JPH0228162A - 縮合ピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分ユ 本発明は抗腫瘍剤として有用な新規縮合ピリミノン誘導
体およびその製造法に関する。

従来の技術 葉酸は、生体内におけるギ酸やホルムアルデヒドなどに
由来するＣＩ小単位運搬体として、核酸生合成系、アミ
ノ酸・ペプチド代謝系およびメタン生成系などの各種酵
素反応の補酵素の役割を担っている。特に、核酸生合成
系においては、２つの経路すなわちプリン合成系並びに
チミジン合成系におけるホルミル化反応に必須である。

通常、葉酸がその生物活性を発揮するには、２段階に還
元を受は活性補酵素型に変換されなくてはならない。

その第２段階を支配する酵素（ジヒドロ葉酸還元酵素）
と強く結合し、ジヒドロ葉酸からテトラヒドロ葉酸への
還元を抑制する薬物としてアメソフテリン（メソトレキ
サート・ＭＴＸ）およびその周辺化合物が知られている
。これら薬物はＤＮＡ合成に障害を与え、結果として細
胞死を招来する薬剤であるため抗腫瘍４ｊとして開発さ
れ、現在臨床的に重要な地位を占めている。一方、これ
ら薬物と異なって、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害を示さず
、プリン生合成機構の初期段階に関与するグリシンアミ
ド　リボヌクレオチド　トランスホルミラーゼ阻害を主
な作用機序とするテトラヒドロアミンプテリン系抗腫瘍
剤（５，Ｉ　Ｏ−ジブアザ−５，６゜７．８−テトラヒ
ドロアミ／プテリン：ＤＤＡＴＨＦ）も報告されている
。［ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリイ（
Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｒ　　ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅ
ｍｉｓＬｒｙ）２８，９１４（１９８５）］発明が解決
しようとする課題 現在、癌の治療に関して種々の研究がなされているが、
特に、新しい作用機序にもとづく、より効果の優れかつ
癌細胞に高選択性を有する薬剤の開発が待ち望まれてい
る。葉酸に対する拮抗を作用機序とした抗腫瘍剤、たと
えばＭＴＸは、現在、臨床上で使用されているが、比較
的毒性が強くかつ固形癌にあまり効果がないなど、充分
満足すべき治療結果が得られていない。また、この種の
薬剤による癌細胞の耐性獲得も大きな問題である。

課題を解決するための手段 本発明者らは、上記事情に鑑み、鋭意研究を積み重ねた
結果、トリメチレン鎖を有する新規縮合ビＩＪ　ミジン
誘導体が腫瘍細胞に対して選択毒性の高い優れた抗腫瘍
作用を示すことを見い出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、 （１）一般式（１） ピリジン環またはベンゼン環を、Ｘはアミノ基またはヒ
ドロキシ基を、Ｒ’、Ｒ′、Ｒ３およびＲ′は同一また
は異なって水素、フッ素または低級アルキルを、−〇〇
ＯＲ’および−ＣＯＯＲ”はそれぞれエステル化されて
いてもよいカルボキシル基を示す。コで表される化合物
またはその塩。

（２）一般式（■） ［式中、■環、Ｘ、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ３およびＲ４は前記
と同意義を有する。］で表される化合物またはそのカル
ボキシル基における反応性誘導体と、一般式［式中、■
環はそれぞれ水素化されていてもよい［式中、−ＣＯＯ
Ｒ５および−ＣＯＯＲ’は前記と同意義を何する。］で
表される化合物とを反応させることを特徴とする化合物
（１）の製造法、（３）−殺減（■） ［式中、Ａ環、　Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ３およびＲ４は前
記と同意義を有し、−ＣＯＯＲ？はエステル化されてい
てもよいカルボキシル基を示す。］で表される化合物ま
たはその塩、および （４）化合物（１）またはその塩を含有してなる抗腫瘍
剤に関する。

上記式中、Ｘがヒドロキン基である場合、化合物（＋）
、（１１）、および（■）はそれらの互変異性体との平
衡混合物として存在することが出来る。下記に、互変異
性可能な部分構造式を掲げ、それらの間の平衡関係を示
す。

表示の便宜上、本明細書全般にわたって、ヒドロキシ型
が記載されそれらに十目当する命名法が採用されている
が、いずれの場合においても互変異性体であるオキソ体
をも含むものとする。

また、本発明化合物（＋）には複数の不整中心の存在が
可能であるが、グルタミン酸に由来する側鎖の不整炭素
原子の絶対配置が５（Ｌ）である以外、その他の不整中
心の絶対配置はＳ、Ｒ５あるいＲ３の混合物いずれであ
ってもよい。この場合、複数のジアステレオアイソマー
が存在するが必要とあれば通常の分離精製手段により容
易に分離することが出来る。このようにして分離するこ
とが出来る上記総てのジアステレオアイソマーは本発明
の範囲内に属する。

前記式中、■環で示される水素化されていてもよいピリ
ジン環としては、ピリジン環またはテトラヒドロピリジ
ン環が挙げられる。■環で示される水素化されて℃・で
もよいベンゼン環としては、ベンゼン環、シクロヘキセ
ン環および１．３シクロヘキサジエン環が挙げられる。

なお、■環としては水素化されていてもよいピリジン環
、とりわけテトラヒドロピリジン環が好ましい。

前記式中、Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ’およびＲ４で示される
低級アルキル基としては、炭素数１ないし３のアルキル
基（例、メチル、エチル、プロピル、１ｓｏ−プロピル
基）が挙げられる。

Ｃ０ＯＲ’、−ＣＯＯＲ’および−ＣＯＯＲフで示され
るエステル化されていてもよいカルボキシル基における
エステル化されたカルボキシル基としては、炭素数１な
いし５の低級アルキル、置換基を有していてもよいベン
ジルまたは置換基を有していてもよいフェニル等により
エステル化されたカルボキシル基が挙げられる。

該低級アルキルとしては、たとえばメチル、エチル、プ
ロピル、１ｓｏ−７’口ビル、ｎ−ブチル、１ｓｏ−ブ
チル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、１ｓｏ−ペンチル、５ｅｃ−ペンチル、ｎｅ。

−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル等が、装置ｍ基を有し
ていてもよいベンジルとしては、ベンジル、ニトロベン
ジル、メトキンベンジル等が、また該置換基を有してい
てもよいフェニルとしては、フェニル、ニトロフェニル
、メトキシフェニル等が挙ケられる。

前記（１）式中、ＲＩ、　Ｒ聾、　Ｒ’、　Ｒａ、　Ｒ
’およびＲ８は水素、Ｘはアミ７基であることが特に好
ましい。

また、式（１）、　（■）、（１’Ｖ）で表される化合
物の部分構造式 において■環が水素化されていてもよいピリジン環であ
る場合、Ｒ’はその５位に、トリメチレン鎖を伴う側鎖
は６位に位置するのが好ましい。

化合物（１）は、式（［［［）で表されるグルタミン酸
誘導体を式（ｎ）で表されるカルボン酸またはそのカル
ボキシル基における反応性誘導体でアシル化することに
より得られる。上記アシル化の手段としては、たとえば
化合物（１）をカルボジイミド類の存在下に化合物（Ｉ
Ｉ）でアシル化する方法が挙げられる。化合物（１）の
化合物（ＩＩ）に対する使用量は一般に約１−２０モル
当量であり、好ましくは約１−５モル当量である。カル
ボジイミド類は、化合物（ｎ）に対して、一般に約１−
２５モル当量使用、好ましくは約１−５モル当量使用す
ればよい。該カルボジイミド類としては、ジシクロへキ
シルカルボジイミドが実用上好ましく、その他のカルボ
ジイミド類、たとえばジフェニルカルボジイミド、ジー
０−トリルカルボジイミド、ジ−ｐ−トリルカルボジイ
ミド、ジ〜Ｌｅｒｔ−ブチルカルボジイミド、１−シク
ロへキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイ
ミド、■−シクロへキシル−３−（４−ジエチルアミノ
シクロヘキシル）カルボジイミド、１−エチル−３−（
２−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミドおよびｌ
−エチル−３（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジ
イミドなどを用いてもよい。本アシル化反応は、適宜の
溶媒の存在下に実施するのが好ましく、該溶媒としては
、たとえば、エステル類（例、酢酸エチル）、エーテル
類（Ｌ　ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム）、
ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素）、ニトリル類（例、アセトニトリル）
、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレン
）、ニトロメタン、ピリジン。

ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキンド、ヘキサ
メチルホスホルアミド、スルホランまたはそれらの適宜
の混合溶媒などが使用される。本反応は、通常、ｐＨ約
２ないし１４、好ましくはｐＨ約６ないし９の範囲で、
約−１０°Ｃからその反応溶媒の沸点程度（約１００　
’Ｃまで）、好ましくは約０ないし５０℃の範囲の反応
温度で、約１ないし１００時間反応させて実施し得る。

本アシル化反応は、アシル化を促進しうる触媒を用いる
ことにより更に有利に進行させる事ができる。このよう
な触媒としては、たとえば、塩基触媒、酸触媒などが挙
げられる。かかる塩基触媒としては、たとえば三級アミ
ン（例、トリエチルアミン等の脂肪族三級アミン；ピリ
ジン、α−２β−またはγ−ピコリン、２，６−ルチジ
ン、４−ジメチルアミンピリジン、４−（１−ピロリジ
ニル）ピリジン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン
等の芳香族三級アミン）、があげられ、酸触媒としては
、たとえばルイス酸［例、無水塩化亜鉛、無水塩化アル
ミニウム（ＡρＣ１ｇ）、無水塩化第二鉄、四塩化チタ
ン（ＴｉＣＲ，）、四塩化銀（Ｓ　ｎＣＱ４’）、五塩
化７７ｆ−モア、塩化コバルト、塩化第二銅、三フッ化
ホウ素エーテラート等］、無機強酸（例、硫酸、過塩素
酸、塩化水素。

臭化水素等）、有機強酸（例、ベンゼンスルホン酸。

ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、　トＩＪ
クロロ酢酸等）、酸性イオン交換樹脂（例、ポリスチレ
ンスルホン酸）などがあげられる。上記触媒の中でも、
４−ジメチルアミノピリジンまたは４（ｌ−ピロリジニ
ル）ピリジンなどが好ましい場合が多い。触媒の使用量
はアシル化を促進しうる触媒量程度がよく、通常化合物
（Ｉ［）に対して約０゜０ｌ−１ｏモル当量、好ましく
は約ｏ、ｉ−ｔモル当量である。カルボン酸のカルボキ
シル基における反応性誘導体を用いるアシル化の手段と
しては、たとえば、カルボン酸（ｎ）の酸ハライド（例
、フルオライド、クロライド、ブロマイド、アイオダイ
ド）、酸無水物（例、無水ヨード酢酸、無水イソ酪酸）
、低級モノアルキル炭酸エステル（例、モノメチル炭酸
エステル、モノエチル炭酸エステル、モノプロピル炭酸
エステル、モノ１ｓｏ−プロピル炭酸エステル、モノブ
チル炭酸エステル、モノ１ｓｏ−ブチル炭酸エステル、
モ／　５ｅｅ−ブチル炭酸エステル。

モノｔｅｒｔ−ブチル炭酸エステル）との混酸無水物。

活性エステル（例、シアノメチルエステル、カルボエト
キシメチルエステル、メト牛ジメチルエステルフェニル
エステル、０−ニトロフェニルエステル、ｐ−ニトロフ
ェニルエステル、ｐ−カルボメトキシフェニルエステル
、ｐ−シア／フェニルエステル。

チオフェニルエステル）、酸アチド、リン酸ジエステル
（例、ジメチルホスフェート、ジエチルホスフェート、
ジベンジルホスフェート、ジフェニルホスフェート）と
の混酸無水物、亜リン酸ジエステル（例、ジメチルホス
ファイト、ジエチルホスファイト、ジベンジルホスファ
イト　ジフェニルホスファイト）との混酸無水物などが
挙げられる。この反応性誘導体を用いたアシル化反応に
おいて、溶媒、触媒、および反応温度などは、前記カル
ボジイミド類の存在下に行うアシル化反応の場合と同様
である。

なお、化合物（１）のうち、τＣ０ＯＲ’および−Ｃ○
○Ｒ６がカルボキシル基である化合物（１−１）を製造
する場合は、化合物（ＩＩ［）のうち−〇〇〇Ｒ’およ
び−Ｃ○○Ｒ６がエステル化されたカルボキシルである
化合物を化合物（Ｉｌ）と反応させた後、自体公知の分
解反応あるいは接触還元反応に付し脱エステルするのが
好ましい。

該分解反応としては、たとえば、塩基性条件下における
加水分解反応（Ａ法）、酸性条件下における加水分解反
応（Ｂ−１法）、酸性非水条件下における分解反応（Ｂ
−２法）などが挙げられる。Ａ法において用いられる塩
基としては、たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキ７ド、ナトリウムブトキシド、カリウムブトキ
シドなどの金属アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸
（ＩＪリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどの
金属水酸化物、アンモニア、トリエチルアミン、ピリジ
ンなどのアミン類が挙げられ、Ｂ−１法において用いら
れる酸としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
硝酸、リン酸などの鉱酸、トリフルオロ酢酸、トリクロ
ロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸などの有機
酸が挙げられる。Ｂ−２法において用いられる触媒とし
ては、たとえば、塩化水素１臭化水素、過塩素酸、硫酸
、硝酸、リン酸などの鉱酸、トリフルオロ酢酸、トリク
ロロ酢酸。

メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、カンファースルホン酸などの有機酸、無水
塩化亜鉛、無水塩化アルミニウム（ｉＣＩ２．）、無水
塩化第二鉄、四塩化チタン（ＴｉＣ（！４）四塩化錫（
ＳｎＣ（！−）、五塩化アンチモン、塩化コバルト、塩
化第二銅、三フッ化ホウ素エーテラートなどのルイス酸
が挙げられる。分解反応は、いずれの場合も、適宜な溶
媒中、約０°Ｃからその溶媒の沸点、好ましくは約１０
−８０℃の範囲で、３０分間ないし２日間反応する事に
より行われる。反応溶媒としては、Ａ法およびＢ−１法
の場合、たとえば、水、メタノール、エタ／−ル、プロ
パツール、ブタノール、エチレングリコール、メトキシ
エタノール、エトキシエタノール、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、モノグリム、ジグリム、ピリジン。

ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホ
ランまたはそれらの適宜な混合物が使用され、Ｂ−２法
の場合には、たとえば、酢酸エチル、ジメチルエーテル
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、モノグリム、ジグリム、ジクロロメタベクロロホルム
、四塩化炭素、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、
牛シレン、ニトロメタン。

ピリジンまたはそれらの適宜の混合溶媒が使用される。

該接触還元反応（Ｃ法）としては、適宜な溶媒を用いて
約−４０℃からその反応溶媒の沸点、より好ましくは約
０−５０°Ｃの範囲の温度で実施される。使用される溶
媒としては、水、アルコール類（Ｌ　メタノール、エタ
ノール、プロパツール＋ｉｓ。

プロパツール、ブチルアルコール、５ｅｃ−ブチルアル
コール、　Ｌｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリ
コール、メトキシエタノール、エトキシエタノール）、
酢酸エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチル）、エー
テル類（Ｍ、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム
）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン）、ピリジン、ジメチルホルムアミド、並びにそれら
の適宜の混合溶媒が挙げられる。接触還元の触媒として
は、例えば、パラジウム、白金、ロジウム、ラネーニッ
ケルなどが用いられる。この際、微量の酢酸、トリフル
オロ酢酸、塩酸、硫酸などを添加すると反応を有利に進
行させることもできる。

いずれの反応によって化合物（１−１）へ誘導するかは
一〇〇ＯＲ’および一〇〇ＯＲ’の性質によっても異な
るが、通常、−ＣＯＯＲ５および−Ｃ０ＯＲ’がメチル
、エチル、プロピル、ブチル、５ｅｅ−ブチル、フェニ
ルあるいは置換フェニル基によりエステル化されたカル
ボキシル基のときはＡ法また＋１Ｂ−１法、−ＣＯＯＲ
’ｉよび−ＣＯＯＲ’が１ｓｏ−プロピルあるいはｔｅ
ｒｔ−ブチル基により工ステル化されたカルボキシル基
のときはＢ−２法、また、ベンジル基あるいは置換ベン
ジル基によりエステル化されたカルボキシル基のときは
Ｂ−２法またはＣ法が有利に適用される。

