JPS5850229B2 - 新規なピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体の製造体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は顕著な抗炎症作用、鎮痛作用、中枢神経抑制作
用を有する一般式（Ｉ） （式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を、Ｒ２は低級アル
キル基、又はハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級シ
クロアルキル基、アセトキシ基、フェニル基又は低級ア
ルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、アルケニ
ル基又はアルキニル基を、Ｒ３はフェニル基又は）・ロ
ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ
基又はトリフルオロメチル基で置換されたフェニル基を
意味する）で表わされる新規なピリド〔２・３−ｄ〕ピ
リミジン誘導体の製造法に関するものである。

更に詳しくは一般式（ＩＩ） （式中、Ａは酸素原子、硫黄原子又はスルホニル基を、
Ｒ１は低級アルキル基及びフェニル基を、Ｒ２は前記と
同じ意味を有する）で表わされる化合物に一般式（Ｉｎ
） （式中、Ｘ及びＲ３は前記と同じ意味を有する）で表わ
される化合物を反応させ、前記一般式（Ｉ）で表わされ
る化合物を製造する方法に関するものである。

前記一般式（１）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）におけるＲ
１、Ｒ２及びＲ３について更に詳しく説明すると、Ｒ１
の低級アルキル基はメチル、エチル等を、Ｒ２の低級ア
ルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル等を、又ハ
ロゲン原子（例えば、弗素、塩素、臭素、沃素等）、低
級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ等）、低
級シクロアルキル基（例えば、シクロプロピルメチル等
）、アセトキシ基、フェニル基又は低級アルキルアミノ
基（例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等）
で置換された低級アルキル基を、アルキネニル基はアリ
ル、３−メチルアリル、３・３−ジメチルアリル等を、
アルケニル基はプロパルギル等を、Ｒ３はフェニル基又
はハロゲン原子（例えば、弗素、塩素、臭素、沃素等）
、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル等）、低級
アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ等）、ニト
ロ基又はトリフルオロメチル基等が任意の位置に１〜２
個置換したフェニル基を表わす。

本発明者等は長年にわたりピリド〔２・３−ｄ〕ピリミ
ジンジオン又はチオン誘導体に関する研究を検討してき
た結果、顕著な鎮痛作用、抗炎症作用及び中枢神経抑制
作用等の薬理活性を有する化合物を見出し、その製造法
に関して特許を得るべく出願中である。

この方法は２−アミノニコチン酸アミド誘導体にナトリ
ウムアルコラードの存在下、炭酸ジエチルを反応させ１
一置換ピリド〔２・３−ｄ）ピリミジンジオン誘導体と
してこれに水酸化ナトリウム等の金属化合物の存在下、
アルキルハライド類を反応させ目的化合物を得る方法に
関するもので、反応工程が長くしかも原料的に高価な炭
酸ジエチルを使用する為にコスト的に高くつき、経済的
簡点からして満足しうるものでなかった。

そこで本発明者等は簡易で且つ安価な製造法を見出すべ
く種々研究を進めた結果、工程も少なく且つ安価な製造
方法を見出し本発明を完成した。

又本発明は２位に活性基を有するニコチン酸アミド誘導
体とアリールイソシアネート又はアリールインチオシア
ネート誘導体をアルカリ金属触媒の存在下反応を行なう
ことにより、選択的にピリド〔２・３−ｄ〕ピリミジン
−２・４（ＩＨ・３Ｈ）−ジオン及びチオン誘導体を合
成するものであり、これは従来の製法とは全く異なった
新規な製造法を提供するものである。

本発明を反応式で示すと次の通りである。

前記の反応は、式（ＩＩ）の２位に低級アルコキシ基、
低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、フェ
ニルチオ基等の反応性基を有するニコチン酸アミド誘導
体をジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、テトラヒドロンラン、ジオキサン
、ジグリム等の有機溶媒に溶解させ、触媒としてナトリ
ウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナト
リウムエチラート等のアルカリ金属化合物の存在下に式
（Ｉ［［）のアリールイソシアネート又はアリールイン
チオシアネート類を室温あるいは加熱下に反応させるこ
とにより、式（Ｉ）で表わされる目的化合物を得ること
ができる。

