JPS62240683A - 抗高血圧活性を有する４，５，６，７−テトラヒドロ−１ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、高血圧の治療に有用である４、５．６．７−
テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ〕ピリジン
−６−カルボン酸およびその同族体の新規な置換された
誘導体に関するものである。米国特許第４，１４１，８
９９号には、抗潰瘍剤および抗分泌剤として４．５．６
．７−チトラヒドロイミダソで４，５−ｃ〕ピリジン誘
導体が開示されている。他の例はＡｒＺｎｅｌｍ、　Ｆ
ｏｒｓｃｈ、　３４（１１）巻１４６７〜１４７１頁（
１９８４年）に開示されている。これらの化合物は、６
−位に置換基を欠いているという点において本発明に開
示されているものとは異なっている。この変化はイミダ
ゾ（４，５−ｃ）ピリジン環の他の位置における置換と
組み合わさって今や抗高血圧活性を有することが判明し
た新規な化合物を生ずるものである。１９８４年１月６
日に公開された天場製薬の日本特許出願、Ｔ５９０９５
−２８１５Ａには、精神抑うつ活性、血圧降下活性、中
枢神経系活性または中枢興奮活性を有するイミダゾ（４
，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸誘導体が開示され
て（へる。

「抗ウィルス剤として有用な新規なイミダゾ−ピリジン
−６−カルボキサミド肪導体」と題するベルギー特許第
９０２，６１１号には、次式に示されるような番号の位
置を有する積構造の０６−位におけるアミド官能に限定
された関連化合物が開示されている。

アミド官能に限定されたこのような化合物は、ベルギー
特許第９０２，６１１号に薬学的に活性な化合物として
開示されている。更に、ベルギー特許第９０２，６１１
号には、Ｃ６−位にカルボキシル官能を有する関連化合
物が開示されているが単に中間体として使用されるにと
どまっている。

このように、はじめの３ｆｆ［の前記文献の化合物は、
Ｃ４にスピロ環を有する以外は、Ｎ１、Ｎ５、Ｎ５また
はＣ４に置換基を有していないために本発明に開示され
た化合物と異なっている。更に、本発明は、前記ベルギ
ー特許第９０２，６１１号において中間体として開示さ
れたカルボン酸基を有する化合物を除外するものである
。このように、本発明は、後述するような式（１′）の
化合物および薬学的に許容し得る担体を有する薬学的組
成物およびその使用方法である。このような相違は、従
来の技術から自明であるとは考えられない変化を意味す
るものである。

本発明は、式（１） を有する４、５，６．７−チトラヒドロイミダゾ〔４，
５−ｃ）ピリジンの新規な類似体およびその薬学的に許
容し得る塩基または酸付加塩に関するものである。

上式Ｉ中、 （１）＝は、単結合または二重結合であり、（２）　　
Ｒ１の１個は存在しそして （ａ）４〜２０個の炭素原子を有するアルキル、または （ＣＨ２） ｙ （式中ｙは、０．１．２．３．４または５でめシそして
Ｒ′はシクロアルキル、ナフチル、ヘテロアリール、未
置換のまたは低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ
、アミン、Ｎ−低級モノアルキルアミノ、　Ｎ、Ｎ−低
級ジアルキルアミノ、低級チキル、未置換のまたは低級
アルキルによシ置換されているフェニルまたは−ＮＨＲ
１１（式中Ｒ１１は水素または低級アルキルである）で
ある〕から選択される１〜５個好適には１〜５個の置換
分で置換されているフェニルでありそしてＲ“は水素、
低級アルキル、シクロアルキル、ナフチル、未置換のま
たはフルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ
、Ｎ−低級モノアルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−低級ジアルキ
ルアミノ、低級チオアルキル、低級アルキルスルホニル
マタハ二トロから選択される１〜５個の置換分好適には
１〜３個の置換分で置換された７エ二ルである）であり
、 （３）　　Ｒ２は （ａ）　　水素、 （１））　　ハロゲン、 （Ｃ）　　低級アルキル、 （ｄ）　　Ｒ’＋ｃＨ２ナエ（式中Ｉは１．２．３．４
または５でｌ）そしてＲ′は独立して前述した通りで゛
ある）、 （ｅ）　　Ｒ’−Ｃ−（式中Ｒ′は独立して前述した通
シである）または （ｆ）　　Ｒ’−ＣＨ（ＯＨ）−（式中Ｒ′は独立して
前述した　１通シである）であり、 （４）　　Ｒ５は （ａ）　　Ｒ’ｅＣＨ２＋、　Ｃ式中ＸおよびＲ′は独
立して前述した通シである）、 （ＣＨ２）ｙ 夏 （式中Ｒ′およびｙは独立して前述した通シであシそし
てＲ″′は低級アルキル、シクロアルキル、ナフチル、
未置換のまたはアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、アミノ、Ｎ−低級モノアルキルアミノ、　Ｎ、Ｎ−
低級ジアルキルアミノ、低級チオアルキル、低級アルキ
ルスルホニルまたはニトロから選択される１〜５個の置
換分好適には１〜３個の置換分で置換されたフェニルで
ある）、 Ｃ）　　−Ｃ−Ｒ５ 〔式中Ｒ５は （１）１〜１５個の炭素原子を有するアルキル、 （？Ｈ２）ｙ （式中Ｒ−Ｒ“およびｙは独立して前述した通９である
）、 ＧＶ）　　＋ｃＨ＝ｃＲ６すＲ１（式中Ｒ６は水素また
、は低級アルキルでありそしてＲ１は前述した通りであ
る）、 夏 （式中ｙ　、　　Ｒ′およびＲ６は独立して前述した通
り、である）、 （ＶＤ　　Ｒ’＋ｃＨ２）ｙｏ−（式中ｙおよびＲ′は
独立して前述した通シである）または （ｙ＋）　　Ｒ’　　Ｒｎ Ｈ υ （式中、Ｒ′、Ｒ“およびｙは独立して前述した通シで
ある）である〕、または （ｄ）　　　＋＋ ５−Ｒ５ 〔式中Ｒ５は独立して前述した通りであり好適にはＲ’
＋ｃＨ２＋ｙ　（式中Ｒ′およびｙは独立して前述した
通９である〕である〕であシ、（５）　　Ｒ４は、 （ａ）　　−ＣＩｈＯＲｙ　（式中Ｒ７は水素、低級ア
シルまたは低級アルキルである）、 （ｂ）　　Ｒ７Ｒｅ Ｃ工１２ （式中、Ｒ７は独立して前述した通シであシそしてＲ８
は水素、低級アルキルまたはペン（ｄ）　　−〇−Ｎま
たは （ｅ）　　−ＣＯＲ９（式中Ｒ９は水素、低級アルキル
またはベンジルである）であシそして またはＲ′　　Ｒ／／　（式中Ｒ’、　Ｒ”、　Ｘおよ
びｙはそれゝ。≦ それ前述した通りである）である〕である場合は、Ｒ９
は水素であってはならない。

更に、本発明は、式（ＩＩ） の新規な化合物およびその無毒性の薬学的に許容し得る
塩基または酸付加塩に関するものである。

上式■中、＝は前述した通りであり、 （１）　　Ｒａの１個は存在しそして （ａ）　　水素、 （ｂ）１〜２０個の炭素原子を有するアルキル、または （式中ｙ　、　Ｒ′およびＲＩｌｈそれぞれ独立して前
述した通シである）であシ、 （２）ｚは酸素または硫黄であり、 （３）　　〜は独立して前述した通シであシ、そして（
４）Ｒは低級アルキル、ヘテロアリール、７エ二ルまた
はベンジル（それぞれが未置換であるかまたは低級アル
キル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、低級アシルオキシ、アミン、Ｎ−低級モ
ノアルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−低級ジアルキルアミノ、低
級チオアルキル、低級アルキルスルホニルまたはニトロ
から選択される１〜５個好適には１〜３個の置換分で置
換されている）である。

好適な式（１）の化合物は、Ｒ２が１■であシ、Ｒ５が
リ である化合物であり、式（ＸＸ）を有する式（１）の化
合物が特に好適である。

（式中、Ｒ１ｓ　ｎｓ　Ｒ４およびＲ５は前述した通り
である）。

より好適な化合物は、Ｒ１が （式中Ｒ′は未置換のまたは前述のようにして置換され
、たフェニルであり、Ｒ“は水素でありそしてｙは０．
１または２である）でありそしてＲ５が Ｒ（）″ Ｈ （ＣＨ２）Ｙ （式中Ｒ′、Ｒ”およびｙは前述した通りである）であ
る式（ＸＸ）の化合物である。

本発明の新規な式（ＩＩ）の化合物は、前述した式（り
の新規な化合物として示される選択された誘導体の有用
な製造中間体である。

更に、前述した式（Ｉｔ）の新規な化合物である選択さ
れた中間体は、また、有用な抗高血圧活性をも有するこ
とが判明した。

このように、本発明による式（ＩＩ）の好適な化合物は
、（１）式（１）の好適な化合物の有用な製造中間体で
アりそして（２）抗高血圧剤としての用途を有する化合
物である。

抗高血圧活性を有する式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｈａ
） を有する化合物である。式中、２は前述した通シでめシ
そしてＲ１１は３〜５個の炭素原子を有する有枝鎖状ア
ルキルおよび未置換のまたは前述のようにして置換され
たフェニル、好適には１〜３個のメトキシ置換外によっ
て置換されているフェニルである。

本発明は、また、本発明の化合物の新規な製法に関する
ものである。即ち、式（１）の化合物の製法および式（
Ｉｆ）の化合物の製法の何れにも関するものである。

更に、本発明は、薬学的に許容し得る担体と一緒にした
式（Ｉ′） を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩基また
は酸付加塩の抗高血圧的に有効な量からなる哺乳動物の
高血圧を治療するための医薬組成物に関するものである
。

上式Ｉ′中、 （１ン＝は単結合または二重結合で８１９（２）　　Ｒ
１の１個は存在しそして （ａ）４〜２０個の炭素原子を有するアルキル、または （式中、Ｙは０．１．２．３．４または５であり、Ｒ１
はシクロアルキル、ナフチル、ヘテロアリール、未置換
のまたは低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル
、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、ア
ミン、Ｎ−低級モノアルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−低級ジア
ルキルアミノ、低級チオアルキル、低級アルキルスルホ
ニル、ニトロマタは−ＮＨＣＲｌｏ　（式中Ｒ１，は低
級アルキル、未置換のまたは低級アルキルによって置換
されているフェニルまたはＮＨＲｌｌ　（式中Ｒ１１は
水素または低級アルキルである）である〕から選択され
る１〜５個好適には１〜３個の置換分で置換されたフェ
ニルであυそしてＨ／／は水素、低級アルキル、シクロ
アルキル、ナフチル、未置換のまたはアルキル、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、アミン、Ｎ−低級モノアルキ
ルアミノ、Ｎ、Ｎ−低級ジアルキルアミノ、低級チオア
ルキル、低級アルキルスルホニル摩たはニトロから選択
される１〜５個の置換分好適には１〜３個の置換分で置
換されたフェニルである）であシ、 （３）　　Ｒ２は （ａ）　　水素、 （ｂ）　　ハロゲン、 （Ｃ）　　低級アルキル、 （ｄ）　　Ｒ’４；ＣＨ２＋ｘ　（式中Ｘは１．２．３
．４または５でｌ）そしてＲ′は独立して前述した通り
である）、 （ｅ）　　Ｒ’−Ｃ−（式中Ｒ′は独立して前述した通
りである）、または （ｆ）　　Ｒ’−Ｃ）！（ＯＨ）−（式中Ｒ′は独立し
て前述した通シである）であり、 （４）　　Ｒｓは （ａ）　　Ｒ’＋ＣＨ２＋ｘ　（式中ＸおよびＲ′は独
立して前述した通りである）、 （式中Ｒ′およびｙは独立して前述し走通シでありそし
てＲＩＩＩは低級アルキル、シクロアルキル、ナフチル
、未置換のまたはアルキル、ハロゲン、トリフルオロメ
チル、アミノ、Ｎ−低級モノアルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−
低級ジアルキルアミノ、低級チオアルキル、　低Ｒフル
キルスルホニルマタハニトロから選択される１〜５個の
置換分好適 には１〜３個の置換分で置換された７エ二ルである）、 （Ｃ）　　−Ｃ−Ｒ５ 〔式中Ｒ５は （１）１〜１５個の炭素製子を有するアルキル、（ｉｔ
）　　Ｒ（、Ｒ“ ＯＨ （ＣＨ２）ｙ （式中Ｒ’、　Ｒ”およびＹは独立して前述した通シで
ある）、 θＶ）　　＋ＣＨ＝ＣＲ６＋Ｒ１（式中Ｒ６は水素また
は低級アルキルでありそしてＲ１は前述した通りである
）、 劇 （式中ｙ　、　Ｒ／およびＲ６は独立して前述した通シ
である）、 （ＶＤ　　Ｒ’＋ＣＨ２’ＱＯ−（式中ｙおよびＲ′は
独立して前述した通りである）、または （ＣＨ２）Ｙ ？ （式中、Ｒ′、Ｒ”およびｙは独立して前述した通シで
ある）である〕、または Ｕ 〔式中Ｒ５は独立して前述した通りであり好適にはＲ’
　＋ｃＨ２号（式中Ｒ′およびｙは独立して前述した通
りである）である〕であり（５）　　Ｒａは （ａ）　　−〇Ｈ２ＯＲ７（式中Ｒ７は水素、低級アシ
ルまたけ低級アルキルである）、 （ｂ）　　Ｒ７Ｒ８ ♂Ｈ２ 夏 （式中Ｒ７は独立して前述した通りでありそしてＲ８は
水素、低級アルキルまたはベンジルである）、 （ｃ）　　−ＣＨ。

（ｄ）　　−Ｃ矧、または （ｅ）　　−〇ＯＲ’９　（式中Ｒ′？は水素、低級ア
ルキルまたけベンジルである）であり、そして （６）ｎは独立して前述した通りである。

本発明は、また、薬学的に許容し得る担体と一緒にした
、式（ｌ１ａ） （式中、Ｚは酸素または硫黄でありそしてＲ１１は３〜
５個の炭素原子を有する有枝鎖状アルキルであるか、ま
たは低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、アミン
、Ｎ−低級モノアルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−低級ジアルキ
ルアミノ、低級チオアルキル、低級アルキルスルホニル
またはニトロから選択される１〜５個好適には１〜３個
の置換分で置換されたフェニルである）を有する式（Ｉ
Ｉ）の選択された化合物またはその無毒性の薬学的に許
容し得る塩基または酸付加塩の抗高血圧的に有効な量か
らなる哺乳動物の高血圧を治療するための医薬組成物に
関するものである。

また、本発明は、式（Ｉりの化合物の抗高血圧的に有効
な蓋または式（Ｉ［ａ）の化合物の抗高血圧的に有効な
量を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の高血圧
を治療する新規な方法に関するものである。

式（１）または式（ＩＩ）の化合物において、１〜２０
個および１〜１５個の炭素原子を有するアルキルなる語
は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなどおよびそれらの異性体のような上述し
た数の炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖状のアルキ
ル基を意味する。

ハロゲンは、特に弗素、塩素または臭素を意味する。

低級アルキルは、メチル、エチル、プロピルまたはブチ
ルおよびそれらの異性体である。

低級アルコキシは、アルキルが低級アルキルである一〇
−アルキルである。

低級チオアルキルはアルキルが低級アルキルであるーＳ
−アルキルである。

低級アシルオキシは、アルキルが低級アルキルであるア
ルキル−Ｃ−０−である。

低級アルキルスルホニルは、アルキルが低級ヘテロアリ
ールは、２−１３−または４−ピリジル、１−１２−ｔ
たは４−イミダゾリル、１−１２−１３−１４−１５−
１６−または７−インドリル、２−または３−チェニル
、２−または３−フリルまたは１−１２−または３−ビ
ラゾリルなどである。

シクロアルキルは、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシルなどのようなモノシクロ環またはアダマン
チルまたはノルボルニルのようなポリシクロ環を含め、
その環が４〜８個の炭素原子を有する１、２または３ｆ
Ｌの飽和環系中に４〜２０個の炭素原子を有するもので
ある。

それぞれの環は、置換されていないかまたは直鎖状また
は有枝鎖状の低級アルキル基によって置換されている。

式（１）の化合物は、遊離塩基形態、可能な場合は塩基
塩の形態および酸付加塩の形態において使用できる。６
種の形態が本発明の範囲に包含される。実際に、塩形態
の使用は、塩基形態の使用に相当する。本発明の範囲に
含まれる適当な薬学的に許容し得る塩には、塩酸塩、硫
酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−１ルエンスルホン酸塩などを生ずる塩酸および硫酸の
ような鉱酸およびメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
Ｒ１Ｔ）−トルエンスルホン酸などのような有機酸から
誘導されたものまたは適当な有機または無機塩基のよう
な塩基から誘導されたものがあげられる。本発明の化合
物の塩の形成に適した無機塩基の例は、アンモニア、ナ
トリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウム、アルミニウム、亜鉛などの水酸化物、炭酸塩およ
び重炭酸塩である。

塩は、また、適当な有機塩基を使用して形成することも
できる。本発明の化合物との薬学的に許容し得る塩基付
加塩の形成に適した塩基は、無毒性で８シそしてこのよ
うな塩を形成するのに十分な強度を有する有機塩基が包
含される。

これらの有機塩基は、その限界が当業者によって容易に
理解される種類の塩を形成する。単に説明のために示す
ものであるが、これらの種類には、メチルアミン、ジメ
チルアミンおよびトリエチルアミンのような七ノー、ジ
ーおよびトリーアルキルアミン、モノ−、ジーおよびト
リーエタノールアミンのような七ノー、ジーまたはトリ
ーヒドロキシアルキルアミン、アルギニンおよびリジン
のようなアミノ酸、グアニジン、Ｎ−メチルグルコサミ
ン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グルタミン、Ｎ−メチ
ルビにラジン、モルホリン、エチレンジアミン、Ｎ−イ
ンジル７エネチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタンなどが包含される〔例えば、’Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ａｌｔｓ”Ｊ　、Ｐｈａｒｍ、
Ｓｃｉ、　６６（１）巻１〜１９頁Ｃ１９７７年）を参
照されたい〕。

本発明の化合物の塩は、化合物（１）、（■りまたは（
ｆｆ）の遊離塩基を適癌な酸または塩基を含有する水性
または水性アルコール溶液または他の適当な溶媒に溶解
しそして溶液を蒸発させることによって塩を単離するか
、または塩が直接析出するかまたは溶液のａ縮によって
得ることができるような有機溶剤中において反応を行う
ようにして化合物（１）、（■りまたは（Ｉｆ）の遊離
塩基を酸と反応させるかまたは酸基を有する化合物（１
）、（ＩＩ）または（ＩＩ）を塩基と反応させることに
よって製造される。

本発明の化合物は、不斉炭素原子を含有することができ
る。すなわち、本発明は、個々の立体異性体およびそれ
らの混合物を包含する。個個の異性体は、当該技術に知
られている方法によって調製または単離することができ
る。

本発明の新規な方法を一般的に記載すれば、以下のとお
りである。

方法　Ａ 式　　　　　　　Ｒ１ Ｃ式中Ｒ１，ｎおよびＲ４は前述した通シでありそＵ 通りである）である〕を有する化合物の製法においては
、式（ＩＩ） （式中、Ｒ１、ｎおよびＲ４は前述した通りである）の
化合物をＲ５Ｃ０２ＨまたはＲ５５Ｏ５）（の適当に活
性化されたアシル化誘導体を使用してアシル化する。

好適な方法は、当該技術に知られている変形法を使用し
て式（１）の化合物との反応に対してＲ５Ｃ０２Ｈを活
性化するためにジシクロへキシル力ルポジイミドを使用
するかまたはＲ２Ｏ−ＨａＪ　（式中Ｈａｌはハロゲン
好適には塩素または臭素でろる）のようなアシルハライ
ドの製造を包含するかまたはＲ５９−Ｈａｌ（式中Ｈａ
Ｉｌはハロゲン好適には塩素または臭素である）の製造
を包含するかまたは式（１１１）の化合物との反応に対
して混合または対称無水物の製造が包含される。この反
応は、もし必要ならば一１０℃と溶媒の還流温度との間
でトリエチルアミンまたはピリジンのような有機塩基を
加えてアセトニトリル、テトラヒドロフランまたは塩化
メチレンのような非水性溶媒中で実施される。このよう
にする代りに、択された化合物でアシル化することもで
きる。

Ｒ４がＣ０２Ｈとして定義される式（Ｉ′）の化合物が
望ましい場合は、Ｒ４がＣ０ＯＲ？　（式中Ｒ９は低級
アルキルまたはベンジルである）である化合物を、文献
に知られている標準操作を使用しておだやかな酸性ま念
は塩基性条件下に加水分解することができる。

式Ｃｍ）の化合物は、塩酸のような強酸の存在下にπ−
Ｒ１−置換ヒスチジン誘導体をホルムアルデヒドまたは
ジメトキシメタンのようなホルムアルデヒド等価物と反
応させることによって得られる。この反応は、０℃と溶
媒の還流温度との間で水性媒体中で実施される。Ｒ４が
Ｃ０ＯＨでるる化合物（Ｉｎ）を単離しそして低級アル
カノールを使用してエステル化することができる。Ｒ４
がＣＯＯＲ９（式中Ｒ９は低級アルキルま九はベンジル
である）である式（Ｉｌｌ）の酸は、当該技術に知られ
ている標準方法を使用して還元してＲ４がＣＨ２０Ｈで
ある化合物を形成することができる。

π−Ｒ１−ｆｉｔ、換ヒスチジンは、既知であるかまた
は文献（Ｒｅｃ、Ｔｒａｖ、Ｃｈｉｍ、　９１巻２４６
負（１９７２年）〕に知られている種々な方法によって
製造することができる。ｎが２である場合は、ホモヒス
チジ：ｙ　［：Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　Ｓｙｍｐ：Ｐｒｏｃ
、１１ｔｈ　Ｅｕｒ、ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｍｐｏｓｉｕ
ｍ　（１９７３年）３５１頁〕を出発物質として使用す
る。

方法　Ｂ Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびｎが以下の（■）および（Ｖ）
に相当して定義された式（１）または（Ｉｆ）を有する
本発明の化合物を得る他の操作法は、Ｒ４、Ｒ５および
ｎが前述した通りでるる以下ｙｃ示す式（■）の化合物
をＲ１＝Ｑ（式中Ｑは後述するようなアルキル化剤であ
るのに適した離脱基である）で処理しそして次に中間体
塩である式（Ｖ）　（式中Ｒ１、〜、Ｒ５およびｎは前
述した通りである）の化合物を還元剤、好適には酸性媒
体中で亜鉛で処理するＣとからなる。

式（■）または閏の化合物は次の通りでめる。

適当なアルキル化剤は、Ｒ１−Ｑ（式中Ｒ１は前述した
通りでありそしてＱはハロゲンである）、またはＲ１−
○Ｈ（式中Ｒ１は前述した通りである）を有するスルホ
ネートおよびトリフルオロスルホネートエステルである
。式（１）の化合物の置換分Ｒ４は、必要に応じて加水
分解によって処理することができる。この方法は、また
、方法Ａにおいて用いるだめの前述した式（ＩＩＩ）の
中間体を製造するために使用することもできる。この場
合においては、基Ｒ５Ｃ−は典型的には水性の酸性条件
下における加水分解によって除去することができる。前
述した式（ＩＶ）の中間体は、前記式（ｆｉｌ）の化合
物の製造について記載したと同様な反応膓ｔ　ＦＦ　ｖ
ｃよって即ち、文猷（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、Ｐｅｒｌ
　（１９７９年）２２６１頁〕に記載された化合物であ
るτ−フェナシルヒスチジンを使用した酸性ホルムアル
デヒド環形成反応によって形成される式（■）（式中Ｒ
４は前述した通り）の化合物のアシル化によって製造さ
れる。

方法　Ｃ 本発明の式（Ｉ）　または式（ＩＩ）を有する化合物な
らびに前述した中間体（ｎ［）および（■）を得ること
のできる他の方法は、スピナシンとしても知られている
４、５．６．７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ（４，
５−ｃ）ピリジン−６−カルボン酸またはそのアルキル
エステル［Ｈｏｐｐｅ−８ｅｙｌｅｒ　Ｚｅｉｔｓｃｈ
ｒｉｆｔ。

Ｐｈｙｓｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、　（１９４９年）２８４巻
１２９頁〕をそれぞれ式ＲＮ＝Ｃ＝ＯまたはＲＮ＝Ｃ＝
８のイソシアネートまたはインチオシアネートで処理し
て式（式中２およびＲは前述した通シである）の化合物
を得ることからなる。本発明の第２の部分に記載された
式（１０の選択された化合物は、この方法で製造されそ
して次のように示すことかできる。

スピナシン　　　　　（■） 上述した式（Ｖｌｉ）の化合物は、更に、テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミドなどのような極性の非プ
ロトン性溶媒中において強塩基典型的には水素化ナトリ
クムまたはカリ９ム、またけナトリツムアルコキシドの
存在下に方法Ｂに記載したようなアルキル化剤Ｒ１−Ｑ
で処理して式（鴇）（式中Ｚ、ＲおよびＲ１は前述した
通りである）の化合物および式（■）（式中Ｚ　、　Ｒ
１およびＲは前述した通りである）の化合物の混合物を
得ることによって式（１）の化合物に変換される。

これらは、結晶化またはクロマトグラフィーによって分
離することができる。

（Ｖｌｌ）　　　　　　　　　　（ＩＸ）次に、式（■
）またはＣＫ）の化合物は、中程度の塩基性条件下例え
ば水性のアルコール媒体中でアルカリ金属水酸化物で溶
解が起るまで還流（式中Ｒ′およびｙは前述した通りで
あシそしてＲ６はＨである）である式（１）の化合物と
なすかまたはよりはげしい塩基性条件下例えば濃アルカ
リ金属水酸化物溶液で還流下に延長された時間処理して
Ｒ４がＣ’０２Ｈである式（ｌｉｔ）の中間体を得る。

また、前述した式（Ｉｌりおよび（Ｖｌ）の中間体は、
インシアネートまたはインチオシアネートとの反応によ
って直接前述した式（’４）または（ＩＸ）の化合物に
変換することもできる。

Ｒ２がＨ以外のものである本発明の式（１）または（１
Ｆ）の化合物は、既に記載した中間体を変換することに
よって製造することができる。このように、Ｒ２がＨで
あり、Ｒ１が前述した通シであシ、Ｒ４がＣ’Ｈ２ＯＲ
７でりりそしてＲ３がＣ０Ｒ５である式（１）の化合物
、前述したような（Ｖｉｌｌ）の化合物または式（ＤＯ
の化合物は、溶媒中で臭素またはＮ−プロモサクシンイ
ミドのような臭素化剤で処理してＲ２がＢｒである式（
１）の化合物またはＲ２がＢｒである式（Ｉりの化合物
を得ることができる。特に有用なものは、以下に示す式
■）の中間体である。

（式中好適な保護基はトリアルキルシリルである）この
化合物は、低温度で無水溶媒中アルキルリチウム試薬好
適にはｎ−ブチルリチウムで処理してリチオ誘導体を形
成させそしてこれをアルキル化剤Ｒ２−Ｑ（式中Ｑは前
述した通りである）、アルデヒドまたはケトンまたは適
当なカルボン酸誘導体と反応させて前述したような他の
Ｒ２部分を結合させることができる。更に、前記方法Ａ
、Ｂ″！たはＣに説明した操作に続き式（１）の中間体
の処理を行って化合物（Ｉ）を形成させる。

またはＺがＯである前述した式（■）または■の化合物
をトリエチルアミンのような第３級有機塩基の存在下非
プロトン性溶媒中においてア０イルハライドと反応せし
めてＲ２がＲ’Ｃ−（式中Ｒ′は前述した通りである）
である式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。この基
は、更に当該技術に知られている方法を使用して還元お
よび脱酸素して前述したような他のＲ２置換分となすこ
とができる。

前述した一般的製法の要約は、次のスキームによって示
すことができる。

方法　Ａ （ｌｌｉ）　　　　　（１） 方法　Ｂ ある情況下においては、前記方法における中間体（ＩＩ
）および（ＩＩＤのＮまたは０を公知の適当な保良基で
保饅することが必要である。このような適当な酸素およ
び窒素保護基の導入および除去は、有機化学の技術にお
いて、公知である。例えば（１）　Ｊ　、Ｆ、Ｗ、Ｍｃ
Ｏｍｉｅ編集のｒＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　ＣｂｅｍｉｓｔｒｙＪ（１９７
５年、ニューヨーク）４３頁以下、および９５頁以下（
２）Ｊ、Ｆ、Ｗ。

ＭｃＯｍｉｅ：ｒＡｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪ　３巻１９１〜２８１頁（
１９６３年）、（３）　Ｒ，Ａ、ＢＯｒｓｓＯｎａｆｆ
：ｒＡｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙＪ　５巻１５９〜１９０頁（１９６３年）
および（４）　Ｊ、Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｍｉｅ：Ｃ１１６ｍ
、＆　Ｉｎｄ、６０３頁（１９７９年）を参照されたい
。

適当な酸素保護基の例は、ベンジル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル、メチル、イソプロピル、エチル、第３級ブチ
ル、エトキシエテルなどである。Ｎ−Ｈ含有部分の保護
は、本発明の化合物の製造について記載した方法のある
場合において必要である。適当な窒素保護基は、ベンジ
ル、トリフェニルメチル、トリアルキルシリル、トリク
ロロエチルカルバメート、トリクロロエトキシカルボニ
ル、ビニルオキシカルバメートなどである。

本発明の化合物の製造について記載した方法において、
保護基の必要性は当業者によってよく認識されておシ従
って、具体的には例示していないけれども、適当な保護
基の使用は必然的にスキームの方法によって暗示されて
いる。

反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの
ような慣用の方法によって単離される。一般に、出発物
質は既知であって商業的に購入するかまたは既知方法に
よって合成することができる。

式（１）および式（Ｈａ）の化合物およびその薬学的に
許容し得る塩基または酸付加塩は、高血圧の治療にとっ
ての抗高血圧剤として有用である。

抗高血圧剤としての式（１）および（ｌ１ａ）を有する
本発明の化合物の有用性は、標準的な薬理学的試験操作
における有効性、例えば１２５Ｉ−アンギオテンシン■
結合の阻止における有効性または２−’ｌｌ１Ｆ臓、１
−クリップゴールドブラット高血圧ラツ）　（ＲＨＲ）
または自然発症高血圧ラット（５ＨＲ）における意識の
あるラットの半均動脈血圧の有意な低下を惹起する有効
性によって証明される。

このように、例えば１〜１００１ｇ／にノの範囲の投与
量で腹腔内または経口により２−腎臓１−クリップゴー
ルドブラット（腎）高血圧ラットに投与した場合（Ｓ　
、Ｓｏｎ等：“慢性背高血圧ラットにおけるレニンーア
ンギオテンシン系の役割”Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　
１　：　４２７〜４３４頁（１９７９年）およびＣ１１
ｎ、８ｏｃ、５７　：　５３〜６２頁（１９７９年ど良
性および悪性の１−および２−腎臓ゴールドブラット高
血圧ラットにおけるアンギオテンシン形成遮断の延長を
有する抗高血圧効果”を参照されたい〕、式（１）の化
合物は、血圧の１０〜８０ｍｍＨｇの低下を起す。式（
１）の化合物は、また、ラットの副腎レセプター標本に
対するアンギオテンシンＵの結合に拮抗することが判っ
た（Ｊ、Ｇ。

Ｄｏｕｇｌａｓ等の操作：　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇ
ｙ　１０６巻１２０〜１２４頁（１９８０年）〕。内因
性昇圧ペプチドであるアンギオテンシン■の作用に拮抗
する化合物は、有効な抗高血圧剤であることが知られて
いる（工、Ｒｅ１ｄ：Ａｒｃｈ　ＩｎｔｏＭａｄ、　１
４５巻１４７５〜１４７９頁（１９８５年）、Ｎ、に、
Ｈｏｌｌｅｎｂｅｒｇ：Ａｍ、Ｒｅｖ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｔｏｘｉｃａｌ、１９巻５５９〜
５８２頁（１９７９年）〕。更に、式（Ｉｆ）の化合物
は、この後者の性質を有していないけれども、経口的に
与えられた１〜１００　ａｇ　／　ｋｙの投与量で自然
発症高血圧ラットの血圧を低下させることが判った。こ
の試験は、ヒトの抗高血圧活性の良好な予知であること
が判っている〔東京の医学書院社およびベルリン、ハイ
デンベルグおよびＮ、Ｙ、のスプリンガー７エルラグ社
のに、量率編集の”自然発生高血圧−その病原論および
併発症”、およびＨ，Ｊ、ベーカー編集ｒＴｈｅ　Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｙ　ＲａｔＪＶｕｌ　Ｉｆ、アメリカン
・カレッジ・オブ・ラボラトリ−・アニマル・メジシン
・シリーズ（アカデミツク・プレス発行）”　Ｒｅ５ｅ
ａｒｃｈ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　”、（１９８０
年）１６８〜１７０頁を参照されたい〕。式（１）の最
善に置換された例の背高血圧ラットにおけるアンギオテ
ンシン結合阻止活性および血圧低下活性は、第１表に示
される通りである。式（ｎ）の最善に置換された例の自
然発症高血圧ラットにおける血圧低下活性は第２表に示
される通りである。

特ＶＣ１第１表および第２表のデータがイむられる試験
操作についてのプロトコールは次の通りである。

意識のある２ツトの大動脈血圧および心拍数を直接監視
する方法 ポリエチレンカニユーレを外科的に具備せしめた無拘束
の意識のめるラットの拍動血圧（ＢＰ）の連続的な監視
を、コンピューター補助データー捕捉スキーム（ＣＡＤ
ＯＳ　）によって行なう。方法の基本的要素は、カニユ
ーレ挿入操作およびＣＡＬ）Ｃ８である。

方　　法 カニユーレ挿入操作二ラットをテラシール（１：１のチ
レタミンＨ（ＪおよびゾラゼパムＨｃｅ　）（２０〜４
０Ｑ／ｋｇ、　ＩＭ　）で麻酔しそして中間線切開によ
って下行大動脈を露出させる。ポリエチレン管から製作
したカニユーレを腎動脈の下の小形刺し孔を経て大動脈
に挿入する。刺し孔は刺し部位の上下において締めた大
動脈の一部分と共に１５Ｇ使い捨て針−によってつくる
。ＰＥ１００（内径０．８６簡）母体およびＰＥ５０（
内径０．５８ｔｉ＋）尖端からなるカニユーレを、トロ
カールに取り付け、腰腹筋を通して挿入しそして背の中
間線に沿って皮下的に通しそして耳の間に出す。カニユ
ーレを腰腹筋にそしてスケールラｘ　（Ｓｃａｌｕｌａ
ｅ）（３−０のグリーンの組みひも縫い目）間に固定す
る。中間線切開を連続重複縫い目（４−０クロニツク）
を使用して２工程（はじめに筋肉次に皮膚）で閉じる。

次に、それぞれのラットにヘニシリン３０，０００４位
（ハニシリンＧプロ力イン滅菌溶液）を皮下投与する。

カニユーレを保護しそしてラットの相対的に自由な運動
を与えるように設計された馬具−ばね−さるかん装置を
ラットに具備させる。馬具は、金属板にセメント固定し
たナイロンフックおよびループテープからつくられてお
りそして金属板のばねワイヤー（１８−８ステンレス−
）に対して真輸さるかんが取シ付けられている。

それぞれのボ″リエチレンカニューレをばねを通しそし
てさるがんを経て圧カドランスジューサー（プエルトリ
コ、ＨａｔＯＲ１３ＹのＳｔａｔｈａｍ　　Ｉｎ−ｓｔ
Ｉｎ−５ｔｒｕのＭｏｄｅｌ　Ｐ　２３Ｇｂ）および注
入ポンプ（ＭＡ、、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅの０ｒｉｏｎ　
Ｒｅ５ｅａｒｃｈのＳａｇ６Ｍｏｄｅｌ　２！＋４−７
　）にＰＥ１００管によって接続する。

試験中、ラットに、凝結形成を防止するために、ヘパリ
ン添加生理食塩溶液を連続して緩慢に注入（２４時間当
りヘパリン約４００−または４０単位）する。更に、大
動脈脈拍圧（収縮期−拡張期）が２５　ｍｍＨｇ以下で
ある場合に、ヘパリン添加生理食塩溶液によるカニユー
レの″面流（ｆｌｕｓｈｅｓ　）”を突流する。

ＣＡＤＣ８：　５２匹のラットのそれぞれの拍動血圧を
２個のシグナル状態調節装置（オ／１イオ州、Ｃ１ｅｖ
、、Ｇｏｕｌｄ　）によって連続的に監視する。これら
の装置からのシグナルを監視しそして平均、収縮期およ
び拡張期の血圧に対するならびに心拍数に対するデイジ
タルデータを２個の実験室内コンピューター（Ｃａ、州
ＣｕｐｅｒｔｉｎＯＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄ　）
によって５分毎に計算する。これらの実験室内コンピュ
ーターは、この５分毎のデータの３２日分を保管する能
力を有している。

２個の実験室内コンピューターからのメーンフレームリ
サーチコンピューターとの連結によりデーター分析およ
びレポート作成しうる。全体のスキームは、圧カドラン
スジューサーからの主シグナルをモジュレートし、平均
、収縮期および拡張期の血圧ならびに心拍数に対する５
分毎のデータ値を実験室内コンピューターによって計算
しそしてノーンフレームリサーチコンビューター上で要
約データを作成することからなる〇血圧または心拍数に
対する薬剤の作用を監視するために、自然発症高血圧ラ
ツ）　（ＳＨＲ）またはレニン−依存性２−腎Ｍ１−ク
リップコ゛−ルドブラット高血圧ラット（ＲＨ）（）に
試験化合物を腹腔内または経口により投与する。ラット
に３日間連続して毎日−回投与しそして投与の最後の日
取後２４時間血流力学的変数を連続的に監視する。

第　　２　　表 式（■）の化合物の抗高血圧活性 １５８　　ＨＰｈ（４−８Ｍｅ） １５５　　ＨＰｈ（４−ＯＭｅ） １５７　　ＨＰｈ（２，４−（ＯＭｅ）１５４　　Ｈ１
Ｐｒ １５６　　ＨｔＢｕ １６２　　Ｈ１Ｐｒ １６１　　ＨＰｈ １５９　　ＨＰｈ（４−ＯＭｅ） １６０　　ＨＰｈ（４−ＮＭｅ）２ １２９　３−ＣＨ３１Ｐｒ １３０　１−ＣＨ２Ｐｈ　　　　　　　　　１Ｐｒ１２
８　１−ＣＨ２Ｐｈ　　　　　　　　Ｐｈ（４−ＯＭｅ
）１５３１−ＣＨ２Ｐｈ　　　　　　　　Ｐｈ（４−Ｏ
Ｍｅ）１２７　１−ＣＨ２（（４−ＯＭｅ、３Ｍｅ）Ｐ
ｈ）　　Ｐｈ（４−ＯＭｅ）２７５　　ｌ−ＣＨ２（（
４−ＮＯ２，３Ｍｅ）Ｐｈ）　　Ｐｈ（４−ＯＭｅ）中
　自然発症高血圧ラット 血圧の最大減少チ ｏ　　　　　　−１７ ２）、０　　　　　　−２２ Ｓ　　　　　　−３９ Ｓ　　　　　　−２８ Ｓ　　　　　　−３９ Ｓ　　　　　　−６４ 便って、本発明はまた、高血圧を治療するための桑、学
的組成物および相当する薬学的組成物を高血圧にかかっ
たヒトを包含する咄乳動吻に経口または非経口的に投与
することからなる高血圧の治療方法を包含する。組成物
は、適当な単位便用形態で式（１′）または式（Ｈａ）
の化合物を含有する。

本開明の化合物から薬学的組成物を製造するには、不活
性の薬学的に許容し得る担体は、固体または液体である
ことができる。固体形態の製剤は、粉剤、錠剤、分散性
顆粒、カプセル、カシエーンよび坐剤を包含する。固形
の担体は、希釈剤、）ｉ４．味剤、町溶化剤、＠滑剤、
−濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る１
植またはそれ以上の物質であることができる。

それは、また、カプセル化物質であってもよい。

粉剤においては、担体は値細な活性化合物と混合される
微細な固体である。錠剤においては、活性化合物を適当
な割合で必要な結合性を有する担体と混合しそして所望
の形状および大きさに圧縮する。粉剤および錠剤は、好
適には、活性成分５ｔたは１０乃至約７０％！含有する
。

適当な固形担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、楯、ラクトース、ペクチン、デキ
ストリン、殿粉、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセ
ルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、吐
融点ワックス、カカオ脂などである。製剤化なる語は、
活性成分（他の担体を用いるか”または用いずして）が
担体によって囲まれ、結果として、担体が活性成分と一
緒になったカプセルを与えるような担体としてのカプセ
ル化ｗ質と活性化Ｑ　’吻との処方物を包含することを
企図するものでるる。同様に、カシェ−も包含される。

錠剤、粉剤、カシエーおよびカプセルは、経口投与に適
した固形の使用形態として使用することができる。

坐剤の製造に際しては、脂肪酸グリセリドの混合ｍまた
はカカオ脂のような低融点ワックスをはじめにとかし、
そして活性成分を例えば撹拌によってその中に均質に分
散する。融解した均質な混合物を、次に、都合のよい大
きさの型に此入し、冷却しそしてそれによって固化させ
る。

液状形態の製剤は、溶液、懸濁液および乳濁液を包含す
る。例として、非経口注射用の水または水プロピレング
リコール溶液をあげることができろ。液状の製剤は、ま
た、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤
化することもできる。経口使用に適した水溶液は、活性
成分を水に溶解させそして必要に応じて適当な着色剤、
Ｊ風味料、安定剤および濃厚化剤を加えることによって
製造することができる。経口使用に適した水性＠濁液は
、粘稠物質例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセ
ルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、お
よび他の公知の懸濁剤と一緒に微細な活性成分を水に分
散することによって製造することができる。

また、使用直前に経口または非経口的に投与するための
液体形態の製剤にｆ換すべく企図された固体形態の製剤
も包含される。このような液状形態は、溶液、＠濁液お
よび乳濁液を包含する。これらの特定の固体形態の製剤
は、もつとも有利には単位投与形態で提供されそしてそ
のま＼単一の液状投与単位となすために便用される。こ
のようにする代りに、液状形態に変化した仮、注射器、
茶さじまたは他の容を測定容器などで液状形態の製剤の
所定の容量を測定することによって多数回の個々の液体
投与量を得ることかできるように十分な量の固体を提供
することもできる。多数回の液体投与量をそのようにし
て製造する場合は、ありうる分解を遅延させるために、
液体投与量の未使用の部分を低＠ｌｆ：（例えば冷却下
）に維持することが好適である。液状形態に変換すべく
企図された固体形態の製剤は、活性物質以外に風味料、
着色剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散
剤、濃厚化剤、可俗化剤など１に含有することができる
。液状形態の製剤を製造するために使用される液体は、
水、等張水、エタノール、グリセリン、プロピレングリ
コールなどならびにこれらの混合物である。通常、使用
される液体は、投与方法に関遅して選定される。例えば
、多輩のエタノールを含有する液状製剤は、非鮭口的使
用にとっては適当でない。

楽学的製剤は、単位投与形態にあるのが好ましい。この
ような形態においては、製剤は、活性成分の適当な鎗を
含有する単位投与量に小分けされる。単位使用形態は、
例えば包装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたは
アンプル中の粉宋のような不連続量の製剤を含有する包
装形態となし得る。単位便用形態は、また、カプセル、
カシェ−または錠剤それ自体であってもよくまたそれは
包装した形態のこれらの何れかの適当な数であってもよ
い。

製剤の単位投与量中の活性化合物の泄は、特定の適用お
よび活性成分の力価によってｏ、１〜５００ｍ９好適に
は１〜１ｏｏｍｙの間を変動または調節できる。もし必
要ならば、組成物は、また、他の相容性の治療剤を含有
することができる。

前述したような治療的使用においては、７０Ｋｆの患者
に対する咄乳動物の使用量範囲は、１日につき体厘Ｉ　
Ｋｇ当り０．１〜１５０諷ｇまたは好適には１日につき
体憲ＩＶ４当り１〜１０（）＋ｇである。

しかしながら使用量は、患者の必要性、治療される病気
の程度および使用される化合物によって変化することが
できる。

特定の情況に対する適正な使用量の決定は、当業者の熟
練の範囲にある。一般に、治療は、化合物の最適な投与
量より少ない少量で開始される。その後、情況下におけ
る最卓の効果に達するまで、使用数は少量ずつ増重され
る。便宜上、もし必要ならば、全体の一日当りの使用量
を分割しそして１日の闇に少量ずつ投与することができ
る。

以下の例により更に本発明を説明する。しかしながら、
本発明はこれらの例に限定されるものではない。

以下の例は、一般に前述した方法Ａ１ＢおよびＣを具体
的に説明するものである。

方法　Ａ 例　　１ メチル−１−（２−（１−アダマンチル）エチル）−５
−ジフェニルアセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−カルボ
キシレート ジクロロメタン７〇−中のトリフルオロメタンスルホン
酸無水物１１．８−の溶液を−７００に冷却し、そして
１−アダマンチル−２−ヒドロキシエタン１２．６　ｆ
　、ジイソプロピルエチルアミン１２．２−およびジク
ロロメタン７０ｄからなる溶液を１薗加処理する。溶液
を４５分にわたって−５５０に加温し次にジクロロメタ
ン７（ｌｆｔ／中のＮ、ｌ−ビスーＢＯＣ−ヒスチジン
メチルエステル（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　Ｐｅ
ｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　ｌ　（１９８２）１５５３〜
６１３２５９の溶液を滴加する。次に、反応混含吻を２
５０で２４時間撹拌しそしてはげしく撹拌しながらｐＨ
７の０．２５Ｍ燐［カリウム緩衝液（５００ｎ／）に江
別する。有機層を分離し、同じ緩衝版で洗浄し、乾燥し
そして濃縮する。

５−（２−（１−アダマンチル）エチル）−Ｎ−ＩＪＯ
Ｃヒスチジンメチルエステルを、シリカゲル上のクロマ
トグラフィー（９９：１のクロロホルム−メタノール）
ｉｃよってゴム状Ｗ質として単−一「る。ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ２３）　３．８５　（ｍ、２Ｈ，ＮｃＨ２）。

前記生成物の一部（８，４ｆ）を還流下で加熱しｌがら
６ＮＨＣＬ３５０−で２．５時間処理する。蒸発によっ
てガラス状物質として３−（２−（１−アダマンチル）
エチル）ヒスチジンジ塩酸塩を得る。ＮＭＲ（Ｄ２０）
　８Ｂ５　（ｓ、ＩＨ，２−Ｉｎ）、７．５５　（ｓ。

ＩＨ，５−Ｉｍ）。

ＩＮＨＣＬｌｏｏ−中の３−（２−（１−アダマンチル
）エチル）−ヒスチジン・２ＨＣＬ　７．８　ｔの溶液
を６６％ホルムアルデヒド５−で処理し、２５℃で３０
分、次いで還流下で９０分攪拌する。

蒸発して、白色固体として１−（２−（１−アダマンチ
ル）エチル）　−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ
−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−カルボン酸ジ
塩酸塩を得る。ＮＭＲ（Ｄ２０）　８．９０　（１３゜
ＩＨ，２−Ｉｍ）。

メタノール３５〇−中の前記カルボン酸８．Ｏｆの溶液
を、トリメチルオルトホルメート６５−で処理し、無水
のＨＣＬを飽和しそして還流下で６時間加熱する。得ら
れた溶液を蒸発して泡状物＊７ａ／得、ジクロロメタン
６５０−に懸濁しそして冷１０％Ｎａ２ＣＯ３５５０−
を温潤処理する。有機層を分離し、乾燥しそして蒸発し
て、ゴム状物としてメチル−１−（２−（１−アダマン
チル）エチル）　−４，５，６，７−テトラヒドロ−１
Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシ
レートを得る。ＮＭＲ（Ｄ２０＋ＤＣｔ）　４．０８　
（ｓ　、　５Ｈ，ＣＯ２Ｍｅ　）。

ジシクロへキシルカルボジイミド１．１ｆ、ヒドロキシ
ペンゾトリアゾール水和物１．１Ｏｒ、ジフェニル酢Ｍ
１．１ｆおよびアセトニトリル２５−の混８′？ｌ！ｌ
を、２５Ｃで１０分攪拌し次にアセトニトリル２５ｍ中
のメチル−１−（２−（１−アクマンチル）エチル）　
−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ（４
，５−ｃ）ピリジン−６−カルボキシレート２．υｔの
浴液で処理する。

