HU210920B - Eljárás többgyűrűs pirimidinszármazékok előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás (IV) általános képletű intermedier vegyűletek - a képletben A jelentése adott esetben hidrogénezett, 2,3-helyzetben anellált piridingyűrű vagy adott esetben hidrogénezett benzolgyűrű, X jelentése aminocsoport vagy hidroxilcsoport; továbbá amennyiben Ajelentése adott esetben hidrogénezett piridingyűrű, akkor R1 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és R7 jelentése hidrogénatom; amennyiben A jelentése adott esetben hidrogénezett benzolgyűrű, akkor R1 és R4 jelentése hidrogénatom és R7 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 1 vagy 2 nitro- vagy Cj_3 alkilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy benzilcsoport - és sóik előállítására.

Description

A találmány tárgya eljárás az új (IV) általános képletű vegyületek - a képletben

A jelentése adott esetben hidrogénezett, 2,3-helyzetben anellált piridingyűrű vagy adott esetben hidrogénezett benzolgyűrű,

X jelentése aminocsoport vagy hidroxilcsoport; továbbá amennyiben A jelentése adott esetben hidrogénezett, 2,3-helyzetben anellált piridingyűrű, akkor R¹ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és

R⁷ jelentése hidrogénatom;

amennyiben A jelentése adott esetben hidrogénezett benzolgyűrű, akkor

R¹ és R⁴ jelentése hidrogénatom és

R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 1 vagy 2 nitro- vagy Cj_₃ alkilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy benzilcsoport - és sóik előállítására.

A (IV) általános képletű vegyületek hasznos intermedierjei az (I) általános képletű vegyületeknek - a képletben R⁵ és R⁶ jelentése egyöntetűen hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, a további jelölések a fentiekben megadottak.

Az (I) általános képletű vegyületek tumorellenes hatásúak.

Az (I) általános képletű vegyület előállításának kulcslépése, mikoris egy (II) általános képletű vegyületet egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

A találmányunk szerinti vegyületekkel új kondenzált pirimidin-származékokat állíthatunk elő, amelyek trimetilén láncot tartalmaznak és toxicitásuk olyan, hogy specifikusak a tumor sejtekkel szemben és kiváló az antitumor hatásuk.

A találmány tárgya tehát eljárás a (IV) általános képletű vegyületek - a képletben A jelentése adott esetben hidrogénezett, 2,3-helyzetben anellált piridingyűrű (TVa) vagy adott esetben hidrogénezett benzolgyűrű,

X jelentése aminocsoport vagy hidroxilcsoport; továbbá amennyiben A jelentése adott esetben hidrogénezett, 2,3-helyzetben anellált piridingyűrű, akkor R¹ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és R⁷ jelentése hidrogénatom;

amennyiben A jelentése adott esetben hidrogénezett benzolgyűrű, akkor R¹ és R⁴ jelentése hidrogénatom és R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 1 vagy 2 nitro- vagy C]_₃ alkilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy benzilcsoport

- és sóik előállítására, oly módon, hogy

a) A jelentésében adott esetben hidrogénezett piridingyűrűt tartalmazó vegyületek előállítása esetén egy (ΧΠ) általános képletű vegyületet - a képletben R⁷' csoport jelentése észter típusú védőcsoport, Z jelentése oxigénatom, R⁹ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és X, R¹ és R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott vagy sóját dezészterezés és a védőcsoport eltávolítása után ciklizálunk, majd kívánt esetben a kapott, A jelentésében piridingyűrűt tartalmazó vegyületet hidrogénezzük;

A jelentésében adott esetben hidrogénezett benzolgyűrűt tartalmazó vegyületek előállítása esetén

b) az X NH₂-csoport jelentésű (I) általános képletű vegyületek előállításánál egy (XIX) általános képletű vegyületet - a képletben alkalmazott jelölések jelentése a fentiekben megadottakkal egyező - diciano-diamiddal reagáltatunk, vagy

c) az X = HO-csoport jelentésű (I) általános képletű vegyületek előállításánál egy (XXI) általános képletű vegyületet - a képletben alkalmazott jelölések jelentése a fentiekben megadottakkal egyező - guanidinnel reagáltatunk, majd

i) kívánt esetben a b) és c) eljárásokkal kapott, A jelentésében hidrogénezett benzolgyűrűt tartalmazó vegyületet dehidrogénezzük, és/vagy ii) kívánt esetben a b) és c) eljárásokkal kapott, R⁷ jelentésében észter típusú védőcsoportot tartalmazó vegyületet dezészterezzük, és/vagy iii) kívánt esetben a bármely módon nyert (IV) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk.

Ha az előzőekben definiált képletekben X jelentése hidroxilcsoport, az (I), (II) és (IV) általános képletű vegyület a megfelelő tautomerek egyensúlyi elegyében létezhet. A tautomerek egymásba való átalakulását az

a) reakcióvázlat mutatja.

Leírásunkban az egyszerűség kedvéért a tautomerek közül a hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek elnevezését alkalmazzuk, de a vegyületek magukban foglalják az oxo-alakokat is.

A (IV) általános képletű vegyületekben kettő vagy több aszimmetriacentrum létezhet és az aszimmetrikus szénatomon a vegyületek konfigurációja lehet S, R vagy S-R alak. így tehát a (IV) általános képletű vegyületeknek két vagy több diasztereomerje lehetséges, amelyek kívánt esetben egymástól ismert módon könnyen elválaszthatók és tisztíthatok. Az ismert módon elválasztható diasztereomerek mindegyike találmányunk tárgyát képezi.