なお、−ＣＯＯＲ’および一〇〇ＯＲ’が異なる場合は
、上記Ａ法、Ｂ−１法５Ｂ−２法およびＣ法を適宜組合
せればよい。

次に原料化合物（■）および（ＩＩＩ）の！２造法につ
いて説明する。

化合物（ＩＩ）は、Ａ環が水素化されていてもよいピリ
ジン環の場合、たとえば次に示す反応工程により製造し
うる。

化合物（Ｖ） （以下余白） 上記工程中、Ｘ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”およびＲ゛は前記と
同意義を有し、しはバロゲン原子（例、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子）、ヒトａキシ基から容易に誘導され
得る脱離可能な基（例、メタンスルホニルオキシ基、ベ
ンゼンスルホニルオキン基、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ基、トリフルオロメタンスルホニル基）またはカル
ボン酸エステル（例、アセトキシ、ベンゾイルオキシ基
）を、Ｙは水素またはハロゲン原子（例、フッ素、塩素
、臭素。

ヨウ素等）を、Ｚは酸素原子または硫黄原子を、−ＣＯ
ＯＲ７′はエステル化されたカルボキシル基を、Ｒ６お
よびＲＩＧはそれぞれ、炭素数１ないし４の低級アルキ
ル基（例、メチル、エチル、プロピル、１ｓｏ−プロピ
ル、ブチル、　５ｅｃ−ブチル、　Ｌｅｒｔ−ブチル等
双ベンジル基または置換ベンジル基（例、ｐ−ニトロベ
ンジル、ｐ−メト牛７ベンジル等）、フェニル基または
置換フェニル基（ｆｔ’ｌｌ、ｐ−ニトロフェニル、ｐ
−メト牛ジフェニル等）を、Ｒ９は上述の炭素数１ない
し４の低級アルキル基、ベンジル基または置換ベンジル
基を示す。

なお、−ＣＯＯＲ７′で示されるエステル化されたカル
ボキシル基としては−ＣＯＯＲ′で示されるエステル化
されていてもよいカルボキシル基におけるエステル化さ
れたカルボキシル基と同様のものが挙げられる。

以下、上記工程について詳しく説明する。

第１工程 化合物（Ｖ）と化合物（Ｖｌ）とを縮合反応（アルドー
ル反応、ウィテノヒ反応、あるいはレフォルマトスキー
反応）に付し、ついで水素雰囲気上接触還元に付すと化
合物（■）が得られる。

該縮合反応として、アルドール反応を使用する場合、用
いる塩基触媒としては、例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどの
金属水酸化物、ナトリウムメトキンド、ナトリウムエト
キシド、カリウム　ｔｅｒｔ−ブトキンドなどの金属ア
ルコール類、ナトリウムアミド　リチウムジイソプロピ
ルアミドなどの金属アミド、水素化すトリウム、水素化
カリウムなどの金属水素化物、フェニルリチウム、ブチ
ルリチウムなどの有機金属化合物、トリエチルアミン、
ピリジン、α−２β−またはγ−ピコリン、２゜６−ル
チジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−（ｌ−ピロ
リジニル）ピリジン、ジメチルアニリン。

ジエチルアニリンなどのアミン類が挙げられ、酸触媒と
しては、例えば塩酸、硫酸、硝酸９リン酸、ホウ酸など
の鉱酸、シュウ酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホンｒｔ？、ｐ−１ル
エンスルホン酸、カンファースルホン酸などの有機酸が
挙げられる。また、公知の方法［Ｅｉ−ｉｃｈｉ　Ｎｅ
ｇｉｓｈｉ、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ　ｉｎ　
ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｊ、ｈｅｓｉｓ　　ｖｏｌ、　ｌ
、　Ｊｏｈｎ　　Ｗｉｌｅｙ＆５ｏｎｓ、　ＮｅｗＹｏ
ｒｋ、　Ｃｈ：ｃｈｅｓＬｅｒ、Ｂｒ：５ｂａｎａ、　
ＴｒｏｎＬｏ（１９８０）コに従って、ケトン体からシ
リルエノールエーテル体に導き、ルイス酸［例、無水塩
化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化第二鉄、四塩
化チタン、四塩化用、五塩化アンチモン、塩化コバルト
、塩化第二銅、三）／化ホウ素エーテラート等］の存在
下、アルデヒドまたはその等価体との縮合反応に付すか
、或は、ケトン体をアミン類（例、トリエチルアミン、
ピリジン、α−１β−またはγ−ピコリン２．６−ルチ
ジン、４−ジメチルアミノピリジン４−（１−ピロリジ
ニル）ビリンン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン
）の存在下、金属トリフラート（例、ジアルキルホウ素
スズ（■）トリフラート）で処理し二／ラードに変換し
た後、アルデヒドまたはその等価体との縮合反応に付す
事によっても実施し得る。縮合反応は、適宜な溶媒中、
約１００’ｃからその溶媒の沸点、好ましくは約７８−
１００℃の範囲で、１分間ないし３日間反応する事によ
り行われる。反応溶媒としては、例えば、水、ｌα体ア
ンモニア、アルコール類（例、メタノール、エタノール
プロパノール１Ｓｏ−プロパツール、フチルアルコール
、５ｅｃ−ブチルアルコール、　ｔｅｒｔ−ブチルアル
コール、エチレングリコール、メトキシエタノール、エ
ト本／エタノール）、エーテルｆｆ１（Ｌ　ジメチルエ
ーテル、ジエチルエーテルテトラヒドロフラン　ジオキ
サン、モノグリム、ジグリム）、ハロゲン化炭化水素（
例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、脂
肪族炭化水素（例、ペンタン９へ牛サン１ヘプタン）、
芳香Ｈ炭化水素（Ｌベンゼン、トルエン、牛／レン）、
ジメチルホルムアミド　ジメチルスルホキンド、ヘキサ
メチルホスホルアミドスルホランまたはそれらの適宜の
混合溶媒が使用される。縮合反応として、ウィテノヒ反
応を使用する場合、用いる試薬としては、例えば、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸
化バリウムなどの金属水酸化物、ナトリウムメトキシド
、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒＬ−ブトキシ
ドなどの金属アルフキシト、ナトリウムアミド、リチウ
ムジイソプロピルアミドなどの金属アミド、水素化ナト
リウム、水素化カリウムなどの金属水素化物、フェニル
リチウム、ブチルリチウムなどの有機金属化合物、トリ
エチルアミン、ピリジン、α−１βまたはγ−ピコリン
、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノビリジ７．４
−（１−ピロリジニル）ピリジン、ジメチルアニリン、
ジエチルアニリンなどのアミン類が挙げられる。反応は
、適宜な溶媒中、約−２０°Ｃからその溶媒の沸点、好
ましくは約０−１５０°Ｃの範囲で、１分間ないし１０
日間反応する事により行われる。反応溶媒としては、例
えば、液体アンモニア、アルコールｆｆｌ　（例、メタ
ノール、エタ／−ルウプロパツール、１ＳＯ−プロパツ
ール、フチルアルコール、５ｅｃ−ブチルγルコールｔ
ｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール、メト
キ／エタ／−ル、エト牛／エタノール）、エーテル類（
例、ジメチルエーテル、；エチルエーテルテトラヒドロ
フラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム）、脂肪族
炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン）、芳香
族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキ７ド、ヘキサメ
チルホスホルアミド。

スルホランまたはそれらの適宜の混合溶媒が使用される
。また、縮合反応として、レフオルマドスキー反応を用
いて縮合する事も出来る。レフオルマドスキー反応にお
いて、用いる試薬としては、例えば、亜鉛、マグネ／ウ
ム、アルミニウム、スズなどが挙げられ、反応自体は、
適宜な溶媒中、約＝２０°Ｃからその溶媒の沸点、好ま
しくは約０１５０　’Ｃの範囲で、３０分間ないし３日
間反応する事により行われる。反応溶媒としては、例え
ば、エーテルｌ（Ｌ　ジメチルエーテル、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、
ジグリム）、脂肪族炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン
、ヘプタン）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン）またはそれらの適宜の混合溶媒が使用さ
れる。更に、引き続いて行われる接触還元においては、
反応条件として、化合物（１）（７）　−ＣＯＯＲ’お
よび一〇〇ｏＲ＠の脱エステル反応（Ｃ法）で用いられ
る条件がそのまま有利に準用される。

第２工程 化合物（■）の活性メチレン基部分（カルボン酸エステ
ルのα位）にＣ１単位のアルデヒド等価基を導入する工
程である。アルデヒド等価基としては、−ＣＨ（ＯＣＨ
３）、、　ＣＨ（ＯＣＨｔＣＨ３Ｌ、ＣＨ（Ｓ　ＣＨＪ
ｔ、　−ＣＨ（○ＣＨ、Ｃ、＋（、）、などが挙げられ
、これらは相当するオルツギ酸エステル、オルソチオギ
酸エステルなどから自体公知の方法により公知の試薬を
用いて容易に製造する事が出来る。

第３工程： 第２工程で得られた化合物（■）は、ヒドリド（例、リ
チウムボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、リチウ
ムシアノボロヒドリド、リチウムアルミナムヒドリド、
ジイソブチルアルミナムヒドリド）による還元反応に付
し、アルコール体（ＩＸ；Ｒ’は水素原子）へと導くこ
とができる。還元反応に際しては、Ｒ７／とＲ”の間に
ヒドリドのカルボニル基に対する反応性の差異（選択性
）が生じる様にＲ７１とＲ６を選択することが望ましい
。還元反応は適宜な溶媒を用いて約−４０℃からその反
応溶媒の沸点、より好ましくは約０〜５０℃の範囲の温
度範囲で行われる。使用される溶媒としては、水、アル
コール類（例、メタノール、エタノール。

プロパツール、１ｓｏ−プロパツール、ブチルアルコー
ル、　５ｅｃ−ブチルアルコール、　ｔｅｒｔ−ブチル
アルコール、エチレングリコール、メトキシエタノール
。

エトキンエタノール）、酢酸エステル類（例、酢酸メチ
ル、酢酸エチル）、エーテル類＜例、ジメチルエーテル
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン。

ジオキサン、モノグリム、ジグリム）、芳香族炭化水素
（例、ベンゼン、トルエン、十／レン）、ビリンン、ジ
メチルホルムアミド並びにそれらの適宜の混合溶媒が挙
げられる。使用される還元試薬の量は、肢還元体に対し
て、約１−１００倍モル程度、通常、約２−２０倍モル
程度が好都合に用いられる。また、化合物（ＩＸ：Ｒ’
は水素原子）を化合物（■、Ｒ１は前記で定義した低級
アルキル基）に変換する場合、例えば、つぎに示す様な
工程により実施し得る。

すなわち、化合物（ＩＸ、Ｒ１は水素原子）を酸化しア
ルデヒド体（ＸＩ［Ｉ）とした後、増炭反応を行い相当
する化合物（ＩＸ：Ｒ’は低級アルキル基）へ誘導する
方法である。アルデヒド体への酸化反応は自体公知の方
法により公知の試薬を用いて実施し得る。

増炭反応は有機金属試薬（例、グリニヤール試薬アルキ
ルリチウム試薬、アルキル亜鉛試薬など）を用いた反応
が有利であり、この反応も自体公知の条件ならびに方法
により実施し得る。

第４工程： 第３工程で得られたアルコール体（ＩＩ）のヒドロキ７
基は、自体公知の方法であるハロゲン化反応、ア／ル化
反応、あるいはスルホニル化反応により容易に目的上す
る脱離基に変換する事ができる。

第５工程： 第４工程で得られた化合物（Ｘ）は、塩基性の条件下、
マロノニトリルあるいは式［Ｎ　Ｃ−ＣＨｔＣＯＯＲ”
、式中ＲＩＧは前記と同意義を有する］で示されるシア
ノ酢酸エステルとの縮合反応により化合物（刈）とする
ことが出来る。使用する塩基、溶媒、反応条件などは自
体公知の方法が採用され得る。

第６エ程： 化合物（ＸＩ）を、グアニジンで処理するとシアノ基あ
るいはエステル残基と反応し、ついで閉環・環化を起こ
し、新たにピリミジン環が形成される。

閉環の際、塩基性条件下で行うと反応を有利に進行させ
る事もできる。用いられる塩基としては、例えば、ナト
リウムメトキンド、ナトリウムエトキシド１．リウムｔ
ｅｒＬ−ブトキシドなどの金属アルコキシドがあげられ
る。反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパツール。

Ｌｅｒｔ−ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホ
ルアミドなどがあり、反応温度は約０−１５０°Ｃ１好
ましくは約２Ｏ−１００°Ｃ１また、反応時間は約１−
２４時間である。

第７エ程： 第６エ程で得られた化合物（ＸＩ）において、エステル
残基［−ＣＯＯＲ”］を脱エステル反応に付し、ついで
保護されたアルデヒド等価基［−ＣＨ（Ｚ　Ｒ”）ｔ］
ノ保護基［ＺＲ”］を除去すると、通常、自動的に部分
酸化を受けたカルボン酸（ＩＩ−１）が得られる。脱エ
ステル反応は、化合物（１）のエステル残基［−ＣＯＯ
Ｒ５および−ＣＯＯＲ・］の際に適用した脱エステル反
応［Ａ法、Ｂ−１法、Ｂ−２法およびＣ法］がそのまま
準用できる。アルデヒド等価基の保護基［ＺＲ”］の除
去については自体公知の方法に従って実施し得る。これ
らの脱エステル反応とアルデヒド等価基の保護基除去反
応はいずれを先に行ってもよい。

第８工程： 第７エ程で得られた化合物（ＩＴ−１）を、水素雰囲気
下接触還元に付すとテトラヒドロ体（ｎ−２）が得られ
る。該接触還元反応の反応条件としては、化合物（Ｊ）
の−ＣＯＯＲ５および−ＣＯＯＲ’の脱エステル反応（
Ｃ法）で用いられる条件がそのまま有利に準用される。

前記式（１）において、Ａ環がテトラヒドロピリジン環
である化合物（１−２）は、化合物（Ｒ２）と化合物（
［）を縮合反応に付すことにより得られるが、式（＋）
においてＡ環がピリジン環である化合物（１−１）を水
素雰囲気下、接触還元反応に付すことにより得る方がよ
り好ましい。

該接触還元反応の反応条件としては、化合物（１）の−
ＣＯＯＲ５および−Ｃ０ｏＲ＠の脱エステル反応（Ｃ法
）で用いられる条件がそのまま適用され得る。

さらに、化合物（［［）は、Ａ環が水素化されていても
よいベンゼン環の場合、たとえば次に示す反応工程によ
り製造しうる。

（Ｘ■） 上記工程中、Ｒ’、　Ｒ宜、Ｒ’、Ｒ’およびＲ７′は
前記と同意義を有し、Ｒ１１は水酸基の保護基、たとえ
ば低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、１
ｓｏ−プロピル、ブチル、　８１１１ｅ−ブチル、　ｔ
ｅｒｔ−ブチル等）、ベンジル基または置換ベンジル基
（例、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ
−クロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ジフェニルメ
チル、トリチル等）、トリ置換シリル基（例、トリメチ
ルンリル、トリエチル／リル、１ｓｏ−プロビルジメチ
ルシリル、　ｔｃｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフ
ェニルメチルジメチルシリル、　Ｌｅｒｔ−ブチルジフ
ェニルシリルメチルジー１ｓｏ−プロピルシリル、メチ
ルジーＬｅｒｔ−ブチルシリル、トリベンジルンリル、
トリキシリルシリル、トリー１Ｓｏ−プロピルシリル、
トリフェニルシリル等）、メトキシメチル基イソプロピ
ルオキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒ
ドルフラニル基などを示す。

なお、−ＣＯＯＲ７′で示されるエステル化されたカル
ボキシル基としては−ＣＯＯＲ’で示されるエステル化
されていてもよいカルボキシル基におけるエステル化さ
れたカルボキシル基と同様のものが挙げられる。

以下、上記工程について詳しく説明する。

第９工程： 常法により合成された化合物（ＸＩ’／）と化合物（Ｘ
Ｖ）とをウィテッヒ反応に付し縮合すると化合物（Ｘ’
ｌｌｌ＋）が得られる。ウィテッヒ反応の反応条件は第
１工程で用いられる条件がそのまま適用される。