得られたー濁液を２５０で４８時間攪拌し、−過しそし
てｒ液を蒸発し、ジクロロメタンに溶解し、１０％Ｎａ
　２　Ｃｏ　５で洗浄し、乾燥し次に製動する。シリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理（クロロホルム）して
メチル−１−（２−（，１−アクマンチル）エチル）−
５−ジフェニルアセチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−カル
ボキシレートを得る。ＮＭＲ（ＣＤＣＬＳ）　３．６５
　（Ｓ、５Ｈ，ＣＯ２Ｍｅ）、５．６５（ｓ、ＩＨ，Ｃ
ＨＰｂ、＋）。

例　　２ ｌ−（２−（１−アダマンチル）エチル）−５−ジフェ
ニルアセチル−４，５，６，７−チトラヒド０−ＩＨ−
イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸 テトラヒドロフラン−メタノール（３：１．２０−）中
のメチル−１−（２−（１−アダマンチル）エチル）−
５−ジフェニルアセチル−４，５゜６．７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾ（ａ、ｓ−ｃ〕ピリジン−６−カル
ボキシレート２．Ｏｆの溶液乞、２５ＣでＩ　Ｎ　Ｎａ
ＯＨ４，１−で処理する。６時間後に、溶液を蒸発し、
ＩＡ質物を水１０−に懸濁しそしてＩ　Ｎ　ＨＣＬ　４
．　Ｉ　ＷＩｔで処理する。得られた沈殿を濾過によっ
て集めそして乾燥して白色の固体として１−（２−（１
−アダマンチル）エチル）−５−ジフェニルアセチル−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−Ｃ）ピリジン−６−カルボン酸を得る。ＭＳ　（Ｆ
ＡＢ）５２４　（Ｍ＋１　）。

融点１６８〜１７５Ｃまたは１８７〜２００℃（分解）
。

例　６ メチル−１、＋　（２−シクロヘキシルエチル）−５−
ジフェニルアセチル−４，５，６，７−チトラヒドＣＩ
−ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
キシレート 例１における１−アダマンチル−２−ヒドロキシエタン
の代りに２−シクロヘキシルエタノールを使用すること
によって、この付加物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣＬＳ）　
３．８１　（ｔ、２Ｈ，ＮＣＨ２）。

例　　４ ｌ−（２−シクロヘキシルエチル）−５−ジフェニルア
セチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾ（４、５−ｃ）ピリジン−６−カルボン酸例６からの
メチルエステルを例２にｊピ赦した操作を使用してけん
化して白色固体としてこの酸を得る。ＭＳ　（ＦＡＢ）
　４７２　（Ｍ＋１　）。融点１３７〜４０ＣＱ 例　　５ メチル−１−（２−フェニルエチル）−５−フェニルア
セチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾ［：４．５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート 例１ＶＣおける１−アダマンチル−２−ヒドロキシエタ
ンの代りに２−フェニルエタノールそしてジフェニル酢
酸の代りにフェニル酢醒を使用することによって、この
付加物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣ２３）　４．０８　（ｔ
□）ｄ、２Ｈ，ＮＣＨ２）。

ＡＵ６ １−（２−フェニルエチル）−５−フェニルアセチル−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸例５のメチルエステ
ルを例２に記載した操作を使用してけん化して白色の固
体としてこの酸を得る。ＭＳ　（ＤＥＩ　）　３８９　
（Ｍ）。融点２１５〜２２ＤＣ６適当な出発ｖＩＪ員を
使用して例１〜乙に類似した方法でそして一般に方法Ａ
に記載したようにして、式（１）の相当する化合吻を製
造する。

例　　７ （Ｓ）　−４，５，６，７−チトラヒドロー１−（６−
メチルブチル）−５−（フェニルアセチル）−１Ｈ−イ
ミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−カルボン酸。

一点１６８〜１７１Ｃ０ 例　　８ （Ｓ）　−１−（２−シクロヘキシルエチル）−４゜５
．６．７−チトラヒドロー５−（フェニルアセチル）−
１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−カルボン
［（Ｒ１はシクロヘキシルエチルである）。

一点２００〜２０５Ｃ６ 例　　９ （Ｓ）　−５−［ビス（４−フルオロフェニル）アセチ
ル）−１−（２−シクロヘキシルエチル）−４，５，６
，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピ
リジン−６−カルボン酸。融点１４４〜１４９Ｃ０ 例　　１０ （Ｓ）　−５−（シクロヘキシルアセチル）−１−（２
−シクロヘキシルエチル）　−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−
カルボン１１゜ＭＳ（ＤＥＩ）４０１（ｍ）。

例　　１１ メチル−１−（３−メチル−４−ニトロフェニル）メチ
ル−５−ジフェニルアセチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ）ピリジン−６−
カルボキシレート ジクロロメタン５０ｍ中のトリフルオロメタンスルホン
酸無水物５．５５−の溶液を、−７５０に冷却しそして
６−メチル−４−ニトロベンジルアルコール５．５２ｆ
、ジインプロピルエチルアミン５．７５−およびジクロ
ロメタン５０−からなる溶液な調加処理する。得られた
混合物を一７５℃で６０分攪拌し次にジクロロメタン５
〇−中のＮ、１−ビスーＢＯＣ−ヒスチジンメチルエス
テルの溶液な温潤処理する。反応混合物を１６時間にわ
たって２５Ｃに加温しそしてはげしく攪拌しなから囲＝
７の０．２５Ｍ燐酸カリウム緩ｖＸ液（３００＋ｄ）に
圧加する。有機層を同じ緩衝液で洗沖し、乾燥し次に８
１１４する。シリカゲル上のクロマトグラフィー（９９
：１のクロロホルム−メタノール）によって３−（４−
メチル−３−二トロフェニル）メチル−ｎ　−ＢＯＣ−
ヒスチジンメチルエステルをゴム状物質として単離する
。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　２５５　（ｓ、３Ｈ，ＡｒＭｅ
）、ｔ３４（８，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）。

還流６Ｎ　ＨＣｌ中の上越ゴム状物質の加水分解にｊ　
ｉＪ　３−　（３−メチル−４−ニトロフェニル）メチ
ルヒスチジンジ塩ｒＩｔ塩が得られる。これを、例にお
けるようにホルムアルデヒドで処理しそしてエステル化
して固体としてメチル−１−（３−メチル−４−ニトロ
フェニル）メチル−４，５゜６．７−テトラヒドロ−１
Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシ
レート′ｌｋ：得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｔ！り　５．０８
　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ）。

ジシクロへキシルカルボジイミド１６．７ｒ、ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和Ｗ１０．５１、ジフェニル酸
ｆｆ１１７．２ｒおよびアセトニトリル１５〇−の混合
物を、２５Ｃで１５分攪拌し次にアセトニトリル１２５
−中のメチル−１−（３−メチル−４−ニトロフェニル
）メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミ
ダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−カルホキシレー）２
５．４ｆの溶液で処理する。得られた懸濁液を、２５Ｃ
で４８時間攪拌し、−過しそしてｖ５液を蒸発し、ジク
ロロメタンに溶解し、１０％Ｎａ２ＣＯｓで洗浄し、乾
燥しそしてＪＱする。シリカゲル上のクロマトグラフ（
−（９９：１のクロロホルム−メタノール）により泡状
物質が得られる。これは、メタノールですりつぶすと結
晶化する。ＭＳ　（ＦＡＢ）　５２５（Ｍ＋１）。

鉋ｊ　１２ メチル−１−（４−アミノ−３−メチルフェニル）メチ
ル−５−ジフェニルアセチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾ（ａ、ｓ−ｃ〕ピリジン−６−
カルボ°キシレート テトラヒドロフラン−メタノール（２：１．６００−）
中のメチル−１−（４−ニトロ−５−メチルフェニル）
メチル−５−ジフェニルアセチル−４，ｂ、６．７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−
６−カルホキシレー）　３１．２２の溶液を、５０　ｐ
ｓｉの水素圧の下で２６時間ラネーニッケル８．０１で
処理する。触媒を一過によって除去しそしてＰ液を蒸発
して泡状ｖＩＪ寅を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣ２３）　６．
７７　（ｓ＋ｄ、２Ｈ，２，６−Ａｒ）、６−６０　（
ｄ　、Ｉ　Ｌ（＋　５−Ａｒ　）。融点１８２〜１８Ｂ
’Ｃ８例　　１３ １−（４−アミノ−６−メチルフェニル）メチル−５−
ジフェニルアセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−
１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−カルボン
酸 例２に記載した操作を使用して例１２からのメチルエス
テルをけん化して白色の固体としてこの酸を得る。ＭＳ
　（ＦＡＢ）　４８１　（Ｍ＋１　）。

例　　１４ メチル−１−（４−ジメチルアミノ−６−メチルフェニ
ル）−メチル−５−ジフェニルアセチル−４，５，６，
７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリ
ジン−６−カルボキシレートエタノール１５〇−中のメ
チル−１−（４−アミノ−６−メチルフェニル）メチル
−５−ジフェニルアセチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルホキシレー）　２．９　Ｐの溶液を、連続的に３６％
ホルムアルデヒド２．５５−１ＩＮＨＣＡ１２およびＮ
ａＣＮＢＨ３１，２２で処理する。２０分後に、さらに
ＩＮＨＣｔ１２ｍを注射器ポンプにより５時間かかつて
添加しはじめる。反応混合物を更に１時間撹拌しそれか
ら蒸発する。残留物をジクロロメタンおよび５チＮａＣ
０３（それぞれ１００ｍ）間に分配しそして有機ｌ−を
乾燥しそして蒸発する。シリカゲル上のクロマトグラフ
ィー処理（９９，５？　０．５のクロロホルム−メタノ
ール）シ、溶媒を蒸発させた後、主生成吻を泡状吻賞と
して得る。即（ＣＤＣＬ＆）　２．６７　＜８＊６Ｈ１
Ｎ（Ｍｅ）２）ｏ融点１６５Ｃ。

例　　１５ １−（４−：）メチルアミノ−３−メチルフェニル）メ
チル−５−ジフェニルアセチル−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６
−カルボン酸 例２に記載した操作を使用して例１４のメチルエステル
なけん化して白色の固体としてこの酸を得る。ＭＳ　（
ＦＡＢ）　５０９　（Ｍ＋１　）、１０１７　（２Ｍ＋
１　）。融点７２〜７５Ｃ０ 例　　１６ エチルー１−（２−ヒドロキシフェニル）メチル−５−
ジフェニルアセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ）ビリジ／−６−カルボキ
シレート ジクロロメタン４５ｓｄ中のメタンスルホン酸無水′ｍ
８ｆの溶液を一５０℃に冷却しそして２−メトキシベン
ジルアルコール６．２１ｎｔ、ジイソプロピルエチルア
ミン８．０−およびジクロロメタン４５−の浴液を温潤
処理する。得られた溶液を３０分にわたって００に加温
しそしてジクロロメタン４５Ｗ１ｔＫ溶ｍＬりＮ、１−
ヒスーＢＯＣ−ヒスチジンメチルエステル１５．Ｏｆを
温潤処理する。次に混合物を２４時間加熱還流し、−二
７の０．２５Ｍｇ４酸力リウム緩衝液４００ｍに江別し
そして有機層を分離し、乾燥しセして１＠発させる。

溶陥剤としてクロロホルム−メタノール（９９：１）を
使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、
ゴム状物質として６−（２−メトキシフェニル）メチル
−Ｎ　−ＢＯＣ−ヒスチジンメチルエステルを得る。Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２）　４．９６　（ｓ、２Ｈ。

ＮＣＨｚＡｒ　）。

このゴム状物質を、還流下で３時間６Ｎ　ＨＣＡ１５０
−で処理し、蒸発してゴム状ｖＪ／ｊ［となしそしてエ
タノールですりつぶして無色の固体としテ５−　（２−
メトキシフェニル）メチルーヒスチジンジ瓜改塩を得る
。ＭＳ　（ＦＡＢ）　２６７　（Ｍ＋１　）、５５１　
（２Ｍ＋１　）。

上記固形ｍ（３，１）を水４０−にとかし、３６傷ホル
ムアルデヒド２．５−で処理しセして２５Ｃで６０分次
いで還流下で９０分攪拌する８蒸発してゴム状ｖｌＪ質
を得、こｎをエタノール−イソプロノミノールから結晶
化せしめて無色の固体として１−（２−メトキシフェニ
ル）メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ジｔＸ
ａ塩を得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０）　３．９５　（ｓ、５Ｈ，ＯＭｅ）。

端ＨＢｒ中の上記カルボン域２．８５ｆの溶ｇを、６時
間加熱＠流し、水１００−でうすめそして蒸発させてオ
レンジ色に増色した固体として１−（２−ヒドロキシフ
ェニル）メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ジ
臭化水素酸塩を得る。

ｍ、ｉＲ（Ｄ　２０　）は前述したようなＭｅＯ−ｇ線
を欠いている。

この粗夷酸を還流上無水エタノールおよびＨＣｌで処理
することによってエステル化する。エタノール溶液を濃
縮し、そしてはげしく攪拌した酢酸エチルに滴力ａする
。エチル１−（２−ヒドロキシフェニル）メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ（４、５−
ｃ）ピリジン−６−カルボキシレート基鈑塩臭化水素酸
塩をｐ過により集める。灰白色の吸湿性固体、ＮＭＲ（
Ｄ２０）１．３６　（ｔ、３Ｈ，ＣＨ３）。

上６己エチルエステル ミン トニトリル６０−の浴液をｔ−ブチルジメチルシリルク
ロライド３，５ｖで処理しそして２５℃で７時間攪拌す
る。

反広混合物をメタノール１０−で処理し、蒸発しそして
酢酸エチルと１０％Ｎａ２ＣＯｘの間に分配する。有＠
層を乾燥し、蒸発しセして溶離剤としてクロロホルム−
メタノール（９８：２）を使用したシリカゲル上のクロ
マトグラフィーによって精製してゴム状物質としてエチ
ル１−（２−ｔ−ブチルジメチルシロキシフェニル）メ
チル−４．５，６．７−テトラしドロー１Ｈ−イミダゾ
（４．５−ｃ）ピリジン−６−カルボキシレートを得る
　。　　ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ）　　　１．０３　　（ｓ
，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）。

ジシクロへキシルカルボジイミド１．３２、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物０．８Ｆ、ジフェニル酸１［
　１．　３ｔおよびアセトニトリル２５−の混合物を、
１０分撹拌し次にアセトニトリル２５−中の上記シリル
エステル（２．４９）の溶液で処理する。得られた懸濁
液を２５Ｃで４８時間撹拌しそしてＰ遇する。Ｆ液を蒸
発し、ジクロロメタンと１０％Ｎａ２ＣＯ３との間に分
配しそして有機層を乾燥しそして蒸発する。ＩＡ買物を
、Ａｌｌ剤としてクロロホルムを使用してシリカゲル上
でクロマトグラフィー処理することによって、ゴム状物
質としてエチル１−（２−ｔ−ブチルジメチルシロキシ
フェニル）メチル−５−ジフェニルアセチル−４，５，
６，７−チトラヒドローＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）
ピリジン−６−カルボキシレートを得る。ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＺ３）　５．３９　（ｓ、ＩＨ。

Ｃ０ＣＨＡｒ　２　）。

上記化合物をアセトニトリル５０ｍに溶解し、４８％Ｈ
Ｆ０．６５−で処理しセして２５Ｃで６時間攪拌する。

次に、溶液をＩＮ　ＮａＯＨ１５，６−で処理し、酢酸
エチルでうすめそして飽和ＮａＣＬで洗浄する。有機層
を乾燥し、蒸発しそしてシリカゲル（ＣＨＣＬＳ）上で
クロマトグラフィー処理してゴム状物質としてエチル１
−（２−ヒドロキシフェニル）メチル−５−ジフェニル
アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミ
ダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−カルボキシレートを
得る。ＮＭＲ（ＣＤＣＬＳ）　９．６８　（巾広、ＩＨ
，Ａｒ０Ｈ）。

例　　１７ １−（２−ヒドロキシフェニル）メチル−５−ジフェニ
ルアセチル−４，５，６，７−チトラヒドローＩＨ−イ
ミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−カルボン酸 ＴＨＦ−メタノール（２：１）　２　Ｓ　ｗｔｔ中の例
１６からの生ｈ５ｔ’／ＩＪ＜２．５５ｆ）の溶液を、
２５Ｃで９０分撹拌しながらＩＮ　ＮａＯＨ１０−で処
理する。１ＮＨＣｔ１０−で処理した後、混合物をメタ
ノール−水（２：１）　６０　Ｍｔでう丁めそして濃厚
なスラリーが形成されるまで真空＃縮する。このスラリ
ーを水でうすめそして所望のカルボン酸を濾過によって
集める。ＭＳ　（ＦＡＢ）　４６Ｂ　（Ｍ＋１　）。融
点１８７〜１９０℃。

例　　１８ メチル−１−（３−メチル−４−メトキシフェニル）メ
チル−５−ジフェニルアセチル−４，５Ｉ６．７−テト
ラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６
−カルボキシレート ジクロロメタン１２０−中のメタンスルホン酸無水’９
１Ｊ１０．８ｆの浴液を一５０Ｃに冷卸しそして３−メ
チル−４−メトキシベンジルアルコール９４？、ジイソ
プロピルエチルアミ／１０．８−およびジクロロメタン
８０ｍ（７）浴液を崗加処理する。

得られた溶液を、６０分にわたって一２５ｃに加温しそ
してジクロロメタン１２５−に溶解したＮ、１−ビスー
ＢＯＣ−ヒスチジンメチルエステル２０、Ｏｆを隔別処
理する。次に、混合物を４時間にわたって２５Ｃに加温
し、この温度で２４時間攪拌する。反応混合物を−二７
の０．２５Ｍ燐酸カリウム緩衝液７００−に江別しそし
て有機層を分離し、乾燥しそして蒸発させる。溶離剤と
してクロロホルム−メタノール（９９１）を使用してシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理してゴム状？！ｌ
ａとして３−（６−メチル−４−メトキシフェニル）メ
チル−Ｎ　−ＢＯＣ−ヒスチジンメチルエステルを得る
。ＮＭＲ（ＣＤＣＬＳ）　１．４５　（ｓ。

９Ｈ，ｔ−Ｂｕン。

適当な被の試薬を使用して例１に記載した合成方法の残
りを実施することによって、ゴム状物質としてメチル１
−（６−メチル−４−メトキシフェニル）メチル−５−
ジフェニルアセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−
１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−カルボキ
シレートを得る。ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）　４．９１　（
ｄ、２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ）、例　　１９ １−（３−メチル−４−メトキシフェニル）メチル−５
−ジフェニルアセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−カルボ
ン酸 例２に記載した操作を使用して例１８からのエステル生
成物をこの酸に変換する。ＭＳ（ＦＡＢ）４９６　（Ｍ
＋１）。融点２２２〜２２５℃。

例　２０ メチル−１−（４−）！ｊフルオロメチルフェニル）メ
チル−５−ジフェニルアセチル−４，５，６゜７−テト
ラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６
−カルボキシレート 例１１における６−メチル−４−ニトロベンジルアルコ
ールの代りに４−トリフルオロメチルベンジルアルコー
ルを使用してこの生成切を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣ２３）
　５Ｊ）６　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ）。

例　　２１ １−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−５−
ジフェニルアセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−
１Ｈ−イミダゾ（４、５−ｃ）ピリジン−６−カルボン
酸 例２に記載した操作によって例２０からのエステルを加
水分解することによって、この酸を得る。ＭＳ（ＦＡＢ
）５２０　（Ｍ＋１）。

例　　２２ Ｃ９）−５−（？−７ス（４−クロロフェニル）アセチ
ル）　−４，５，６，７−チトラヒドロー１−（フェニ
ルメチル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−
６−カルボン酸 アセトニトリル２０−中のジシクロへキシルカルボジイ
ミド１．３ｆに、ビス−（４−クロロフェニル）酢Ｉｌ
ｌ　１．７　ｒ次いで１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水Ｍ１ｍＯ，Ｂｆを加える。この混合物を室温で２０
分攪拌する。この時点で、１−ペンジルスピラシンメチ
ルエステルのり塩酸塩２，０２次いでトリエチルアミン
２．０−を加える。この混合物を室温で２時間撹拌し、
Ｆ遇し、＆Ｊ　４６しそして酢酸エチルでうすめる。溶
液を水で２度そして飽和重炭酸ナトリウムで一度況浄し
、乾燥し、濾過しそして濃縮する。得られた油状物を、
溶離剤としてクロロホルム中の１０係アセトンを使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して所主のア
ミドエステル１．６（１（５２９６）’に得るｏ　Ｒｆ
＝０．３５　（１０％アセトン／クロロホルム）。

次に、このアミドエステルをテトラヒドロフラン１０−
でうすめそして１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３．０−を
加える。室温で６時間攪拌した後、１Ｍ塩塩化水氷水溶
液５０　ｍを加える。溶液を濃縮しそして残買物を水で
了りつぶす。固体を濾過によって集めそして乾燥して（
Ｓ）　−５−（ビス（４−／ロロフェニル）アセチル）
−４゜５．６．７−チトラヒドロー１−（フェニルメチ
ル）−ＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸生成物１．３Ｏｆを得る。融点１６２〜１７０
００例　　２６ （８）　−５−Ｃビス（４−フルオロフェニル）アセチ
ル：ｌ　−４，５，６，７−チトラヒドロー１−（フェ
ニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン
−６−カルボン酸 例２２の操作を使用しそして出発′ｓ負としてビス−（
４−フルオロフェニル）酢酸を使用して、この化合物を
製造する。生成物は白色の固体である。〔α）、＝１１
．３°（０，９６％、メタノール）。

例　　２４ （Ｓ）　−５−（シクロペンチルフェニルアセチル）−
４，５，６，７−チトラヒドロー１−（（４−メトキシ
−６−メチルフェニル）メチル）−ｉＨ−イミダゾ（４
，５−ｃ：］］ピリジンー６−カルボン酸例２の操作に
よってそして出発物質としてシクロペンチルフェニル酢
酸を使用してこの化合物を製造する。融点１９０Ｃ（分
解）。

例　　２５ （８１−Ｃビス（４−メチルフェニル）アセチル〕−４
，５，６，７−チトラヒドロー１−［：（４−メトキシ
−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ（４
，５−ｃ）ピリジン−６−カルボン酸例２２の操作によ
ってそして出発物質としてビス−（４−メチルフェニル
）酢酸を使用することによって、この化合物を製造する
。生成物は白色の固体である。〔α）Ｄ−４，９°（１
，０９チ、メタノール）。

例　２６ （３１−５−（シクロヘキシルアセチル）　−４，５，
６，７−チトラヒドロー１−（（４−メトキシ−６−メ
チルフェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ
ｌピリジン−６−カルボン酸例２２の操作によってそし
て出発物質としてシクロヘキシル酢酸を使用することに
よって、この化合物を製造する。生成物は白色の固体で
ある。ｍ／ｅ　＝　４２６．１　（ＦＡＢ）。

例　　２７ ５−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル：）
　−４，５，６，７−チトラヒドロー１−（フェニルメ
チル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−
カルボン酸 アセトニトリル（２５＋＋ｄ）中のフルオレン−９−カ
ルホニルクロライド２．５　ｆ　Ｏ，）溶液を、呈温に
おいて、ｌ塩基の溶液である、以下の例１５２の化合物
のメチルエステルでめる１−ベンジルスピナシンメチル
エステル２．７１、）リエチルアミン１．５ｖおよびア
セトニトリル（２５ｍ）の溶液に徐々に加える。１時間
後に析出したトリエチルアミン塩酸塩をｐ過しそしてｐ
液を減圧嬢縮して溶媒を除去する。水（５０ｄ）を残留
物に加えそして不溶性ゴム状物を酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）で佃出する。溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ、そ
して儂傘して備記生成物のメチルエステルを得る。

この′刃實を直接加水発情する。

このエステルをメタノール（５０Ｉ！／）に溶解する。

１Ｎ水酸化ナトリウム（２０＋ｄ）を加えそして溶液を
１０分間還流下に維持する。１Ｎ塩酸（２０ｍ）を加え
て生成′吻を沈殿させる。ジメチルホルムアミド−水か
ら再結晶して純粋な試料を得る。融点２２９〜２６１℃
。

適当な山元ｖｌＪ質を使用して例１１〜２７に頌イ以し
た方法により、そして一般に方法Ａ　ＶＣｔ３ｄ　ｇし
たようにして、以下に示すように式（１）の相首する化
合物が得られる。