Az A gyűrűben szereplő, adott esetben hidrogénezett, 2,3-helyzetben anellált piridingyűrű lehet piridingyűrű vagy tetrahidropiridin-gyűrű. Az adott esetben hidrogénezett benzolgyűrű A jelentésében lehet benzolgyűrű, ciklohexéngyűrű vagy 1,3-ciklohexadiéngyűrű. A jelentésében előnyös a piridingyűrű, amely adott esetben hidrogénezve van, így a piridin és a tetrahidropiridin-gyűrű, különösen előnyös a tetrahidropiridin-gyűrű.

A rövid szénláncú alkilcsoport R¹ és R⁴ jelentésében 1-3 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport).

Az R⁷ jelentésében szereplő észter típusú védőcsoport lehet (i) rövid szénláncú 1-5 szénatomos alkilcsoport, (ii) benzilcsoport, amely helyettesítve lehet előnyösen egy vagy két nitrocsoporttal vagy rövid szénláncú 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal (például metoxi- vagy etoxicsoporttal), vagy (iii) fenilcsoport, amely helyettesítve lehet előnyösen egy vagy két nitrocsoporttal vagy rövid szénláncú 1-3 szénatomos alkoxi2

HU 210 920 Β csoporttal (például metoxi-, etoxi- vagy propoxicsoporttal).

További lehetséges védőcsoportokat ismertet a következő irodalom: T. W. Green: Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, New York Chichester, Brisbane, Toronto, 152-172. oldalak.

A rövid szénláncú alkilcsoport lehet metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, tercbutil-, η-pentil-, izopentil-, szekpentil-, neopentil-, vagy terc-pentil-csoport.

R¹ jelentésében előnyös a hidrogénatom és az 1-3 szénatomos alkilcsoport, különösen előnyös a hidrogénatom.

R⁴ előnyösen hidrogénatomot jelent.

X jelentése előnyösen aminocsoport.

Az R⁷ helyén észter típusú védőcsoportot hordozó vegyületeket ismert lebontási reakcióval vagy katalitikus redukcióval dezészteresítjük.

A lebontást végezhetjük bázisos hidrolízissel (A eljárás), savas hidrolízissel (B-l eljárás) vagy savasnemvizes körülmények között végzett hidrolízissel (B2 eljárás). Az A eljárásban használt bázis lehet fém-alkoxid, így nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, nátriumbutoxid és kálium-butoxid, fém-hidroxid, így nátriumhidroxid, kálium-hidroxid, lítium-hidroxid és báriumhidroxid, amin így ammónia, trietil-amin vagy piridin. A B-l eljárásban használt sav lehet ásványi sav, így hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav vagy szerves sav, így trifluor-ecetsav, triklór-ecetsav, metánszulfonsav, benzol-szulfonsav, ptoluolszulfonsav és kámforszulfonsav. A B-2 eljárásban használt katalizátor lehet ásványi sav, így hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, perklórsav, kénsav, salétromsav vagy foszforsav, szerves sav, így trifluor-ecetsav, triklór-ecetsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav vagy kámforszulfonsav és Lewis-sav így vízmentes cink-klorid, vízmentes alumínium-klorid (A1C1₃), vízmentes vas(III)-klorid, titán-tetraklorid (TiCl₄), ón-tetraklorid (SnCl₄), antimon-pentaklorid, kobalt-klorid, réz(II)-klorid és bórtrifluoridetil-éter-komplex. A lebontási reakciót megfelelő oldószerben (0 ’C) és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 10—80 ’C hőmérsékleten 30 perctől 2 napig terjedő idő alatt. Az A és a B-l eljárásban alkalmazott oldószer lehet víz, metanol, etanol, butanol, etilén-glikol, metoxi-etanol, étoxi-etanol, tetrahidrofurán, dioxán, monoglim, diglim, piridin, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy szulfolán vagy két vagy több említett oldószernek az elegye; a B-2 eljárásban alkalmazott oldószer lehet etil-acetát, dimetil-éter, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, monoglim, diglim, diklór-metán, kloroform, széntetraklorid, acetonitril, benzol, toluol, xilol, nitro-metán és piridin vagy két vagy több említett oldószernek az elegye. Amennyiben a védőcsoport jelentése benzilcsoport alkalmazhatunk katalitikus redukciót is.

A katalitikus redukciót (C eljárás) megfelelő oldószerben folytatjuk le -40 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy 0-50 ’C hőmérsékleten. Az alkalmazott oldószer lehet víz, alkohol (például metanol, etanol, propánok izopropanol, butilalkohol, szek-butil-alkohol, terc-butil-alkohol, etoxietanol), ecetsav-észterek (például metil-acetát, etil-acetát), éterek (például dimetil-éter, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, monoglim, diglim), aromás szénhidrogén (például benzol, toluol, xilol), piridin, dimetil-formamid és két vagy több oldószernek az elegye. A katalitikus redukciós eljárásban a katalizátor lehet palládium, platina, ródium és Raney-nikkel. A reakciót előnyösen nyomnyi mennyiségű ecetsav, trifluor-ecetsav, hidrogén-klorid vagy kénsav jelenlétében folytatjuk le.

A következőkben ismertetjük a (IV) általános képletű vegyületek előállítását.

Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében az A gyűrű jelentése 2,3-helyzetben anellált piridingyűrű, amely lehet hidrogénezve, vagy ezeknek a vegyületeknek a sóját, például b) reakcióvázlatban bemutatott eljárásokkal állítjuk elő.