第１０工程： 化合物（Ｘ　Ｖｌ）における水酸基の保護基Ｒ１１は、
自体公知の方法により公知の試薬を用いて容易に脱保護
し得る。［Ｊ、　Ｆ、　Ｗ、　Ｍｃｏｍｉｃ、プロテク
ティブ・グループス・イン・オルガニック・ケミストリ
ー（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　
　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、　　Ｐｌｅｎ
ｕｍ　　　Ｐｒｅｓｓ、　　Ｌｏｎｄｏｎ　　　ａｎｄ
　　　ＮｅｗＹｏｒｋ　（１９７３）参照］ 第１１工程： 第１Ｏ工程で得られた化合物（Ｘ■）は、還元反応に付
すことにより、容易に化合物（Ｘ■）に変換することが
出来る。還元反応は、通常、水素雰囲気下、触媒（例、
ニッケル、パラジウム、プラチナム、ロジュウム等）を
添加した接触還元が有利に実施される。接触還元におけ
る反応条件は化合物（１）の−ＣＯＯＲ５および−ＣＯ
ＯＲ”の脱エステル反応（Ｃ法）で用いられる条件がそ
のまま有利に準用される。なお、第１Ｏ工程と第１１工
程はいずれの工程を先に実施してもよく、それぞれ対応
する目的物が得られ、最終的には化合物（Ｘ■）へと変
換することが出来る。

第１２工程： 第１１工程で得られた化合物（Ｘ■）は、自体公知の方
法により公知の試薬を用いて容易にケトン体（ＸＩＸ）
へと変換することが出来る。

第１３工程： 化ｎ（ＸＩＸ）を、ジシアンジアミドで加熱処理すると
環化反応が起こり、縮合ピリジン環を形成し、化合物（
ＸＸ）が得られる。この場合、反応温度は＋　００−３
００°Ｃ１好ましくは＋５０２５０　’Ｃ１また、反応
時間は１−２４時間が適当である。

第１４工程： 第１３工程で得られるエステル体（ＸＸ）を脱エステル
反応に付すとカルボン酸（ＩＩ−３）が得られる。脱エ
ステル反応は、第７エ程で用いられる方法がそのまま準
用され得る。

第１５工程： 第１２工程で得られる化合物（ＸＩＸ）において、常法
に従い、オキソ基のα位を活性化しエトキ７カルボニル
基を導入すると化合物（ＸＸＩ）が得られる。

第１６エ程： 化合物（ＸＸＩ）を、グアニジンで処理するとオキソ基
およびエステル残基と反応し、閉環・環化を起こし、新
たに縮合ピリミジン環が形成される。

反応条件は第６エ程で用いられる条件がそのまま適用さ
れる。また、必要とあれば、自体公知の方法により公知
の試薬を用いて脱水素することにより、Ａ環を芳香環に
変換することも出来る。

第１７エ程。

第１６エ程で得られるエステル体（ＸＸＩＩ）を脱エス
テル化に付すとカルボン酸（［［−４）が得られる。脱
エステル反応は、第７エ程で用いられる方法がそのまま
準用され得る。

また、必要とあれば、第１３．１４．１６．１７エ程に
おいて自体公知の方法により公知の試薬を用いて脱水素
することによりＡ環を芳香環に変換することもできるが
、該変換は上記第１３または１６エ程で行なうことが好
ましい。

なお、上記第１工程から第１７エ程、および原料化合物
（Ｉ　ｌ）の製造などにおいて使用される反応、試薬な
らびに反応条件などに関しては、次に掲げる文献におい
て公知であり詳細に解説されている。［Ｊ、　Ｆ、　Ｗ
、　Ｍｃｏｍｉｎｅ、プロテクテイブ・グループス・イ
ン・オルガニック・ケミストリー（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ　　　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　　　Ｏｒｇａｎｉｃ　
　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　　、Ｐｌｅｎｃ＋ａ＋　　
Ｐｒｅｓｓ、　Ｌｏｎｄｏｎ　　ａｎｄ　　Ｎｅｗ　　
Ｙｏｒｋ（１９７３）］、［パイン・ヘンドリクソン・
ハモンド、有機化学（第４版）［＋　］−［＋１］　、
公用書店（１９８２）］および［Ｍ、　Ｆｉｅｓｅｒ　
　ａｎｄ　　Ｌ、Ｆｉｅｓｅｒ、　リエージエント・フ
ォア・オルガニック・シンセンス第１１０巻（Ｒｅａｇ
ｅｎＬｓ　　ｆａｒ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　５ｙｎｔｈ
ｅｓｉｓｖｏ１．１−１０）、Ｗｉｌｅｙ−１ｎＬｅｒ
ｓｃｉｅｎｃｅ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ。

Ｌｏｎｄｏｎ、　５ｙｄｎｅｙ　　ａｎｄ　　Ｔｏｒｏ
ｎｔｏ　（１，９６９＋９８２）］ また、これらの工程により製造される本発明化合物また
はその中間体は通常の分離精製手段、例えば濃縮、溶媒
抽出、クロマトグラフィー、再結晶などにより、反応混
合物から単離することができる。

本発明化合物（１）の塩としては、薬学的に許容され得
るアルカリ金属、アルカリ土類金属、非毒性金属、アン
モニウムおよび置換アンモニウム、例えば、ナトリウム
、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、ア
ルミニウム、亜鉛、アンモニウム、トリメチルアンモニ
ウム、トリエチルアンモニウム、トリエタノールアンモ
ニウム、ピリジニウム、置換ピリジニウムなどの塩があ
げられる。

作−囲 本発明における化合物（１）は、マウス腫瘍細胞株系（
Ｐ２Ｓ５、Ｌ　　１２］、０．Ｌ　　５１７８Ｙ、Ｂ　
　１６ｍｅｌａｎｏｍａ、　Ｍｅｔｈ＾、Ｌｅｖｉｓ　
Ｌｕｎｇ　Ｃａｒｃｉｎｏｍａ。

Ｓ　　１８０　ｓａｒｃｏｍａ、　Ｅｒｈｌｉｃｈ　Ｃ
ａｒｃｉｎｏｍａ、　Ｃｏ１ｏｎ３８）、およびヒト腫
瘍細胞株系（ＨＬ６０、Ｌｕ６５）に対して優れた抗腫
瘍効果を示すとともに、温血動物が保有する腫瘍［例、
黒色腫（ｍｅｌａｎｏｍａ）、肉腫（ｓａｒｃｏｍａ）
、肥満細胞腫（＋＊ａｓｔｏｃｙｔｏｍａ）、癌腫（ｃ
ａｒｃｉｎｏｍａ）、新生物（ｎｅｏｐｌａｓｉａ）な
ど］を縮小させる作用、並びに腫瘍を保有する温血動物
の生存期間を延長する作用を有する。

以下に、本発明における化合物（１）の薬理効果を示す
実験結果について記載する。

後述する実施例１１および１２で得られる化合物のＨＬ
−６０およびＨＥＬに対する増殖抑制効果（Ｉ　Ｃｓ。

）を下記方法により測定した。

（１）ヒト白血病細胞ＨＬ−６０（２Ｘ　Ｉ　０５個／
ｄ）を、本発明化合物を含むＧＩＴ培地（和光純薬）に
懸濁し、９６穴マイクロウエルプレートに各式０２ｄず
つ接種した。３７°Ｃ１５％ｃｏ、の条件下で６８時間
静置培養し、ｌμＣｉの［３Ｈ］チミジン（５Ｃｉ／　
ＩＩｒｃｏｌ）を加え、更に４時間培養を続けた。

細胞内へのチミジンの取り込みを測定するため、酸不溶
性画分をグラスフィルターに捕集し、その放射活性を液
体シンチレー７ヨンカウンターにて測定した。細胞内へ
取り込まれる放射活性を無処理対照群の５０％に減少さ
せるのに要した薬物の濃度をその化合物のＩＣ，。値と
（、て求めた。

（２）ヒト胎児正常肺繊維芽細胞ＨＥＬ（ＩＸＩＯ’個
／ｄ）をＭＥＭ培地（日本クロロ・ラボラトリーズ）に
懸濁し、９６穴マイクロウエルプレートに各六〇、ｌｄ
ずつ接種した６３７℃、５％ＣＯ２の条件下で２４時間
静置培養した後、本発明化合物を含むＭＥＭ培地を加え
、引き続き７２時間培養した。培地を１μｇ／ｄのＭＴ
Ｔ（同口化学）を含む培地と交換し１０％５ＤＳ（和光
純薬）を加え、更に一夜培養した後、５９０ｎｍの吸光
度をマルチスキャン（タイターチック社）にて測定した
。無処理対照群と比較してＩＣ，。値を決定した。得ら
れた結果を第１表に示す。

供試化合物　　　　ＨＬ−６０ＨＥＬ 上記実験結果から明らかなごとく、化合物（Ｉ）または
その塩は、ヒト骨髄性白血病細胞ｆ（Ｌ　−６０に対し
て優れた細胞増殖抑制効果を示すとともにヒト胎児正常
肺繊維芽細胞ＨＥＬに対してはほとんど細胞毒性を示さ
ない。このように、本発明化合物（１）またはその塩は
、低毒性でかつ顕著な抗腫瘍作用を有する。従って、化
合物（１）またはその塩を含有する製剤は、温血動物と
りわけ削孔動物（例、ヒト、マウス、ラット、ネコ、イ
ヌ、ウサキなど）の腫瘍の治療を目的とした抗腫瘍剤と
して用いることが出来る。

抗腫瘍剤として用いる場合、化合物（１）またはその塩
を、それ自体あるいは通常用いられる方法により薬理学
的に許容されうる担体、賦形剤、希釈剤などを使用して
、例えば、粉末、顆粒１錠剤。

カプセル剤、坐剤２注射剤などの剤形として、経口的ま
たは非経口的に投与し得る。投与量は、対象動物、疾患
、症状、化合物の種類、投与経路などにより異なるが、
例えば、経口投与の場合は本発明化合物として上記温血
動物に１日当たり約１゜０−５０ｍｇ／ｋｇ体重であり
、非経口投与の場合は１日当たり約１．０　２０ｍｇ／
ｋｇである。

注射剤としての投与方法としては、筋肉内注射、腹腔内
注射、皮下注射、静脈注射などが挙げられる。

上記製剤化は、自体公知の方法に従って行われる。上記
経口製剤、例えば、錠剤を製造する際には、結合剤（例
、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、マクロゴールなど）、崩壊剤（例、
デンプン、カルボキシメチルセルロースカル／ラムナト
）、滑沢１＋１（（’ＡＩ、ステアリン酸マグネシウム
、タルクなど）などを適宜配きすることが出来る。

また、非経口製剤、例えば、注射剤を製造する際には、
等張化剤（例、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マン
ニトール、塩化ナトリウムなど）、防ＩＩ　？＋　（例
、ベンジルアルコール、クロロブタノール、パラオキシ
安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸メチルなど）、緩
衝液（例、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液など
）などを適宜配合することが出来る。

錠剤の製造の具体例としては、例えば１錠当たりの使用
量として本発明化合物約１−０　５０＋ｎｇ、乳糖１０
０−５００ｍｇ、コーンスターチ約５０−１００　ｍｇ
、ヒドロキンプロピルセルロース約５−２０＋ｇを常法
により混合し、顆粒化し、コーンスターチおよびステア
リン酸マグネシウムと混和後、打錠して、１錠約１００
−５００　ｍｇ、直径約３１０ｍ１１の錠剤とする。ま
た、この錠剤を１錠当たりの使用量として、ヒドロ牛／
プロピルメチルセルロースフタレート（約１０　２０＋
Ｒｇ）とヒマ／油（約０．５−２ｍｇ）とを濃度約５−
１０％となるように溶解したアセトン−エタノール混液
を用いて、コーティングすることにより腸溶性の被覆錠
とすることも出来る。

注射剤の調製の具体例としては、例えば、１アンプル当
たりの使用量として、本発明化合物のナトリウム塩約５
．０−５０ｍｇを約２ｄの生理食塩水に溶解したものを
アンプルに注入した後密封をし、これを約１１０’Ｃで
約３０分間熱滅菌するか、あるいは約ＩＱ−４０ｍｇの
マンニトールまたはソルビトールを約２〆の滅菌した蒸
留水にとかしたものをアンプルに注入し、これを凍結乾
燥して封をすることによっても調整することができる。

凍結乾燥した化合物の使用に際しては、該アンプルを開
封し、例えば生理食塩水に化合物の濃度が約１．０−２
０ｍｇ／ｍとなるように溶解した溶液とし、皮下、静脈
または筋肉内に投与する注射剤とすることができる。

大流！ 以下に参考例と実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。なお、本発明はこれらにより限定されるものではな
い。

参考例１ ５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル
］ペンタン酸メチルの製造ニ ア　ルコ７Ｔｆ囲気下、乾ｆｉｔｅｒｔ−ブチルアルコ
ール（８２０〆）にカリウム（２５ｇ）を加え、３時間
加熱還流し完全に溶解した。２０℃に冷却しエーテル（
３００ｄ）を加えた後、クロトン酸メチル（６３，９３
ｇ）と４−ホルミル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１，
０ｇ）のＬｅｒｔ−ブチル７　）Ｌｔ　ニア　−ＪＬｉ
　−ｆ−−ｆル溶液（２：ｌ、３００ｄ）を内〆、！！
　ｌ　ＯｏＣに保ぢながらゆっくり加えた。同温度で２
時間撹拌後、冷却しつつ１規定硫酸水素カリウム水溶液
（７５（Ｍ）を加えてｐＨ４に調整した。エーテルで抽
出し、水ついで飽和食塩水で洗浄した後、減圧下に溶媒
を留去した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｄ）に
溶解し５％　ｐｄ−Ｃ（１５ｇ：エンゲルハルト社製）
を加えて、水素圧４　ｋｇ／　ｃｔａ”条件下、室温で
３時間激しく撹拌した。触媒を濾去し、減圧下溶媒を留
去後、残渣に乾燥メタノール（２００ｄ）、４−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノ）ビリジ７（３０ｍｇ）、ジクロロ
メタン（２５０ｄりを加え、ついで１，３ジシクロへキ
／ルカルポジイミド（１３２ｇ）のジクロロメタン溶液
（２５０ｄ）をＯｏＣでゆっくり滴下した。室温で１８
時間撹拌した後、０°Ｃに冷却ｌ７、酢酸（３０〆）を
加えてＯｏＣで３０分間、室温で３０分間撹拌した。生
じた沈澱物を濾去し、濾液を減圧下濃縮乾固後、残渣に
酢酸エチノ喧１００ｄ）を加え０°Ｃで２時間放置し、
再び生じた沈澱物を濾去した。濾液を減圧下に濃縮し、
残渣をカラムクロマトグラフィー（担体：／す力ゲル。

５００ｇ、エーテル−へ牛サン、１：１５→１：５）で
精製すると目的物（５９，７ｇ）が得られた。

Ｂｐ、１４５−１５５℃１０．２−０．：３＋ｍ１１ｇ
。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）：　２９８０．２９５０．１７４０
．１７１２．１６０５ｃｍＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）δ
：　１．４０−１．７５（４Ｈ，Ｉｍ）、　　Ｉ。

５５（９Ｈ，ｓ）、　２．１５−２．４５（２Ｈ，ｍ）
、　２．５０−２．７５（２１１゜ｍ）、　３．６２（
３Ｈ，ｓ）、　７．１６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　
７．８５（ＩＩ。

ｄ、　Ｊ　＝　８１１ｚ） 堡考例２ ５　　［４（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル
）−２−（ジメトキンメチル）ペンタン酸メチルのうり
造。

アルコン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（８３５ｇ）
のテトラヒドロフラン溶液 ℃でブチルリチウム（８２，５ｍｍｏｌ）のへ牛サン溶
液（５１，６ｄ）を加え１０分間撹拌した。−７８°Ｃ
に冷却後、参考例１の化合物（２１，９３ｇ）のテトラ
ヒドロフラン溶液（５０ｄ）を３０分間かけて滴下した
。