尚、反応生成物は適当な有機溶媒で再結晶するか又はカ
ラムクロマトに吸着させ、適当な展開溶媒にて処理する
ことによって分離、精製を行ない高純度の目的化合物を
得ることができる。

以下に実施例を示し、本発明に更に詳しく説明する。

実施例 １ ２−メチルスルホニルニコチン酸メチルアミド２．１ｚ
と乾燥ジメチルホルムアミド３０ｍ１の溶液に５５％水
素化ナトリウム０．５Ｐを加え３０分間室温で攪拌後、
フェニルイソシアネー）３．６Ｓ’を氷冷下にてゆっく
り滴下して室温にもどし１時間、さらに５０〜６０℃に
て３時間反応させた。

反応終了後、反応液を減圧下に濃縮し、残渣に水を加え
析出する結晶をメタノールより再結晶して、無色プリズ
ム晶の１−フェニル−３−メチルビリド〔２・３−ｄ〕
ピリミジン−２・４（ＩＨ・３Ｈ）−ジオン２．２？を
得た。

この物質の融点及び元素分析値は次の通りであった。

融点２５１〜２５２℃ 元素分析値 Ｃ１４Ｈ１□Ｎ３０２ 理論値 Ｃ：６６．３９ Ｈ：４．３８Ｎ：１６．５
９ 実測値 Ｃ：６６．３３ Ｈ：４．３２Ｎ：１６．５
４ 実施例 ２ ２−メトキシニコチン酸エチルアミド１．８？を乾燥ジ
メチルホルムアミド３０ｍ１に溶解後、５５％水素化ナ
トリウム０．５Ｐを加え室温で２０分間攪拌した。

次にｐ−フルオロフェニルイソチオシアネート３．０１
と乾燥ジメチルホルムアミド１０Ｍの溶液を冷却下に徐
々に滴下後、室温で１時間、６０℃で２時間反応させた
。

反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル
で抽出、脱水後濃縮すると、淡黄色プリズム晶の１−（
ｐ−フルオロフェニル）−３−エチル−２−チオ−４−
オキソート２・３・４−テトラヒドロピリド〔２・３−
ｄ〕ピリミジン２．１１を得た。

この物質の融点及び元素分析値は次の通りであった。

融点２０４〜２０５℃ 元素分析値 Ｃ１，Ｈ１２ＦＮ３０Ｓ 理論値 Ｃ：５９．７８ Ｈ：４．ＯＩＮ：１３．９
５ 実測値 Ｃ：５９．６９ Ｈ：３．９７Ｎ：１３．９
１ 実施例 ３ ２−フェニルチオニコチン酸シクロプロピルメチルアミ
ド２．８？を乾燥ジメチルホルムアミド３０ＴＬｌに溶
解し水浴にて冷却下に５５％水素化ナトリウム０．５１
を加えたのち室温にもどし３０分間攪拌した。

次にフェニルインチオシアネート２．７ｚと乾燥ジメチ
ルホルムアミドｌＱｍＡ’の混液を水冷下にゆっくり滴
下した。

滴下後、室温にもどし３０分間放置後、６０℃にて３時
間反応させた。

反応終了後、減圧下にて溶媒を濃縮し水を加えて析出す
る結晶を濾取後、酢酸エチルで再結晶すると、淡黄色プ
リズム晶の１−フェニル−３−シクロプロピルメチル−
２−チオ−４−オキソート２・３・４−テトラヒドロピ
リド（２−３−ｄ〕ピリミジン２．１１を得た。

この物質の融点及び元素分析値は次の通りであった。

融点２１３〜２１４℃ 元素分析値 Ｃ１゜Ｈｌ、Ｎ３０Ｓ 理論値 Ｃ：６２．７５ Ｈ：４．６５Ｎ：１２．９
２ 実測値 Ｃ：６２．７０ Ｈ：４．５９Ｎ：１２．８
７ 実施例 ４ ２−エトキシニコチン酸エチルアミド１．９Ｐと乾燥ジ
メチルホルムアミド２５１ｒＬｌの溶液に５５％水素化
ナトリウム０．５１を加え３０分間室温で攪拌後、ｍ−
）リルイソシアネート２．７Ｆを水冷下にゆっくり滴下
して室温にもどし１時間、さらにｉｏｏ〜１１０℃にて
１０時間反応させた。