A reakcióvázlatban az X, R¹, R⁴ és R⁷ szubsztituensek jelentése a megadott és

L jelentése halogénatom (például klór-, bróm- vagy jódatom, eliminálható csoport, amely származhat hidroxilcsoportból, például metánszulfonil-oxl·, benzolszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi- vagy trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport) vagy karbonsav-észter-csoport (például acetoxi- vagy benzoiloxi-csoport),

Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom),

Z jelentése oxigénatom vagy kénatom,

R⁸ és R¹⁰ jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport), benzil- vagy helyettesített benzilcsoport (p-nitro-benzil- vagy p-metoxi-benzilcsoport) vagy fenil- vagy helyettesített fenilcsoport (például p-nitro-fenil- vagy p-metoxi-fenil-csoport),

R⁹ jelentése rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy az előzőekben megadott helyettesített fenilcsoport.

A (XII) általános képletű vegyületek magukban foglalják a savaddíciós sókat is, mint azt a későbbiekben az (I) általános képletű vegyületeknél megadjuk.

A következőkben az eljárásokat részletesen ismertetjük a b) reakcióvázlaton belül.

1. eljárás

Az (V) és (VI) általános képletű vegyületeket kondenzáljuk (aldol reakció, Wittig-reakció vagy Reformatsky-reakció), majd a kapott vegyületet katalitikusán redukáljuk hidrogén légkörben és így a (VII) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

Az aldol reakcióval végzett kondenzációs eljárásban alkalmazható bázisos katalizátor például fém-hidroxid, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, lítiumhidroxid és bárium-hidroxid, fém-alkoxid, így nátriummetoxid, nátrium-etoxid és kálium-terc-butoxid, fémamid, így nátrium-amid és lítium-diizopropil-amid,

HU 210 920 Β fém-hidrid, így nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid, szerves fémvegyiilet, így fenil-lítium és butil-lítium, valamint amin, így trietil-amin, piridin, α-, β- vagy γ-pikolin, 2,6-lutidin, 4-dimetil-amino-piridin, 4-(lpirrolidinil)-piridin, dimetil-anilin vagy dietil-anilin; az alkalmazható savas katalizátor lehet ásványi sav, így hidrogén-klorid, kénsav, salétromsav, foszforsav vagy bórsav, szerves sav, így oxálsav, bórkősav, ecetsav, trifluor-ecetsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, ptoluolszulfonsav vagy kámforszulfonsav. A kondenzációs reakciót ismert módon folytathatjuk le [Ei-Ichi Negishi, Organometallics in Organic Synthesis, 1. kötet, John Wiley & Sons, New York, Chichester, Brisbane, Toronto (1980)], amely szerint egy ketont a szilil-enol-éter alakká alakítunk és ezt ezután egy aldehiddel kondenzáljuk Lewis-sav, például vízmentes cinkklorid, vízmentes alumínium-klorid (A1C1₃), vízmentes vas(III)-klorid, titán-tetraklorid (TiCl₄), ón-tetraklorid (SnCl₄), antimon-pentaklorid, kobald-klorid, réz(II)klorid, bór-trifluorid-etil-éter-komplex jelenlétében vagy pedig ketont enoláttá alakítunk a ketonnak fémtrifláttal [például dialkil-bór-ón(II)-trifláttal] való kezelésével amin [például trietil-amin, piridin, α-, β- vagy γ-pikolin, 2,6-lutidin, 4-dimetil-amino-piridin, 4-(lpirrolidinil)-piridin, dimetil-anilin, dietil-anilin] jelenlétében, majd az enolátot egy aldehiddel kondenzáljuk. A kondenzációt megfelelő oldószerben folytatjuk le mintegy -100 °C és az alkalmazott oldószer fonáspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen -78 és 100 °C közötti hőmérsékleten 1 perctől 3 napig terjedő ideig. Az alkalmazható oldószer lehet víz, folyékony ammónia, alkoholok (például metanol, etanol, propánok izopropanol, butil-alkohol, szek-butil-alkohol, terc-butilalkohol, etilén-glikol, metoxi-etanol, etoxi-etanol), éterek (például dimetil-éter, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, monoglim, diglim), halogénezett szénhidrogének (például diklór-metán, kloroform, széntetraklorid), alifás szénhidrogének (például pentán, hexán, heptán), aromás szénhidrogének (például benzol, toluol, xilol), dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, hexametil-foszfoamid, szulfolán vagy ezek megfelelő elegye. A Wittigreakcióval végzett kondenzációs eljárásban alkalmazott reagensek a fém-hidroxidok, így a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid, a lítium-hidroxid vagy a bárium-hidroxid, a fém-alkoxidok, így a nátrium-metoxid, a nátrium-etoxid és a kálium-terc-butoxid, a fém-amidok, így a nátrium-amid és a lítium-diizopropil-amid, a fém-hidridek, így a nátrium-hidrid vagy a kálium-hidrid, a szerves fémvegyületek, így a fenil-lítium vagy a butil-lítium, vagy az aminok, így a trietil-amin, a piridin, az α-, β- vagy γ-pikolin, a 2,6-lutidin, a 4-dimetilamino-piridin, a 4-(l-pirrolidinil)-piridin, a dimetilanilin és a dietil-anilin. A reakciót megfelelő oldószerben folytatjuk le -20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen ΟΙ 50 °C hőmérsékleten 1 perctől 10 napig terjedő ideig. Az alkalmazható oldószer például folyékony ammónia, alkoholok (például metanol, etanol, propanol, izopropanol, butil-alkohol, szek-butil-alkohol, terc-butil-alkohol, etilén-glikol, metoxi-etanol, etoxi-etanol), éterek (például dimetil-éter, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, monoglim, diglim), alifás szénhidrogének (például pentán, hexán, heptán), aromás szénhidrogének (például benzol, toluol, xilol), dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, hexametil-foszfolamid, szulfolán és ezek megfelelő elegye.