さらに３０分間撹拌した後、クロロトリメチルシラン（
１５ｄ）をすばやく加えた。２時間かけて室温に昇温後
、溶媒を留去し、さらに乾燥トルエン（３０Ｘ１２Ｘ２
）を加えてクロロトリメチル７ランを減圧上共沸により
完全に留去した。残渣に乾燥トルエン（３０ｄ）を加え
、不溶物を濾去した後、減圧下溶媒を留去して中間体の
ケテンノリルアセタールを得た。塩化第一スズ（２，８
４ｇ）およびトリフェニルメチルクロリド（４，］、８
８ｇをアルゴン雰囲気下ジクロロメタン（１５０ｄ）に
懸濁させ、７８℃で上ｌ己ケテンシリルアセクール酸メ
チル（９．５５ｇ）のジクロロメタン溶液（５０ｄ）を
ゆっ（り加えた。この途中反応液の鮮やかな黄色が消え
たところで四塩化チタン（１．５ｄ）を加えた。−７８
°Ｃで３０分間撹拌した後、反応液を０．５規定炭酸水
素ナトＩＪウム水溶液（１５０ｄ）に加え室温で３０分
間撹拌、生じた沈澱物を濾去し、濾液をジクロロメタン
で抽出した。抽出液を無水硫酸すｌ−　’Ｊウムで乾燥
し、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマ
トグラフィー（担体・ンリカゲル、２００ｇ、酢酸エチ
ル−へ牛サンｌ、１２→１：８）で精製すると目的物（
１１゜Ｏｇ）か得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）：　２９４０．　１７４０．　１７
１５．　１６０８ｃｍＨ−Ｎ　Ｍ　ｌで（ＣＤＣ１，）
δ：　ｌ、　４Ｏ−１８５（４１１，ｍ）１．５７（９
１１，ｓ）、　２．４５−２．９０（３１１，ｍ）、　
３．３０（３１１，ｓ）３．３３（３１ｆ、ｓ）、　３
．６！］（３１１，ｓ）、　４．４８（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ
＝８１１ｚ）７、２０（２１１，ｄ、　Ｊ　−＝　８１
１ｚ）、　７．８８（２１１，ｄ；　Ｊ　＝　８１１ｚ
）。

参考例３ ４−［、ｉ（ジメトキ／メチル）−５−ヒドロキノペン
チル］安息香酸Ｌｅｒｔ−ブチルの製造：アルゴン雰囲
気下、参考例２の化合物（］　１１．８ｇのエーテル溶
液（５０ｍ）に０°Ｃで水素化ホウ素リチウム（９８０
ｉｇ）を加え、すぐに室温に昇温し、終夜撹拌した。反
応液にＯ′Ｃでメタノール（７０ｄ）を加え、３０分間
撹拌後、氷水（ＩＯｄ）および１規定硫酸水素カリウム
水溶液を加えてｐＨ６に調整した。エーテルで抽出し、
水つづいて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸す）　ＩＪウ
ムで乾燥した。

減圧上溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（担体シリカゲル、２００ｇ、酢酸エチル−へ
牛サン、ｌ：３）で精製すると目的物（７９８ｇ）が得
られた。

ｌ　Ｒ（Ｎｅａｔ）：　３４５０．２９２５．１７０７
．１６０４ｃｍ”’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｉ　３）
δ　１．２０−１．９５（５Ｈ，ｍ）１．６０（９Ｈ，
ｓ）、　２．３３（２１１，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　２．
４０（ＩＩＩ、ｂｒｓ）３．３５（３１１，ｓ）、　３
．ＬＩ（３１１，ｓ）、　３．５０−３．７３（２１１
，ｍ）。

４．２７（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　７．２］（２
ｔ１．ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）、　７．９０（２１１，ｄ、
　Ｊ　＝　８１１ｚ） 参考例４ １−［／ｌ−（ジメトキシメチル）−５−（メチルスル
ホニルオキシ）ベンチノ四安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの
製造 参考例３の化合物（７，９８ｇ）をピリジン−ジクロロ
メタン混液（１：ｌ、４０〆）に溶解し、−１５℃でメ
タンスルホニルクロリド（３，２４ｇ）を加えた後、直
ちに０°Ｃに昇温し、２時間撹拌後、減圧下に溶媒を留
去し、得られた残渣にエーテル（１５ｉ）とトリエチル
アミン（４７６ｍｇ）を加え３分間撹拌した。エーテル
層を水、飽和硫酸銅水溶液、飽和食塩水で順次６し浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧上溶媒を留去す
ると目的物（９，８３ｇ）が得られた。

ｌ　Ｒ（Ｎｅａｔ）：　２９４０．　１７１４．　１６
０ｇ、　　１３７０．　１１８０ｍ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　１．３０−１．８０（
５＋１．羨）、■。

６３（９１１，ｓ）、　２．６８（２１１，ｔ、　Ｊ　
＝　７１１２１３．００（３Ｈ，ｓ）３、４３（６１１
，ｓ）、　４．２０−４．３５（３ｔＬ　ｍ）、　７．
２６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８）１ｚン、　　　７．９３（
２１１，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）参ち一例５ ７　１、’４　　（ｔｅｒＬ−ブトキノカルボニル）フ
エニＣ−２−ノア／−４−（ジメトキ／メチル）へブタ
／酸エチルの製造 アルゴン雰囲気下カリウムｔｅｒＬ−ブト牛／ド（１０
，６０ｇ）およびヨウ化ナトリウム（３，５４ｇ）のテ
トラヒドロフランジ濁液（ｉｏｏｎ）に０°Ｃで／アノ
酢酸エチル（ｉｏ、６８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液
（５０ｄ）とヘキサメチルホスホルアミド（２５ｄ）を
滴下した。室温で５分間撹拌した後、この溶液に参考例
４の化合物（９，８３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（
５０〆）を加えた。２．５時間加熱還流後、室温まで冷
却し反応液を氷水に圧加し、１規定硫酸水素カリウム水
溶液でｐＨ６に調整した。エーテルで抽出し、水ついで
飽打丁食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧上溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（担体、／リカゲル、２５０ｇ、酢酸エチル−
へ牛サン、１７）で精製すると目的物（７，５２ｇ）が
得られた。

＋　Ｒ（Ｎｅａｔ）：　２９８０．　２９４０．　２２
４５．　１７４８．　１７１３゜６９７ｃｍ ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ３）δ　１．２０−２．２０
（７１Ｌ　ｍ）、　　１３０（３ｔＬｄ、Ｊ＝７１１ｚ
）、　　１．６０（９１１，ｓ）、　　２．６６（２１
１，ｔ、Ｊ−７１１ｚ）、　　３．３０−３．４０（６
１１，ｍ）、　　３．６３−４．１０（ＩＩｌ、　ｍ）
４、１５（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ　＝　３１１ｚ）、　　
４．２３（２１１，Ｌ、　Ｊ　＝　７１１ｚ）、　７．
２３（２ＩＩ、　ｄ、　Ｊ　＝　８１１ｚ）、　　７．
９３（２＋１．　ｄ、　Ｊ　＝　８１１ｚ）参考例６ ４−Ｃ５−（２，６−−ジアミノー４−とドロ牛ンピリ
ミノンー５−イル）−４−（ノメトキンメチル）ペンチ
ルコ安息香酸Ｌｅｒｔ−ブチルの製造：アルゴン雰囲気
下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３，８９ｇ）および
グアニジン塩酸塩（１，９９ｇ）のＬｅｒｔ−ブチルア
ルコール溶液（３０〆）に参考Ｍ５の化合物（７，５２
ｇ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液（３Ｍりを加え
、３．５時間加熱還ｉｆｆ、　した。

反応液に酢酸（８３４ｍｇ）および水（５０ｄ）を加え
、クロロホルム−テトラヒドロフラン（１１）混液で抽
出した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を／Ｊラム
クａマドグラフｒ−（担体・ンリカゲル２４０ｇ、ジク
ロロメタン−エタノール１０・１）でｔ＋’！　５２す
ると目的物（５，１４ｇ）が得られた。

ｌ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３３５０．２９３０　１７１０．
　１６２０．　１４９７１４５ｃ１ｃｍ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ　１．１０−２．００（５
ｔｌ、　ｍ）、　　１５６（９１１，ｓ）、　２．１０
−２．４０（２１１，ｍ）、　２．５８（２Ｈ，ｂｒｔ
、Ｊ７１１２）、　３．３３（３１１，ｓ）、　３．３
８（３Ｈ，ｓ）、　４．１２（Ｉｌｌ、　ｄＪ＝４１１
ｚ）、　５．０３（２１＋、ｂｒｓ）、　５．７０（２
！Ｉ、ｂｒｓ）、　７．１８（２１＋、　ｄ、　Ｊ　＝
　８Ｈｚ）、　７．７８（２４ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）
。

参考例７ ４−１６．６−ジ／アノ−４−（ジメトキシメチル）へ
キシル］安ｑ香酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：アルコン雰
囲気下、水素化ナトリウム（３，００ｇ）およびヨウ化
ナトリウム（３，７５ｇ）のツメチルスルホキノド懸濁
液（１５並）に水冷しつつマロノニトリル＜８．２６ｇ
）のジメチルスルホキンド溶液（１ｉＭ）を滴下した。

室温で１５分間撹拌したのち参考例４の化合物（ｉｏ、
４１ｇ）のジメチルスルホキンド溶液（ＩＦＭりを加え
６０’Ｃで５時間加熱後、室温まで冷却した。反応液を
氷水にＩＪ［ｌえ、］規定硫酸水素カリウム水溶液でｐ
Ｈ６に調整し、エーテルで抽出して得られた有機層を水
、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をカラムクロ
マトグラフィー（担体゛シリカゲル、３００ｇ、酢酸エ
チル−ヘキサン１．８）で精さソし目的物（６゜９７ｇ
）を得た。

［Ｒ（Ｎｅａｔ）：　２９４８．２２５５．　１７１５
．　１６０５ｃｍＨＮＭ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ３）δ：　１
．１５−２．５０（７１１，ｍ）、　１６０（９１１，
ｓ）、　２．６７（２１１，ｔ、　Ｊ　＝　７１１ｚ）
、　　３．３６（３１１，ｓ）、　　３゜４０（３Ｈ，
ｓ）、　　４．１３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　　４
．３２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝　１ｏｌｌｚ、６Ｈｚ）、　
　７．２０（２１１，ｄ、Ｊ４１１ｚ）、　　７．９０
（２１＋、ｄ、Ｊ＝３１１ｚ） 参考例８ ４−Ｃ５−（２，４、６−ト１ノアミ／ピリミジン５−
イル）−１ｉ（ジメトキ／メチル）ペンチル］安息香酸
Ｌｅｒｔ−ブチルの製造 参考例７の化合物（６６３ｍｇ）を参考例６と同様の反
応に付し、目的物（６４８ｍｇ）を得た。

ｌ　Ｒ（Ｋ　Ｓｒ）：　３４８０．３３９０．３２００
．２９４０．　１７１０゜１６０４、　１５７０．　１
４３０ｃｍＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ　１．３０−２
．００（５１１，ｍ）、１６０（９Ｈ，ｓ）、　２．０
５−２．４３（２１１，ｍ）、　２．４３−２．７７（
２１１゜ｍ）、　３．３４（３Ｈ，ｓ）、　　３．３９
（３Ｈ，ｓ）、　４．１５（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝３１１ｚ
）、　４．４７（２１１，ｂｒｑ）、　４．６２（４Ｈ
，ｂｒｓ）、　７．１８（２１１，ｄＪ　＝　８ｔｌｚ
）、　７．８８（２！ｌ、　ｄ、　Ｊ　＝　８１１ｚ）
参考例９ １１−Ｃ４−（ジメトキシメチル）−５−オキソペンチ
ル１安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造オキザリルクロリ
ド（５５８ｍｇ）のジクロロメタン溶液（］０ｔ１２）
に−５０℃でジメチルスルホキノド（６６８ｍｇ）のジ
クロロメタン溶液（２ｄ）を加え、２分間撹拌した。得
られた反応液に９行例３の化合物（１，３５４ｇ）のジ
クロロメタ／溶液（５ｄ）を加え、１５分間撹拌し、さ
らにトリエチルアミン（２，８ｄ）を滴下した。５分間
撹拌した後、３０分間で室温まで昇温し、水（２０ｍ）
を加えジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、減圧下溶媒を留去１−で得られた残渣を
カラムクロマトグラフィー（担体　／す力ゲル、２０ｇ
、酢酸エチル−へキサン１５）で精ｑ２すると［］的物
（１，２７ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　２９７５．２９４０．　１７２
７．　１７０８．１６０４Ｈ−Ｎ〜１Ｒ（ＣＤＣ１３）
δ　１．４０−１．８０（４１１，ｍ）５５（９Ｉ１．
　ｓ）、　２．４５−２．７６（３１１，ｍ）、　３．
３０（３１１，ｓ）、　３３３（３ｔｌ、ｓ）、　４．
４５（ｌＩＬｄ、Ｊ＝６１１ｚ）、　７．１５（２！Ｉ
、ｄ、Ｊ８１１ｚ）、　７．８５（２１１，ｄ、Ｊ＝ｌ
ｌｌｌｚ）、　９．６０（ＩＩ！、ｄ、Ｊ＝４１１ｚ）
ｐ考例１０ ｉ−［４−（ジメトキ／メチル）−５−ヒドロキシヘキ
シルコ安息香酸Ｌｅｒｔ−ブチルの）ン造参考例９の化
６物（５，４，５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５
ｄ）にアルゴン雰囲気下−７８°Ｃでメチルマグメンウ
ムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（１２，３ｍ、２
４．Ｉｍｍｏｌ）を滴下した。

７８°Ｃて１時間、室温で１分間撹拌した後、飽和塩化
アンモニウム溶液（８０ｄ）を加え、エーテルで抽出し
得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸す
）　ｌ）ラムで乾燥した。減圧上溶媒を留去して得られ
る残留物をカラムクロマトグラフィー（担体ンリノノケ
ル、！、００ｇ、酢酸エチルへ牛サン１．３）で開裂す
ると目的物（４，４６ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）：　３４８０．　２！！８０．　２
９４０．　１７１２．　１６０８ＣＷｌ′ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　１．０７（１，５＋１
．　ｄ、　Ｊ＝　７ｔ（ｚ）。

１．１２（１，５１＋、ｄ、Ｊ＝７１１ｚ）、　　１．
２５−１．９０（５１１，ｍ）、　　１．５４（９１１
，ｓ）、　　２．５０−２．７５（２Ｈ，ｍ）、３．９
３（１１１，ｄ、Ｊ＝５ｔｌｚ）、　３．３０（１，５
１＋、　ｓ）、　　３．３２（１，５Ｈ，ｓ）、　　３
．３７（３１Ｊ、　ｓ）。

３．７０−４．２０（ＩＨ，Ｉｍ）、　　４．２７（０
，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　４．３２（０，５Ｈ，
ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）、　　７．１８（２１１，ｄ、Ｊ＝
８ｔｌｚ）、　　７．８４（２ｔ１．　ｄ、　Ｊ　＝　
８１１ｚ）。

参考例１１ ４−［４−（ンメトキンメチル）−５−（メチルスルホ
ニルオキシ）へキンル〕安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの製
造： 参考例１０の化合物（４，４６ｇ）を参考例４と同様の
反応に付すと目的物（５，４５ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）：　２９２０．１７００．１６０４
．　１３４０．１１７０ｍ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．２０−１．９５（５
１１，ｓ）、　１゜３３（１，５）１．ｄ、Ｊ＝６１１
ｚ）、　１．４０（１，５１１，ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）、
　　Ｉ。

５９（９Ｈ，ｓ）、　２．６６（２１１，ｔ、　Ｊ　＝
　７１１ｚ）、　２．９５（３Ｈ，ｓ）、　３３５（６
１１，ｓ）、　４．２２（ＩＩＩ、　ｄｄ、　Ｊ＝　８
１１ｚ、　６１１ｚ）、　４．８３−５１３（ｉｌｌ艷
）、　７．２１（２１１，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）、７．８
９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝３１１ｚ） 参考例１２ ７　　［４（ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニル）フェニル
］−２−／アノー３−メチルー４−（ジメトキ／メチル
）へブタン酸エチルの製造： 参考例１１の化合物（５，７０ｇ）を参考例５と同様の
反応に付すと目的物（２，８８ｇ）が得られた。

ｌ　Ｒ（ＫＢｒ）：　２９ｇ０．２９４０．２２４０．
１７４３．１７１０゜６０４ｃｍ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：　０．８８−１．１５（
３Ｂ、＋ａ）、　１゜２０−１．８０（ａｌｌ、ｍ）、
　　１．．３１（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７ｉ１ｚ）、　１．５
８（９１４゜ｓ）、　２．６５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５
Ｈｚ）、　３Ｊ５（６ｔｌ、ｓ）、　４，０７４．２５
（２１１，ａ＋）、　４．２３（２１！、ｑ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、　７．２０（２１＋、ｄＪ　＝　８１１ｚ）、　
７．８９（２ｔｌ、　ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）。