反応終了後、反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣に水を加
え析出する結晶をメタノールより再結晶して、無色プリ
ズム晶の１−（ｍ−）リル）−３−エチルピリド〔２・
３−ｄ〕ピリミジン−２・４（ＩＨ・３Ｈ）−ジオン１
．１ｉを得た。

この物質の融点及び元素分析値は次の通りであった。

融点１８２〜１８３℃ 元素分析値 Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３０２ 理論値 Ｃ：６８．３１ Ｈ：５．３８Ｎ：１４．９
４ 実測値 Ｃ：６８．３８ Ｈ：５．４３Ｎ：１４．８
９ 実施例 ５ ２−メチルチオニコチン酸アミド２．Ｏ？と乾燥ジメチ
ルホルムアミド３０ｍ１の溶液に５５％水素化ナトリウ
ム０．５５ｉ’を加え３０分間室温で攪拌後、ｍ−）リ
フルオロメチルフェニルイソシアネート３．７１を水冷
下にゆっくり滴下して室温にもどし１時間、さらに５０
〜６０℃にて３時間反応させた。

反応終了後、反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣に水を加
え析出する結晶をメタノールより再結晶して、無色プン
リズム晶の１−（ｍ−）リフルオロメチルフェニル）−
３−エチルピリド〔２・３−ｄ〕ピリミジン−２・４（
ＩＨ・３Ｈ）−ジオン２．４１を得た。

この物質の融点及び元素分析値は次の通りであった。

融点１６２〜１６３℃ 元素分析値 Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ３０２ 理論値 Ｃ：５７．３１ Ｈ：３．６ＯＮ：１２．５
３ 実測値 Ｃ：５７．２６ Ｈ：３．５５Ｎ：１２．５
０ 実施例 ６ ２−メトキシニコチン酸インブチルアミド２．１２と乾
燥ジメチルホルムアミド３０ｍ１の溶液に５５％水素化
ナトリウム０．５１を加え３０分間室温で攪拌後、ｍ−
クロロフェニルイソシアネート３．１１を水冷下にゆっ
くり滴下して室温にもどし１時間、さらに７０〜８０℃
にて５時間反応させた。

反応終了後、反応溶液を減圧下に濃縮し残渣に水を加え
析出する結晶をメタノールより再結晶シテ、無色プリズ
ム晶の１−（ｍ−クロロフェニル）−３−イソブチルピ
リド〔２・３−ｄ〕ピリミジン−２・４（ＩＨ・３Ｈ）
−ジオン２．２ｆ？を得た。

この物質の融点及び元素分析値は次の通りであった。

融点１４０〜１４１℃ 元素分析値 Ｃ１□Ｈ１６ＣＮ３０２ 理論値 Ｃ：６１．９１ Ｈ：４．８９Ｎ：１２．７
４ 実測値 Ｃ：６１．８８ Ｈ：４．８４Ｎ：１２．７
１ 実施例 ７〜４６ 実施例１〜６の方法に準じて次表の化合物を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ａは酸素原子、硫黄原子又はスルホニル基を、
   Ｒ１は低級アルキル基又はフェニル基を、Ｒ２は低級ア
   ルキル基、又はハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級
   シクロアルキル基、アセトキシ基、フェニル基又は低級
   アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、アルケ
   ニル基又はアルキニル基を意味する）で表わされる化合
   物に一般式 （式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子をＲ３はフェニル基
   又はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
   、ニトロ基又はトリフルオロメチル基で置換されたフェ
   ニル基を意味する）で表わされる化合物を反応させるこ
   とを特徴とする一般式（式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原
   子を、Ｒ２及びＲ３は前記と同じ意味を有する）で表わ
   される新規なピリド〔２・３−ｄ〕ピリミジン誘導体の
   製造法。