A kondenzációs eljárást lefolytathatjuk Reformatsky-reakcióval is. A Reformatsky-reakcióban alkalmazható reagensek a cink, a magnézium, az alumínium és az ón, a reakciót megfelelő oldószerben folytatjuk le mintegy -20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy 0-150 °C hőmérsékleten 30 perctől 3 napig terjedő ideig. A reakcióban alkalmazható oldószerek az éterek (például dimetil-éter, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, monoglim, diglim), alifás szénhidrogének (például pentán, hexán, heptán), aromás szénhidrogének (például benzol, toluol, xilol) és ezek megfelelő elegye.

A katalitikus redukció körülmények, amelyet a kondenzációs reakció után folyamatosan végzünk, azonosak a fentiekben az R⁷ helyén észter típusú védőcsoportot hordozó vegyületekre az R⁷ helyén dezészterezésére leírt körülményekkel (C eljárás).

2. eljárás

Ebben az eljárásban Cj egységet (egy szénatomot) tartalmazó aldehidcsoporttal ekvivalens csoportot viszünk be a (VH) általános képletű vegyület aktív metilén részébe (a karbonsav-észter α-helyzetében). Az aldehidcsoporttal ekvivalens csoport például -CH(OCH₃)₂, -CH(OCH₂CH₃)₂, -CH(SCH₃)₂, -CH(OCH₂C₆H₅)₂ képletű csoport és ezeket például könnyen előállíthatjuk a megfelelő orto-hangyasav-észterekből, illetve orto-tio-hangyasav-észterekből ismert módon.

3. eljárás

A 2. eljárásban kapott (VIII) általános képletű vegyületeket hidriddel (például lítium-bór-hidriddel), nátrium-bór-hidriddel, lítium-ciano-bór-hidriddel, lítium-alumínium-hidriddel, diizobutil-alumínium-hidriddel) redukáljuk és így alkoholt (IX:R* jelentése hidrogénatom) kapunk. A redukciós eljárásban R⁷ és R⁸ jelentése célszerűen olyan szubsztituens, amely hidridnek a megfelelő karbonilcsoporttal szembeni reakcióképességében (illetve szelektivitásában) eltérést okoz (például R⁷ lehet metil- vagy etilcsoport, R⁸ pedig t-butil-, benzil- vagy fenilcsoport és fordítva).

A redukciót megfelelő oldószerben folytatjuk le mintegy -40 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióban alkalmazható oldószer lehet például víz, alkoholok (például metanol, etanol, propanol, izopropanol, butil-alkohol, szek-butil-alkohol, terc-butil-alkohol, etilén-glikol, metoxi-etanol, etoxi-etanol), ecetsav-észterek (például metil-acetát, etil-acetát), éterek (például dimetil-éter, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, monoglim, diglim), aromás szénhidrogének (például benzol, toluol, xilol), piridin, dimetil-formamid és ezek megfelelő elegye. A redukáló4

HU 210 920 Β szer mennyisége mintegy 1-100 mól, előnyösen mintegy 2-20 mól a redukálandó vegyületre számítva. Az olyan (IX) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R¹ jelentése hidrogénatom, az olyan (IX) általános képletű vegyületté, amelynek képletében R' jelentése az előzőekben meghatározott rövid szénláncú alkilcsoport, például a c) reakcióvázlatban bemutatott eljárásokkal alakítjuk át.

Ebben a reakcióban a (IX) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R¹ jelentése hidrogénatom, oxidáljuk és így a (ΧΙΠ) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyet ezután szénatomszámot megnövelő reakciónak vetünk alá és így kapjuk az olyan (IX) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R¹ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport. Az aldehid előállítására lefolytatott oxidációs reakciót lefolytathatjuk ismert reagensekkel ismert módon. A szénatomok számának megnövelésére szolgáló reakciót előnyösen szerves fémreagensekkel (például Grignard-reagenssel, alkil-lítium-reagenssel, alkil-cink-reagenssel stb.) folytatjuk le ismert körülmények között ismert módon.

4. eljárás

A 3. eljárásban kapott (IX) általános képletű alkoholt könnyen alakíthatjuk a kívánt eliminálható csoporttá önmagában ismert módon halogénezéssel, acilezéssel vagy szulfonilezési reakcióval.

5. eljárás

A 4. eljárásban kapott (X) általános képletű vegyületet NC-CH₂COOR¹⁰ általános képletű malon-nitrillel vagy cián-ecetsav-észterrel - a képletben R¹⁰ jelentése a megadott - kondenzáljuk bázisos körülmények között és így a (XI) általános képletű vegyületet állítjuk elő. Az alkalmazható bázisok oldószerek és reakciókörülmények az ismert eljárások szerintiek.