参考例１３ １［５−（２，６−ジアミ／−４−ヒドロキ／ピリミジ
ン−５−イル）−４−（ジメトキノメチル）５−メチル
ペンチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの〕４ジノ２７ 参考例１２の化合物（５６９ｍｇ）を参考例６と同様の
反応に付すと目的物（２７４ｍｇ）が１．３（溶出順）
のジアステレオマー比で得られた。

主生成物 ｌ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３３５０．２９７８．２９４０．
　１７１０．１６５０゜１６４０−１６００ｃ１’ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　１．２５（３Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝　７Ｈｚ）。

１、３０−１．９５（４Ｈ，ａ）、　　１．６０（９）
１．　ｓ）、　　２．０３−２．３３（ＩＨ，＠）、　
　２．４０−２．７３（３Ｈ，＠）、　　３．２６（３
Ｌ　ｓ）、　　３．３１（３１１、ｓ）、　　４．０５
（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝３１１ｚ）、　　４．８３（２１１
，ｂｒｓ）−、５，３８（２１１，ｂｒｓ）、　　７．
２１（２ｔｌ、ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）、　　？、８９（２
１！、ｄ、Ｊ＝　８）１ｚ） 副生成物 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３３５０．２９３５．１７１０．
１６３７．１６２０゜１６０５ｃｍ−’ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：　１．２５−１．８５
（４１１，ｍ）、　１゜３１（３１１，ｄ、Ｊ＝７１１
ｚ）、　１．６０（９Ｈ，ｓ）、　１．９５−２．２５
（ｌｌｉｍ）、　２．５５（２１ＬＬ、Ｊ＝７１（ｚ）
、　２．６Ｇ−２，９０（ＩＬｍ）、　３゜３８（６１
１，ｓ）、　４．２７（２１１，ｄ、　Ｊ＝　５Ｈｚ）
、　４．９３（２１！、　ｂｒｓ）。

５．２５（２１１，ｂｒｓ）、　７．１７（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝８１１ｚ）、　７．８３（２１１，ｄＪ　＝　８１
（ｚ）。

参考例１４ ５　　［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニ
ル］−５−ヒドロキンー２−ヘキセン酸の製造亜鉛４　
、６４　ｇ（７１ＩＩｌｍｏｌ）に対し４−アセチル安
息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（７，８２ｇ）のペンゼンーエ
ーチル−テトラヒドロフラン溶液（３：３　：２．８０
ｄ）を加えた懸濁液に、加熱撹拌しつつゆっくりと４ブ
ロモクロトン酸メチル（６，３６ｇ）つづいてヨウ素約
２０ｍｇを加えた。７０°Ｃの油浴で１時間加熱還流後
、４−ブロモクロトン酸メチノ喧２．１３ｇ）および亜
鉛（１，５５ｇ）を追加してさらに３０分間加熱還流し
た。室温まで冷却した後反応液を水（３００ｄ）に加え
、酢酸を用いてｐＨ５に調整した。エーテルで抽出して
得られた、有機層を５％アンモニア水で洗浄後無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られ
る残渣をカラムクロマトグラフィー（担体ニジリカゲル
、２００ｇ、酢酸エチル−へ牛サン１：４）で精製する
ことにより目的物（９，２ｇ）が得られた。

ｌ　Ｒ（Ｎｅａｔ）：　３４８０．２９７５．１７２０
．１７００．　１６５０６０５ｃｍ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，＋）δ：　１．５３（１２Ｈ，
ｓ）、　２．６４（２１１、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、、２．
６７（ＩＨ，ｂｒｓ）、　３．６３（３ｔｌ、ｓ）、　
５．８０（１ｔＬ　ｄ、　Ｊ＝　１５Ｈｚ）、　６．８
０（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ＝　１５Ｈｚ、　７）１ｚ）。

７、４５（２ｔｌ、　ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　７．
９０（２１！、　ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）。

参考例１５ ５　　［４−（ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニル）フェニ
ル］ヘキサン酸メチルの製造： 参考例１４の化合物（１２０ｍｇ）のエタノール溶液（
３ｄ）に、１０％ｐｄ−Ｃ（６０ｍｇ）および酢酸（３
０ｍｇ）を加え、水素圧４　ｋｇ／　ｃｍ”条件下、１
０時間激しく撹拌した。触媒をろ去し、減圧下溶媒を留
去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（担体
、ンリカゲル、１０ｇ、酢酸エチル−へ牛サン１０：１
）で精製すると目的物（１０７ｍｇ）が無色油状物とし
て得られた。

［Ｒ（Ｎｅａｔ）：　２９５０．２９２０．１７３５．
１７００．１６０２ｃｍ　’ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：　１．２０−１．７５
（４１１，ｍ）、　１゜２３（３ｔｌ、ｄ、Ｊ＝６．５
１１ｚ）、　１．５７（９１１，ｓ）、　２．２４（２
）１．ｂｒｔ。

Ｊ−６，５Ｈｚ）、　２．５３−２．９５（ＩＨ，ｍ）
、　３．６２（３ｔｌ、ｓ）、７２１（２１１，ｄ、　
Ｊ　＝　８ｔｌｚ）、　７．９０（２１＋、　ｄ、　Ｊ
　＝　８ｔｌｚ）。

参考例１６ ５　　［４（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル
］−２−（ジメトキシメチル）ヘキサン酸の製造：参考
例１５の化合物（５，６２ｇ）を参考例２と同様の反応
に付すと目的物（４，８６ｇ）が得られた。

Ｉ　　Ｒ（Ｎｅａｔ）：　　２９５９．　１７３２．　
１７０３．　１６００ｃｍ−’宜Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ
、）　δ　：　　１．２２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７＋１ｚ）
。

１、２５−１．７０（４ｔｌ、　ｍ）、　１．５９（９
１ｓ）、　２．５０−２．９０（２Ｈ，ｍ）、　３．２
５（３Ｈ，ｓ）、　３．３１（３１，ｓ）、　３．６８
（３Ｈ，ｓ）、　４４３（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝８ｔｌｚ
、３１１ｚ）、　７．２０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、
　７゜９３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　８１１ｚ）参考例
１７ ４＝［４−（ジメトキシメチル）−５−ヒドロキシ−１
−メチルペンチル１安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの・製造
： 参考例１６の化合物（４，８３ｇ）を参考例３と同様の
反応に付すと目的物（４，１４ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）：　３４６０．２９４０．　１７１
２．１６０６．１５７０Ｃ１′ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：　１．１０−２．２０
（６Ｈ，ｍ）、　１゜２４（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７１１ｚ）
、　　１．５６（９Ｈ，ｇ）、　２．７２（ＩＩ（、ｔ
Ｑ、Ｊ＝　７Ｈｚ、　７Ｈｚ）、　３゜２ｇ（３８，ｓ
）、　３．３６（３１１，ｓ）、　３．４５３．６８（
２１１，ｎ’）、　４．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６１１ｚ
）、　７．２０（２１１，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　　７．８８（２１＋、ｄ、Ｊ＝８ｔｌ
ｚ）。

参考例１８ ４−［４，−（ジメトキシメチル）−１−メチル−５−
（メチルスルホニルオキシ）ペンチル］安息香酸Ｌｅｒ
ｔ−ブチルの製造： 参考例１７の化合物（４，１３ｇ）を参考例４と同様の
反応に付すと目的物（５，０３ｇ）が得られた。

ｒ　Ｒ（Ｎｅａｔ）：　２９７０．２９４５．１７１３
．１６０８．１３６０１１．７５ｃｍ−’ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　δ　：　　１．２０−１
．８０（４Ｈ，ｍ）、　　１゜２５（３１１，（１，Ｊ
＝７１１２）、　１．５６（９＋１．Ｓ）、　２．７２
（２１１，ｔｑ、Ｊ−７１１ｚ、　７Ｈｚ）、　２．９
１（１，５１１，ｓ）、　２．９２（１，５ｔｌ、　ｓ
）、　３゜３０（３１１，ｓ）、　３．３１（１，５ｔ
ｌ、　ｓ）、　３．３２（１，５１１，ｓ）、　Ｌ　Ｌ
５−４．２６（３１１，ｍ）、　７．２１（２Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝８ｔｌｚ）、　１．９０（２Ｈ，ｄＪ　＝　８１
１ｚ）。

参考例１９ ７　　［４（ｔｅｒＬ−ブトキシカルボニル）フェニル
〕−２−シアノ−４−（ジメトキシメチル）オクタン酸
エチルの製造・ 参考例１８の化合物（５，２５ｇ）を参考例５と同様の
反応に付すと目的物（３，８４ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）：　２９６０．２９３０．２２４０
．１７４５．１７１０゜１６０３ｃｍ−’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ、ンδ：　１．１０−２．２０
（７１１，ｍ＞、　　１゜２５（３１１，ｄ、Ｊ＝７１
１ｚ）、　１．３１（３１１，ｔ、Ｊ＝７１１ｚ）、　
　１．５８（９Ｉｆ、ｓ）、　２．６８（ｌｉｔ、Ｌｑ
、Ｊ＝７ｔｌｚ、７１１ｚ）、　３．２０−３．４０（
６Ｉｔ、　ｍ）、　４．００−４．１０（２ｔＬ　ｌ１
１）、　４．２１（２１１，Ｑ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）。

７、２０（２１１，ｄ、　Ｊ　＝　８１１ｚ）、　７．
９１（２ｔｌ、　ｄ、　Ｊ　＝　８１１ｚ）。

参巧例２０ ４−［５−（２，６−ジアミ／−１１−ヒドロ＋７ピリ
ジンー５−イル）−４−（ジメトキシメチル）−１−メ
チルペンチル１安息香酸ｔｅｒＬ−ブチルの製ノ青 参η例１９の化合物（３，８４ｇ）を挙考例６と同様の
反応に付すと目的物（３，６４ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）：　３３５５．３２２０．２９６５
．２９４０．１７１３゜６２０ｃｍ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　１．１０−１．９５（
５＋１．ｍ）、　１１９（３１１，ｄ、Ｊ＝７１１ｚ）
、　１．５８（９Ｈ，ｓ）、　２．１５−２．４０（２
Ｈｍ）、　２．５０−２．８３（１８，ｍ）、　３．２
０−３．４０（６８，ａ＋）、　４゜１０（１１１，ｄ
、Ｊ−４，５１１ｚ）、　　５．００（２１１，ｂｒｓ
）、　　５．６２（２１１，ｂｒｓ）、　　７．２０（
２１１，ｄ、　Ｊ　＝　８１１ｚ）、　　７．９０（２
１１，ｄ、　Ｊ　＝　８１１ｚ）。

参考例２１ ４−［（ｊｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシコン
クロヘキサノールの製造： １．４−７クロヘ牛サンジオール（シス：トランス−約
ｌ：ｌ、２５．０ｇ）およびｔ−ブチルクロロジメチル
シラン（３２，４ｇ）のジメチルホルムアミドｌ霧液（
１５０，ｌ１２）にトリエチルアミン（２１，８ｇ）お
よび４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１，０５ｇ）の
ジメチルホルムアミド溶液（５（Ｍ２）をＯｏＣでゆっ
くりと滴下した。１時間撹拌後、反応液に水およびエー
テルを加え、エーテル層を分取、これを水、飽和食塩水
で洗浄し、ついで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下に溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（担体ニジリカゲル、３００ｇ、展開溶媒：酢
酸エチル：ヘキサン＝Ｉ５）で精製すると目的物（１７
，８ｇ）がンスートランスの混合物（比率約１＝１）と
して得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）：　３３５０．　２９５５．　２９
４０．　２８９５．　２８６５゜１３７５、　１２５５
ｃｍ ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：　　　０．０３（６Ｈ，ｓ
）、０１９ｏ（９！Ｉ、ｓ）、　　１．１３−１．９０
（８１１，ｍ）、　　Ｉ、３０（ｌＩＩ、　ｓ）、　　
３．４０３、８０（２１１，ｌｌ１）ＣＩｌｌ−’参考
例２２ ４−　［（ＬｅｒＬ−ブチルジメチルノリル）オキ／コ
ンクロヘキサノンの製造 塩化オギザリル（１０，７３ｇ）のジクロロメタン溶液
（２００ｄ）に−６０°Ｃでジメチルスルホキノド（！
４．４０ｇ）のジクロロメタン溶ｌα（３０燻）を和え
、５分間撹拌した。反応液に参考例２１の化合物（１７
，７ｇ）のジクロロメタン溶１ｆｆｌ（７！Ｍ２）を加
え１５分間撹拌し、さらにトリエチルアミン（３８，９
ｇ）を滴下した。５分間撹拌した後、３０分間で室温で
昇温し、水（２００ｄ）を加えジクロロメタンで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を
留去して得られた残留物を減圧蒸留に付すと目的物（１
６，３ｇ）が得られた。

沸点（Ｂｐ）　　７６°Ｃ／　０　、３　ｍｄｇ。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　２９５５．　２９２８．　２ｇ
６０．　１７２０．　１２５０ｅ１ｍ　　’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　　−０，０３（６ｔｌ
、　ｓ）、　　０．８０（９ＩＩ、　ｓ）、　　１．１
３−１．９５（８１１，ｎ）、　　１．３０（ＩＩｌ、
　ｓ）、　　３．４０３、８０（２）１．　ｍ’）。

参考例２３ ３　　［４（ｔｅｒｔ−ブトキノカルボニル）フェニル
」−２−プロペン酸メチルの製造・ ４−ホルミル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８，４ｇ）
および（トゾフェニルホスホラニＩＪデン）酢酸メチル
（４６，０ｇ）のトルエン溶液（４００ｄ）を１時間加
熱撹拌した後、減圧下に溶媒を留去して得られる残渣を
カラムクロマトグラフィー（担体、シリカゲル、４００
ｇ、展開溶媒；酢酸エチル・ヘキサン−１３０）で精製
すると目的物（２７，８ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　２９８５．　１７２０．　１７１
０．　１６４０．８３５ｃｍ）（−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、
）δ：　１．５７（９１１，ｓ）、　３．７９（３１１
゜ｓ）、　６．４８（ｌｉｔ、ｄ、Ｊ−１５，５１１ｚ
）、　７．５５（２１１，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）７、６８（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１５．５Ｈｚ）、　　７．９７（
２１１，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）参考例２４ ３−［４（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］
プロパン酸メチルの製造 参考例２３の化合物（２２，５ｇ）を酢酸エチル−メタ
ノール混液（２：　１，３００ｄ）に溶解し、１０％パ
ラジウム−炭素（４，０ｇ）を加えた後、水素雰囲気下
、室温で４時間撹拌した。セライトを用いてパラジウム
−炭素を濾去し、減圧下に溶媒を留去すると目的物（２
２，５ｇ）が得られた。

ｌ　Ｒ（Ｎｅａｔ）：　２９８０．　１７４５．　１７
１７．１６１０．８５０ｃｍ−’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１
，３）δ：　１．５７（９Ｈ，ｓ）、　２．５５（ＬＨ
。

ｄｄ、Ｊ＝６．５Ｈ２，１，５Ｈ２）、　２．６５（Ｉ
ｌｌ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈ２）、　２゜９４（ＩＩＩ、　
ｄ、　Ｊ＝　６．５１１ｚ）、　３．０２（ＩＨ，ｄｄ
、　Ｊ＝　８．５ｔｌｚ、　１．５Ｈｚ）、　３．６４
（３１１，ｓ）、　７．２３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
、　７．９０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　８１１ｚ）。

参考例２５ ４−（３−ヒドロキンプロピル）安息香酸ｔｅｒｔ　−
ブチルの製造： 参考例２４の化合物（２２，８ｇ）の乾燥エーテル溶液
（＋５０ｄ）に０°Ｃで水素化ホウ素リチウム（２，８
１ｇ）を加え、すぐに室温に昇温し、１５時間撹拌した
。反応液に０°Ｃで１規定硫酸水素カリウム水溶液（約
１２５ｄ）を加え、ｐＨ６，５に調整後、エーテルで抽
出した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナト
リウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去すると目的物（２０
，１ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）：　３４００．２９Ｈｔ、　２９３
５．１７１２．１６０７゜８４８ｃｍ−’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　δ：　　１．４８（ＩＩ
Ｉ、ｓ）、　　１．６０（９１１ｓ）、　１．７０−２
．０ｆ（２１１，ｍ）、　２．７３（２Ｈ，ｔ、　Ｊ−
＝　６．５１１ｚ）。

３．６３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、　７．２２（
２ｔｌ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　７゜８９（２ｔｌ、　ｄ
、　Ｊ　＝　８１１ｚ）。

