidu;
    (ii) produkt z kroku (i) se cyklizuje za bazických podmínek za získání 3-benyloxymethyl-1,2,4-triazolin-5-onu;
    (iii) produkt z kroku (ii) se hydrogenuje za získání 3-hydroxymethyl-1,2,4-triazolin-5-onu.
    - 14 1. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce (I) kde
    R2 a R3 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny:
  15. 15 t í m , ž e Schottem Baumannova reakce se provádí mezi 10 °C a +10 °C.
    15 se tím, že jako organické rozpouštědlo se použije acetonitril.
    - 15 (3) fluor, (4) chlor, (5) brom, (6) jod, a (7) -CF3; a
    Z je Ci-4alkyl, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
    (i) provede se reakce sloučeniny obecného vzorce (II) nebo její soli, kde R2, R3, R3, R7, R8, R11, R12, definováno výše, se sloučeninou vzorce (III) (Π)
    R13 a Z jsou jak (III) kde LG je odštěpitelná skupina zvolená ze skupiny halogen, např. brom, chlor, jod nebo alkyl- nebo arylsulfonátová skupina, např. mesylát nebo tosyiát, v organickém rozpouštědle a v přítomnosti báze; a (ii) izoluje se získaná krystalická sloučenina vzorce (I).
  16. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, ž e jako vodný roztok alkálie se použije vodný roztok hydroxidu sodného.
    o
    - 16 2. Způsob výroby sloučeniny 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluor-methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(3-(5-oxo-1 H,4H1,2,4--triazolo)methyl)morfolinu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
    (i) provede se reakce 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolinu nebo jeho soli se sloučeninou vzorce (III) (III) jak byla definována v nároku 1, v organickém rozpouštědle a v přítomnosti báze; a (ii) získaný krystalický 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluormethyi)-fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(3-(5-oxo-1 H.4H-1,2,4— triazolo)methyl)morfolin se izoluje.
  17. 17. Způsob podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se tím, že jako ether se použije tetrahydrofuran.
  18. 18. Způsob podle některého z nároků 15 až 17, vyznačující s e
  19. 19. Způsob podle nároku 13 nebo 14, vyznačující se tím, že v kroku (ii) se cyklizace provádí v přítomnosti
    20 báze při zvýšené teplotě.
    20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, ž e jako báze se použije hydroxid alkalického kovu.
    25 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, ž e jako hydroxid alkalického kovu se použije hydroxid sodný.
    - 20 22. Způsob podle některého z nároků 19 až 21, vyznačující s e tím, že reakce se provádí při teplotě varu pod zpětným chladičem.
    - 19 15. Způsob podle některého z nároků 13 nebo 14, vyznačující se tím, že v kroku (i) zahrnují podmínky Schotten-Baumannovy reakce použití vodného
  20. 20 vyznačující se tím, že reakce se provádí při teplotě laboratoře za tlaku.
CZ20004734A 1998-06-16 1999-06-10 Zpusob výroby morfolinových derivátu CZ299257B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9813025.5A GB9813025D0 (en) 1998-06-16 1998-06-16 Chemical synthesis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20004734A3 true CZ20004734A3 (cs) 2001-08-15
CZ299257B6 CZ299257B6 (cs) 2008-05-28

Family

ID=10833892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004734A CZ299257B6 (cs) 1998-06-16 1999-06-10 Zpusob výroby morfolinových derivátu

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6297376B1 (cs)
EP (1) EP1087966B1 (cs)
JP (2) JP4647783B2 (cs)
KR (1) KR100619589B1 (cs)
CN (1) CN1131864C (cs)
AR (1) AR018877A1 (cs)
AT (1) ATE217308T1 (cs)
AU (1) AU746721B2 (cs)
BR (1) BR9911250A (cs)
CA (1) CA2334821C (cs)
CZ (1) CZ299257B6 (cs)
DE (1) DE69901444T2 (cs)
DK (1) DK1087966T3 (cs)
EA (1) EA003468B1 (cs)
ES (1) ES2176036T3 (cs)
GB (1) GB9813025D0 (cs)
HR (1) HRP20000878B1 (cs)
HU (1) HUP0102867A3 (cs)
IL (2) IL139946A0 (cs)
NZ (1) NZ508558A (cs)
PL (1) PL196778B1 (cs)
PT (1) PT1087966E (cs)
SI (1) SI1087966T1 (cs)
SK (1) SK283380B6 (cs)
TW (1) TW526199B (cs)
UA (1) UA66866C2 (cs)
WO (1) WO1999065900A1 (cs)
YU (1) YU76500A (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR030284A1 (es) 2000-06-08 2003-08-20 Merck & Co Inc Proceso para la sintesis de (2r, 2-alfa-r,3a) -2-[1-(3,5-bis(trifluorometil) fenil) etoxi]-3-(4-fluorofenil)-1,4-oxazina; dicho compuesto y sus formas polimorficas
GB0014876D0 (en) 2000-06-16 2000-08-09 Merck Sharp & Dohme Chemical synthesis
UA76810C2 (uk) 2001-12-10 2006-09-15 Мерк Енд Ко., Інк. Фармацевтична композиція антагоніста рецептора тахікініну у формі наночастинок
AR039625A1 (es) * 2002-04-18 2005-03-02 Merck & Co Inc Proceso para la preparacion de 5-((2(r)--(1(r)- (3,5-bis (trifluormetil) fenil)etoxi-3 (s) - (4-fluorfenil) -4-morfolinil) metil) -1,2-dihidro-3h-1,2,4-triazol-3-ona
EP1549623A4 (en) * 2002-08-21 2005-10-05 Merck & Co Inc PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-CHLOROMETHYL-1,2,4-TRIAZOLIN-5-ONE
CA2640966A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Glenmark Pharmaceuticals Limited Amorphous and crystalline forms of aprepitant and processes for the preparation thereof
WO2012146692A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Sandoz Ag Novel intermediates for the preparation of highly pure aprepitant or fosaprepitant
ITMI20130273A1 (it) * 2013-02-26 2014-08-27 Olon Spa Procedimento per la preparazione di aprepitant
CN103288813A (zh) * 2013-06-04 2013-09-11 四川百利药业有限责任公司 一种阿瑞匹坦的制备方法
CN104628663A (zh) * 2013-11-08 2015-05-20 中山奕安泰医药科技有限公司 3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的合成方法
CN107698574B (zh) * 2017-11-23 2020-12-01 中山奕安泰医药科技有限公司 一种高纯度阿瑞匹坦的精制制备工艺
CN109485613B (zh) * 2018-11-21 2022-05-13 江苏慧聚药业股份有限公司 阿瑞匹坦和福沙匹坦边链片段的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL111960A (en) * 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ277839A (en) * 1993-12-29 1998-01-26 Merck Sharp & Dohme Substituted morpholine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
IL112778A0 (en) * 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2189141A1 (en) * 1994-05-05 1995-11-16 Karen Elizabeth Haworth Morpholine derivatives and their use as antagonists of tachikinins