6. eljárás

A (XI) általános képletű vegyületet guanidinnel kezeljük, ekkor a vegyület a cianocsoporton vagy az észtercsoporton reagál, majd gyűrűzáródás megy végbe és így egy pirimidin-gyűrűt kapunk. A gyűrűzárás előnyösen bázisos körülmények között folytatható le. Az alkalmazott bázisok például a fém-alkoxidok, így a nátrium-metoxid, a nátrium-etoxid és a kálium-terc-butoxid. Az alkalmazható oldószerek például a metanol, az etanol, a propanol, a terc-butil-alkohol, a tetrahidrofurán, a dioxán, a dimetil-szulfoxid és a hexametilfoszforamid. A reakcióhőmérséklet mintegy 0-150 °C, előnyösen mintegy 20-100 °C. A reakcióidő mintegy 1 óra és 24 óra közötti.

7. eljárás

A 6. eljárásban kapott (ΧΠ) általános képletű vegyületet az észtercsoport (-COOR⁷) eltávolítására dezészterezési reakciónak vetjük alá, majd az aldehiddel ekvivalens védőcsoportból [(-CH(ZR⁹)₂] a védőcsoportot (ZR⁹) távolítjuk el és így a (II—1) általános képletű karbonsavat kapjuk, amely automatikusan részben oxidálódik. A dezészterezési reakcióban alkalmazott körülmények azonosak a fentiekben ismertetett a dezészterezési reakcióknál alkalmazott reakciókörülményekkel (A, Β—1, B-2 és C eljárások). Az aldehiddel ekvivalens csoportokból történő védőcsoporteltávolítást (-ZR⁹) ismert módon folytathatjuk le. A dezészterezési reakciót és az aldehiddel ekvivalens csoportból a védőcsoport eltávolítását bármilyen sorrendben lefolytathatjuk.

8. eljárás

A 7. eljárásban kapott (II—1) általános képletű vegyületet hidrogén atmoszférában katalitikusán redukáljuk és így a (Π-2) általános képletű tetrahidrovegyületet kapjuk.

Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében az A gyűrű benzolgyűrű, amely lehet hidrogénezve, vagy ezeknek sóját, például a d) reakcióvázlatban ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő.

A reakcióvázlatban az R¹, R⁴ és R⁷ szubsztituensek jelentése megadott és R¹¹ jelentése hidroxi-védőcsoport.

R¹¹ jelentésében a hidroxil-védőcsoport lehet például 1-6 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butilcsoport), adott esetben helyettesített benzilcsoport, amely például egy vagy két nitrocsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, így metoxi-, vagy etoxicsoporttal, halogénatommal, így klór- vagy brómatommal, ciano- vagy fenilcsoporttal, például benzil-, p-nitrobenzil-, p-metoxi-benzil-, ρ-ldór-benzil-, p-ciano-benzil-, difenil-metil-, tritilcsoporttal), szililcsoporttal lehet helyettesítve, amely szintén helyettesítve lehet például azonosan vagy különbözően, legfeljebb háromszorosan, az előzőekben említett 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, trifenil-metil-csoporttal, benzilcsoporttal és xililcsoporttal (például trimetil-szilil-, trietil-szilil-, izopropil-dimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, trifenil-metil-dimetil-szilil-, terc-butil-difenil-szilil-, metil-diizopropil-szilil-, metil-di-terc-butil-szilil-, tribenzil-szilil-, trixilil-szilil-, tri-izopropilszilil-, trifenil-szilil-csoporttal), metoxi-metil-csoporttal, izopropil-oxi-metil-csoporttal, tetrahidropiranilcsoporttal vagy tetrahidrofuranil-csoporttal.

A (XX) és (XXII) általános képletű vegyületek magukban foglalják a savaddíciós sókat is, mint azt a későbbiekben az (I) általános képletű vegyületeknél felsoroljuk.

A következőkben az eljárásokat részleteikben ismertetjük.

9. eljárás

A (XIV) általános képletű vegyületeket ismert módon állítjuk elő és az ismert módon előállított (XIV) és (XV) általános képletű vegyületeket Wittig-reakciónak vetjük alá és a (XVI) általános képletű vegyületekké kondenzáljuk. A Wittig-reakció körülményei megegyeznek az 1. eljárásnál megadott reakciókörülményekkel.

A (XVI) általános képletű vegyületből az R¹¹

HU 210 920 Β szubsztituens helyén lévő hidroxil védőcsoportot könnyen távolíthatjuk el ismert módon ismert reagensekkel, például a „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London és New York (1973) irodalmi helyen leírt eljárás szerint.

11. eljárás

A 10. eljárásban kapott (XVII) általános képletű vegyületet könnyen redukálhatjuk a (XVIII) általános képletű vegyületekké. A redukciót előnyösen katalitikus redukcióval folytatjuk le katalizátor (például nikkel, palládium, platina, ródium) adagolásával hidrogén atmoszférában. A katalitikus redukció körülményei előnyösen azonosak a fentiekben ismertetett dezészterezési reakcióknál megadott körülményekkel. A 10. és 11. eljárást bármilyen sorrendben lefolytathatjuk és bármely esetben végül a (XVIII) általános képletű vegyületeket kapjuk.

12. eljárás

All. eljárásban kapott (XVIII) képletű vegyületet könnyen alakíthatjuk a (XIX) általános képletű ketonná ismert reagensekkel ismert módon.

13. eljárás

A (XIX) általános képletű vegyületet diciano-diamiddal reagáltatjuk melegítés közben, majd gyűrűzárási reakciót folytatunk le és így egy új kondenzált pirimidingyűrűt hozunk létre és így kapjuk a (XX) általános képletű vegyületet - ahol A jelentése tetrahidrobenzol. A reakcióhőmérséklet 120 °C és 300 ’C, előnyösen 150 ’C és 250 °C közötti. A reakcióidő 1 és 24 óra közötti. Kívánt esetben az A gyűrűt a megfelelő aromás gyűrűvé alakíthatjuk ismert reagensekkel ismert módon végzett dehidrogénezéssel.