例　　２８ ４．５，６．７−チトラヒドロー５−〔（メチルフェニ
ルアミノ）カルボニル）−１−（フェニルメチル）−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
、融点１７３〜１８０Ｃ０例　　２９ （へ）−５−（（９Ｈ−フルオレ／−９−イル）カルボ
ニル）　−４，５，６，７−チトラヒドロー１−（フェ
ニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ〕ピリジン
−６−カルボン酸、融点２２９〜２３１００例　３０ （Ｓ）　−５−（ジフェニルアセチル）　−４，５，６
，７−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−
イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−カルボン酸、融
点２２０〜２２５℃（分解）。

例　　６１ （Ｓ）　−４，５，６，７−チトラヒドロー５−（フエ
ニルアセチル）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸、融点２
１５〜２１７．５Ｃ（分解）、 例　　ろ　２ （Ｓ）　−４，５，６，７−チトラヒドロー５−［（４
−メトキシフェニル）アセチル）−１−（フェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カ
ルボン酸モノ塩酸塩、融点１９５Ｃ（分解）。

例　　３３ （Ｓ）　−４，５，６，７−チトラヒドロー５−（（３
−メトキシフェニル）アセチルＪ−１−（フェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ）ピリジン−６−カ
ルボン酸モノ塩＃ｉｔ堰、融点１８２℃（分解を例　３
４ （Ｓ）　−４，５，６＋　７−チトラヒドロー１−（フ
ェニルメチル）−５−（（３，４，５−）リメトキシフ
ェニル）アセチルクー１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピ
リジン−６−カルボン酸、融点１４６〜１４６．５００
例　５５ ＜８１５−　（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル
）　−４，５，６，７−チトラヒドロー１−（フェニル
メチル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６
−カルボン酸、融点２２２〜２２１゜例　　３６ （Ｓ）　−４，５，６，７−チトラヒドロー５−［（４
−二トロフェニル）アセチル］−１−（フェニルメチル
）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−カル
ボン酸、融点２７０〜２７２Ｃ０例　　３７ （Ｓ）　−４，５，６，７−チトラヒドロー５−（（４
−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）アセチル〕−１−
（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピ
リジン−６−カルボン酸、融点２４６〜２４　ｂ　Ｃ。

例　　３８ （８）　−４，５，６，７−チトラヒドロー１−（フェ
ニルメチル）−５−（Ｃ４−（トリフルオロメチル）フ
ェニルコアセチル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピ
リジン−６−カルボン酸、融点２４３〜２４５Ｃ（分解
）。

例　　６９ （Ｓ）　−５−［（４−アミノフェニル）アセナル〕−
４，５，６，７−チトラヒドロー１−（フェニルメチル
）−１Ｈ−イミダゾ（：４，５−ｃ）ピリジン−６−カ
ルボン酸ジ塩酸塩、融点２６０〜２６５℃。

例　　４０ （８１−４，５，６，７−チトラヒドロー１−（フェニ
ルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃ：ｌピリジン
−５，６−カルボン酸５−フェニルメチルエステル、融
点２０８〜２１０Ｃ（分解）。

例　　４１ （８）　−４，５，６，７−チトラヒドロー５−（オキ
ソフェニルアセチル）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ
−イミダゾ（４，５−Ｃ：ｌピリジン−６−カルボンｍ
、ＭＳ（ＤＥＩ）３８９（ｍ）。

例　　４２ （Ｓ）　−４，５，６，７−チトラヒドロー５−（（２
−メトキシフェニル）アセチル）−１−（フェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボンば、融点１２２〜１３５Ｃ０例　４３ （８）　−４，５，６，７−チトラヒドロー５−（（２
−ヒドロキシフェニル）アセチル）−１−（フェニルメ
チル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−
カルボン酸、一点１５０〜１６６Ｃ（分解）。

例　　４４ ４．５，６．７−チトラヒドロー１−（フェニルメチル
）−５−（！ｌ−ピリジニルアセチル）−１Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、融点２６
７〜２３８Ｃ０ 十２す４５ （Ｓ）　−５−（シクロヘキシルアセチル）　−４，５
゜６．７−チトラヒドロー１−（フェニルメチル）−Ｉ
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸
、融点１６２〜１７５Ｃ０ 例　　４６ ４．５，６．７−チトラヒドロー１−（フェニルメチル
）−５−（９Ｈ−キサンチン−９−イルカルボニル）−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン
酸、融点２５６〜２５８Ｃ６例　　４７ ４．５．６．７−チトラヒドロー５−　（ＩＨ−インド
ール−６−イルアセチル）−１−（フェニルメチル）−
１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−カルボン
酸、融点２６７〜２４０Ｃ０例　　４８ （Ｓ）　−４，５，６，７−チトラヒドロー５−（１−
ナフタレニルアセチル）−１−（フェニルメチル）−Ｉ
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
、ＭＳ　（ＤＥＩ）　４２５　（ｍ）。

例　　４９ （Ｓ）　−４，５，６，７−チトラヒドロー５−（１−
オキソ−６，６−ジフェニルプロピル）−１−（フェニ
ルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ〕ピリジン−
６−カルボン酸、ＭＳ　（ＤＥＩ）　４６５　（ｍ）。

例　５０ ４．５．６．７−チトラヒドロー５−（ＩＨ−インデン
−６−イルカルボニル）−１−（フェニルメチル）−１
Ｈ−イミダゾし４．５−ｃ）ピリジン−６−カルボン酸
、融点２１３〜２１５Ｃ（分屏）。

１２す５１ （Ｓ）　−５−（ビス（４−メトキシフェニル）アセチ
ル）　−４，５，６，７−チトラヒドロー１−（フェニ
ルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−
６−カルボン酸。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　３．６６
（ｓ。

３Ｈ、ＯＭｅ　）、５．６９　（ｓ　＋　３Ｈ、ＯＭｅ
　）。

例　　５２ （Ｓ）　−Ｓ　−（ビス（４−メチルフェニル）アセチ
ル）　−４，５，６，７−チトラヒドロー１−（フェニ
ルメチル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−
６−カルボン酸。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　２２１　
（ｓ。

！ＩＨ，Ｍ１３）、２．１８　（Ｓ、！ＩＨ，Ｍ＋３）
。

例　　５６ （ト）−４，５，６，７−チトラヒドロー５−（（（４
−メトキシフェニル）アミノ〕カルボニル］−１Ｈ−イ
ミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−カルボン酸。

融点２２５〜２３０℃。

例　　５４ （Ｓ）　−Ｓ　−（ビス（４−ニトロフェニル）アセチ
ル）　−４，５，６，７−チトラヒドロー１−（フェニ
ルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−
６−カルボン酸。融点１５４〜１５８００例　　５５ （Ｓ）　−５−（ビス（４−アミノフェニル）アセチル
：ｌ　−４，５，６，７−チトラヒドロー１−（フェニ
ルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−
６−カルボン酸。ＭＳ（ＦＡＢ）　４８２　（ｍ＋１）
。

例　　５６ （８）　−４，５，６，７−チトラヒドロー１−（（４
−メトキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−５−（フ
ェニルアセチル）−１Ｈ−イミダ７’（４，５−Ｃ）ピ
リジン−６−カルボン酸。ｄ点２３９〜４０Ｃ０ 例　　５７ （Ｓ）　−５−（ビス（４−フルオロフェニル）アセチ
ル）　−４，５，６，７−チトラヒドロー１−（（４−
メトキシ−６−メチルフェニル）メチルクー１Ｈ−イミ
ダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−カルボン酸。ＩＧｉ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　２．０７　（ｓ、３Ｈ，Ｍｅ）
。

例　　５８ 〔５−（（至））　−４，５，６，７−チトラヒドロー
１−（（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メチル〕
−５−（１−オキソ−３−フェニル−６−プロペニル）
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボ
ン酸。融点２４９〜２５７Ｃ１例　　５９ （Ｓ）　−４１５１７５１７−チトラヒドロー１−（（
４−メトキシ−６−メチルフェニル）メチル〕−５−Ｃ
（（メトキシフェニル）アミノ〕カルボニル〕−ＩＨ−
イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−カルボン酸。一
点１７５〜１７７Ｃ０ 例　　６０ （Ｓ）　−４，５，６，７−チトラヒドロー１−（（４
−メトキシ−６−メチルフェニル）メチル〕−５−〔（
メチルフェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−イミダゾ
Ｉ：４．５−ｃ〕ピリジン−６−カルボｙ（ｉ。ＭＳ（
ＦＡＢ）　４３５　（ｍ＋１）。

例　　６１ （Ｓ）　−５−［ビス（４−メトキシフェニル）アセチ
ル）　−４，５，６，７−チトラヒドロー１−［（４−
メトキシ−３−メチルフェニル）メチルクー１Ｈ−イミ
ダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−カルボン＃Ｌｏ　Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　２−０７　（Ｓ、３Ｈ−Ｍｅ
）。

例　　６２ （８）　−４，５，６，７−チトラヒドロー１−１：（
４−メトキシ−６−メトキシフェニル）メチル〕−５−
（９Ｈ−キサンチン−９−イルカルボニル）−１Ｈ−イ
ミダゾ（４，５−Ｃ）ピリジン−６−カルボン酸。融点
２５５〜２６２Ｃ０ 例　　６６ （Ｓ）　−５−（９Ｈ−フルオレン−９−イルカルボニ
ル）　−４，５，６，７−チトラヒドロー１−（（４−
メトキシ−６−メチルフェニル）メチルクー１Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸。融点２
００〜２０５Ｃ。

例　　６４ （８）　−４，５，６，７−チトラヒドロー１−Ｃ（４
−メトキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−５−（１
−オキソ−６，６−ジフェニルプロピル）−１１！−イ
ミダゾ（４，５−ｃ：）ピリジン−６−カルボン酸。Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）　１０１９　（２ｍ−Ｍ）、５１０　（ｍ
ト１）。

例　　６５ （Ｓ）　−４，５，６，７−チトラヒドロー１−（（４
−メトキシ−６−メチルフェニル）メチル〕−５−（２
−チェニルアセチル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）
ピリジン−６−カルボン酸。融点２３５〜２３７Ｃ。

例　　６６ （８）　−４，５，６，７−チトラヒドロー１−［（４
−メトキシ−６−メチルフェニル）メチル）−５−（６
−チェニルアセチル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）
ピリジン−６−カルボン酸。融点２３６〜２３８０、　
　　　　’ 例　　６７ （８）　−４，５，６，７−チトラヒドＣｌ−１−（（
４−メトキシ−６−メチルフェニル）メチル〕−５−（
オキソ−２−チェニルアセチル）−１Ｈ−イミダゾ（４
，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。

融点１７２〜１８０Ｃ０ 例　　６８ ＜Ｓ＞　−Ｓ　−Ｃビス（４−ニトロフェニル）アセチ
ル）　−４，５，６，７−チトラヒドロー１−（（４−
メトキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−１Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸。融点１
５２〜１５Ｂ’Ｃ０ 例　　６９ （Ｓ）　−５−［ビス（４−クロロフェニル）アセチル
）　−４，５，６，７−チトラヒドロー１−（（４−メ
トキシ−６−メチルフェニル）メチルツー１Ｈ−イミダ
ゾ（４，５−Ｃ）ピリジン−６−カルボン酸。融点１４
５〜１５４Ｃ０ 例　７０ ５−（シクロヘキシルフェニルアセチル）−、４，５，
６，７−チトラヒドロー１−［（４−メトキシ−６−メ
チルフェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ（４、５−ｃ
　）ピリジン−６−カルボン酸。融点１４０〜１４９Ｃ
０ 例　　７１ （８）−５−（ジフェニルアセチル）　−４，５，６，
７−チトラヒドロー１−１：（４−ヒドロキシ−３−メ
チルフェニル）メチルツー１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ
］ピリジン−６−カルボン酸。融点２１７〜２２５Ｃ。

例　　７２ （Ｓ）　−５−（ジフェニルアセチル）　−４，５，６
，７−チトラヒド０−１−（（３−メチル−４−二トロ
フェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピ
リジン−６−カルボン酸。融点１５８〜６５Ｃ０ 例　　７６ （８１１−［：　（３，４−ジメチルフェニル）メチル
］−５−（ジフェニルアセチル）　−４，５，６，７−
テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［：４　、５−ｃ　〕〕
ピリジンー６−カルボン醸融点２６８〜２４０００例　
　７４ （Ｓ）−５−（ジフェニルアセチル）　−４，５，６，
７−チトラヒドロー１−（：（３−メチルフェニル）メ
チルツー１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−
カルボン酸メチルエステルモノ塩酸塩。融点１３０〜Ｌ
５５Ｃ６ 例　　７５ （Ｓ）　−５−（ジフェニルアセチル）　−４，５，６
，７−チトラヒドロー１−（（５−メ’Ｆ−ルフェニル
）メチルツー１Ｈ−イミダゾ（４、５−Ｃ）ピリジン−
６−カルボン酸。融点１６４〜１４５℃。

例　　７６ （Ｓ）　−５−（ジフェニルアセチル）　−４，５，６
，７−チトラヒドロー１−（（３−メチル−４−二トロ
フェニル）メチル］−１Ｈ−イミダ’／（４，５−ｃ）
　ビリジン−６−カルボン誠メチルエステル。

融点１６８〜１７１Ｃ。

例　　７７ （ｓ）　−４，５，６，７−チトラヒドロー１−（（４
−ヒドロキシ７エ二ル）メチル］−６−（フェニルアセ
チル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ：］］ピリジンー
６−カルボン酸融点２０８〜２１２００例　　７８ （８）−５−（ジフェニルアセチル）　−４，５，６，
７−チトラヒドロー１−（（４−メトキシ７エ二ル）メ
チルツー１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃｌピリジン−６−
カルボン酸６融点１５０〜１６０Ｃ０例　　７９ （Ｓ）　−４，５，６，７−チトラヒドロー１−（（４
−メトキシフェニル）メチル］−５−（フェニルアセチ
ル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボ／酸。融点２２６〜２：５０Ｃ０例　　８０ （８）　−５−（ジフェニルアセチル）　−４，５，６
，７−チトラヒドロー１−Ｃ（４−ニトロフェニル）メ
チルツー１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ〕ピリジン−６−
カルボ／酸。融点２１０〜２１５Ｃ０例　　８１ （Ｓ）　−１−［：　（４−アミノフェニル）メチル〕
−５−（ジフェニルアセチル）　−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−
６−カルボン酸。ロットＰ：融点１２９〜１３１Ｃ０ロ
ットＱニ一点２１４〜２１６℃（分解）。

例　　８２ （８）−１−（（（４−（アセチルアミノ）フェニルコ
メチル）−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，
７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリ
ジン−６−カルボン酸。融点２５４〜２５６Ｃ。

例　　８６ （Ｓ）　−５−（ジフェニルアセチル）　−４，５，６
，７−チトラヒドロー１−（（２−メトキシフェニル）
メチルツー１Ｈ−イミダゾ（４，ｓ−ｃ：ｌピリジン−
６−カルボン酸。融点１４８〜１５６℃。

例　　８４ １［（４−ジメチルアミノ）フェニルコメチルｍｌ−５
−（ジフェニルアセチル）　−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−
カルボン酸。融点１６６〜１７０Ｃ０例　　８５ １−（［（４−ジメチルアミノ）フェニルコメチル）−
５−（ジフェニルアセチル）　−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６
−カルボン酸ジ臭化水素酸塩。ＭＳ（ＤＥＩ）４９４　
（ｍ）。

例　　８６ （Ｓ）−１−（（５，４−ジメチルフェニル）メチル）
−５−（ジフェニルアセチル）　−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ〕ピリジン−
６−カルボン酸。融点２６８〜２４０℃。

例　　８７ （８）−５−［ビス（４−フルオロフェニル）アセチル
］　−４，５，６，７−チトラヒドロー１−（（５−メ
チル−４−ニトロフェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ
（４，５−ｃ）ピリジン−６−カルボン酸。

融点１５５〜１６５Ｃ０ 例　　８８ （６８）　−１−（（４−アミノ−６−メチルフェニル
）メチル）−５−（シクロヘキシルフェニルアセチル）
　−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ（
４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。

融点１５９〜ｌ５４Ｃ。

例　　８９ （Ｓ）　−１−［（４−アミノ−６−メチルフェニル）
メチル］−５−［ビス（４−フルオロフェニル）アセチ
ル）　−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾ（４、５−ｃ）ピリジン−６−カルボン酸。融点１９
８〜２０４Ｃ０ 例　　９０ ５−（ジフェニルアセチル）−１−（（４−フルオロフ
ェニル）メチル）　−４，５，６，７−テトラヒドロ−
１Ｈ−イミダゾ（４，５−Ｃ）ピリジン−６−カルボン
酸。融点１５８〜１６２Ｃ０例　　９１ （６８）　−５−（（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−１−イル）カルボニル］　−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−１−（（４−メトキシ−３−メチルフェニル
）メチル）−１Ｈ−イミダゾｌ：４．５−Ｃ）ピリジン
−６−カルボン酸。融点２４７〜２４９℃。

例　　９２ １−［［（４−ジメチルアミノ）フェニルコメチル）−
５−（ジフェニルアセチル）　−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６
−カルボ７ｔｌ。ＮＭＲ（ＣＤＣ２３）　１１４　（ｍ
。

６Ｈ，２Ｍｅ）。

例　　９３ （Ｓ）　−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル
−１−（（３−メチル−４−ニトロフェニル）メチルク
ー１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボ
ン酸メチルエステル。融点１０３〜１０６ｃ。

例　　９４ （８）　−５−［ビス（４−フルオロフェニル）アセチ
ル］−１−Ｃ（４−（ジメチルアミノ）−６−メチルフ
ェニルコメチル）　−４，５，６，７−チトラヒドロー
Ｉ　ＩＩ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−カル
ボン酸。融点１７８〜１８２Ｃ。

例　　９５ （Ｓ）−１−（（（４−（アセチルアミノ）−３−メチ
ルフェニルコメチル）−５−（ジフェニルアセチル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｃ］ピリジン−６−カルボンは。融点１７５〜１８
０℃。

例　　９６ （８）　−５−（ジフェニルアセチル）　−４，５，６
，７−チトラヒドロー１−（（（３−メチル−４−［（
（メチルアミノ）カルボニル〕アミン〕フェニル〕メチ
ル〕−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カ
ルボン酸。融点１９８〜２０１℃。

例　　９７ （ｓ）−１−（：［：（４−（ベンゾイルアミノ）−６
−メチルフェニルコメチル］−５−（ジフェニルアセチ
ル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カ
ルボン酸。融点１７８〜１８５００例　　９８ （６）−Ｓ−（ビス（４−クロロフェニル）アセチル）
−１−（（４−（：）メチルアミノ）−６−メチルフェ
ニルコメチル）　−４，５，６，７−テトラヒドロ−１
Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−カルボン酸
。融点２４３〜２４６Ｃ（分解）。

例　　９９ （６）−１−［（４−（ジメチルアミノ）−３−メチル
フェニルコメチル）−５−（ジフェニルアセチル）　−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（
４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。

融点２５５〜２５６Ｃ（分解）。

例　　１００ （Ｓ）　−Ｓ　−（ジフェニルアセチル）　−４，５，
６，７−チトラヒドロー１−（（４−メトキシ）−３−
ニトロフェニル）メチル）−１Ｈ−イミ／’／［４，５
−ｃ〕ピリジン−６−カルボ７９Ｍ。ＮＭＲ（ＤＭ８０
−ｄｓ）　３．９３　（ｓ、３Ｈ）。

例　　１０１ （Ｓ）　−Ｓ　−（ジフェニルアセチル）　−４，５，
６，７−チトラヒドロー１−（（４−メトキシ−３−メ
チル−５−ニトロフェニル）／？ル）−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸。

融点１９５〜１９９Ｃ０ 例　　１０２ ４．５．６．７−チトラヒドロー１−（（４−メトキシ
−６−メチルフェニル）メチル）　−５−（１−オキソ
−２−フェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−
ｃ）ピリジン−６−カルボン酸。一点２２５Ｃ（分解）
。

例　　１０３ ５−（ジフェニルアセチル）−１−［（３−エチル−４
−メトキシフェニル）メチル、ｌ−４゜５．６．７−チ
トラヒド０−ＩＨ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−
６−カルボン酸。融点１６７〜１４６Ｌ：０例　　１０
４ （Ｓ）　−４，５，６，７−チトラヒドロー１−（（４
−メトキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−５−（ト
リシクロ［３，３，１，１”’）デス−１−イルアセチ
ル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−カ
ルボン酸。融点２１０Ｃ（分解）。

例　１０５ （Ｓ）　−４，５，６，７−チトラヒドロー１−（（４
−メトキシ−５−メチルフェニル）メチル〕−５−（１
−オキソ−２＋２−　’）フェニルプロピル）−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ）ピリジン−６−カルボン酸。融
点２１０Ｃ（分解）。

例　　１０６ （Ｓ）　−４，５，６，７−テト２ヒドロ−１−（：（
４−メトキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−５−（
（１−フェニルシクロヘキシル）カルボニルツー１Ｈ−
イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−カルボン酸。＠
点１４５Ｃ（分解）。

例　　１０７ （ｓ）　−４，５，６，７−テト２ヒドロ−１−（（４
−メトキシ−６−メチルフェニル）メチル〕−５−（（
１−フェニルシクロペンチル）カルボニルツー１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸。融点
１９５Ｃ（分解）。

例　　１０８ ５−（（４−／ロロフェニル）フェニルアセチル）−１
−１：［４−（ジメチルアミノ）−３−メチルフェニル
コメチル）　−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−
イミダゾ（４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融
点１７０〜１９０Ｃ０？ｔ１１０９ （Ｓ）　−５−（（２−クロロフェニル）（４−クロロ
フェニル）アセチル］−１−（［：４−（ｕメチルアミ
ノ）−３−メチルフェニルコメチル］−４，５，６，７
−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジ
ン−６−カルボン酸。融点１７５〜１８５０．。

例　１１０ （８）−１−Ｃ（５，５−ジブロモ−４−メトキシフェ
ニル）メチル）−５−（ジフェニルアセチル）　−４，
５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ（４，５−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点１５２〜１５７Ｃ
。

例　　１１１ ５−（（４−クロロフェニル）（４−メチルフェニル）
アセチル）−１−［［４−（ジメチルアミノ）−３−メ
チルフェニルコメチル〕−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−６−カル
ボンは。融点１・７０〜８０ＣＯ （Ｓ）　−５−（ジフェニルアセチル）　−４，５，６
，７−チトラヒドロー１−（（５−メチル−４−〔（３
−メチル−１−オキソブチル）アミノ〕フェニル〕メチ
ル〕−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−カ
ルボン酸メチルエステル。

ＭＳ（ＤＥＩ）　５７８　（ｍ）。

例　　１１６ ５−（（５−クロロフェニル）フェニルアセチル）−１
−Ｃ（４−（ジメチルアミノ）−３−メチルフェニルコ
メチル）　−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸。融点
１５５〜１（Ｓ５Ｃ。

例　　１１４ （８）　−５−（ジフェニルアセチル）　−４，５，６
，７−チトラヒドａ−１−（［３−メチル−４−（（［
（１−メチルエチル）アミン〕カルボニル〕アミノ〕フ
ェニル〕メチル〕−１Ｈ−イミダゾ（４、５−ｃ　）ピ
リジン−６−カルボン酸うＭＳ（ＦＡＢ）１１５１（２
ｍ＋１）、５６６　（ｍ＋１　）。

例　１１５ （Ｓ）−５−（ジフェニルアセチル）　−４，５，６，
７−テトラヒドロ−１−［［５−メチル−４−〔（６−
メチル−１−オキソブチル）アミノ〕フェニル〕メチル
］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カル
ボンｗｔ、　ＭＳ　（ＤＥＩ　）　５６４　（ｍ）。

例　　１１６ ｌ−（（４−アミノ−６−メチルフェニル）メチル）−
５−（：　＜’ｒ−クロロフェニル）フェニルアセチル
）　−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ」ピリジン−６−カルボ／酸。

一点１４５〜１６０Ｃ０ ９＋１１１７ （Ｓ）　−１−（（４−アばノー６−ブロモー５−メチ
ルフェニル）メチル）−５−（ジフェニルアセチル）　
−４，５，６，７−チトラヒドローＩＨ−イミダゾ（４
，５−ｃ）ピリジン−ローカルホン酸。

融点２２５〜２２８Ｃ０ 例　　１１８ （Ｓ）　−１−（（４−アミノ−５−メチルフェニル）
メチル］−５−Ｃビス（４−クロロフェニル）アセチル
クー４５６フーテトラヒドロー１Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸。