参考例２６ ４−（３−ブロモプロピル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
の製造： Ｎ−ブロモこはく酸イミド（１，５，０，６ｇ）および
トリフェニルホスフィン（２２，２０ｇ）のジメチルホ
ルムアミド溶１（１００１１）に参考例２５の化合物（
’１０．０ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（５０ｊ１
１２）を室温で加え、３０分間撹拌した。５０″Ｃに昇
温して１時間撹拌した後、反応液を水冷に圧加し、エー
テルで抽出した。エーテル層は水、つづいて飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥した。減圧下
に溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（担体ニジリカゲル、１００ｇ、展開溶媒；酢酸エ
チル：ヘキサン＝１＝１５）で精製すると目的物（１１
，８９ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）：　２９７５．２９３０．　１７１
０．　１６０６．８４６ｃｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｉ、）δ：　１．５ｇ（９ｔｌ、ｓ）、　　１．９８−
２゜４０（２ｔｌ、　ｍ）、　２．８２（２ｔｌ、　Ｌ
、　Ｊ＝　７．５Ｈｚ）、　３．３５（２Ｈ，ｔ、　Ｊ
＝６１１ｚ）、　７．２５（２ｔ１．ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
、　７．９０（２［＋、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

参考例２７ ３　　［４［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニ
ルコブロピルコトリフェニルホスホニウムブロミドの製
造： 参考例２６の化合物（１１，８９ｇ）およびトリフェニ
ルホスフィン（ｌｏ、４１ｇ）のキシレン溶液（５０ｄ
）を１５５°Ｃに加熱して４８時間撹拌した。

冷却後、生じた白色結晶を濾取してベンゼンで洗浄する
と目的物（１９，７８ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　２９７５．２Ｂ５０．２７７５．
　１？１０．　１６０５゜１２９０、　１１１０．８５
６ｃｍ−’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：　１．５５（
９ｔ１．ｓ）、　１８０−２゜Ｈ（２ｔｌ、ｍ）、　３
．１２（２１１，ｔ、Ｊ＝７．５１１ｚ）、　３．７０
−４．１０（２Ｈ，ｎ＋）、　７．２５（２１＋、ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．０５−７．９５（１５Ｂ、ｍ）。

７、８３（２１＋、　ｄ、　Ｊ　＝　８ｔｌｚ）。

参考例２８ ４　　［３−［４［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
）オキ／］シクロヘキンリデン］プロピル］安息香酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルの製造： 水素化ナトリウム（０，８４５ｇ）にジメチルスルホキ
シド（２０ｄ）を加え、７５°Ｃで１時間撹拌後、水冷
下、参考例２７の化合物（１９，８ｇ）のジメチルスル
ホキシド懸濁液（６０ｄ）を滴下し、室温で３０分間撹
拌した。この懸濁液に参考例２２の化合ｍ（８，０６ｇ
）のジメチルスルホキシド溶液（４０１１１）を加え、
室温で１時間、６０’Ｃで１時間撹拌した後、反応液を
氷水に圧加し、エーテルで抽出した。エーテル層は水、
つづいて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー（担体ニジリカゲル、２００ｇ、展
開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝ｌ：２０）でＩｎ’Ａ
すると目的物（６，１１ｇ）が得られた。

［Ｒ（Ｎｅａｔ）：　２９５０．２９３０．２ｇ５５．
１７Ｈ，１６０５゜１５７５、８６０ｃ１’ ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩａ）δ：　０．００（６１１
，ｓ）、　０．９０（９ｔｌ。

ｓ）、　　！、　１．０−１．７０（４１１，＋１）、
　１．５９（９１１，ｓ）、　　１．７０−２゜８０（
８１１，ｍ）、　３．６５−３．９０（ＩＨ，ａ）、　
５．１０（ＩＩＩ、ｄｔ、Ｊ−７，５１１ｚ、ｌ１ｌｚ
）、　７．２０（２１１，ｄ、Ｊ＝ｇｔｌｚ）、　７．
８７（２１１，ｄ、Ｊ＝８ｔｌｚ）。

参考例２９ ４−［３−（４−ヒドロキシンクロへキシリデン）プロ
ピル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：参考例２８の
化合物（６，ｌ　Ｉｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３
０ｄ）に０℃でテトラブチルアンモニウムフルレオリド
（２８，４−ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶ｉ＆（２
８，４ｄ）を加え、室温に昇温して１６時間撹拌後、反
応液を氷水に圧加、エーテルで抽出した。エーテル層は
水、つづいて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（担体ニアす力ゲル、１５０ｇ
、展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン−１：４）で精製す
ると目的物（３，９３ｇ）が得られた。

＋　Ｒ（Ｎｅａｔ）：　３３９０．２９５５．２９３０
．１７１０．１６０５゜１５７０、８４７ｃｍ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　１．１０−１．７０
（４Ｈ，ｌ１１）、　　１゜６０（９１１，ｓ）、　１
．７０−２．８０（８１１，ｍ）、　３．６０−３．９
０（ｉｌｌ。

ｍ）、　５．１３（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１ｌ
ｌｚ）、　７．２０（２ｔｌ、ｄ、Ｊ−８１１ｚ）、　
７．９０（２１１，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）参考例３０ ４−［３−（４−ヒドロ牛ジシクロヘキシル）プロピル
］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：参考例２９の化合
物（３，９０ｇ）のエタノール溶液（３０ｄ）に１０％
パラジウム−炭素（８００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下
、室温で１８時間撹拌した。

セライトを用いてパラジウム−炭素を濾去し、濾液を減
圧濃縮すると目的物（３，７７ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）＋　３３８０．２９７５．２９３０
．２８５３．１７１０゜１６０５、８４６ａｍ−’ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：０．８０−２．１５（
＋４０．　ｍ）１．５７（９Ｌｓ）、　２．６３（２１
＋、ｔ、Ｊ＝７．５１１ｚ）、　３．３５−３．７０（
０，５Ｈ，ｍ）、　３．８５−４．０５（０，５１＋、
　ｍ）、　７．２０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　７
．９０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）。

参考例３１ ４−［３−（４−オキソシクロヘキシル）プロピル」安
息香酸ｊｅｒｋ−ブチルの製造：塩化オギザリル（］、
、６６５ｇのジクロロメタン溶液（３０ｄ）に−６０’
Ｃでジメチルスルホキンド（２，２１ｇ）のジクロロメ
タン溶液（５ｄ）を加え、５分間撹拌した。反応液に参
考例３０の化合物（３，７７ｇ）のジクロロメタン溶液
（１０〆）を加え１５分間撹拌し、さらにトリエチルア
ミン（５，９７ｇ）を滴下した。５分間撹拌した後、３
０分間で室温まで昇温し、４０ｄの水を加えジクロロメ
タンで抽出した。ジクロロメタン層は水、０．５規定硫
酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去すると
目的物（３，６０ｇ）が無色の結晶として得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　２９５０．２９４０．　　＋７２０
．　１７００．　１６０８゜１２９０、　１１１０．８
４８ｃｍ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　１．２０−２．２３（
９１１，＋＋）、　１゜５７（９１１，ｓ）、　２．２
３−２．４６（４１１，ｍ）、　２．６６（２ｔｌ、　
ｔ、　Ｊ＝　７１１ｚ）、　７．２２（２１！、ｄ、Ｊ
＝８１１ｚ）、　７．９０（２１１，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ
）。

参考例３２ １−［３−［３−（エト牛ジカルボニル）−４−オキソ
シクロへキシル］プロピルＦｊ’息香酸ｔｅｒｔ　−７
チルの製造： アルゴン雰囲気下リチウムジイソプロピルアミド（１，
７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｄ）に−
７８°Ｃで参考例３１の化合物（４６０ｍｇ）のテトラ
ヒドロフラン溶液（３〆）を加え、３０分間撹拌した。

これに、１，３−ジメチル３，４，５．６テトラヒドロ
ー２（ＩＨ）−ピリミジノン（１８６ｍｇ）のテトラヒ
ドロフラン溶液（１ｍ）、ついでシア７ギ酸エチル（１
７２ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍ）を加え、
１０分間撹拌後、水を加えて反応を停止した。エーテル
で抽出し、抽出層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた
残渣をカラムクロマトグラフィー（担体ニジリカゲル、
２０ｇ、展開溶媒；酢酸エチル：へ牛サン＝ｌ：３０）
で精製すると目的物（３０８ｍｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）：　２９８０．２９４５．２８６５
．　１７４０．　１７２０゜＋７１０．　１６６０．　
１６５０．　１６１０ｃｍＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）
δ、１．１５−１．９０（７Ｈ，ｍ）、　　１゜２６（
３１１，ｔ、Ｊ＝７１１ｚ）、　　１．５７（９１１，
ｓ）、　２．１５−２．５０（３１１、ｍ）、　２．６
３（２Ｈ，Ｌ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．２０（２＋１．ｑ
、Ｊ＝７ｔｌｚ）。

７、２０（２８，ｄ、　Ｊ　＝　８１１ｚ）、　７．８
５（２ｔｌ、　ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）。

実施例１ ｒ’Ｌ−［４−［３−（２−アミノ−４−ヒドロキシピ
リド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロピル］
ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの製造： 参考例６の化合物（４，６７ｇ）のジクロロメタン溶液
（２５ｄ）にトリフルオロ酢酸（３０ｍ）を加え、室温
で１８時間撹拌した。得られた反応液に水（６ｄ）を滴
下し１時間撹拌後、減圧下溶媒を留去、さらにエタノー
ルついでベンゼンを加えて共沸によりトリフルオロ酢酸
を完全に除去した。６０°Ｃで減圧下乾燥すると４−［
３−（２−アミノ−４ヒドロキンピリド［２，３−ｄ］
ピリミジン−６−イル）プロピル１安息香酸の粗結晶が
得られた。アルゴン雰囲気下、この結晶とし一グルタミ
ン酸ジエチル塩酸塩（５，０４ｇ）のジメチルホルムア
ミド懸濁液（ｌ　Ｏｍ）に、Ｏ′Ｃでジフェニルホスホ
リルアジド＜５．７８ｇ）のジメチルホルムアミドｍ１
ｆｆｌ（１５ｉｆ）とトリエチルアミン（４，２７ｇ）
のジメチルホルムアミド溶液（１５ｄ）を滴下した。０
℃で１時間、室温で６６時間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（担体ニジリ
カゲル、２００ｇ、酢酸エチル−エタノール、９：ｌ→
ジクロロメン−酢酸−エタノール、１４：１−１→９：
１：ｌ）で分離精製すると目的物（２，８５ｇ）が得ら
れた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　３２５０．　２９９０．　１７
３７．　１？２０．　１６７３゜１６０５、　１５９５
．　１５６３．　１４９３ｃｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ＠）δ：　１．１７　（６１１，ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、　　１．７０−２．２０（４Ｈ，ｍ）、　　２．
２０−２．７５（２Ｈ，ｉ）、　　３゜００−３．４０
（４）１．ｍ）、　　４．００（２＋１．ｑ、Ｊ＝７Ｈ
２）、　　４．０８（２＋１゜ｑ、Ｊ＝７１１ｚ）、　
　４．４２（ＩＩＩ、ｄｔ、Ｊ＝７１１ｚ、７ｔｌｚ）
、　　６．６０−７゜２０（３Ｈ，ｍ）、　　７．３０
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　７．８０（２Ｈ，ｄ、
Ｊ−８Ｈｚ）、　　８．０３（ｌｉｔ、ｄ、Ｊ＝３１１
ｚ）、　　８．４０−８．５３（ｉｌｌ、１ｍ）。

８．６０（１１１，ｄ、Ｊ＝７１１ｚ）実施例２ Ｎ−［４−［３−（２−アミ／−４−ヒドロキシ５．６
，７．８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄコビリミジ
ン−６−イル）プロピル］ベンゾイル］Ｌ−グルタミン
酸ジエチルの製造： 実施例１で得られた化合物（２，２８ｇ）をトリフルオ
ロ酢酸（２５ｄ）に溶解し１．０％Ｐｄ−Ｃ（５゜Ｏｇ
：エンゲルハルト社製）を加え、水素圧４　ｋｇ／ａｆ
ｆｉ’条件下、１６時間激しく撹拌した。触媒を濾去し
、濾液を減圧下留去後、得られた残渣をカラムクロマト
グラフィー（担体ニジリカゲル、１５０ｇ、酢酸エチル
→酢酸エチルーエタノール、ｌＯ：ｌ→ジクロロメタン
−エタノール、４：ｌで精製スると目的物（２，７８ｇ
）が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３２５０．２９３５．１７２０．
　＋６８５．１６２５゜１５４５、　８００ｃｍ−’ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｍ　ｅｔ　Ｓ　Ｏｄｓ）δ：　１．
　ｔｏ−１，５０（２Ｈ，ｍ）、　１．２３（３Ｈ，ｔ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．３１（３１１，ｔ、Ｊ＝７１１
ｚ）、　　１゜５０−２．００（５Ｈ，ｍ）、　２．０
０−３．００（７ｔｌ、　ｓ）、　３．３３（ＩＨ。

ｂｒｄ、Ｊ＝１１１１ｚ）、　４．１０（２１＋、ｑ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．２３（２１１，ｑ。

Ｊ＝７ｔｌｚ）、　４．６０−４．８５（ＩＩＩ、ｍ）
、　８．７５（ｌｔｌ、ｂｒｓ）、　７２２（２１１，
ｄ、Ｊ＝８ｔｌｚ）、　　７．７４（２１１，ｄ、Ｊ＝
８１１ｚ）、　　８Ｊ５（２ＩＩ、　ｂｒｓ）。

実施例３ Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミノピリド［２，３ｄ
］ピリミジン−６−イル）プロピル］ベンゾイル］■、
−グルタミン酸ジエチルの製造： 参考例８の化合物（３００ｍｇ）を実施例１と同様の反
応に付すと目的物（１８５ｍｇ）が得られた。

ｌ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）＋　３４５５．３３３０．３２００
．２９８０．２９３５゜１７３８、　１６５０．　１６
１３．　１５８０．　１５４８Ｃｆｆ１ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３／ＣＤ、ＯＤ）δ：　　１．
２３（３０゜ｔ、Ｊ＝ＩＩｚ）、　　１．３１（３１１
，ｔ、Ｊ＝７ｔｌｚ）、　　１．７０−２．８２（１０
Ｉ１．　ｍ）、　　４゜：０（２１１，ｑ、　Ｊ　＝　
７Ｈｚ）、　　４．２２（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ
）。

４、７０（ＩＩＩ、　ｄｄ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ、　６１
１ｚ）、　　７．２１（２１１，ｄ、　Ｊ　＝　８１１
ｚ）。

７．７４　　（Ｉｆ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　８．８０
（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝２１１ｚ）、　　８．５２（ＩＩＩ
、　ｄ、　Ｊ　＝　２１１一 実施例４ Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミノ−５，６，７８−
テトラヒドロピリド［２□３−ｄ］ビリミンン＝６−イ
ル）プロピル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチ
ルの製造。

実施例３の化合物（１２４ｍｇ）を実施例２と同様の反
応に付すと目的物（１１２ｍｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３３９２．３２２０．２９４０．
１７４Ｇ、　１６４０゜１６１０、１５ｇ０．１５３８
．１５０５．　＋４４５ｃｓｔ　’ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　１．２０−３．１５
（１４１，ｍ）、　１゜２１（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７１１ｚ
）、　１．３０（３１１，ｔ、Ｊ＝７１１ｚ）、　３．
３０（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、　４．１０（２
Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．２３（２１（。

ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　４．４５（５）！、ｂｒｓ）、
　　４．６５−４．９０（ｌＩｌ、ｎ＋）４．９３（ｌ
ｔｌ、ｄ、Ｊ−３１１ｚ）、　　７．１３（Ｉｌｌ、ｄ
、Ｊ＝７１１ｚ）、　　７．２５（２１１，ｄ、　Ｊ＝
　８１１ｚ）、　　７．７３（２１１，ｄ、　Ｊ＝　８
１１ｚ）。

実施例５ Ｎ−［４−［３−（２−アミ／−４−ヒドロキシ５−メ
チルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロ
ビルコベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの製造
： 参考例１３の化合物（５９０ｍｇ）を実施例１と同様の
反応に付すと目的物（３０６ｍｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）：　３２５０．２９２５．１７３７
．１７００．１６６３Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、／Ｔ
ＦＡ−ｄ）δ：１．２０（３１１，ｔ、Ｊ＝７１１ｚ）
、　　１．６０−２．２０（４１１，ｍ）、　　２．３
０−３．３０（６１１，ｍ）、　２．７８　（３１（、
ｓ）、　４．０５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４゜１
３（２１１，ｑ、Ｊ＝７１１ｚ）、　４Ｊ３−４．５６
（ＩＩＩ、ｍ）、　７．２７（２１１゜ｄ、Ｊ−８Ｈｚ
）、　７．８３（２１１，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）、　８．
３７（ｌｔｌ、　ｓ）。