14. eljárás

A 13. eljárásban kapott (XX) általános képletű észtert dezészterezési reakciónak vethetjük alá és így a (II—3) általános képletű karbonsavat kapjuk. A dezészterezési reakciót a 7. eljárásnál leírtak szerint folytatjuk le.

75. eljárás

A 12. eljárásban kapott (XIX) általános képletű vegyületet az oxocsoport α-helyzetében aktiváljuk, majd ismert módon bevisszük az etoxi-karbonil-csoportot és így állítjuk elő a (XXI) általános képletű vegyületeket.

76. eljárás

A (XXI) általános képletű vegyületet guanidinnel kezeljük és ekkor a vegyület az oxocsoporton és az észtercsoporton reagál, majd ezt követően gyűrűzárási reakció (azaz ciklizálás) megy végbe és így új kondenzált pirimidingyűrűt kapunk. A reakciókörülmények azonosak a 6. eljárásnál megadott körülményekkel. Kívánt esetben az A gyűrűt a megfelelő aromás gyűrűvé alakíthatjuk ismert reagensekkel ismert módon végzett dehidrogénezéssel.

77. eljárás

A 16. eljárásban kapott (XXII) általános képletű észtert dezészterezési reakciónak vethetjük elá és így a (II—4) általános képletű karbonsavat kapjuk. Az észterezési reakciót lefolytathatjuk a 7. eljárásnál leírtak szerint.

Az 1-17. eljárásokban alkalmazott reakciók, reagensek és reakciókörülmények és a (IV) általános képletű vegyületek előállítása ismert és a következő irodalmi helyeken ismertetett: J. F. W. Mcomine, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London és New York (1982) és M. Fieser és L. Fieser, Reagents fór Organic Synthesis 1-10. kötet, Wiley-Interscience, New York, London, Sydney és Toronto (1969-1982).

Az előző eljárásokkal előállított találmány szerinti vegyületek és intermedierek ismert módon izolálhatok és tisztíthatok, így például bepárlással, oldószeres extrakcióval, kromatográfiásan, azeotropiásan vagy átkristályosítással.

A (IV) általános képletű vegyületek sókat alkothatnak. Az ilyen sókat ismert módon állítjuk elő és ezek a sók gyógyászatilag elfogadható bázisokkal vagy savakkal képzett sók vagy kvatemer sók. A bázisokkal képzett sók magukban foglalják az alkálifémsókat, az alkáliföldfémsókat, az ammóniumsókat és a helyettesített ammóniumsókat, így a kálium-, nátrium-, lítium-, kalcium-, magnézium, alumínium-, cink-, ammónium-, trimetil-ammónium-, trietil-ammónium-, trietanol-ammónium-, piridinium- vagy helyettesített piridiniumsókat. A savakkal képzett sók magukban foglalják az ásványi savakkal, így hidrogén-kloriddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, bórsavval képzett sókat a szerves savakkal, így oxálsavval, bórkősavval, ecetsavval, trifluor-ecetsavval, metánszulfonsavval vagy kámforsavval képzett sókat. A kvatemer sók magukban foglalják a metil-bromiddal, metil-jodiddal, metil-metánszulfonáttal, metil-benzolszulfonáttal és metil-p-toluolszulfonáttal képzett sókat.

A (IV) általános képletű vegyületek ikerinokat is képezhetnek.

A következő referenciapéldák és előállítási példák a találmányunkat részletesen mutatják be. Találmányunkat nem korlátozzuk azonban a példákra. A példákban a szobahőmérséklet mintegy 20 ’C hőmérsékletet jelent.

7. referencia példa

Metil-5-[4-( terc-butoxi-karbonilffenil ]-pentanoát előállítása

Argon légkörben káliumot (25 g) hozzáadunk száraz terc-butil-alkoholhoz (820 ml), a reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk és így teljes feloldódást érünk el. A kapott oldatot lehűtjük 20 °C hőmérsékletre, hozzáadunk dietil-étert (300 ml) és metil-krotonátnak (63 g) és terc-butil-4-formil-benzoátnak (71,0 g) terc-butil-alkohol/dietil-éter elegyben (2:1, 300 ml) készített oldatát lassan, miközben a belső hőmérsékletet 10 ’C-on tartjuk. A reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten keverjük 2 órán át, hűtés közben hozzáadunk

HU 210 920 Β n vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldatot úgy, hogy a reakcióelegy pH-értéke 4 legyen. A kapott reakcióelegyet dietil-éterrel extraháljuk, vízzel, majd telített NaCl-oldattal mossuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetátban (100 ml), ehhez az oldathoz 5%-os PdC-t (15 g: Engelhard Co.) adunk és a reakcióelegyet 4,04· 10⁶ Pa hidrogénnyomás figyelem mellett erélyesen keverjük szobahőmérsékleten 3 órán át. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a visszamaradó anyaghoz száraz metanolt (200 ml), 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint (30 mg) és diklór-metánt (250 ml), majd 1,3-diciklohexil-karbodiimidnek (132 g) diklór-metánban (250 ml) készített oldatát adjuk lassan cseppenként 0 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 18 órán át, az így kapott reakcióelegyet lehűtjük 0 ’C hőmérsékletre és hozzáadunk ecetsavat (30 ml) és 0 ’C hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Akiváló csapadékot kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a visszamaradó anyaghoz etil-acetátot (100 ml) adunk és hőmérsékletét 2 órán át 0 °C-on tartjuk, majd a kiváló csapadékot ismét kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (hordozó szilikagél, 500 g, kifejlesztőszer dietil-éter/hexán = 1:15-+1:5) és így a cím szerinti vegyületet (59,7 g) kapjuk. Fp.: 145— 155 ’C (p = 26-40 Pa).