融点２４０〜２５０Ｃ（分解）。

例　　１１９ （Ｓ）　−５−（ビス（４−クロロフェニル）アセチル
）−１−［［４−（ジメチルアミノ）−３−メチルフェ
ニルコメチル］　−４，５，６，７−テトラヒドロ−１
Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−カルボ／酸
。融点１６０〜１７０Ｃ０例　　１２０ ｌ−（（４−アミノ−３−ブロモー５−メチルフェニル
）メチル）−５−（ジフェニルアセチル）　−４，５，
６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）
ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル、ＭＳ　（Ｄ
ＥＩ）　５７４　（ｍ＋１　）。

例　　１．２１ ｌ−（（４−アミノ−３−メチルフェニル）メチル）　
−４，５，６，７−チトラヒドロー５−（：（３−メチ
ルフェニル）フェニルアセチル］−１Ｈ−イミダゾ［４
，５−Ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。

融点１６５〜１７５Ｃ０ 鉋Ｊ　１２２ １−［［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルフェニル
コメチル）　−４，５，６，７−チトラヒドロー５−　
（’（３−メチルフェニル）フェニルアセチルツー１Ｈ
−イミダゾ（４＋ｓ−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。

融点２００〜２１０Ｃ（分解）。

例　　１２３ ４．５．６．７−チトラヒドロー５−（２−フェニルエ
チル）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ（４
、５−ｃ　）ピリジン−６−カルボン酸ジ塩酸塙 新たに乾燥した分子ふるい（３ｉ、７．（Ｉｎ）を、１
−ペンジルスビナシンジ塩酸塩（五４ｆ）、フェニルア
セトアルデヒド１．２２およびエタノール（５Ｃ１ｄ）
の溶液に加える。トリエチルアミン（２，Ｏｆ）を加え
そしてその混合物を室温で１時間撹拌する。ブロモクレ
ゾールグリーン（約０．１０１９）およびシアノ癲水素
化ナトリウム（１，３２）を加える。仄に、明るい緑色
になるまで１時間にわたってエタノール性塩化水素を加
える。

室温で２日攪拌した後、エーテル（５０ｍ）を加えそし
て過剰の塩化水素ガスを通す。ガス発生が止んだときに
、ふるいおよび固体なｐ過しそして中間体エステル塩酸
塩をエーテル（，５００ｍ）でゴム状ｗ負として沈殿さ
せる。堰改塩の水（２０ｍ／）溶液を過剰の憲炭酸ナト
リウムで処理してｆｎ酸エチル中に抽出することによっ
て遊離塩基を製造する６３９１．２ｔ。

粗製エステル（１，１ｒ）、メタノール（２ｏ１１Ｉ／
）および１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍ）の溶液を、１
０分加熱還流しそして濃縮してメタノールを除去する。

１Ｎ塩ｒＲ（１０＜）を加えて生成物をゴム状物質とし
て沈殿させる。水性部分な傾瀉分離しそして残りの水を
無水エタノール（５０−）の２回の連続した添加および
除去によって共沸的に除去する。残ったゴム状物質を無
水エタ／−ル（１０ｍ）に溶解し、−過し、次いで過剰
のエタノール性塩化水素（１０＋ｄ）で処理する。

濃縮によって生成ｗを得、これをエタノール−エーテル
から再結晶させて生成物０．１０Ｐをジ塩酸塩として得
る。融点２００〜２０５Ｃ。

例　　１２４ ４．５．６．７−テトラヒドロ−１，５−ビス（７エ二
ルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−
６−カルボン酸メチルエステル １−ベンジルスピナシン２．（］’、アセトニトリル２
０ｔ／、１−メチルアミン０，８ｆおよび臭化ベンジル
１．３２の溶液を室温で４日放置せしめる。溶剤を除去
し、水（１０ｍ）を加えそして生成物を酢酸エチル（１
０ｆＲｔ）およびエーテル（１００ｍりで抽出する。濃
縮によって生成物を得、これを酢酸エチル（８ゴ）およ
び石油エーテルから結晶化して純粋な試料を得る。融点
９１〜９６Ｃ０ 例　　１２５ ４．５．６．７−チトラヒドロー５−〔（メチルフェニ
ルアミノ）カルボニル）−１−（フェニルメチル）−１
Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−カルボ／＃
１ 例１２４のエステル１．Ｏｒ、メタノール（１〇−）お
よび１Ｎ水酸化ナトリウム（４，０ｍ）の溶液を、１５
分加熱還流する。メタノールを除去しそして２Ｎ塩酸（
２，０＋ｄ）を加えて生成物を沈殿させる。メタノール
から再結晶して純粋な生成物を得る。融点２２０〜２２
２Ｃ。

下記の例１２６〜１３４は中間体を製造するために前記
方法Ａを使用して式（１Ｋ）を有する選択された化合物
を製造する方法を示すものである。

例　　１２６ Ｌ４，６＋７＋８ａ、９−へキサヒドロ−７−フェニル
−１−（フェニルメチル）−６−チオキソ−８Ｈ−ジイ
ミダゾ（１，５−ａ：５’−ｄｌピリジン−８−オンフ
ェニルインチオシアネート（１，４ｔ）を、ジメチルホ
ルムアミド中の１−ベンジルスピナシン２．９ｔの攪拌
混合物に加える。得られた溶液を、室温で１５分放置す
る。水（２０ｍ）を加えて生成物を沈殿させる。メタノ
ールから再結晶サセテ、６．１１を得る。融点２２４〜
２２６００例　　１２７ ６．７．８ａ、９−テトラヒドロ−１−［：（４−メト
キシ−３−メチルフェニル）メチル〕−７−（４−メト
キシフェニル）−６−チオキソ−ＩＨ−ジイミダゾ［１
＋５−ａ’　４’＋５’−ｄ）−ピリジン−８（４Ｈ）
−オン １−（４−メトキシ−３−メチル）−ベンジルスピナシ
ンメチルエステル１．７９．’）メチルホルムアミド（
４Ｗｔ）および４−メトキシ７二二ルイソチオシアネー
）（０，９Ｆ）の溶液を、水蒸気浴上で１５分加熱する
。水（２０ｍ）を添加し・そして残留物を水とともにす
りつぶす。得られた固体なｐ過しそして水で洗浄する。

結晶性塩酸塩は次のようにして製造する。塩基を温（４
０°）２−プロパツール（２０ｍ）に溶解する。濃塩酸
（１，０＋ｄ）の添加によって、生成物を分離する。

メタノール−エーテルから再結晶して純粋な生成物ｉ、
　４０　ｆを得る。融点２５０〜２６５Ｃ０例　　１２
８ （５，７，８ａ、９−テトラヒドロ−７−（４−メトキ
シフェニル）−１−（フェニルメチル）−６−チオキン
−１Ｈ−ジイミダゾ（１、５−ａ：　４／、　ｓ’−ａ
〕ピリジン−８（４Ｈ）−オン １−ベンジルスピナシンメチルエステル１．４ｔ１ジメ
チルホルムアミド（４−）および４−メトキシフェニル
インチオシアネー）（０，９ｆ）の溶液を、水蒸気浴上
で１５分加熱する。水（５０−）を加えて黄色固体２．
５ｔを沈殿させる。これを水性メタノールから沈殿させ
て＃襄して６゜７　、８ａ　、　９−テトラヒドロ−７
−（４−メトキシフェニル）−１−（フェニルメチル）
−６−チオキラー１Ｈ−ジイミダゾ（１ｇ　５−ａ”　
４’ｅ　５’−ｄ、ｌピリジン−８（４Ｈ）−オンを得
る。融点１００〜１２　ＤＣ。

例　　１２９ （８）−８ａ、９−ジヒドロ−３−メチル−７−（１−
メチルエチル）−６Ｈ−ジイミダゾＣ１，５−ａ　：　
４’、　５’−ｄ　］ピリジン−６，８（４Ｈ，７Ｈ）
−ジオン例１６４の方法によって５−メチル−Ｌ−ヒス
チジン（ベガ生化学）から中間体５−メチルスピナシン
ジ塩酸塩を製造する。

１Ｍ水酸化ナトリウム（１６，５ｄ、０．０１６５モル
）およびテトラヒドロフラン（２０ｓｄ）中の１−メチ
ルスピナシンジ塩酸塩（１，４０ｆ　）の溶液を５℃に
冷却する。テトラヒドロフラン（５＋ｄ）中のイソプロ
ピルイソシアネート（０，６５ｆ）を攪拌しながら加え
る。室温で１時間後に、　　ＴＨＩＦを蒸留しそして水
溶液を清澄化する。濃塩酸（１０−）を加える。溶液を
水蒸気浴上で１５分加熱しそして減圧下で濃縮乾個する
。飽和するために水（５−）および固体の炭酸カリウム
を加えそして分離した生成物を塩化メチレン中に抽出す
る。

溶剤を除去して生成物を得る。酢酸エチル−石油エーテ
ルから再結晶して純粋な生成物を得る。

融点１６１〜１６４℃。

例　　１３０ ８ａ、９−ジヒドロ−７−（１−メチルエチル）−１−
（フェニルメチル）−１Ｈ−ジイミタソ（１，５−ａ：
４′、ｓ−ａ〕ピリジン−６，８（４Ｈ，７Ｈ）−ジオ
ン臭化水素酸塩 この化合物は例１２９の操作によって従って製造される
。しかしながら、環化工程に使用された酸は臭化水素酸
である。生成物は１９６〜１９８℃の融点を有す。

適当な出発物質を使用して例１２６〜１２９と同様の方
法でそして一般に方法Ａに記載したようにして、以下に
示すような式（ｎ）の相当する化合物を製造する。

例　　１３１ ８ａ、９−ジヒドロ−３−メチル−７−フェニル−５Ｈ
−’；イミダゾＣＩ　、　５−ａ　：　４’、　５’−
ｄ　）ピリジン−６，８（４Ｈ，７Ｈ）−ジオン。融点
１９９〜２０２℃。

例　　１５２ ８ａ、９−ジヒＶロー１−メチル−７−（１−メチルエ
チル）−１ば一ジイミダゾ（１，５−ａ：４’、５室〕
ピリジン−６，８（４Ｈ，７ＥＩ）−ジオン。融点１５
４〜１３７℃。

例　　１３３ ８ａ、９−ジヒドロ−７−（４−メトキシフェニル）−
１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ジイミダゾ（１，５−
ａ：ａ’、５’ａ：］ピリジン−６、８（４ｔｌ、　７
ＥＩ）−ジオンモノ塩酸塩。融点１８１〜１８７℃。

例　　１３４ （Ｓ）−８ａ、９−ジヒドロ−１−（（４−メトキシ−
３−メチルフェニル）メチル：］−７−（４−／トキシ
フェニル）−１Ｈ−ジイミダゾ（１，５−ａ：４ｉ、　
５’−ｄ）ピリジン−６，８（４Ｈ，７Ｈ）−ジオンモ
ノ塩酸塩。融点１５４〜１５９℃。

方法　Ｂ 例　　１３５ メチル−５−９フェニルアセチル−３−（２−オキソ−
２−フェニルエチル）　−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−カル
ボキシレート クロロホルム１５（１１’のヒスチジンメチルエステル
ジ塩酸塩１２．１　ｆの懸濁液を、過剰の無水アンモニ
アで０℃で処理する。得られた懸濁液を濾過しそしてろ
液を蒸発して油状物としてヒスチリ／メチルエステルを
得る。この油状物をジクロロメタン１００−に溶解しそ
してジクロロメタン１０〇−中のカルボニルジイミダゾ
ールａ１Ｆの環流溶液に滴加する。添加完了後還流を１
５分つづけ次に反応混合物を結晶化しはじめるまで濃縮
する。エチルエーテルを加えそして固体を濾過によって
集める。アセトニトリルから再結晶させてメチル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−５−オキソイミダゾい、５
−ｃ）ピリミジン−７−カルボキシレートを得る。融点
１５９〜１６４℃。

上記生成物７．８　？　、臭化フェナシルａＯｆおよび
アセトニトリル２００−の混合物を６時間加熱還流する
。冷却した懸濁液を濾過し、アセトニトリルですすいで
７−メドキシカルボニルー２−（２−オキソ−２−フェ
ニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−オ
キンーイミダゾーｃ１．ｓ−ａ〕ピリミジニウムブロマ
イドを得る。

融点２２３〜２２４℃　（発生ガスを伴って分解）。

上記イミダゾリウム塩を還流下で４時間６ＮＨｃｇ２５
０−で処理しそして蒸発させてゴム状物質を得る。この
ゴム状物質をエタノール５０〇−に溶解し、ａ縮してシ
ロップとなしそしてはげしく攪拌した酢酸エチルに滴加
して塩酸塩および臭化水素酸塩の吸湿性混合物として３
−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−ヒスチジンを
得る。ＭＳ（ＦＡＢ）　２７４　（Ｍ＋１）。

ＩＮＨ（！Ｑ４００−中の３−（２−オキソ−２−フェ
ニルエチル）−ヒスチジンジノ１０ゲン化水素酸塩５５
１の溶液を、２５℃で３０分次いで還流下で２時間攪拌
しながら５６％ホルムアルデヒド１″１．５−で処理す
る。蒸発させて、放置すると結晶化するゴム状物質を得
る。エタノールとともにすりつぶして塩酸塩および臭化
水素酸塩の混合物として３−（２−オキソ−２−フェニ
ルエチル）　−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸を得
る。ＭＳ　（ＦＡＢ）　２８６　（Ｍ＋１）。

上記カルボン酸をメタノール４００−に溶解しそしてト
リメチルオルトホルメート５０ｄで処理することによっ
てそのメチルエステルに変換する。得られた溶液をＨＣ
Ｑで飽和しそして６時間加熱還流する。冷却後、得られ
たスラリーを約２００−に濃縮しそして濾過して白色の
固体とし゛Ｃメチルー３−（２−オキソ−２−フェニル
エチル）　−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
ジ塩酸塩を得る。Ｍ８　（ＰＡＢ）　３００　（Ｍ＋１
）。

ジシクロへキシルカルボリイミ）′ｑ、３ｙ、ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物＆１ｆ、ジフェニルＦｎ＠
９．５？およびアセトニトリル１０〇−の混合物を、２
５℃で１５分攪拌する（懸濁液Ａ）。メチル−３−（２
−オキソ−２−フェニルエチル）　−４，５，６，７−
テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ビリジン
−６−カルボキシレートジ塩酸塩１５．８ｆ、ジインプ
ロピルエチルアミン１４．８−およびアセトニトリル１
００−の混合物を２５℃で１０分攪拌し次に移動を完ｆ
させるためにアセトニトリル１００−を使用して懸濁液
Ａで処理する。得られた懸濁液を４８時間攪拌し、Ｆ遇
しそしてｐ液を蒸発し、ジクロロメタンに溶解し、１０
％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥しそして蒸発させる。シ
リカゲルでクロマトグラフィー処理（９９：１のクロロ
ホルム−メタノール）して、泡状物質としてメチル−５
−ジフェニルアセチル−３−（２−オキソ−２−フェニ
ルエチル）　−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−
イミダゾ（４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシレー
トを得る。ＭＳ　（ＦＡＢ）　４９４　（Ｍ＋１）。

例　　１５６ メチル−１−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル−
５−ジフェニルアセチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ａ］ピリジン−６−カル
ボキシレート ５．４−ジメトキシベンジルクロライｖｔｓｙ、メチル
−５−ジフェニルアセチル−３−（２−オキソ−２−フ
ェニルエチル）　−４，５，６，７−テトラヒドロ−１
Ｈ−イミダゾ〔ａ、５−ｃＥピリジン−６−カルボキシ
レート２．５Ｆおよびアセトニトリル３０−の溶液を、
１６時間加熱還流する。

冷却溶液をはげしく攪拌したエーテル４００−に滴加し
そして得られた沈殿ｔ−ｐ過によって集める。この沈殿
物をメタノール４０−に溶解しそして亜鉛末８ｆおよび
酢＃１４０−で処理する。

得られた懸濁液を２時間商周波音処理し１次に溶液を過
剰の亜鉛から濾過する。ｐ液をジクロロメタン４００−
に溶解しそしてはげしく攪拌しながら１０　％　Ｎａ２
００５４５０　ｍｌで滴、加処理する。

有機相を分離し、乾燥し、濃縮しそして主生成物をシリ
カゲルのクロマトグラフィー（９９：１のクロロホルム
−メタノール）処理によって泡状物質として単離する。

５ｕＲ（ｃＤｃＱ５）！ｈ、８８（ｓ。

５１（、ＯＭｅ）、３．８０（ａ、３Ｈ，ＯＭｅ）、五
５８（ｓ、３Ｈ，ＯＭｅ）。

例　　１５７ ｌ−（３，４−ｕメトキシフェニル）メチル−５−ジフ
ェニルアセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸 例２に記載した操作を使用して例１５６からのメチルエ
ステルを鹸化して白色の固体としてこの酸を得る。ＭＳ
　（ＦＡＢ）　５１２　（Ｍ＋１）。

例　　１３８ メチル−１−（３−トリフルオロメチルフエニｋ）メｆ
ルー５−ジフェニルアセチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−
カルボキシレート ３−トリフルオロメチルベンジルクロ２イド１．４ｆ、
メ＋ルー５−’）フェニルアセチル−６−（２−オキソ
−２−フェニルエチル）−４，５，６，７−チトラヒＦ
ロー１Ｉｆ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−カ
ルボキシレート＆０りおよびアセトニトリル２０−の溶
液を、１６時間加熱還流する。更に３−トリフルオロメ
チルベンジルクロライド１．４−を加えそして還流を２
４時間つづける。冷却溶液を、はげしく攪拌したエーテ
ル４００−に滴加しそして得られた沈殿を濾過によって
集める。この沈殿をメタノール６０−に溶解しそして亜
鉛末１０Ｆおよび酢［６０−で処理する。得られた懸濁
液を２時間商周波音処理し次に溶液を過剰の亜鉛から濾
過する。Ｆ液をジクロロメタン４００−に溶解しそして
はげしく攪拌しながら１０％Ｎａ２ＣＯｓ　５２０ゴで
温潤処理する。有機相を分離し、乾燥し、濃縮しそして
主生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（９９：Ｑ
、５のクロロホルム−メタノール）によって泡状物質と
して単離する。ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ　）　５．０５（８
，２Ｈ，ＩＣ！Ｉ（２Ａｒ）。

例　　１３９ ’　　　１−　（３−）　ＩＪフルオロメチルフェール
）メチル−５−ジフェニルアセチル−４，５，６，７−
テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
−６−カルボン酸 例２に記載した操作を使用して例１５８のメチルエステ
ルを鹸化させて白色の固体としてこの酸を得る。ＭＳ　
（ＦＡＢ）　５２０　（Ｍ＋１）　、　１１０３９（２
＋−１）。

例　　１４０ メチル−１−（！ｌ−メチルフェニル）メチル−５−ジ
フェニルアセチル−４，５，６，７−チトラヒｒロー１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシ
レート ６−メチルベンジルブロマイド２．７ｍ、メチル−５−
ジフェニルアセチル−３−（２−オキソ−２−フェニル
エチル）　−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾ（４、５−ｃ　）ピリジン−６−カルホキシレー
）　５．　Ｏｆおよびアセトニトリル５０−の溶液を、
４時間加熱還流する。冷却溶液をはげしく攪拌したエー
テル７５０−に温潤しそして得られた沈殿を濾過によっ
て集める。

この沈殿をメタノール７５−に溶解しそして亜鉛末１６
ｆおよび酢＠７５−で処理する。得られた懸濁液を６時
間高周波音処理し次に溶液を過剰の亜鉛からｐ遇する。

Ｆ液をジクロロメタン４００−に溶解しそしてはげしく
攪拌しながら１０％Ｎ＆２００５６５０−で温潤処理す
る。有機相を分離し、乾燥し、濃縮しそして主生成物を
シリカゲルのクロマトグラフィー（９９，５：Ｉ］、５
のクロロホルム−メタノール）によって泡状物質トして
単離する。ＮＭＲ（ＣＤＯＱ５）　４．９７（ｓ、２Ｈ
，ＮＣＨ２Ａｒ）。

例　　１４１ ｉ−（３−メチルフェニル）メチル−５−ジフェニルア
セチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸例２に記載
した操作を使用して例１４０のメチルエステルを鹸化し
て白色の固体としてこの酸を得る。Ｍｓ（Ｄｇ工）４６
５（Ｍ）。

適当な出発物質を使用して例１３５〜１４１に類似した
方法においてそして一般的に方法Ｂに記載したようにし
て以下の式（１）の相当する化合物を製造する。

例　　１４２ （８）　−５−（、ジフェニルアセチル）　−４，５，
６，７−ｆトｔヒドロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸、
融点２２０〜２２５℃（分解）。

例　　１４３ （８）　−５−（ジフェニルアセチル）　−４，５，６
，７−チトラヒドロー１−（（３−メトキシフェニル）
メチルクー１Ｈ−イミダゾ（ａ、５−ｃｌピリジン−６
−カルボン酸、融点１３８〜１５０℃。

例　　１４４ （８）　−５−（ジフェニルアセチル）ｌ−（ジフェニ
ルメチル）　−４，５，６，７−チトラヒドローＩ　Ｉ
ｔ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
、融点１５７〜１６６℃。

例　　１４５ （８）　−５−（ジフェニルアセチル）　−４，５，６
，７−チトラヒｒロー１−Ｃ（２−メトキシ−５−メチ
ルフェニル）メチルクー１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］
ピリジン−６−カルボン酸、融点１３５〜１４５℃。

例　　１４６ （Ｅり−１−（ｉ−ブロモフェニル）メチル〕−５−（
ジフェニルアセチル）　−４，５，６，７−テトラヒト
１０−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ）ピリジン−６−カ
ルボン酸、融点１９５〜２１５℃。

例　　１４７ （１３）−１−（（３−クロロフェニル）メチル〕−５
−（ジフェニルアセチル’）　−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６
−カルボン酸、融点１６７〜１５２℃。

例　　１４８ （Ｅ？）　−５−（ジフェニルアセチル）　−４，５，
６，７−チトラヒドロー１−（２−す７タレニルメチル
）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ａ　］］ピリジンー６−
カルボン酸融点１８０℃（分解）。

例　　１４９ （１９）　−１−（３−ブロモー４−メトキシフェニル
）メチル−５−（ジフェニルアセチル）−４．５，６．
７−テトラヒドロ−１■−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリ
ジン−６−カルボン酸、ＳＡ点１５０〜１６５℃。

方法　Ｃ 例　　１５０ （Ｓ）−４，５，６，７−テト２ヒドロ−３Ｈ−イミダ
ゾ［４、５−ｃ　］］ピリジンー６−カルボン酸メチル
エステルジ塩酸塩０３３モル水和物（スピナシンメチル
エステル） スピナシン塩酸塩８２Ｆおよびメタノール（２，５Ｍ、
）の混合物を塩化水素で飽和する。混合物を攪拌しなが
ら一夜加熱還流する。得られた溶液を還流下で再び塩化
水素の流水で１時間処理しそして濃縮して半′＃量にす
る。エーテル（０，５Ｑ）を添加して生成物９２．６Ｏ
ｆを得る。メタノール−エーテルから再結晶して水０．
３３モルを含有する純粋な生成物を得る。融点１４０〜
１６０℃。〔α］Ｄ−７９．６℃（１，０８チ、メタノ
ール）。

例　　１５１ （Ｓ）−８ａ、９−ジヒドロ−７−フェニル−３Ｈ−ジ
イミダゾ［１，５−ａ：４’、５−ｄ’）ピリジン−６
、８−（４Ｈ，７ａ）−ジオン０．７５モル水和物 フェニルイノシアネー）（５，９５ｆ）ｆスピナシンメ
チルエステルジ塩酸塩（１２，７ｆ）、ジメチルホルム
アミド（１５０ｍ）およびトリエチルアミン（１５，２
Ｆ）のスラリーに加える。おだやかな発熱（４０℃）後
、混合物を室温で２時間攪拌する。トリエチルアミン塩
酸塩をｐ去しそしてｐ液を減圧濃縮する。水（２００ｄ
）を残留物に加えて粗生成物を得る。メタノール−水か
ら再結晶せしめて水０．７５モルを含有する生成物９８
ｇを得る。融点１３３〜１３６℃。〔α〕９　＝−２０
１，３℃（１，０５％、メタノール）。

例　　１５２ ８ａ、９−ジヒドロ−７−フェニル−１−（フェニルメ
チル）−１Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ　：４’、５’
−ｄ　）ピリジン−６，８（４Ｈ，７Ｈ）−ジオン異性
体Ａメタノール中の２０チテトラメチルアンモニウムヒ
ｒロキシド（４６，５Ｆ　）およびジメチルホルムアミ
）’（６０ｍ）中の例１５１の化合物２７．３１の溶液
を臭化に／リル（１７，４ｙ　）で処理する。