Also Published As

Publication number Publication date
GB9813025D0 (en) 1998-08-12
SK19212000A3 (sk) 2001-07-10
PT1087966E (pt) 2002-10-31
AU746721B2 (en) 2002-05-02
JP5285652B2 (ja) 2013-09-11
EP1087966B1 (en) 2002-05-08
JP4647783B2 (ja) 2011-03-09
DK1087966T3 (da) 2002-07-08
BR9911250A (pt) 2001-03-13
AR018877A1 (es) 2001-12-12
CN1131864C (zh) 2003-12-24
CA2334821A1 (en) 1999-12-23
AU4281399A (en) 2000-01-05
HRP20000878A2 (en) 2001-12-31
UA66866C2 (uk) 2004-06-15
KR20010052886A (ko) 2001-06-25
CA2334821C (en) 2009-02-03
KR100619589B1 (ko) 2006-09-05
HUP0102867A2 (hu) 2002-05-29
HUP0102867A3 (en) 2004-06-28
YU76500A (sh) 2003-02-28
US20020019524A1 (en) 2002-02-14
NZ508558A (en) 2003-07-25
PL196778B1 (pl) 2008-01-31
EA003468B1 (ru) 2003-06-26
IL139946A0 (en) 2002-02-10
JP2010195808A (ja) 2010-09-09
SK283380B6 (sk) 2003-06-03
JP2002518388A (ja) 2002-06-25
HRP20000878B1 (hr) 2009-09-30
ES2176036T3 (es) 2002-11-16
IL139946A (en) 2007-05-15
SI1087966T1 (en) 2002-10-31
TW526199B (en) 2003-04-01
CZ299257B6 (cs) 2008-05-28
EP1087966A1 (en) 2001-04-04
US6297376B1 (en) 2001-10-02
DE69901444D1 (de) 2002-06-13
EA200100040A1 (ru) 2001-06-25
WO1999065900A1 (en) 1999-12-23
PL344581A1 (en) 2001-11-05
US6407255B2 (en) 2002-06-18
ATE217308T1 (de) 2002-05-15
DE69901444T2 (de) 2002-11-28
CN1305475A (zh) 2001-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5285652B2 (ja) モルホリン誘導体の化学合成
JP2721147B2 (ja) α１−アドレナリン受容体拮抗剤としてのピリミジンジオン、ピリミジントリオン、トリアジンジオン、テトラヒドロキナゾリンジオン誘導体
RU2096411C1 (ru) Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-ht*00i*00a и 5-нт*002
NO160444B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive imidazo-pyrazolo-pyrimidiner.
CZ20032654A3 (cs) Způsob výroby 4,6-diaminopyrimido(5,4-d)pyrimidinů
BG60590B1 (en) Method for the preparation of 9-substituted quanine derivatives
US20070260061A1 (en) Preparation Of 9-Hydroxy -(2-Hydroxyethyl)-2-Methyl-4H-Pyrido[1,2-A]Pryimidin-4-One
HU196188B (en) Process for preparing new quinazolindione-derivatives and medical compounds containing them
CS202069B2 (en) Method of preparing 2-/4-substituted piperazine-1-yl/-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolines
JP7532420B2 (ja) ４－フェニル－５－アルコキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－カルボン酸を調製するための代替方法
KR20010090193A (ko) 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법
De Bouvere et al. Improved synthesis of anhydrohexitol building blocks for oligonucleotide synthesis
MXPA00012725A (en) Chemical synthesis of morpholine derivatives
PL213564B1 (pl) Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych imidazolu i zwiazki posrednie stosowane w sposobie
KR20190131983A (ko) 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 산부가염의 신규의 제조방법
US4031107A (en) Method for introducing amino groups into benzimidazole or imidazopyridine compounds
US4256637A (en) Intermediates for the production of imidazobenzodiazepines
JPS5850229B2 (ja) 新規なピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体の製造体
JPS6138190B2 (cs)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150610