IR (tisztán): 2980, 2950,1740, 1712,1605 cm-'. Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,40-1,75 (4H, m), 1,55 (9H, s),

2,15-2,45 (2H, m), 2,50-2,75 (2H, m), 3,62 (3H, s), 7,16 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85 (H, d, J = 8 Hz).

2. referencia példa

Metil-5-[4-( terc-butoxi-karbonil ffenil ]-2-( dimetoxi-metil)-pentanoát előállítása

Argon légkörben diizopropil-aminnak (8,35 g) tetrahidrofuránban (150 ml) készített oldatához 0 ’C hőmérsékleten hozzáadjuk butil-lítiumnak (82,5 mmol) hexánban (51,6 ml) készített oldatát és a reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd -78 ’C hőmérsékletre való lehűtés után hozzáadjuk az 1. referencia példa szerinti vegyületnek (21,93 g) tetrahidrofuránban (50 ml) készített oldatát cseppenként 30 perc alatt. A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd egy részletben hozzáadunk klór-trimetil-szilánt (15 ml). A reakcióelegy hőmérsékletét 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert lepároljuk és hozzáadunk száraz toluolt (30 mlx2). A klór-trimetil-szilánt tökéletesen lepároljuk csökkentett nyomáson. A visszamaradó anyaghoz száraz toluolt (30 ml) adunk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel összegyűjtjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így az intermedierketén-szilil-acetálját kapjuk. Argon légkörben ón(I)kloridot (2,84 g) figyelem és trifenil-metil-kloridot (4,18 g) diklór-metánban (150 ml) szuszpendálunk és lassan hozzáadjuk az előzőek szerinti ketén-szilil-acetálnak és metil-ortoformátnak (9,55 g) diklór-metánban (50 ml) készített oldatát. Amikor a reakcióelegy tiszta sárga színű lesz, titán-tetrakloridot (1,5 ml) adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük -78 ’C hőmérsékleten, majd hozzáadjuk 0,5 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz (150 ml) és a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keveijük. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük és a szűrletet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél, 200 g, kifejlesztőszer, etil-acetát/hexán = 1:12-+1:8) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (11,0 g) kapjuk.

IR (tisztán): 2940,1740,1715, 1608 cm-'.

Ή-NMR (CDC1₃) 8: 1,40-1,85 (4H, m), 1,57 (9H, s),

2,45-2,90 (3H, m), 3,30 (3H, s), 3,33 (3H, s), 3,69 (3H, s), 4,48 (1H, d, J = 8 Hz), 7,20 (2H, d, J =

Hz), 7,88 (2H, d, J = 8 Hz).

3. referencia példa t-Butil-4-[4-(dimetoxi-metil)-5~hidroxi-pentil]-benzoát előállítása

Argon légkörben a 2. referencia példa szerinti vegyületnek (11,0 g) dietil-éterben (50 ml) készített oldatához lítium-bór-hidridet (980 mg) adunk 0 ’C hőmérsékleten és a reakcióelegy hőmérsékletét gyorsan szobahőmérsékletre emeljük, majd egy éjszakán át keverjük. A kapott reakcióelegyhez metanolt (70 ml) adunk 0 ’C hőmérsékleten és 30 percig keveijük, pH-értékét jeges vízzel (10 ml) és 1 n vizes nátrium-hidrogénszulfát-oldattal 6-ra állítjuk be. A kapott reakcióelegyet dietil-éterrel extraháljuk és az extraktumot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél 200 g, kifejlesztőszer etil-acetát/hexén = 1:3) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet 87,98 g kapjuk.

IR (tisztán): 3450, 2925,1707, 1604 cm-’.

’H-NMR (CDCI3) δ: 1,20-1,95 (5H, m), 1,60 (9H, s),

2,33 (2H, t, J = 8 Hz), 2,40 (1H, széles s), 3,35 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,50-3,73 (2H, m), 4,27 (1H, d, J = 6 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz).

4. referencia példa t-Butil-4-[4-(dimetoxi-metil)-5-(metánszulfoniloxi fpentil]-benzoát előállítása A 3. referencia példa szerinti vegyületet (7,98 g) feloldjuk piridin és diklór-metán elegyében (1:1, 40 ml) és hozzáadunk metánszulfonil-kloridot (3,24 g) -15 ’C hőmérsékleten. A reakcióelegy hőmérsékletét gyorsan 0 ’C-ra emeljük, majd 2 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyaghoz dietil-étert (150 ml) és trietil-amint (476 mg) adunk, majd 3 percig keverjük. Az éteres fázist vízzel mossuk, telített vizes réz-szulfát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (9,83 g).

HU 210 920 Β

IR (tisztán) (cm-¹): 2940,1714,1608,1370,1180 cm-¹. ‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,30-1,80 (5H, m), 1,63 (9H, s),

2,68 (2H, t, J = 7 Hz), 3,00 (3H, s), 3,43 (6H, s), 4,20-4,35 (3H, m), 7,26 (2H, d, J = 8 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8Hz).