Ｈ時間後に、分離【７た固体を濾過し、ジメチルホルム
アミｒ（５０ｍ）それから水（２００ｄ）で洗浄して異
性体Ａを得る。ジメチルホルムアミドから再結晶せしめ
て純粋な生成物９．２　ｆを得る。融点２７７〜２７９
℃。

上記反応ｐ液から水で沈殿することによって異性体Ｂで
ある８ａ、９−ジヒドロ−７−フェニル−３−（フェニ
ルメチル）−１Ｈ−ジイミダゾ−［１，５−ａ：４’、
５’−ａｌｌピリジン−６、ｓ〔４Ｈ，：ｚＨ）−ジオ
ンを単離する。粗生成物をアセトンとともにすりつぶし
、固体を濾過し、アセトンＦ液を濃縮しそして残留物を
ジメチルホルムアミドから再結晶することによって異性
体Ｂの精製を行う。

融点２２７〜２２９℃。

例　　１５３ １−（フェニルメチル）　−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−イミダゾ（４，５−Ｑ）−ピリジン−６−
カルボン酸ジ塩酸塩（１−ベンジル−スピナシンとして
も知られる） 水飲化カリウム（１ａ（１）、水（１３ｔｄ）およびメ
タノール（４０ｍ）の溶液中の例１５２の異性Ａ化合物
９．　Ｏｆの溶液を、６時間還流下に維持する。メタノ
ールを減圧蒸留し、水（１５ｍ）を加えそして混合物を
水蒸気浴上で加熱して固体のかたまりを溶解する。冷却
した溶液をエーテル（１５０ｍ）で抽出する。水性相に
氷を加えそして濃塩酸（約５０−）を注意深く加えて…
２にする。この溶液を陽イオン交換樹脂（約２００　ｆ
、　Ｂｉｏ−Ｒａｄ　ＡＧＷ５０　）に通しセしてカラ
ムを約６カラム容量の水で洗浄して無機塩を除去する。

濃水酸化アンモニウム（２００ｔＲｔ）それから水（２
５０１Ｒ１）の通過によって、生成物をカラムから除去
する。アンモニアフラクションを減圧濃縮して無定形の
アミノ酸６．Ｏｆを得る。ジ塩酸塩は、以下のようにし
て製造する。水（５−）中の上記アミノ酸６．Ｏｆの溶
液を、濃塩酸（５−）で処理する。２−プロパツール（
２５ｍ）を加えそして混合物を一過しそして２−プロノ
ミノール（１０ｔｄ）およびエーテルで洗浄して生成物
を得る。水から再結晶せしめて純粋な試料を得る。

融点２８０〜２８２℃（分解） 例　　１５４ ８ａ、９−ジヒドロ−７−（１−メチルエチル）−５Ｈ
−ジイミダゾＣ１、５−ａ　：　４’、　５’−（１〕
ピリジン−６，８（４Ｈ，７Ｈ）−ジオン この化合物は、出発物質としてイソプロピルイソシアネ
ートを使用して上記例１５１の操作に従って製造される
。融点１４９〜１５７℃。

例　　１５５ ８ａ、９−ジヒドロ−７−（４−メトキシフェニル）−
ｉａ−ジイミダゾい、　５−ａ　：　４’＋　５”ｄ」
ピリジン−６，８（４ＨＳ７Ｈ）−ジオン この化合物は、出発物質として４−メトキシ−フェニル
イソシアネートを使用して上記例１５１の操作に従って
製造される。融点１４２〜１４８℃。

例　　１５６ ７　＝　（１，１−ジメチルエチル）−８ａ　、　９−
ジヒドロ−ＩＨ−ジイミダゾＣＩ　、　５−ａ　：４’
、　５’−ｄ）ピリジン−６，８（４Ｈ，７Ｈ）−ジオ
ン この化合物は、出発物質としてｔ−ブチルイソシアネー
トを使用して上記例１５１の操作に従って製造される。

生成物は、融点１５６〜１５８℃を有す。

例　　１５７− ７−　（２，４−ジメトキシフェニル）　−８ａ、９−
ジヒドロ−１Ｈ−ジイミダソ゛（１，５−ａ：４’、５
’−ｄ〕　　ピリジン−６，８（４Ｈ，７Ｈ）−ジオン この化合物は出発物質として２．４−ジメトキシフェニ
ルイソシアネートを使用して例１５１の操作に従って製
造される。この生成物は、融点２４１〜２４３℃（分解
）を有す。

例　　１５８ ８ａ、９−ジヒト０ロー７−（４−（メチルチオ）フェ
ニル〕−１Ｈ−ジイミダゾＣＩ　、　５−ａ　：　４’
、５’−ｄ）　　ピリジン−６，８（４ＥＩ、７Ｈ）−
ジオンこの化合物は、出発物質として４−（メチルチオ
）フェニルイソシアネートを使用して上記例１５１の操
作に従って製造される。融点２４１〜２４３℃（分解）
。

例　　１５９ １，４．６＋７．８ａ、９−へキサヒドロ−７−（４−
メトキシフェニル）−６−チオキン−ＢＨ−）イミダゾ
ＣＩ　、　５−ａ　二４’、　５’−（Ｌ　〕〕ピリジ
ンー８−オンスビナシン塩酸塩ｉｏｏｐ、ジオキサン（
２５０ｔｄ’）およびトリエチルアミン（Ｓ、ＯＯり）
の混合物を室温で１５分攪拌する。ｐ−メトキシフェニ
ルインチオシアネート（α１５ｖ）を加えそして混合物
を窒素下で２４時間還流下に保持する。ｐ通抜、溶液を
濃縮して生成物１ａ７７ｆを得る。シリカケ゛ルクロマ
トグラフイーによって！＃！製して純粋な生成物１０．
９Ｆを得る。融点２６６．５〜２７０℃（分解）。

例　　１６０ ７−（４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１，４，６
，７，８ａ、９−へキサヒドロ−６−チオキソ−９Ｈ−
ｕイミダゾＣＩ　、　５−ａ　：　４’、　５’−ｔｌ
　）ピリジン−８−オン この化合物は、出発物質として４−（ジメチルアミノ）
フェニルインチオシアネートを使用して上記例１５９の
操作に従って製造される。

融点１８５〜２００℃。

例　　１６１ １．４，６，７．８ａ、９−ヘキサヒドロ−７−フェニ
ル−６−チオキソ−８Ｈ−ジイミダゾＣＩ　、　５−ａ
　：ａ′、　５’−ａ〕ピリジン−８−オン この化合物は、出発物質としてフェニルインチオシアネ
ートを使用して上記例１５９の操作に従って製造される
、融点１４２〜１４３℃（分解）。

例　　１６２ １．４，６，７．８ａ、９−へキサヒドロ−７−（１−
メチルエチル）−６−テオキソー８Ｈ−ジイミダゾー（
１，５−ａ：４’、５’−ａ〕ピリジン−８−オンこの
化合物は、出発物質としてイソプロピルインチオシアネ
ートを使用して例１５９の操作によって製造される。生
成物は融点２−１８〜２２０℃（分解）を有す。

例　　１６３ （Ｓ）　−Ｓ　−（フェニルメチル）　−４，５，６，
７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−Ｃ，ｌピ
リジン−６−カルボン酸ジ塩酸塩１．５モル水和物（３
−ベンジルスピナシン） １ｍ−ベンジルヒスチジン２４．５Ｆ％濃塩酸（２００
ｍｌ）およびジメトキシメタン（６０ｄ）の溶液を、室
温で一夜放置する。更に、ジメトキシメタン（６０Ｉ１
１／）を加えそして溶液を水蒸気浴上で５時間加熱する
。揮発性物質を５５℃および減圧下で除去する。残留物
を温水（２０ｍ）に溶解する。

２−プロパツール（２ｓｏｖ）を加えて生成物を沈殿さ
せる。水−２−プロパツールから再結晶せしめて純粋な
生成物を得る。融点１３０〜１３５℃。

〔α〕雪−７２．８℃（ｃ＝１．１２％、メタノール）
。

例　　１６４ （ｓ）−５−ベンゾイル−４，５，６，７−チトラヒド
ロー３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５
−ｃ）ピリジン−６−カルボン酸１Ｎ水酸化ナトリウム
Ｃ，２０ｍ）およびジオキサン（３０ｍｇ）中の３−ベ
ンジルスピナシン、２ａｃＱ、　１．５　Ｈ２Ｏ（１，
７９Ｆ　）の溶液を、３℃に冷却する。攪拌しながら、
ジオキサン（３ｓｔｊ）甲の塩化ベンゾイル（α７０ｖ
）の溶液を５分にわたって温潤する。水浴を除きそして
室温で１時間後に、米酢ｃｔｉｔ、＜約０．５　Ｆ　）
を加えて粗生成物を沈殿させる。これをｐ遇しそして水
およびエーテルで洗浄して微量の安息香酸を除去する。

メタノール（５−）に溶解し、水（２０ｍ）を加えそし
て蒸留によりメタノールを除去することによって再結晶
を達成して純粋な生成物を得る。融点２３３〜２３５℃
。〔α３Ｄ−１１，４℃（１，１２％、０．Ｉ　Ｎ　Ｎ
ａ０Ｈ）。

例　　１６５ ８ａ、９−ジヒドロ−７−（４−メトキシフェニル）−
１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ジイミダゾ［１、５−
ａ　：　４’、　５’−ｄ　）ピリジン−６，８（４ｇ
、７Ｈ）−ジオン塩酸塩 この化合物は、出発物質として４−メトキシフェニルイ
ソシアネートを使用して例１５１の操作に従って製造さ
れる。この生成物は融点１８１〜１８７℃を有す。

例　　１６６ ８ａ、９−：）ヒドロ−１−（（４−メトキシ−６−メ
チルフェニル）メチル〕−７−（４−メトキシフェニル
）−１Ｈ−ジイミダゾＣＩ　、５−ａ　：４’、５’−
ｄＪピリジン−６，８（４Ｈ，７Ｈ）−ジオンこの化合
物は、出発物質として１−（４−二トロー３−メチル）
ベンジル−スピナシンおよび４−メトキシフェニルイソ
シアネートを使用して例１５１の操作によって製造され
る。生成物は、融点１５４〜１５９℃を有す。〔αｌ］
ＤＰ１０４．９Ｃ（１，ｆ］　５、メタノール）。

例　　１６７ ４．５．６．７−チトラヒドロー１−（（４−メトキシ
−３−メチルフェニル）メチル）　−５（Ｃ（４−メト
キシフェニル）アミノ〕カルボニル〕−１Ｈ−イミダゾ
（４、５−ｃ　）ピリジン−６−カルボン酸 １−（４−メトキシ−３−メチル）ｋンジルスピナシン
塩酸塩７．５ｆ、ＩＮ水酸化ナトリウム（６０ｄ）およ
びテトラヒドロフラン（２０ｄ）の混合物を、攪拌しな
がら５℃に冷却する。ｐ−メトキシフェニルイソシアネ
ート（２，９８Ｆ）を加える。水浴中で１０分後に、混
合物を室温で１時間攪拌する。テトラヒドロフランを、
減圧蒸留しそして固体を濾過する。透明なｐ液を水浴中
で冷却しそして１Ｎ塩酸（２０ｗｔ）を加えて固体を沈
殿させる。これを濾過し、水で洗浄そしてメタノール（
５０ｍ）に加え、それによって結晶を析出させる。−過
によって生成物を得る。メタノール−塩化メチレンから
再結晶せしめて純粋な生成物を得る。融点１７５〜１７
７℃（分解）。　（ａ　）　Ｄ　＋　４００℃（１，３
５１，５０：５０＃’ノール−クロロホルム）。

例　　１６８ ｓ−（：）フェニルアセチル）　−４，５，６，７−チ
トラヒドロー１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステ
ル アセトニトリル（２５ｍｇ）およびトリエチルアミン０
．８４ｆ中の１−ベンジルスピナシンメチルエステル２
．０２の溶液を、攪拌しながら１０℃に冷却する。アセ
トニトリル（５−）中のジフェニルアセチルクロライド
１．７８ｆの溶液を、冷却によって温度を２０℃未満に
保持しなから徐々に加える。室温でＳ時間後に、大部分
のアセトニトリルを減圧蒸留しそして酢酸エチル（５〇
−人工−チル（５０＋ｄ）および氷水（５０ｓｄ）を加
える。

水性層を分離しそして有機層を順次に水（５０ｍ）およ
び２％重炭酸ナトＩＪウム溶液（５０ｍ）で洗浄する。

乾燥（Ｍｇ８０４）　Ｌ、た有機相を木炭処理し、Ｆ遇
しそして濃縮して粗生成物を得る。酢酸エチル−石油エ
ーテルから結晶化せしめて標記化合物１．６ｆを得る。

融点１２７〜１２９℃。ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ）　１４９
（ｅ、５Ｈ，ＯＭｅ）。

例　　１６９ ５−（ジフェニルアセチル）　−４，５，６，７−チト
ラヒドロー１−（フェニルメチル）−１ｆｌ−（ミダゾ
［４、５−ｃ　３ピリジ／−６−カルボン酸メタノール
（１ｏ＊）および１Ｎ水酸化ナトリウム５．２−中の上
記例１６８のメチルエステル１．２２の溶液を、５分加
熱還流する。メタノールを蒸留しそして水（５０ｍ）を
残留物に加える。

透明な溶液を１Ｎ塩酸で処理して生成物を沈殿させる。

メタノール−エーテルから再結晶せしめて純粋な試料０
．８ｆを得る。融点１６７〜１６９℃。

適当な出発物質を使用して例１５１〜１６９に類似した
方法においてそして一般的に方法Ｃによって記載された
ようにして１次の式（ｎ）の相当する化合物が製造され
る。

例　　１７０ １．４，６，７．８ａ、９−へキサヒドロ−７−（４−
ニトロフェニル）−６−チオキソ−８ｄ−ジイミダゾい
、　５−ａ　：　４’、　５’−ｄ　］］ピリジンー８
−オン融点２１５〜２１６℃。

例　　１７１ １．４，６，７．８ａ、９−へキサヒドロ−７−ブロビ
ルー６−チオキンー８Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：４
′、５＝ｄ］ピリ、ジン−８−オン。融点８５〜１０５
℃。

例　　１７２ ７−〔４−エトキシ−フェニル］　−１，４，６，４阻
、９−へキサヒドロ−６−チオキン−８Ｈ−ジイミダゾ
［１，５−ａ：４’、５’−ｄｌピリジン−８−オン、
＠点１４４〜１４５℃（分解）。

例　　１７６ ツーエチル−１，４，６，７，８ａ、９−へキサヒドロ
−６−チオキソ−８Ｈ−ジイミダゾ〔１，ζ：４″、　
５’−ａ　）ピリジン−８−オン。ＮＭＲ（ＣＤ（ＩＳ
）１．２３（ｔ、３１Ｌ当）。

例　　１７４ （８）−８ａ、９−ジヒドロ−１Ｈ−ジイミダゾロ＋　
ｓ−ａ：　４’ｌ　５−”　）ピリジン−６，８（４Ｈ
，７Ｈ）−ジオンモノ塩酸塩。融点３１５〜３２５℃。

例　　１７５ 仕）−７−（、２，６−ジクロロフェニル）　−８ａ、
？−ジヒドロー５Ｈ−ジイミダゾ〔１，５−ａ：４′、
５−ｄ〕ピリジン−６，８（４Ｈ，７ＥＩ）−ジオンモ
ノ塩酸塩。融点３４５〜５４７℃。

例　　１７６ ７−（４−クロロフェニル）　−８ａ、９−ジヒＶロー
１Ｈ−ジイミダゾＣＩ　＋　５−ａ　：　４’、　ｓ＝
ａ　）ピリジン−６，８（４１１１，７Ｈ）−ジオン。

Ｍｓ（ｐコニ）３０３（ｍ＋１）。

例　　１７７ ツーシクロヘキシル−８ａ、９−ジヒドロ−１Ｈリイミ
ダゾＣＩ　、　５−ａ　：４’、　５’−（１〕ピリジ
ン−６、８（４Ｈ，７Ｈ）−ジオン。Ｍ８（ＤＩ工）２
７４（ｍ）。

例　　１７８ ８ａ、９−ジヒドロ−７−［３−（）リフルオロメチル
）フェニル〕−１■−ジイミダゾ［１，５−ａ：４’、
　５’　−１１ピリジン−６，８（４■、７Ｈ）−ジオ
／。

Ｍｓ（ＤＩ！ｉ工）５５６（ｍ）。

例　　１７９ 躯、９−’、）ヒドロ−７−（２−メトキシフェニル）
−１ｆ１−ジイミダゾ［１，５−ａ：４’、５’−ｄ）
ピリジン−６，８（４Ｈ，７ｍり一ジオン。融点１０２
〜１０４℃（分解）。

例　　１８０ ８ａ、９−ジヒドロ−７−（２−ナフタレニル）−１ｇ
−ジイミダゾ［１、５−ａ　：４’、　５’−ａ〕ピリ
ジン−６，８（４Ｈ，７Ｈ）−ジオン。融点１５８〜１
６２℃。

例　　１８１ ８ａ、９−ジヒドロ−７−〔４−（１−メチルエチル）
フェニルツー１Ｈ−ジイミダゾ（１，Ｓ−ａ：４’、５
’−ｄ〕ピリジン−６，８（４Ｈ，７）１）−ジオン。

融点１００〜１０６℃（分解）。

例　　１８２ ８ａ、９−ジヒドロ−７−Ｃ４−Ｃメチルスルホニル）
フェニルツー１Ｈ−ジイミダゾ（１、５−ａ　：４’、
５’−＋１）ピリジン−６，８（４Ｈ，７■）−ジオン
。融点１９７〜２０７℃（分解）。

例　　１８　！Ｉ ４−　（４，８，８ａ、９−テトラヒドロ−６，８−ジ
オキソ−１Ｈ−ジイミダゾ［１、５−ａ　：　４’、　
５’−ａ　）ピリジン−７（６Ｈ）−イル＞　−安息香
酸エチルエステル。

融点１１５〜１５０℃。

例　　１８４ ８ａ、９−ジヒドロ−７−（４−フェノキシフェニル）
−１Ｆ！−ジイミダゾＣＩ　、　５−ａ　：４’、　５
’−（１）ピリジン−６，８（４１，７Ｈ）−ジオン。

融点１１０〜１５０℃。

例　　１８５ ８ａ、９−ジヒドロ−７−（１−メチルエチル）−３Ｈ
−ジイミダゾ［１、ｓ−ａ：ａ’、　ｓ’−ａ）ピリジ
ン−Ｉｓ、８（４Ｈ，７Ｈ）−ジオンモノ臭化水素酸塩
、融点２７３〜２７４℃。

例　　１８６ ８ａ、９−Ｊ）ヒドロ−７−（Ｓ、４．５−　）ジメト
キシフェニル）−１■−ジイミダゾ（１，５−ａ：４’
、５’−（１３ピリジン−６，８（４Ｈ，７Ｈ）−ジオ
ン。融点１５７〜１５９℃。

例　　１８７ ７−（２−／クロー６−メトキシフェニル）−８ａ、９
−ジヒドＩ：ｌ−１）１−ジイミダゾ［１，５−ａ：４
’、５’−ｄ）−ピリジン−６，８（４Ｈ，７Ｈ）−ジ
オン。融点２５０〜２５４℃（分解）。

例　　１８８ ８ａ、９−ジヒＦ’ｏ−７−（３−メトキシフェニル）
−１Ｈ−ジイミダゾＣＩ　、　５−ａ　：　ａ゛、　ｓ
−ａ　：］ピリジン−６，８（４■、７Ｈ）−ジオン。

融点１５７〜１６１．５℃。

例　　１８９ ７−　（３，５−ジメトキシフェニル）　−８ａ、９−
ジヒドロ−１Ｈ−ジイミダン゛（１、５−ａ　：　４’
＋　５”　）ピリジン−６，８（４ＥＩ、７ＥＩ）−ジ
オン。融点２５Ｚ５〜２４０℃（分解）。

例　　１９０ （Ｓ）−８ａ、９−ジヒドロ−７−（フェニルメチル）
−３Ｈ−ジイミダン゛［１、５−ａ　：　４’、　５’
−ａ　］ピリジン−６，８（４Ｈ，７Ｈ）−ジオンモノ
塩酸塩。融点２６０〜２７０℃。

例　　１９１ ７−　（５，４−ジクロロフェニル）　−８ａ、９−ジ
ヒドロ−１Ｂ−ジイミダン゛（１、５−ａ　：　４’、
　５’−ｄ　］ピリジン−６，８（４Ｅ［，７Ｈ）−ジ
オン。融点１５５〜１５０℃（分解）。

例　　１９２ ８ａ、９−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシフェニル）
−１）１−ジイミダゾ（１，５−ａ：４″、５’−ｄ）
ピリジン−６，８（４Ｈ，７Ｈ）−ジオン。融点２７１
〜２７３℃（分解）。

例　　１９３ （Ｅｌ）−５−［（３，４−ジクロロフェニル）アセチ
ル］　−４，５，６，７−テト２ヒドロ−１−（フェニ
ルメチル）−１１！−イミダゾ（４，５−ｃａｌピリジ
ン−６−カルボン酸。融点２２２〜２２６℃。

例　　１９４ ７−　（２，６−ジメチルフェニル）　−８ａ、９−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ジイミダゾＣＩ　、　５−ａ　：４’、
　５’ｄ　”ｊピリジン−６，８（ＡＨ，７Ｈ）−ジオ
ン。Ｍｓ（ｎｇｘ）２９６（ｍ）。

例　　１９５ ７−（４−アミノフェニル）　−８ａ、９−ジヒドロ−
１Ｈ−ジイミダゾい、　５−ａ　：　４’、　５−在〕
ピリジン−６，８（４１１，７■）−ジオン。融点２３
３〜２４５℃（分解）。

例　　１９６ ７−（４−ブトキシフェニル）　−Ｓａ、９−ジヒドロ
−１Ｈ−ジイミダゾ（１、５−ａ　：４’、　５’−ｄ
）ピリジン−６，８（４１１，７）１）−ジオン。融点
１７４〜１７５℃。

例　　１９７ ７−（２−フラニル−メチル）　−１，４，６，７，８
ａ、９−へキサヒドロ−６−チオキン−８［Ｉ−ジ・ｆ
ミダゾ［１、５−ａ　：４’、　５’−ｉ）ピリジン−
８−オフモノ臭化水素飯塩。融点１９５℃（分解）。

例　　１９　Ｂ （ｔ）−８ａ、９−ジヒドロ−７−フェニル−１−（フ
ェニルノテ／し）　−１１４−ジイミダンて１．５−ａ
：４’、　５’−ｄＪピリジン−６，８（４Ｈ，７Ｈ）
−ジオン。融点２７７〜２７９℃。

例　　１９９ ８ａ、９−ジヒドロ−７−フェニル−１−（２−プロペ
ニル）−１Ｈ−ジイミダソ゛’　Ｃ，１、５−ａ　：４
’、　５’−ｄ）ピリジン−６，８（４■、７Ｈ）−ジ
オン。融点２０４〜２０６℃。

例　　２００ １−［（４−フルオロフェニル）メチル〕−８ａ、９−
ジヒドロ−７−７エニルー１Ｈ−ジイミダゾ〔１５−ａ
：ａ’、ｓ’−４：］ピリジン−６，８（４Ｈ，７Ｈ）
　−ジオン。融点２０５〜２０６．５℃（分解）。

例２０１ ８ａ、９−ジヒドロ−１−［：（４−メチルフェニル）
メチル〕−７−フェニルー１Ｈ−ジイミタゾ（１、５−
ａ　：４’、　５”ｄ）ピリジン−６，８（４Ｈ，７Ｈ
）−ジオン。融点２４９〜２５６℃。

例　　２０２ ８ａ、９−ジヒドロ−７−フェニル−１−（３−フェニ
ルプロピル）−１Ｅ！−ジイミダゾ（１，５−ａ：４’
、５’４〕−ピリジン−６，８（４■、７Ｈ）−ジオン
。融点１６８〜１６９℃。

例　　２０３ ８ａ、９−ジヒドロ−７−［（４−メチルチオ）フェニ
ル］−１−（フェニルメチル）　−１Ｈ−ジイミダゾ［
１，：５−ａ二４″、５′−４］ピリジン−６，８（４
■。