実施例６ Ｎ−［４−［３−（２−アミノ−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−５−メチル−４（３Ｈ）−オキソピリド［２
，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロピル］ベンゾイ
ル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの製造：実施例５の化
合物（４１６ｍｇ）を実施例２と同様の反応に付すと目
的物（１５０ｍｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）：　３３５０．２９３０．１７３０
．１６８５．１６３３゜１６１５、１５４０ｃｍ−’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，／ＣＤ３０Ｄ）δ：　０．８７
＜３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝７１１ｚ）、　１．１０−１．９０（６１１，
ｍ）、　１．２２（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、　１．３
０（３１１，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．９５−３．００
（８Ｈ，ｍ）。

３、１０（４１１，ｂｒｓ）、　４．１０（２Ｈ，ｑ、
　Ｊ　＝　７１１ｚ）、　４．２３（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．６７−４．９０（１１１，ｍ）、
　７．２２（２ｔｌ、ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）、　７．４６
（Ｉｆｆ、ｄ’、Ｊ＝８．５１１ｚ）、　７．７３（２
１＋、ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）。

実施例７ Ｎ−［４−［：３−（２−アミノ−４−ヒドロキシピリ
ド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−メチル
プロピル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの
製造： 参考例２０の化合物（２，１５ｇ）を実施例１と同様の
反応に付すと目的物（１，５１ｇ）が得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、／ＴＦＡ−ｄ）δ：１．
１９（８１１，ｔ、Ｊ＝７．５１１ｚ）、　　１．２２
（３ｔｌ、ｄ、Ｊ＝７１ｔｚ）　　１．５０−２゜２５
（４Ｈ，ｍ）、　　２．３０−３．１０（５！ｌ、ｎ）
、　　４．０６（２！Ｉ、ｑ、Ｊ＝７゜５１１ｚ）、　
　４．１２（２１１，ｑ、Ｊ＝７．５１１ｚ）、　　４
．３５−４．６２（ＩＩＩ、ｍ）、　　７．４２（２１
１，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　７．８５（２８，ｄ、Ｊ＝
８１１ｚ）、　　８゜４１（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ　−２
１１ｚ）、　　８．５１（ｌｔｌ、　ｄ、　Ｊ　＝　２
１１ｚ）。

実施例８ Ｎ−［４−［３−（２−アミノ−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−４−ヒドロキシピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イル）−１−メチルプロピル］ベンゾイル］
−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの製造実施例７の化合物（
２３０ｍｇ）を実施例２と同様の反応に付すと目的物（
２３２ｇ）が得られた。

ｌ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）：　３３７０．２９３０．　１７２
０．１６８５．１６４０゜１６１０、１５４８ｃｍ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ／ＣＤ、ＯＤ）δ：　１．０１１
゜４０（２Ｈ，ｍ）、　１．２２（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７１
１ｚ）、　　１．３１（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７ｔｌｚ）、　
１．４５−２．　Ｇｏ（４Ｈ，ｍ）、　２．００−３．
００（７１１，ｍ）３．２３（４１１，ｂｒｄ、Ｊ＝１
１．１Ｉｚ）、　４．１２（２１１，ｑ、Ｊ−７１１ｚ
）、　４２３（２１１，ｑ、　Ｊ　＝　７１１ｚ）、　
４．６３−４．７６（ＩＩｌ、　ｍ）、　７．２２（２
１１゜ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　　７゜７４　（２）
１．　ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ）。

実施例９ Ｎ−［４−［３−（２−アミノ−４−ヒドロキシピリド
［２，３−，１］ピリミジン−６−イル）プロピル］ベ
ンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造：実施例１で得ら
れたジエチルエステル（＋００１１１ｇ）を含水テトラ
ヒドロフラン（１：ｌ、ｌ０ｄ）に溶解し１規定水酸化
すｌ−ＩＪウム水溶ｉ＆（１，７ｄ）を加え室温で１８
時間加水分解した。不溶物を濾去し、Ｓ液に酢酸（１，
７ｄ）を加え減圧下１ｄまでに濃縮後、水（２ｄ）を加
え生じた白色結晶を濾取し、氷水で洗浄後、乾燥すると
目的物（６０ｍｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）：　３５００−２３００．１７０５
．　１６６５．　１６００８０２ｃｍ−’ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄ）δ：　１．９５−２．３６
（４Ｈ，ｍ）。

２Ｊ６−２．７０　　（２ｔｌ、＋ｅ）、　　２．７０
−３．１０（４ｔｌ、ｓ）、　　５．１０（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝８１１ｚ、５Ｈｚ）、　７．４０（２０，ｄ、Ｊ
＝８１’ｌｚ）、　７．８２（２ｔＬｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
、　８．６３（ＩＨ，ｂｒｓ）、　８．９８　（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝２ｔｌｚ）。

実施例１Ｏ Ｎ−［４，−［３−（２−アミノ−４−ヒドロキ１５．
６，７．８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イル）プロピル］ベンゾイル］−Ｌグルタミ
ン酸の製造・ 実施例２で得られたジエステル（２，７８ｇ）を、実施
例９と同様にして加水分解すると目的物（１，２０ｇ）
が得られた。

ｌ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３３５０．２９３０．１７１０．
１６６０．１６４０ｍ Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ、５ｏ−ｄ−）δ：　１．００−１．
４５（２Ｈ，ｍ）、　１．４５−１．８０（４１１，ｍ
）、　１．８０−２．２０（２１１，ｍ）、　２．２０
−２．９０（６Ｈ，ｍ）、　３．１５（ＩＨ，ｂｒｄ、
Ｊ＝１２ｔｌｚ）、　４．４０（１１１、ｄｔ、Ｊ＝８
１１ｚ、８１１ｚ）、　５．９０（２１１，ｂｒｓ）、
　６．１８（ＩＩＩ、ｂｒｓ）、　７．３２（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝８１１ｚ）、　７．８３（２ｔＬｄ、Ｊ＝８１１
ｚ）。

８、５０（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ　＝　８１１ｚ）実施例
１１ Ｎ−［４−［：３−（２，４−ジアミノピリド［２，３
−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロピル］ベンゾイル１
コーＬ−グルタミン酸の製造： 実施例３の化合物（５０＋ｇ）を実施例９と同様の反応
に付すと目的物（４２ｍｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）：　３３５０．３２００．２９４５
．１６４０．１５９７゜１５４０、　１５０５．　１４
００．　８００ｃ１′ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄａ）δ：
　１．７５−２．２０（４＋１゜ｍ）、　２．２０−２
．４３（２Ｈ，＠）、　２．４５−２．８３（６ｔｌ、
　ｍ）、　４゜２５−４．５４（ｌｔｌ、　ａ）、　７
．１３（２Ｈ，ｂｒｓ）、　７．３１（２）１．　ｄ、
　Ｊ＝８１１ｚ）、　７．８３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、　７．８８（２１１，ｂｒｓ）、　８゜３１（ＩＩ
Ｉ、　ｂｒｓ）、　８．４１．（ＩＨ，ｂｒｓ）、　８
．５５（ｉｔ（、ｂｒｓ）実施例１２ Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミ／−５，６，７゜８
−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−
イル）プロピル１ベンゾイルＩ］−Ｌ−グルタミン酸の
製造 実施例４の化合物（１００ｍｇ）を実施例９と同様の反
応に付すと目的物（７４ｍｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）：　３３５０．３２４０．２９４０
．１６５０．１５６５゜１５０３、１４００．７６２ｃ
ｍ−’ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄａ）δ：　１．１０−１．４
８（２８，ｍ）１、５０−３．０５（１２Ｈ，ｎ）、　
３．２３（ＩＨ，ｂｒｄ、　Ｊ　＝　１２１１ｚ）４．
１６−４．４５（ＩＩＩ、ｍ）、　　６．６６（４Ｈ，
ｂｒｓ）、　　７．２１（ｉｌｌ、ｂｒｓ）、　　７．
２７（２１１，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　７．８０（ＩＩ
、ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）、　　８２０（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ
　＝　７１１ｚ）実施例１３ Ｎ−［ｔ−［３−（２−アミノ−４−ヒドロキシ５−メ
チルビリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６イル）プロピ
ル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造 実施例５の化合物（５６ｍｇ）を実施例９と同様の反応
に付すと目的物（３１，ｍｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３５００　２３００．　１７００
．　１６５０ｃ＋ａ−’ｔ（Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　
Ｏｄｏ／　Ｔ　ＦΔ−ｄ）δ：！、６０２．１６（４１
１，ｍ）、　２．３０（２１１，ｄ、Ｊ＝６．５１１ｚ
）、　２．３５−２゜９０（４１１，ｍ）、　２．７３
（３１１，ｓ）、　４．２３−４．５０（ｌｉｔ、　ｍ
）、　７２ｇ（２１１，ｄ、　Ｊ　＝　８１１ｚ）、　
７．８０（２１１，ｂｒｄ、　Ｊ　＝　８１１ｚ）、　
８．３３（ＩＩＩ、ｓ）。

実施例１４ Ｎ−［４−［３−（２−アミ／−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−４〜ヒドロキ／−５−メチルピリド［２，３
−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロピル１ベンゾイル］
−Ｌ−グルタミン酸の製造： 実施例６の化合物（７５ｍｇ）を実施例９と同様の反応
に付すと目的物（３７＋ｎｇ）が得られた。

ｌ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３３４０．２９２０．　１７，０
０．１６４０．１５４０ｍ ＋（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：　０．７４　（３
１１，ｄ、Ｊ＝７ｆｉｚ）、　！、　００−１．３５（
２１１，ｍ）、　　１．３５−１．８０（４１１，ｍｌ
　１８０−２．２０（２ｔＬｎ＋）、　２．２０−２．
９０（６ｆＬＩ＋＋）、　４．２３−４５６（ＩＩＩ、
　ｍ）、　５．９５（２Ｈ，ｂｒｓ）、　６．２５（Ｉ
ｌｌ、　ｂｒｓ）、　７．３０（２１１，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、　　７．８２（２１１，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）、　
　７．４８（ＩＩＩｄ、　Ｊ　＝　７．５１１ｚ）。

実施例１５ Ｎ−［４−［；３−（２−アミノ−４−ヒドロキンピリ
ド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１メチルプ
ロピル］ベンゾイルＪ−Ｌ−グルタミン酸の製造： 実施例７の化合物（６５ｍｇ）を実施例９と同様の反応
に付すと目的物（３８ｍｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）：　３５００−２３００．１６９７
．１６７５　ａｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ／
ＴＦＡ−ｄ）δ：１．２７（：ｌｔｌ、ｄ、Ｊ＝７１１
ｚ）、　　１．７０−２．２３（４ｔｌｍ）、　　２．
２５−２．９８（５１１，ｍ）、　　４Ｊ３−４．６０
（ＩＨ，ｍ）、　　７．３３（２１１，ｄ、Ｊ＝８ｆｉ
ｚ）、　　７．８７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　８ｔｌｚ）、
　　８．４３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝　１．５Ｈｚ）、　８
．４９（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝　１．５１１ｚ）。

実施例１６ Ｎ−［４−［３−（２−アミノ−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−４−ヒドロキンピリド［２，３−ｄｌピリミ
ジン−６−イルシン−１−メチルブａビルゾイル］−Ｌ
−グルタミン酸の製造： 実施例８の化合物（２３２ｍｇ）を実施例９と同様の反
応に付すと目的物（１０２ｍｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３３４５．　２９２５，　１７０
０，　１６４０，　１５４０Ｃ窮１ ’　Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＤＭ　Ｓ　Ｏ　　ｄｅ）δ：
１．００ー１．　４０（２ｔｌ，　ｍ）、　１．２１（
３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６１１ｚ）、　１．４０−２．８０（Ｉ
ＩＩｌ，ｍ）、　３３０（ＩＨ，　ｂｒｄ，　Ｊ＝　１
２Ｈｚ）、　４．　２３　−　４．　５６（Ｉｌｌ，　
ｍ）、　５．　９２（２Ｈ，ｂｒｓ）、　６．２０（Ｉ
ｎ，ｂｒｓ）、　７．２７（２１１，ｄ，Ｊ＝８）１ｚ
）。

７、７３（２１１，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．４３（１
Ｂ，ｄ，Ｊ＝８１１ｚ）実施例１７ ４−［３−（２．４−ジアミノ−５．６，７．８−テト
ラヒドロ牛ナシリン−６ーイル）プロピルＪ安息香酸ｔ
ｅｒｔーブチルの製造： 盤考例３１の化合物（３　１　６ｍｇ）およびジシアン
ジアミド（１２６ｍｇ）の混合物を１８０℃で４時間加
熱して得られた黒褐色油状物をカラムクロマトグラフィ
ー（担体；シリカゲル、１５ｇ、展開溶媒ジクロロメタ
ン：メタノール＝１２：１→７：■）で精製すると目的
物（７８ｍｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）＋　３４８０．　３３４０，　３１６
０．　２９５０，　１７１８。

１６４０、　　１６＋０，　　＋５９ｆｌ，　１５７３
．　１４５０。

１２９３、　　１１７０．　１！１５．　１０２０．　
８５０ｃｍ−１１−１−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）δ：　１．
２０−２．５０（９Ｈ，ｉ）、　　１５８（９１１，　
ｓ）、　２．　５０　−　２．　８０（４Ｈ，　ａ＋）
、　４．　８０（４）１，　ｂｒｓ）。

７、　１８（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８ｔｌｚ）、　７
．　８９（２１１，　ｄ，　Ｊ　＝　８１１ｚ）。

実施例１８ Ｎ−［４−［３−（２．４−ジアミノ−５．６，７。

８−テトラヒドロキナゾリン−６ーイル）プロピル］ベ
ンゾイル］ーＬーグルタミン酸ジエチルの製造 実池例１７の化合物（７０＋Ｉ１ｇ）にトリフルオロ酢
酸（１ｄ）を加え室温で２時間撹拌した。減圧下に溶媒
を留去し、さらに７０’Ｃで真空乾燥すると４−［３−
（２．４−ジアミ／−５．６．７．８−テトラヒドロキ
ナゾリン−６ーイル）プロピル］安息香酸の粗結晶が得
られた。この結晶とＬ−グルタミン酸ジエチル塩酸塩（
１３２＋ａｇ）のジメチルホルムアミド溶液（０．！Ｍ
）に、アルゴン雰囲気下、０°Ｃでジフェニルリン酸ア
ジド（１１６ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（０．
５ｄ）を加え１５分間撹拌し、ついで同温度でトリエチ
ルアミン（９３ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（０
．５ｄ）を滴下した。

０°Ｃで３０分間、室温で７２時間撹拌した後、減圧下
溶媒を留去、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
（担体ニジリカゲル、ｌｏｇ、展開溶媒；濃アンモニア
水と分液したジクロロメタン→濃アンモニア水と分液し
たジクロロメタン：エタノール−２０：１）で精製する
と目的物（８２ｍｇ）が白色結晶として得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）：　３４４ｇ，　３３５（１，　３
１３０．　２９４８，　　１７３３。

１Ｂ６０　　１６３５，　　１６３０．　　１５７０．
　　１４４５１２００、　　ＩＯ２０ｃ＋ｓ−’ ’Ｈ−ＮＭｌ？、（ＣＤＣ１，）δ：　　ｔ、　２３（
３１１，ｔ、　Ｊ　＝　７１１ｚ）。

１．３１（３１１，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．．３３
−１．５０（３１１，１１）、　　１．６６１．８３（
３Ｈ，ｔａ）、　　１．８３−２．（ｉｆ（２１１，ｓ
）、　　２．０３−２．５２（５１１，ｍ）、　　３．
６０（２１＋、ｄｄ、Ｊ＝９１１ｚ、４１１ｚ）、　　
３．７０（２１１，ｔＪ＝７ｔｌｚ）、　　４．１２（
２Ｌｑ、Ｊ＝７１１ｚ）、　　４．２５（２Ｈ，ｑ、Ｊ
＝７１１ｚ）、　　４．５８（２８，ｂｒｓ）、　　４
．６２（２１１，ｂｒｓ）、　　４．７５−４．８８（
ｉｌｌ、ｓ＋）、　　７．０３（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝８．
５Ｈｚ）、　　７．２６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝　８１（ｚ）
、　　７．７６（２１１，ｄ、　Ｊ＝　８１１ｚ）。