７Ｈ）−ジオ／。融点２０２〜２０３℃。

例　　２０４ ８ａ、９−ジヒドロ−３−（フェニルメチル）−７−［
３−（）　９　フルオロメチル）フェニルツー１■−ジ
イミダゾ（１、５−ａ　：４’、　５’−ａ）ピリジン
−６，８（４Ｈ，７Ｈ）−ジオン。融点１７１〜１７２
．５℃。

例　　２０５ ８ａ、９−ジヒト９０−１−（（４−ニトロフェニル）
メチル］−７−フェニルー１ｆ！−９イミタゾ（Ｌ５−
ａ：４’、５’−ｄ）ピリジン−６，８（４）（，７Ｈ
）−ジオン。融点９０℃。

例　　２０６ ８ａ、９−ジヒドロ−７−（２−ナフタレニル）−１−
（フェニルメチル）−１Ｈ−’ｊイミｌゾ［１、５−ａ
　：４’、　５’−（Ｌ）ピリジン−６，８（４Ｈ，７
Ｈ）−ジオン。

融点２３５〜２５８℃。

例　　２０７ ８ａ、９−ジヒドロ−７−［４−（１−メチルエチル）
フェニル］−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ジイミダ
ゾ（１、５−ａ　：４’、　５’−ｄ〕ピリジ：／−６
，８（４Ｈ，７■）−ジオン。融点２２０〜２２３℃（
分解）。

例　　２０８ （Ｓ）　−８ａ、９−ジヒドロ−５−（フェニルメチル
）−３Ｈ−ｕイミダゾ（１、５−ａ　：４’、　５−ｄ
ｌピリジン−６，８（４Ｈ，７Ｈ）−ジオン。融点２３
０〜２３５℃。

例　　２０９ ３−（（３−クロロフェニル）メチル］−諷、９−ジヒ
ドロ−７−フェニル−３Ｈ−ジイミタソ（１，５−ａ：
ａ’、５’−ａ）ピリジン−６，８（４Ｈ，７ＥＩ）−
ジオン。

融点２１７〜２２５℃。

例　　２１０ ８ａ、９−ジヒドロ−３−（（４−ニトロフェニル）メ
チル］−７−フェニルー３Ｈ−ジイミダン゛［１，５−
ａ：４’、５’ｄ〕ピリジン−６，８（４Ｈ，７Ｈ）−
ジオン。融点２４０〜２４４℃。

例　　２１１ ３−［（４−フルオロフェニル）メチル〕−８ａ、９−
ジヒドロ−７−７エニルー３　［１−ジイミダゾＣＩ　
、　５−ａ　：　４’、　ｓ’−ｄ　〕ピリジン−６，
８（４Ｈ，７Ｅ（）−ジオン。融点２４２〜２４３℃（
分解）。

例　　２１２ ７−（４−クロロフェニル）　−８ａ、９−ジヒドロ−
３−（フェニルメチル）−３Ｈ−ｕイミダゾＣＩ　、　
５−ａ　：　４’、　５−ｄ：］ピリジ７−６．８（４
Ｈ，７Ｈ）−ジオン。融点１８３〜１８４℃。

例　　２１３ ８ａ、９−ジヒドロ−３−４（４−メチル７エ二ル）メ
チル〕−７−フェニルー３Ｅ！−ジイミダゾ［１，５−
ａ：４’、５’−ｄ）ピリジ７−６．８（４Ｈ，７）１
）−ジオン。融点２１５〜２１９℃。

例　　２１４ ８ａ、９−ジヒドロ−３−（（３−メトキシフェニル）
メチル〕−７−フェニル−３［（−ジイミダゾ［１、５
−ａ　：４’、　５’−ｄ〕ピリジン−６、８（４Ｈ，
７Ｈ）−ジオン。融点２０４〜２０５℃。

例　　２１５ ８ａ、９−ジヒドロ−７−（４−（メチルチオ）フェニ
ル）−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−ジイミダゾＮ　
５−ａ：４’、５’−ｄ〕ピリジン−６、８（４）！、
７Ｈ）−ジオン。融点２２６〜２２８℃。

例　　２１６ ８ａ、９−ジヒーロー７−フェニル−５−（３−フェニ
ルプロピル）−３Ｈ−ｕイミタ７’（１，５−ａ二４’
、５’−ｄ）ピリジン−６，８（４Ｈ，７Ｈ）−ジオン
。融点１１７〜１１８℃。

例　　２１７ ツーフクロへキシル−８ａ、９−ジヒドロ−３−（フェ
ニルメチル）−３Ｈ−ジイミダゾ（１，５−ａ：４’、
　５’−（ｌ　Ｊピリジン−６，８（４１（，７Ｈ）−
ジオン。Ｍ８（ＤＩＩ）３６４（ｍ）。

例　　２１８ ８ａ、９−ジヒドロ−７−（４−（、メチルスルホニル
）フェニル］−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−ジイミ
ダゾ［１、５−ａ　：　４’、　５’−ｄ　］ピリジン
−６，８（４Ｈ，７ＥＩ）−ジオン。融点１８４〜１９
０℃（分解）。

例　　２１９ ８ａ、９−：）ヒドロ−１−（フェニルメチル）−７−
［３−（）　リフルオロメチル）フェニル〕−Ｉ　Ｅｌ
−ジイミダゾ［１、５−ａ　：４’、　５’−ｄ）ピリ
ジン−６，８（４１（，７Ｈ）−ジオン。融点２２７〜
２３０℃（分解）。

例　　２２０ ８ａ、９−ジヒドロ−７−（２−ナフタレニル）−３−
（フェニルメチル）−３Ｈ−ジイミダゾ［１、５−ａ　
：４’、　ｓ’−ｄ：］］ピリジンー６−；８４ＥＩ、
７１（）−ジオン。

融点２５２〜２３４℃。

例　　２２１ ８ａ、９−ジヒドロ−７−（４−（１−メチルエチル）
フェニル）−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−ジイミダ
ゾ［１、５−ａ　：　４’、　５’−（Ｌ　）ピリジン
−６，８（４）１．７Ｈ）−ジオン。融点２２８〜２２
９℃（分解）。

例　　２２２ ８ａ、９−ジヒドロ−７−（１−メチルエチル）−５−
（フェニルメチル）−５Ｆｉ−ジイミｆゾ［１、５−ａ
　：４’、　５’−ｄ　］ピリジン−６，８（４Ｈ，７
Ｈ）−ジオンモノ塩酸塩。融点２４６〜２４８℃。

例　　２２３ （ト）−４，５，６，７−チトラヒドロー５−〔（フェ
ニルアミノ）カルボニル）−１−（フェニルメチル）−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ）ピリジン−６−カルボン
酸。融点２７０〜２８０℃。

例　　２２４ ５−（［（４−フルオロフェニル）アミン〕カルボ゛ニ
ル）　−４，５，６，７−テト２ヒドロ−１−（フェニ
ルメチル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ〕ピリジン−
６−カルボン酸。融点２℃９〜２１３℃。

例　　２２５ ４．５，６．７−チトラヒドロー５−ＥＣ（４−二トロ
フェニル）アミノコカルボニル）−１−（フェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃ）ピリジン−６−カ
ルボン酸。融点１９２〜１９４℃（分解）。

例　　２２６ ４．５，６．７−チトラヒーロー５−［：［（４−メチ
ルフェニル）アミン〕カルボニル］−１−（フェニルメ
チル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−Ｑ〕ピリジン−６−
カルボン酸。融点２２７〜２３５℃。

例　　２２７ ５−　［（、［１，１’−ビフェニルツー２−イルアミ
ノ）カルボニルツー４．５，６．フーチトラヒドロー１
−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−（！
〕ピリジンー６−カルボン酸。融点１５８〜１６２℃（
分解）。

例　　２２８ ５−（［（４−（エトキシカルボニル）フェニル〕アミ
ノ〕カルボニル）　−４，５，６，７−チトラヒドロー
１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ
〕ピリジン−６−カルボン酸。融点１７５〜１７５℃（
分解）。

例　　２２９ ４．５，６．７−チトラヒドロー１−［（ａ−メチルフ
ェニル）メチル）−５−［（フェニルアミノ）カルボニ
ル〕−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ）ピリジン−６−カ
ルボン酸。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　２，２７（ｓ。

３Ｈ、Ｍｅ　）。

例　　２６０ ４．５，６．７−チトラヒーロー５−　（（［４−（メ
チルチオ）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕−１−（フ
ェニルメチル）−１Ｈ−イミダ汀４，５−ｃ）ビリジ／
−６−カルボン′酸。融点２０１〜２０２℃。

例　　２３１ ５−　（Ｃ（４−／ロロフェニル）アミノコカルボニル
〕−４，５，６，７−チトラヒドロー１−（フェニルメ
チル）−１Ｈ−イミダゾ（４，Ｓ−Ｃ〕ピリジン−６−
カルボン酸。融点２０５〜２０４℃（分触）。

例　　２５２ ４．５，６．７−チトラヒドローｓ　−（：Ｃ（４−（
メチルスルホニル）フェニル〕アミン〕カルボニル）−
１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−（
！：Ｉピリジンー６−カルボン酸。融点２２５〜２２６
．５℃（分解）。

例　　２３３ ４．５，６．７−テトラヒト１０−１−（フェニルメチ
ル）　−５−［（〔１−（トリフルオロメチル）−フェ
ニル〕アミノ〕カルボニル］−１ＥＩ−（ミダゾ［：４
，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸。融点２２８〜２
３１℃（分解）。

例　　２３４ ４．５．６．７−チトラヒドロー１−（（４−ニトロフ
ェニル）メチル］−５−（（フェニルアミノ）−カルボ
ニルツー１■−イミダゾ［ａ、５−ｃｌピリジン−６−
カルボン酸モノナトリウム塩。

融点１６０〜１６３℃（分解）。

例　　２３５ ４．５，６．７−チトラヒドロー５−　［（（１−メチ
ルエチル）７ミノ〕カルボニル１ｌ−１−（フェニルメ
チル）−１■−イミダゾ［４，５−ｃ〕ピリジン−６−
カルボン酸。融点１７０〜１８０℃（分解）。

例　　２３６ （ｓ）−５−［：（（１，１−ジメチルエチル）アミン
〕カルボニル〕−４，５，６，７−チトラヒドロー５−
（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ〕ピ
リジン−６−カルボン酸。融点１５１〜１５４℃。

例　　２３７ ４．５，６．７−テトラヒドロー５−［（フェニルアミ
ノ）カルボニル］−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イ
ミダゾ（４，５−０３ピリジン−６−カルボン酸。融点
２２２〜２２７℃（分解）。

例　　２５８ （ｓ）−ｓ　−［（２，６−シメチルフエニル）アミノ
コカルボニル）　−４，５，６，７−テトラヒドロー３
−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダ４４，５−ｃ〕ピ
リジン−６−カルボン酸。融点１４５〜１５０’Ｃ０例
　　２３９ ４．５，６．７−テトラヒドロ−５−メチル−５−Ｃ（
フェニルアミノ）カルボニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｃ）ピリジン−６−カルボン酸。融点１７６〜１７
８℃（分解）。

例　　２４０ ５−　（（（４１’ロロフエニル）アミノコカルボニル
］　−４，５，６，７−テトラじドロー６−（フェニル
メチル）−３［ｌＫ−イミダゾ［４，５−ｃ］ｌピリジ
ン６−カルボン酸。融点１７９〜１８２℃（分解）。

例　　２４１ ４．５，６．７−チトラヒＶローｓ−［（（４−（メチ
ルチオ）フェニルコアごノコカルボニル〕−５−（フェ
ニルメチル）−３Ｈ−イミダ７’［４，５−ｃ］ピ９　
）ノー６−カルボン酸。融点２２０〜２２４℃（分解）
。

例　　２４２ ５−１：　（シクロヘキシルアζ））カルボニル〕−４
，５，６，７−チトラヒドロー３−（フェニルメチル）
−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃｌピリジン−６−カルボ
ン酸モノナトリウム塩。融点１８２〜１８４５℃（分解
）。

例　　２４３ ４．５，６．７−テトラヒドロー５−　［［［４−（メ
チルスルホニル）フェニル〕７ミノ〕カルボニル）−５
−（フェニルメチル）−３Ｈ−’ｆミ／ゾ（４，５−ｃ
）ピリジン−６−カルボン酸。融点１８０〜１８１℃（
分解）。

例　　２４４ ４．５，６．７−テトラヒドロー３−（（４−二トロフ
ェニル）メチル）−５−Ｃ（フェニルアミノ）−カルボ
ニル〕−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ｌピリジン６−
カルボン酸。融点２４０〜２４２℃（分解）。

例　　２４５ ４．５，６．７−テトラヒドロー５−　（［（１−メチ
ルエチル）アミノコカルボニル〕−３−（フェニルメチ
ル）−３Ｈ−イミダゾｒ−４，５−ｃ）ピリジン−６−
カルボン酸。融点１８８〜１９０１１：（分解）。

例　　２４６ ５−ベンゾイル−４＋　５　＋　Ｏｒ　７−テトラヒド
ロー１−（フェニルメチル）−ｉａ−イミダゾ（４、５
−ｃ　）ピリジン−６−カルボン酸。融点２３６〜２３
８℃。

例　　２４７ １．４，６．７−テトラヒドロー１−（フェニルメチル
）−５Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ〕ピリジン−５，６−
ジカルボン酸−５−７二二ルメチルエステル。

融点１２３〜１２７℃。

例　　２４８ ４．５，６．７−テトラヒドロー５−（フェニルアセチ
ル）−ｔ−（フェニルメチル）−１１１１−イミダゾ（
４，５−ｃ）ピリジン−６−カルボン酸。融点２２１〜
２２３℃。

例　　２４９ ４．５，６．７−テトラヒドロー５−〔（メチルフェニ
ルアミノ）カルボニル）−１−（フェニルメチル）−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
。融点１９２〜１９５℃（分解）。

例　　２５０ ４．５．６．７−テトラヒドロー５−〔（メチルフェニ
ルアミノ）カルボニル）−１−（フェニルメチル）−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボ〉′
酸モノ塩酸塩。融点２０４〜２０６℃（分解）。

例　　２５１ ４．５，６．７−テトラヒドロー５−（１−オキソ−３
−フェニル−２−プロペニル）−１−（フェニルメチル
）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カル
ボン酸。融点２４２〜２４４℃。

例　　２５２ ４．５，６．７−テトラヒドロー１−（フェニルメチル
）−５−（フェノキシアセチル）−１Ｈ−イミダゾ［４
，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸。

融点２０５〜２０８℃。

例　　２５５ ５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒト１０−１−
（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−Ｃ）ピ
リジ／−６−カルボン酸。融点２２５〜２２７℃。

例　　２５４ ４．５，６．７−テトラヒドロー５−〔〔メチル（２−
フェニルエチル）アミノコカルボニル］　−１−（フェ
ニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，Ｓ−Ｃ：］］ピリ
ジンー６−カルボン酸融点１３４〜１３６℃。

例　　２５５ ４．５．６．７−テトラヒドロー５−〔〔メチル（フェ
ニルメチル）アミン〕カルボニル）−１−（フェニルメ
チル）−１Ｈ−イミダゾ［：４．５−ｃ］ピリジン−６
−カルボン酸。融点１７２〜１７４℃（分解）。

例　　２５６ ４．５，６．７−テトラヒドロー５−（１−オキソ−３
−フェニルプロピル）−１−（フェニルメチル）　−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ）ピリジン−６−カルボン酸
、融点２０５〜２０７℃。

例　　２５７ ５（（エチルフェニルアミノ）カルボニル〕−４，５，
６，７−テトラヒドロー１−（フェニルメチル）−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−（りピリジン−６−カルボン酸。

融点２０７〜２０９℃。

例　　２５８ ４．５，６．７−テトラヒドロー１−（フェニルメチル
）−５−［（フェニルメチル）スルホニル〕−１１（−
イミダゾ［４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融
点１９０〜１９２℃。

例　　２５９ ４．５，６．７−テトラヒドロー１−（フェニルメチル
）−５−〔（フェノキシアセチル−ＩＨ−イミダゾ（４
＊　５−ｃ　）ピリジン−６−カルボン酸。

融点２０５〜２０８℃。

例　　２６０ （ｓ）　−４，５，６，７−テトラヒドロー１−（フェ
ニルメチル）−５−［（フェニルメチル）スルホニル〕
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ａ）ピリジン−６−カルボ
ン酸メチルエステル。融点１２９〜１３１℃。

例　　２６１ ４．５，６．７−テトラヒドロー５−（２−メチル−１
−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル）−１−（フ
ェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ（４、５−ｃ　）ピリ
ジン−６−カルボン酸。融点１９０〜１９２℃。

例　　２６２ 仕）−４，５，６，７−テトラヒドロー５−（（４−メ
チルフェニル）スルホニル］−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボ
ン酸。融点２５９〜２６１℃。

例　　２６３ （Ｓ）　−１，４，６，７−テトラヒドロー６−（メト
キシカルボニル）−ｒ−オ＋／−１−（フェニルメチル
）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジン２５−ブタ
ン酸メチルエステル。融点１２５〜１２７℃。

例　　２６４ Ｃｓ−Ｏｌ、）：］　−］ａ、ｓ、ｓ、７−テト２ヒド
ロー５（１−、ｔＶ−ノー２．３−ｕフェニル−２−プ
ロペニル）−１−（フェニルメチル）　−１Ｈ−イミダ
７’［，４，５−ｃｌｌピリジン６−カルボ／酸。融点
２２５〜２３Ｇｔ：。

例　　２６５ （Ｓ）　−５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロー３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−Ｑ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル。融点
１５５〜１５７℃。

例　　２６６ （Ｓ）　−５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロー３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｃ］−ピリジン−６−カルボン酸。融点１２０〜１６
０℃。

例　　２６７ ５．４，６．７−テトラヒドロー５−（フェニルメチル
）−５Ｈ−イミダゾ（４、５−ｃ　）ピリジ７−５．６
−ジカルボン酸５−フェニルエステル。融点１７４〜１
７７℃（分解）。

例　　２６８ ４．５，６．７−テトラヒドロー５−（１−オキソ−３
−フェニル−２−プロペニル）−３−（フェニルメチル
）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ〕ビリジ７−６−カル
ボン酸モノ塩酸塩。融点２５４〜２５６℃。

最後に、式（りおよび（ＩＩ）の追加的な化合物を製造
する説明するために、以下に例を示す。

例　　２６９ ２−ベンゾイル−８ａ、９−ジヒドロ−７−（１−メチ
ルエチル）−（フェニルメチル）−１１−ジイミダゾい
、　５−ａ　：４’、　５’（１〕ピリジン−６、ｆｆ
４Ｈ。

７Ｈ）−ジオン トリメチルアミン（２，ｏ９ｙ）を、例５５の化合物０
．７Ｆ、ジメチルホルムアミド（５０ｍ）および塩化ベ
ンゾイル（２，９０ｆ　）の溶液に加える。

室温で２４時間後に、水を濁りが発生するまで温潤する
。分離した結晶を濾過しそしてメタノール（１０ｍ）お
よび水で洗浄して淡黄色の固体を得る。メタノール−塩
化メチレンから再結晶せしめて純粋な生成物３．５Ｏｆ
を得る。融点２１５〜２１７℃。

例　　２７０ ２−ベンゾイル−８ａ、９−ジヒドロ−７−フェニル−
３Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：４’、５’−ｄ〕ビリ
ジ。

ノー６．８（４Ｈ，７Ｈ）−ジオン。融点２１６〜２１
５℃。

例　　２７１ ８ａ、９−ジヒドロ−２−（４−ニトロベンゾイル）−
７−フェニル−３−（フェニルメチルノー３Ｈ−ジイミ
ダゾ（１，５−ａ二４″、５’−ｄ’：ｌピリジン−６
，８（４Ｈ，７Ｈ）−ジオン。融点２５０〜２３２℃。

例　　２７２ ８ａ、９−ジヒドロ−２−（４−メトキシベンゾイル）
−７−フエ２ニル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−ジ
イミダゾ［１、５−ａ　：　４’、　５’−ｄ　）ピリ
ジン−６，８（４Ｈ，７Ｈ）−ジオン。融点２００〜２
０１℃。

例　　２７３ ８ａ、９−ジヒＦロー７−（４−メトキシフェニル）−
１−（（！＋−メチルー４−ニトロフェニル）メチル）
−１Ｈ−ジイミダゾＣ１、５−ｃ　二４’、　５’−ａ
　］ピリジン−６，８（４Ｉ（，７Ｈ）−ジオンモノ塩
酸塩。融点２５８〜２６１℃（分解）。

例　　２７４ ２−ベンゾイル−４，５，６，７−テト２ヒドロ−５−
（［（１−メチルエチル）アミノコカルボニル」−１−
（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−Ｃ）ピ
リジン−６−カルボン酸例２６９からの生成物０．５ｆ
、メタノール（５０ｍ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（
１０ｄ）の＠油液を水蒸気浴上で１５分間加熱する。得
られた溶液を水浴中で冷却しそしてｌＮｍ１！！！（１
０ｆＲ１）で処理して生成物を沈殿させる。濾過および
湿ったケーキとメタノール（２ｄ）とのすりつぶしによ
って生成物を得る。融点１９２〜１９４℃（分解）。

例　　２７５ ２−ベンゾイル−４，５，６，７−テトラヒドロー５−
［（フェニルアミノ）カルボニル：ｌ−３−（フェニル
メチル）−３Ｈ−イミダゾ（４、５−ｃ　）ピリジン−
６−カルボン酸。融点１４０〜１４５℃（分解）。

例　　２７６ ２−ベンゾイル−４，５，６，７−テトラヒドロー５−
Ｃ（フェニルアミノ）カルボニル）−１−（フェニルメ
チル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ　）ピリジン−６
−カルボン酸。融点１８０〜１８３℃（分解）。

例　　２７７ ４．５，６．７−テトラヒドロー２−（４−メトキシベ
ンゾイル）−５４（フェニルアミノ）カルボニル）−３
−（フェニルメチル）−３■−イミダゾ［４，５−ｃ）
ピリジン−６−カルボン酸。

融点１７２〜１７４℃（分解）。

例　　２７８ （８）　−１，４，６，７−テトラヒドロー６−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｉ
Ｊ−フェニル−１−（フェニルメチル）−５Ｈ−イミダ
ゾ（４，５−ｃ）ピリジン−５−カルボキサミド （Ｓ）　−４，５，６，７−テトラヒドロー１−（フェ
ニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ（４、５−ｃ　）ピリジ
ン−６−カルボン酸メチルエステル２．７１およびテト
ラヒドロフラン５０−の混合物を窒素雰囲気下で０℃で
攪拌しそして水素化アルミニウムリチウムα６９を徐々
に加える。水浴を除去しそして反応混合物を１５時間攪
拌させる。混合物を、水０．６＋ｄ、１５（＋水酸化ナ
トリウム溶液０．６−および水１．７−で冷却しそして
１時間攪拌させる。懸濁液を濾過しそしてｐ液を濃縮し
て明るい黄色の固体としてアミノアルコールを得る。Ｔ
ＬＣ（Ｓｉ０２）１０チＭθＯＥ７（ＨＣｇ５　、Ｒｆ
識Ｕ、１５゜上記アミノアルコールα７ｆ％　ｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロライド０．９６Ｆ、イミダゾール
α４９ｆおよび乾燥ジメチルホルムアミド１５−の混合
物を、室温で１８時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、
酢醸エチルでうすめそして水で２度および飽和重炭酸す
）　ＩＪウムで２度洗浄する。有機層を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、次に濃縮する。残留物を、溶離
剤として２．５チメタノールおよびクロロホルムの混合
物を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィー処理によって精製する。所望のフラクションを合し
そして集めて油としてシリルエーテルを得る。ＴＬＣ（
Ｓｉ０２）１０　％　Ｍｅｏａ１０ＨＣｇ５　、　Ｒｔ
−０，５５゜ 上記シリルエーテルα６５ｆ、Ｎ−メチル、Ｎ−フェニ
ルカルバモイルクロライＶα３４ｆ、　　トリエチルア
ミン０．５６−および乾燥テトラヒドロフラン１０−の
混合物を、室温で２４時間攪拌する。反応混合物を、濾
過しそして濃縮する。

残留物を溶離剤として２チメタノールおよびクロロホル
ムの混合物を使用してシリカケ゛ル上で７ラツシユクロ
ｌトゲラフイー処理する。所望のフラクションを合しそ
して濃縮して油として（Ｓ）−１，４，６，７−テトラ
ヒドロー６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル
）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１−（フェニルメチル
）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ＯＪピリジン−５−カル
ボキサミ　ドを得る。ＴＩＣ（８１０２）１０％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨＣＱｓ　５Ｒｆ＝ａ、１５゜ 例　　２７９ （［３）　−１，４，６，７−テトラヒドロー６−（ヒ
ドロキシメチル）　−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１−
（フェニルメチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ〕ピ
リジン−５−カルボキサミド （ｓ）　−１，４，６，７−テト２ヒドロ−６−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ
−フェニル−１−（フェニルメチル）−５Ｈ−イミダゾ
（４、５−ｃ　）ピリジン−５−カルボキサミド５．８
０２およびアセトニトリル中の２チ弗化水素（アセトニ
トリル９６−を４８％弗化水素水溶液４ｄと混合するこ
とによって製造した）１００艷の混合物を、室温で１時
間攪拌する。

溶液を濃縮し、酢酸エチルでうすめそして飽和重炭酸す
）　＋７ウム溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過しそり、てａ縮乾個する。残留物を
溶離剤としてクロロホルム中の０〜２チメタノールを使
用してシリカケ゛ルフラッシュクロマトグラフイーによ
って精製する。所望のフラクションを濃縮して白色の固
体として（８）−１，４，６，７−テトラヒドロー６−
（ヒドロ−１１’ジメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニ
ル−１−（フェニルメチル）−５Ｈ−（ミド７’（、ａ
、５−ｃｌピリジン−５−カルボキサミＶを得る。

融点６５〜７５℃。

例　　２８０ （１３）　−５−（ジフェニルアセチル）　−１，４，
６，７−テトラヒドロ−１−（（４−メトヤシ−３−メ
チルフェニル）メチル）−１Ｈ−イミダソτ４．５−ｃ
〕ピリジン−６−メタノール 例２７８の操作に従って、ｔｉじめの工程において出発
物質として（Ｓ）　−４，５，６，７−テトラヒドｏ−
１−［：（’−メトキシー３−メチルフェニル）メチル
ゴー１■−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−カル
ボン酸メチルエステルを使用しそして第３工程において
ジフェニルアセチルクロライドでアシル化しそして例２
７９の操作後に脱シリル化せしめて所望の生成物を得る
。融点１６４〜１７０℃。

例２７８〜２８０に類似した方法を使用しそして前記式
（１）の化合物を製造する変形を使用して、以下の例は
、適当な相当する出発物質を使用して以下に示すような
式（１）の化合物を製造する。

例　　２８１ （１３）　−４，５，６，７−テトラヒドロー５−（フ
ェニルアセチル）−１−（フェニルメチル）−１Ｈイミ
ダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−メタノール。

融点１１９〜１２５℃。

例　　２８２ ４．５，６．７−テトラヒドロー５−（２−フェニルメ
チル）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ（４
，５−ｃ）ピリジン−６−メタノール。

ＴＬｃ（ｓｔｏ２）ａｒ　Ｏ，５（１：　４のｍｅｏａ
／ｃＨｃ１２３）。

例　　２８３ （Ｓ）　−５−［ビス（４−クロロフェニル）アセチル
）　−４，５，６，７−テトラヒｒロー１−［（３−メ
？ルー４−ニトローフェニル）メチルツー１Ｈ−イミダ
ゾ（４，５−０）ピリジン−６−メタノ−ル。融点１７
８〜１８５℃。

例　　２８４ （Ｓ）−５−（ジフェニルアセチル）　−４，５，６，
７−テトラヒドロー１−（（３−メチル−４−二トロフ
ェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダ７’［４，５−ｃ〕ピ
リジン−６−メタノール。融点１８７〜１９５℃。

例　　２８５ ＣＢ）　−１”　［［４−（ジメチルアミノ）−３−メ
チルフェニルコメチル）−ｓ−（ジフェニルアセチル）
　−４，５，６，７−テトラヒドローＩＨ−イミダゾ（
４，５−ｃ）ピリジン−６−メタノール。

融点１７８〜１８５℃。

例　　２８６ （Ｓ）　−１，４，６，７−テトラヒドロ−２−プロモ
ー６−（１−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−Ｎ
−メｆルーＮ−フェニル−１−（フェニルメチル）−５
Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ　］］ピリジンー５−カルボ
キサミ ドｓ）−１，４，６，７−テトラヒドロー６−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
フェニル−１−（フェニルメチル）−５Ｈ−イミダゾ［
４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド１．２３Ｆ
および塩化メチレン１０−の混合物を室温で攪拌しセし
てＮ−プロモサクシンイミド０．４５２を加える。反応
混合物を２０分攪拌しそして濃縮する。残留物を、溶離
剤として５０チ酢酸エチル−ヘキサン混合物を使用して
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ（−によって
精製する。所望のフラクションを合しそして濃縮して油
として所望の生成物を得る。

’ｒＬｃ（ｓｔｏ２）５　Ｑ％ｇｔｏｕｃ／ヘキサン、
Ｒｆ−０，３５例　　２８７ （８）　−１，４，６，７−テトラヒドロ−２−ブチル
−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フ二二
ルー１−（フェニルメチル）−５）１−イミダゾ（４，
５−ｃ）ピリジン−５−カルボキサミド（Ｓ）　−１，
４，６，７−テトラヒドロ−２−プロモー６−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシメチル）−Ｎ−）ｆルーＮ−
フェニル−１−（フェニルメチル）−５１（−イミダゾ
（４，５−（！］ピリジンー５−カルボキサミド（１６
４ｆおよびテトラヒドロアラン５−の混合物を、窒素雰
囲気下で一７８℃に冷却しそしてヘキサン中のｎ−ブチ
ルリチウムの２．３５Ｍ溶液０．４８−を５分にわたっ
て滴加する。溶液を１５分攪拌しそしてテトラヒドロ７
ラン１−中の沃化ｎ−ブチル０．１４Ｆの混合物を２分
にわたり滴加する。−７８℃で５０分攪拌した後、ドラ
イアイス−アセトン浴を除きそして反応混合物を一夜室
温に加温せしめる。溶液を濃縮し、酢酸エチルでうすめ
そして飽和重炭酸ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸
ブグネシウム上で乾燥し、テ過しそして濃縮する。残留
物を、溶離剤としてクロロホルム中の１〜４チメタノー
ルを使用してフラッシュクロマドグシフイーによって精
製しそして所望のフラクションを合しそして濃縮して油
として生成物を得る。

ＴｘＪｃ（ｓｔｏ２）　５　％　ＭｅＯｖＯＨＣＱｓ　
、Ｒｔ　−０，５゜Ｓ異性体の精製によって融点７０〜
７５℃を有する生成物を得る。

例　　２８８ （８）　−１，４，６，７−テトラヒドロー６−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−（ヒドロキ
シフェニルメチル）−１−（フェニルメチル）−Ｎ−メ
チル−Ｎ−フェニル−５［（−イミダゾ［４，５−ｃ）
ピリジン−５−カルボキサミド同じ出発物質および求を
子試薬としてベンズアルデヒドを使用して例２８７にの
べた操作の第１工程を使用して、所望の生成物を製造す
ることができる。ＴＬＯ（ＳｉＯ２）１０　％　ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨＣＱ５、Ｒｆセα６５゜ 例　　２８９ （日）−１，４，６，７−テトラヒドロー６−（ヒドロ
キシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１，２−ビ
ス（フェニルメチル）−５Ｈ−イミダゾ［ａ、Ｓ−Ｃ］
ピリジン−５−カルボキサミド（Ｓ）　−１，４，６，
７−テトラヒドロー６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシメチル）−２−（ヒドロキシフェニルメチル）−１
−（フェニルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−５
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ〕ピリジン−５−カルボキサ
ミド５．４ｆ、酢酸無水物１．１Ｆ、ジメチルアミノピ
リジン１．３３ｆ、ジイソプロピルエチルアミン１．４
ｆおよび塩化メチレン５０−の混合物を、室温で１５時
間攪拌する。溶液を濃縮し、酢酸エチルでうすめ、そし
て順次に水、飽和硫酸銅、水および飽和重炭酸ナトリウ
ムで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
ｐ遇しそして濃縮して油としてアセテートを得る。ＴＬ
Ｃ（ｓｔｏ２）　１０　％　ｗｅｏＪａａｃＱｓ、Ｒｔ
−Ｇ、！Ｍ。

アセテートを例２７９にのべた操作を使用して脱シリル
化してアルコールを得る。ＴＬｃ（ｓｉ０２）１０％Ｍ
１３０Ｈ／’ＣＨＣＱ　５　、Ｒｆ−α３５゜融点８０
〜８７℃。

アルコール１．５９、メタノール７５−および２０％パ
ラジウム／炭素触媒０．１２の混合物を、室温で５０　
ｐｓｉの初期圧で水素で７時間バール加圧装置中で処理
する。触媒を濾過によって除去しそしてＦ液を濃縮する
。残留物を溶離剤としてクロロホルム中の０〜３％メタ
ノールを使用して４■のシリカゲルプレート上のラジカ
ルクロマトグラフィーによって精製する。所望のフラク
ションを濃縮して白色の固体として生成物を得る。融点
８０〜８７℃。

例　　２９０ ＜８）　−１，４，６，７−−ｙトラヒトｏ−６−（ヒ
ｒｏ＋ジメチル）−２−（ヒドロキシフェニルメチル）
−１−（フェニルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル
−５Ｈ−イミダゾ（ａ、５−ｃ）ピリジン−５−カルボ
キサミド 出発物質として（８）　−１，４，６，ノーテトラヒド
ロ−６−（ｔ、−ブチルジメチルシリルオキシメチル）
−２−（ヒドロキシフェニルメチル）−１−（フェニル
メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フ二二ルー５Ｈ−イミグゾ
［４，５−ｃＪピリ’；７−５−カルボキサミドを使用
しそして例２７９にのべた操作によって、白色固体とし
て生成物を得る。

融点１０７〜１２０℃。

例　　２９１ （ｓ）　−１，４，６，７−テトラヒドロー６−（ヒド
ロキシメチル）−Ｎ、２−’）メチル−Ｎ−フェニル−
１−（フェニルメチル）−５Ｈ−イミダゾ（４，５−ａ
）ピリジン−５−カルボキサミド。融点１３０〜１３５
℃。

例　　２９２ １．４，６．７−テトラヒドロー２−〔ヒＶロキシー（
４−メトキシフェニル）メチル〕−６−（ヒドロキシメ
チル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１−（フェニルメ
チル）−５Ｈ−イミダゾ（４，５−ｅ）ピリジン−５−
カルボキサミド。融点１７５〜１８０℃。

例　　２９５ ２−プロモー８ａ、９−ジヒドロ−７−フェニル−１−
（フェニルメチル）−１Ｈ−ジイミダゾ（１，５−ａ：
４’、５’−４’）ピリジ７−６．８（４Ｅｉ、７Ｆり
一ジオン。

塩化メチレン中の臭素（１，６０２）の溶液を、塩化メ
チレン（１５０ｍＪ）中の例１５２の生成物１６９の攪
拌混合物に徐々に加える。得られた溶液を室温でイ時間
攪拌し、水（１５０ｍ）で洗浄し、乾燥（ｎｇｓｏ４）
　Ｌそして濃縮して２０−にする。酢酸エチル（５Ｃ１
ｄ）を添加して生成物の沈殿を得る。ジメチルホルムア
ミドエーテルカラ再結晶せしめて純粋な化合物を得る。

融点２６７〜２６９℃。

例　　２９４ ２−プロモー４．５，６．７−テトラヒドロー５−［（
フェニルアミノ）カルボニル］−１−（フェニルメチル
）−１Ｈ−イミダゾ（１、５−ａ　：４’、５’−ｄＬ
　］］ピリジンー６−カルボン駿融点２７０〜２７５℃
。

例　　２９５ ８ａ、９−ジヒドロ−７−フェニル−２，３−ビス（フ
ェニルメチル）−３Ｈ−ジイミタ７’［ｉ、５−ａ：４
’、５’−（１）ピリジン−６，８（４Ｈ，７）ｆ）−
ジオン。融点１８１〜１８２℃。

例　　２９６ ４．５．６．７−テト２ヒドロ−５−〔（フェニルアミ
ノ）カルボニル−２，３−ビス（フェニルメチル）−３
Ｈ−イミダソ゛（１、５−ａ　：４’、　５’−ｄ）ピ
リジン−６−カルボン酸。融点１５８〜１６０℃（分解
）。

特許出願人　　ワーナーーランバート・コンパニー化　
理　人　　弁理士　高　　木　　千　　嘉外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する化合物およびその薬学的に許容し得る塩基また
   は酸付加塩。 上記式中、 （１）■は単結合または二重結合であり、 （２）Ｒ＿１の中、１個は存在し、そして （ａ）４〜２０個の炭素のアルキル、 （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｙは０、１、２、３、４または５でありそして
   Ｒ′はシクロアルキル、ナフチ ル、ヘテロアリール、未置換の、または 低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロ メチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、 低級アシルオキシ、アミノ、Ｎ−低級モ ノアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−低級ジアルキ ルアミノ、低級チオアルキル、低級アル キルスルホニル、ニトロまたは▲数式、化学式、表等が
   あります▼ 〔式中、Ｒ＿１＿０は低級アルキル、未置換の、または
   低級アルキルにより置換されてい るフェニルまたは−ＮＨＲ＿１＿１（式中Ｒ＿１＿１は
   水素または低級アルキルである）である〕 からなる１〜５個好適には１〜３個の置 換分で置換されているフェニルであり、 そしてＲ”は水素、低級アルキル、シクロ アルキル、ナフチル、未置換の、または アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチ ル、アミノ、Ｎ−低級モノアルキルアミ ノ、Ｎ，Ｎ−低級ジアルキルアミノ、低級 チオアルキル、低級アルキルスルホニル またはニトロからなる１〜５個の置換分 好適には１〜３個の置換分で置換された フェニルである）であり） （５）Ｒ＿２は （ａ）水素、 （ｂ）ハロゲン、 （ｃ）低級アルキル、 （ｄ）Ｒ′−（ＣＨ＿２）−＿ｘ（式中、ｘは１、２、
   ３、４または５でありそしてＲ′は独立して前述し た通りである） （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ′
   は独立して前述した通りである）または （ｆ）Ｒ′−ＣＨ（ＯＨ）−（式中、Ｒ′は独立して前
   述した通りである）であり、 （４）Ｒ＿３は （ａ）Ｒ′−（ＣＨ＿２）−＿ｘ（式中、ｘおよびＲ′
   は独立して前述した通りである） （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′およびＹは独立して前述した 通りであり、そしてＲ″′は低級アルキル、シクロアル
   キル、ナフチル、未置換の、 またはアルキル、ハロゲン、トリフルオ ロメチル、アミノ、Ｎ−低級モノアルキ ルアミノ、Ｎ，Ｎ−低級ジアルキルアミノ、低級チオア
   ルキル、低級アルキルスルホ ニルまたはニトロからなる１〜５個の置 換分好適には１〜３個の置換分で置換さ れたフェニルである）、 （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿５は （ｉ）１〜１５個の炭素のアルキル、 （ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ′、Ｒ″およびｙは独立して前述した通りであ
   る）、 （ｉｖ）−（ＣＨ＝ＣＲ＿６）−Ｒ＿１（式中、Ｒ＿６
   は水素または低級アルキルでありそしてＲ＿１は前述し た通りである）、 （ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｙ、Ｒ′およびＲ＿６は独立して前述した通り
   である）、 （ｖｉ）Ｒ′−（ＣＨ＿２）−＿ｙ−Ｏ−（式中、ｙお
   よびＲ′は独立して前述した通りである）、 （ｖｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′、Ｒ″およびｙは独立して前述した通りで
   ある）である〕 （ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿５は独立して前述した通り好適にはＲ′−
   （ＣＨ＿２）−＿ｙ（式中、Ｒ′およびｙは独立して前
   述した通りである）である〕であ り、 （５）Ｒ＿４は、 （ａ）−ＣＨ＿２ＯＲ＿７（式中、Ｒ＿７は水素、低級
   アシル、低級アルキルである） （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿７は独立して前述した通りであり、そして
   Ｒ＿８は水素、低級アルキルまたはベンジルである）、 （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｄ）−Ｃ≡Ｎ、 （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿
   ９は水素、低級アルキルまたはベンジルである）であり
   、そして （６）ｎは０、１、２または３である、但し、Ｒ＿３が
   Ｒ′−（ＣＨ＿２）−＿ｘまたは▲数式、化学式、表等
   があります▼〔式中、Ｒ＿５はＲ′−（ＣＨ＿２）−＿
   ｙＯ−または▲数式、化学式、表等があります▼（式中
   、Ｒ′、Ｒ″、ｘおよびｙは前述した通りである）であ
   る〕である場合は、Ｒ＿９は水素であつてはならない。 ２）Ｒ＿２がＨであり、ｎが１または２であり、そして
   Ｒ＿３が▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
   式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿５は前述し
   た通りである）でありそしてＲ＿４が前述した通りであ
   る前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５）Ｒ＿３が▲数式、化学式、表等があります▼（式中
   、Ｒ＿５は前述した通りである）である前記特許請求の
   範囲第２項記載の化合物。 ４）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） を有する化合物およびその非毒性の薬学的に許容し得る
   塩基または酸付加塩。 上記式中、■は単結合または二重結合 であり、 （１）Ｒ＿ａの中、１個は存在しそして （ａ）水素、 （ｂ）１〜２０個の炭素のアルキル （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｙは、０、１、２、３、４または５でありそし
   てＲ′はシクロアルキル、ナフ チル、ヘテロアリール、未置換のまたは 低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロ メチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、 低級アシルオキシ、アミノ、Ｎ−低級モ ノアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−低級ジアルキ ルアミノ、低級チオアルキル、低級アル キルスルホニル、ニトロまたは▲数式、化学式、表等が
   あります▼ 〔式中、Ｒ＿１＿０は低級アルキル、未置換の、または
   低級アルキルにより置換されてい るフェニルまたは−ＮＨＲ＿１＿１（式中Ｒ＿１＿１は
   水素または低級アルキルである）である〕 からなる１〜５個好適には１〜３個の置 換分で置換されているフェニルであり、 そしてＲ”は水素、低級アルキル、シクロ アルキル、ナフチル、未置換の、または アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチ ル、アミノ、Ｎ−低級モノアルキルアミ ノ、Ｎ，Ｎ−低級ジアルキルアミノ、低級 チオアルキル、低級アルキルスルホニル またはニトロからなる１〜５個の置換分 好適には１〜５個の置換分で置換された フェニルである）であり、 （２）Ｚは酸素または硫黄であり、 （３）Ｒ＿２は （ａ）水素、 （ｂ）ハロゲン、 （ｃ）低級アルキル、 （ｄ）Ｒ′−（ＣＨ＿２）−＿ｘ（式中、ｘは１、２、
   ３、４または５でありそしてＲ′は独立して前述した 通りである） （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ′
   は独立して前述した通りである） （ｆ）Ｒ′−ＣＨ（ＯＨ）−（式中、Ｒ′は独立して前
   述した通りである） であり、 （４）Ｒは低級アルキル、ヘテロアリール、フェニルま
   たはベンジル（それぞれが未置換 の、または低級アルキル、ハロゲン、トリ フルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコ キシ、低級アシルオキシ、アミノ、Ｎ−低 級モノアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−低級ジアルキルアミノ
   、低級チオアルキル、低級アルキ ルスルホニルまたはニトロからなる１〜５ 個の置換分で置換されている）からなる群 から選択されたものである。 ５）Ｚが前述した通りでありそして、Ｒが３〜５個の炭
   素の有枝鎖状アルキル、または１、２または３個のメト
   キシ基によつて置換されたフェニルである前記特許請求
   の範囲第４項記載の化合物。 ６）薬学的に許容し得る担体と一緒にした式（ I ′）
   ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） の化合物およびその薬学的に許容し得る塩基または酸付
   加塩の抗高血圧的に有効な量からなる哺乳動物の高血圧
   を治療するための薬学的組成物。 式中、 （１）▲数式、化学式、表等があります▼は単一結合ま
   たは二重結合であり、（２）Ｒ＿１の中、１個は存在し
   、そして （ａ）４〜２０個の炭素のアルキル、 （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｙは０、１、２、３、４または５であり、Ｒ′
   はシクロアルキル、ナフチル、 ヘテロアリール、未置換の、または低級 アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチ ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級 アシルオキシ、アミノ、Ｎ−低級モノア ルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−低級ジアルキルア ミノ、低級チオアルキル、低級アルキル スルホニル、ニトロまたは▲数式、化学式、表等があり
   ます▼〔式 中、Ｒ＿１＿０は低級アルキル、未置換の、または低級
   アルキルによつて置換されてい るフェニルまたはＮＨＲ＿１＿１（式中、Ｒ＿１＿１は
   水素または低級アルキルである）である〕 からなる１〜５個好適には１〜３個の置 換分で置換されたフェニルであり、そし てＲ″は水素、低級アルキル、シクロアル キル、ナフチル、未置換の、またはアル キル、ハロゲン、トリフルオロメチル、 アミノ、Ｎ−低級モノアルキルアミノ、 Ｎ，Ｎ−低級ジアルキルアミノ、低級チオ アルキル、低級アルキルスルホニルまた はニトロからなる１〜５個の置換分好適 には１〜５個の置換分で置換されたフェ ニルである）であり、 （３）Ｒ＿２は （ａ）水素、 （ｂ）ハロゲン、 （ｃ）低級アルキル、 （ｄ）Ｒ′−（ＣＨ＿２）−＿ｘ（式中、ｘは１、２、
   ３、４または５でありそしてＲ′は独立して前述し た通りである） （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ′
   は独立して前述した通りである） （ｆ）Ｒ′−ＣＨ（ＯＨ）−（式中Ｒ′は独立して前述
   した通りである）であり、 （４）Ｒ＿３は （ａ）Ｒ′−（ＣＨ＿２）−＿ｘ（式中、ｘおよびＲ′
   は独立して前述した通りである） （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′およびｙは独立して前述した 通りであり、そしてＲ″′は低級アルキル、シクロアル
   キル、ナフチル、未置換の、 またはアルキル、ハロゲン、トリフルオ ロメチル、アミノ、Ｎ−低級モノアルキ ルアミノ、Ｎ，Ｎ−低級ジアルキルアミノ、低級チオア
   ルキル、低級アルキルスルホ ニルまたはニトロからなる１〜５個の置 換分好適には１〜３個の置換分で置換さ れたフェニルである） （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ｒ＿
   ５は （ｉ）１〜１５個の炭素のアルキル、 （ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′、Ｒ”およびｙは独立して前 述した通りである）、 （ｉｖ）−（ＣＨ＝ＣＲ＿６）−Ｒ＿１（式中、Ｒ＿６
   は水素または低級アルキルでありそしてＲ＿１は前述し た通りである）、 （ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｙ、Ｒ′およびＲ＿６は独立して前述した通り
   である）、 （ｖｉ）Ｒ′−（ＣＨ＿２）−＿ｙＯ−（式中、ｙおよ
   びＲ′は独立して前述した通りである）、 （ｖｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′、Ｒ″およびｙは独立して前 述した通りである）である〕、 （ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿５は独立して前述した通り好適にはＲ′−
   （ＣＨ＿２）−＿ｙ（式中、Ｒ′およびｙは独立して前
   述した通りである）である〕であ り、 （５）Ｒ＿４は （ａ）−ＣＨ＿２ＯＲ＿７（式中、Ｒ＿７は水素、低級
   アシル、低級アルキルである）、 （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿７は独立して前述した通りでありそしてＲ
   ＿８は水素、低級アルキルまたはベンジルである）、 （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｄ）−Ｃ≡Ｎ、 （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ′
   ＿９は水素、低級アルキルまたはベンジルである）であ
   り、そし て （６）ｎは０、１、２または３である。 ７）式（IIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） （式中、Ｚは酸素または硫黄であり、そしてＲ＿１＿１
   は３〜５個の炭素の有枝鎖状アルキルおよび置換された
   フェニルである）の化合物の抗高血圧的な有効な量およ
   び薬学的に許容し得る担体からなる哺乳動物の高血圧を
   治療するための薬学的組成物。 ８）Ｒ＿１＿１が３〜５個の炭素の有枝鎖状アルキルお
   よび１〜３個のメトキシ基によつて置換されたフェニル
   である前記特許請求の範囲第７項記載の組成物。 ９）前記特許請求の範囲第６項記載の組成物の抗高血圧
   的に有効な量を哺乳動物に投与することからなる哺乳動
   物の高血圧を治療する方法。 １０）前記特許請求の範囲第７項記載の組成物の抗高血
   圧的に有効な量を哺乳動物に投与することからなる哺乳
   動物の高血圧を治療する方法。