実施例１９ Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミノ−５，６，７゜８
−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）プロピル］ベン
ゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造：実施例１８の化合
物（７７ｍｇ）のテトラヒドロフラン−水混合溶液（３
：　２．２．５ｄ）に１規定水酸化ナトリウム水溶液（
０，７６メ）を加え、室温で２時間撹拌した後、浮遊物
をミリポアフィルタ−で濾去した。濾液に酢酸（０，５
ｍ）を加え、減圧下、溶媒を留去し約１ｊ１１２まで濃
縮した後、超音波を与えながら水（！Ｍりを加えると白
色結晶が生成する。これを成敗し、氷水でよく洗浄、減
圧下に６０°Ｃで乾燥すると目的物（６４ｍｇ）が得ら
れた。

ＩＲ（ＫＢｒ）＋　３３５０．３２００．２９３５．　
１７１０．１６６０゜１６５０、１６４（１，１５３Ｑ
、　１５００．１４００ｆｆＩ ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｍ　ｅｚ　Ｓ　Ｏｄｌｌ）δ：　１．１
０−１．４５（３１１，ｍ）、　１．５０−２．１７（
８１１，ｍ）、　２．２０−２．５０（４１１，ｍ）、
　２．５５２．７３（２１１，ｍ）、　３．００−５．
１０（４１１，ｍ）、　４．２９（ＩＩｌ、ｄｄＪ　＝
　７１１ｚ、　６．５ｆｌｚ）、　７．０８（ＩＩＩ、
　ｂｒｓ）、　７．２８（２１１，ｄ、　Ｊ＝８１１ｚ
）、　７．３０（ＩＨ，ｂｒｓ）、　７．７８（２１１
，ｄ、　Ｊ　＝　８１１ｚ）、　８．２７（ＩＩＩ、　
ｄ、　Ｊ＝　６．５１１ｚ）実施例２０ ４−［３−（２−アミ／−４−ヒドロキン−５゜６．７
．８−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）プロピル］
安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造。

アルゴン雰囲気下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキンド（８
６ｍｇ）とグアニジン塩酸塩（７９，５１１ｇ）のｔｅ
ｒｔ−ブチルアルコール溶液（２ｍｌ）に参考例３２の
化合物（３０８ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶
液（４ｄ）を加えて、３時間加熱還流する。反応液を冷
却し、氷水に圧加、生成した結晶をろ取し、アセトン続
いてエーテルで洗浄すると目的物（２６３ｍｇ）が得ら
れた。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）：　３３２０．３０８０．２９８０
．２９４０．１７０８゜１−６７０．１６５０．　１６
０５．　１４９５．１３６７゜１２９０、１１６８．１
１１８．　１１０８．　１０１３８４８Ｃ霞 Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅｔＳＯ−ｄ＠−ＣＤｆｆＣＯＯＤ）δ
：１．２０−１．４０（３１１，ａ）、　　１．５０−
１．８５（６１１，ｉ）、　　１．５５（９Ｉｆ、ｓ）
、　２．３０−２．４８（２１＋、ｍ）、　２．６８（
２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

７．３３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８１（ｚ）、　７．８４（２
１１，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）実施例２１ Ｎ−［４−［３−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，
６，７，８〜テトラヒドロキナゾリン−６−イル）プロ
ピル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの製造
： 実施例１８と同様にして、実施例２ｏの化合物（２５Ｏ
ｒ＃ｇ）から目的物（１３２ｍｇ）が白色結晶として得
られた。

Ｉ　　Ｒ（Ｋ　　Ｂｒ）　二　３３９０．　３＋６５．
　２９４０．　１７３８．　１６６０゜１６５０、　１
６４０．　１６０ｇ、　　１５２５．　１５０３゜１３
９０、　１１８０．　１０９５．　１１２０．　８５３
ｃｍ哀ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｍ　ｅ　ｔ　Ｓ○−ｄ、）δ：　
１．１６（３１１，ｔ、　Ｊ＝　７Ｈｚ）、　　１．１
９（３１１，ｔ、Ｊ＝７１１ｚ）、　　１．２５　＝１
．３８（２１１，ｍ１１、４０−２．２０（７Ｈ，ａ）
、　　２．２５−２．４５（６１１，ｍ）、　　２．６
５（２ＩＪ、　ｔ、　Ｊ＝　８．５１１ｚ）、　　４．
　（１５（２１１，ｑ、　Ｊ＝　７＋１ｚ）、　　４．
１２（２１１゜ｑ、　Ｊ＝　７１１ｚ）、　４．３７−
４．５０（ＩＩＩ、　ｍ）、　　６．１９（２１１，ｂ
ｒｓ）７．３２（２１１，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　７．
８１（２ｔｌ、　ｄ、　Ｊ　＝　８！Ｉｚ）、　８．６
６（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ　＝　７．５１１ｚ）。

実施例２２ Ｎ−［４−［３−（２−アミ７〜４−ヒドロキシ５．６
，７．８−テトラヒドロキナソリン−６イル）ブロビル
コベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造： 実施例１９と同様にして、実施例２１の化合物（１３０
ｍｇ）から目的物（１０６ｍｇ）が得られた。

ｌ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）：　３３６０．３＋８５．２９３０
．　１７０５．　１６０７゜８５５、　８２０ｃｎ＋ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｍ　ｅｔ　Ｓ　Ｏｄｅ）δ：　１．
１５−１．４０（３１１，ｍ）１、４０−１．８６（５
１１，ｍ）、　　１．８６−２．２０（２１１，ｍ）、
　２．２４−２，５０（５１１，ｍ）、　　２．６５（
２１＋、　ｔ、　Ｊ＝　７１１ｚ）、　　４．３２−４
．４７（ＩＩＩ、ｍ）、　　６．２０（２１１，ｂｒｓ
）、　　７．３１（２１１，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）７、８
１（２！Ｉ、　ｄ、　Ｊ　＝　８１１ｚ）、　　８．５
３（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ　＝　８１１ｚ）実施例２３ ４−Ｃ３−（２，４−、；アミ／キナゾリン−６イル）
プロピル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：実施例１
７の化合物（２００ｍｇ）を１．４−ジオキサン（３ｄ
）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（２００ｍｇ）存
在下、７日間加熱還流した。セライトを用いて触媒を濾
去し濾液を減圧上濃縮乾固、残渣をカラムクロマトグラ
フィー（担体、シリツノゲル、２０ｇ、展開溶媒、ジク
ロロメタン：メタノール−７１）で精製すると目的物（
７９ｍｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）＋　３４７０．　３３５０．　２９
５０．　１７１８．　１６４０１６１０、　１５９０．
８４８ｃｍ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）δ：　１．５９（９Ｈ，
ｓ）、　　１．９０−２゜０５（２１１，ｎ）、　２．
６０−２．８０（４１１，Ｌｌ）、　４．６３（２Ｈ，
ｂｒｓ）。

５．２７（２ｆｌ、ｂｒｓ）、　　７．１９（２）１．
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．２８−７．３９（ＩＨ，ｍ）
、　７．５３−７．６３（１■、　ｍ）、　７．８５−
７．９３（ｌｔｌ、　ｍ）、　　７．９３（２ｔｌ、　
ｄ、　Ｊ　＝　８１１ｚ）実施例２４ Ｎ−［４−［１（２，４−ジアミノ牛ナシリン６−イル
）プロピル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチル
の製造： 実施例１８と同様にして、実施例２３の化合物（７９ｍ
ｇ）から目的物（７９ｍｇ）が得られた。

ｌ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）：　３４４ｇ、　３３５０．２９５
０．　１７３５．　１６６０゜１６３０、　１５７０ｃ
ｍ ’Ｈ−ＮＭ尺（ＣＤＣρ、）δ：　１．２３（３１（、
Ｌ　Ｊ　＝　７１１ｚ）１．３１（３１１，ｔ、Ｊ＝７
１１ｚ）、　１．９３−２．１９（４１１，ｍ）、　２
．４４（２ｔ１．Ｌ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　　２．５８−２
．８２（４Ｈ，ｍ）、　　４．１２（２１！、Ｑ、Ｊ−
７１１ｚ）、　４．２５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７１１ｚ）、
　４．６２（２１１，ｂｒｓ）、　４゜７５−４．８８
（ｌｉｔ、　ｍ）、　４．９５（２１１，ｂｒｓ）、　
７．２８（２ｔＬ　ｄ、　Ｊ＝８１１ｚ）、　７．２８
−７．４５（２１１，ｉ）、　７．５３−７．６３（Ｉ
ＩＩ、ｍ）。

７．７６（２８，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．８５−７．
９３（ＩＨ，ａ＋）。

実施例２５ Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミノ牛ナシリン６−イ
ル）プロピル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造
： 実施例１９と同様にして、実施例２４の化合物（７９Ｉ
Ｉｇ）から目的物（６３＊ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）＋　３３５０．３２００．２９３０．
１７０ｇ、　　１６６０゜１６３８　１５３０ｃｍ ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ、５ｏ−ｄ、ンδ　：　　１．７５
−２．２０＜４Ｈ，ｓン、　２．４０（２１１，ｔ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、　２．６０−２．８０（４Ｈ，ｍ）、　３
．２０−４．５０（４ｔｌ、ｍ）、　　４．３９（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ＝　７Ｈｚ、６Ｈｚ）、　　７．３０（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．３０−７．４０（Ｉｎ、ａ
）、　７．５０−７゜６５（Ｉｌｌ、ｎ＋）、　７．８
２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．８５−７．９３（
ＩＨ。

ｍ）、　８．４８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝６１１ｚ）。

実施例２６ ４−［３−（２−アミノ−４−ヒドロキ７牛ナシリアー
６−イル）プロピル］安息香酸ｔｅｒｔ−フチルの！２
遣： 実施例２３と同様にして、実施例２０の化合物（２００
ｍｇ）から目的物（７３ｍｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３３２５．３０７５．２９７５．
２９４５．１７１０゜１６７５　１６５０、１８００．
　１４９５．８４８ｃｍ−’Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ、５Ｏ−
ｄ、−ＣＤ、ＧＯＯＤ）δ・１、５９（９１１，ｓ）、
　　１．９０−２．０５（２１１，ｓ）、　２．６０−
２．８５（４Ｈ，ｍ）、　　７．２５−７．４２（ＩＩ
Ｉ、ｍ）、　　７．３２（２１１，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）
。

７、５０−７．６５（ＩＩＩ、　ｍ）、　　７．８５−
７．９５（ＩＩＩ、　ｍ）、　　７．８５（２ＩＩ、　
ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）。

実施例２７ Ｎ−Ｅ４−［３−（２−アミノ−４−ヒドロ牛シキナゾ
リン−６−イル）プロピル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタ
ミン酸ジエチルの製造： 実施例１８と同様にして、実施例２６の化合物（７３ｎ
ｇ）から目的物（８０ｍｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３３９５．３１７０．２９４５．
　１７４０．１６６３８５３ｃｍ−’ ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｍ　ｅｔ　Ｓ○−ｄ、）δ：　１．１６
（３＋１．　Ｌ、　Ｊ＝　７１１ｚ）、　　１．１９（
３１１，Ｌ、Ｊ−７１１ｚ）、　　１．９０−２．２０
（４１１，Ｉｌｌ）。

２、２０−２．５０（２１１，１１）、　２．５５−２
．８５（４１１，ｍ）、　４．０５（２Ｉｔ、　ｑ、　
Ｊ＝　７１１ｚ）、　４．１２（２１１，ｑ、　Ｊ＝　
７１１ｚ）、　４．３５−４．５３（Ｉｌｌ、ｎ＋）、
　６．１０（２Ｈ，ｂｒｓ）、　７．２９（２ｔＬｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ）、　７３０−７．４３（ＩＩＩ、　ｓ）、
　７．５０−７．６０（ｌｉｔ、　ｎ）、　７．８０（
２１１゜ｄ、Ｊ＝８ｔｌｚ）、　７．８５−７．９３（
ＩＨ，ｍ）、　８．５４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７、５１！ｚ
） 実施例２８ Ｎ−［４〜［３−（２−アミ／−４−ヒドロキンキナプ
リン−６−イル）プロピル］ベンゾイルＩＬ−グルタミ
ン酸の製造 実施例１９と同様にして、実施例２７の化合物（８０ｍ
ｇ）から目的物（６２ｍｇ）がｉ創られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３６０．３１８０　２９２５．１
７１０　１６０５８５０ｃ＋ｎ Ｉｆ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｍｅ＝Ｓ　Ｏｄｏ）δ：　１．７０
−２．２０（４Ｈ，ｍ）２．６０−２．８０（４１１，
１＋＋）、　２．６４（２１１，ｔ、Ｊ＝７１１ｚ）、
　４．３０−４．４２（ｌｉｔ、ｍ）、　６．２９（２
ｉ１．ｂｒｓ）、　７．３０（２］１．ｄｉ＝８１１ｚ
）、　７．３２−７．４０（ＩＩｌ、　ｍ）、　７．５
５−７．６５（ＩＨ，ｍ）。

７．８２（２１１，ｄ、Ｊ＝８ｉ１ｚ）、　　７．８５
−７．９３（Ｉｌｌ、ｍ）、　　８．５８（ＩＩＩ、　
ｄ、　Ｊ　＝　７１１ｚ）。

実施例２９ 実施例１２で得られた化合物（１錠あたり５０ｍｇ）、
乳糖（１錠あたり２５０　ｍｇ）、コーンスターチ（１
錠あたり５１ｍｇ）およびヒドロキシプロピルセルロー
スＬ（１錠あたり９　ｍｇ）を常法により混合し、顆粒
化し、該顆粒とコーンスターチ（１錠あたり８　ｍｇ）
およびマグ不ンウム・ステアレート（１錠あたり２　ｍ
ｇ）とを混和後、常法に従って打錠し、錠剤（１錠あた
り３７０　ｍｇ）とした。

実施例３０ 実施例１１で得られた化合物のナトリウム塩１０ｇを生
理食塩水ＩＱにとかし、ミクロフィルターで濾過後、ア
ンプルに２．２ｄずつ分注し封をする。これをｔｉｏ’
ｃで３０分間滅菌すると該化合物の皮下、静脈または筋
肉内注射用アンプルが得られた。

実施例３１ 実施例１２で得られた化合物の塩酸塩５ｇとマンニトー
ル１０ｇとを蒸留水１ｇに溶解し、滅菌濾過後、アンプ
ルに２ｄずつ分注する。これを凍結乾燥機に入れて乾燥
し）・ｌをすると、使用時溶解用のアンプルが得られた
。使用に際しては該アンプルを開封し、たとえば、生理
食塩水２ｄに溶解して投与用注射剤とする。

発明の効果 本発明の化合物（１）またはその塩は、すぐれた抗腫瘍
作用を示すので、哺乳動物に対して抗腫瘍剤として用い
ることができる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、｛Ａ｝環はそれぞれ水素化されていてもよいピ
   リジン環またはベンゼン環を、Ｘはアミノ基またはヒド
   ロキシ基を、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は同
   一または異なって水素、フッ素または低級アルキルを、
   −ＣＯＯＲ＾５および−ＣＯＯＲ＾６はそれぞれエステ
   ル化されていてもよいカルボキシル基を示す。］で表さ
   れる化合物またはその塩。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、｛Ａ｝環はそれぞれ水素化されていてもよいピ
   リジン環またはベンゼン環を、Ｘはアミノ基またはヒド
   ロキシ基を、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は同
   一または異なって水素、フッ素または低級アルキルを示
   す。］で表される化合物またはそのカルボキシル基にお
   ける反応性誘導体と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、−ＣＯＯＲ＾５および−ＣＯＯＲ＾６はそれぞ
   れエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。 ］で表される化合物とを反応させることを特徴とする請
   求項（１）記載の化合物の製造法。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、｛Ａ｝環はそれぞれ水素化されていてもよいピ
   リジン環またはベンゼン環を、Ｘはアミノ基またはヒド
   ロキシ基を、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は同
   一または異なって水素、フッ素または低級アルキルを、
   −ＣＯＯＲ＾７はエステル化されていてもよいカルボキ
   シル基を示す。］で表される化合物またはその塩。
4. （４）請求項（１）記載の化合物またはその塩を含有し
   てなる抗腫瘍剤。