5. referencia példa

Etil-7-[4-( terc-butoxi-karbonil )-fenil]-2-ciano-4(dimetoxi-metil)-heptanoát előállítása

Argon légkörben kálium-terc-butoxidnak (10,60 g) és nátrium-jodidnak (3,54 g) tetrahidrofuránban (100 ml) készített szuszpenziójához hozzácsepegtetjük etil-ciano-acetátnak (10,68 g) tetrahidrofuránban (50 ml) és hexametil-foszforamidban (25 ml) készített oldatot 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 5 percig keverjük szobahőmérsékleten, a kapott reakcióelegyhez hozzáadjuk a 4. referencia példa szerinti vegyületnek (9,83 g) tetrahidrofuránban (50 ml) készített oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A kapott reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és pH-értékét 1 n vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal 6-ra állítjuk be. A kapott reakcióelegyet dietil-éterrel extraháljuk és az extraktumot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél 250 g, kifejlesztőszer etilacetát = 1:7) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (7,52 g) kapjuk.

IR (tisztán): 2980, 2940,2245, 1748,1713,1697 cm¹. 'H-NMR (CDCI3) δ: 1,20-2,20 (7H, m), 1,30 (3H, d,

J = 7 Hz), 1,60 (9H, s), 2,66 (2H, t, J = 7 Hz), 3,303,40 (6H, m), 3,63-4,10 (IH, m), 4,15 (IH, d, J = 3 Hz), 4,23 (2H, t, J = 7 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8 Hz),

7,93 (2H, d, J = 8Hz).

6. referencia példa terc-Butil-4-[5-(2,6-diamino-4-hidroxi-pirimidin-5il)-4-(dimetoxi-metil)-pentil]-benzoát előállítása Kálium-terc-butoxidnak (3,89 g) és guanidin-hidrokloridnak (1,99 g) terc-butil-alkoholban (30 ml) készített oldatához hozzáadjuk az 5. referencia példa szerinti vegyületnek (7,52 g) terc-butil-alkoholban (30 ml) készített oldatát argon légkörben és a reakcióelegyet

3,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, A kapott reakcióelegyhez ecetsavat (834 mg) és vizet (50 ml) adunk, majd kloroform/tetrahidrofurán elegyével (1:1) extraháljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél, 240 g, kifejlesztőszer diklórmetán/etanol 10:1) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (5,14 g) kapjuk.

IR (KBr): 3350,2930,1710, 1620,1497, 1450 cm-¹. ‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,10-2,00 (5H, m), 1,56 (9H, s),

2,10-2,40 (2H, m), 2,58 (2H, széles t, J = 7Hz),

3,33 (3H, s), 3,38 (3H, s), 4,12 (IH, d, J = 4Hz), 5,03 (2H, széles s), 5,70 (2H, széles s), 7,18 (2H, d, J = 8Hz), 7,78 (2H, d,J = 8Hz).

7. referencia példa terc-Butil-4-[6,6-diciano-4-(dimetoxi-metil)-hexil]benzoát előállítása

Argon légkörben nátrium-hidridnek (3,00 g) és nátrium-jodidnak (3,75 g) dimetil-szulfoxidban (15 ml) készített szuszpenziójához hozzácsepegtetjük jéghűtés közben malon-nitrilnek (8,26 g) dimetil-szulfoxidban (15 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet 15 percig keveijük szobahőmérsékleten, majd hozzáadjuk a 4. referencia példa szerinti vegyületnek (10,41 g) dimetilszulfoxidban (15 ml) készített oldatát, majd 5 órán át 60 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A kapott reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és pH-értékét 1 n vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal 6-ra állítjuk be. A szerves fázist dietil-éterrel extraháljuk és vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél 300 g, kifejlesztőszer etil-acetát/hexán = 1:8) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (6,97 g) kapjuk.

IR (tisztán): 2948, 2255,1715,1605 cm-¹.

’H-NMR (CDCI3) δ: 1,15-2,50 (7H, m), 1,60 (9H, s),

2,67 (2H, t, J = 7 Hz), 3,36 (3H, s), 3,40 (3H, s),

4,13 (IH, d, J = 3 Hz), 4,32 (IH, dd, J=10Hz,

Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J =

Hz).

8. referencia példa terc-Butil-4-[5-(2,4,6-triamino-pirimidin-5-il]-4(dimetoxi-metil)-pentil]-benzoát előállítása

A 7. referencia példa szerinti vegyületet (663 mg) a 6. referencia példa szerint reagáltatjuk, így a cím szerinti vegyületet (648 mg) kapjuk.

IR (KBr): 3480, 3390, 3200, 2940, 1710, 1604, 1570,

1430 cm“’.

’H-NMR (CDC1₃) Ő: 1,30-2,00 (5H, m), 1,60 (9H, s),

2,05-2,43 (2H, m), 2,43-2,77 (2H, m), 3,34 (3H, s),

3,39 (3H, s), 4,15 (IH, d, J = 3 Hz), 4,47 (2H, széles s), 4,62 (4H, széles s), 7,18 (2H, d, J = 8 Hz),

7,88 (2H, d, J = 8 Hz).

9. referencia példa terc-Butil-4-[4-( dimetoxi-metil)-5-oxo-pentil]-berizoát előállítása

Oxalil-kloridnak (558 mg) diklór-metánban (10 ml) készített oldatához hozzáadjuk dimetil-szulfoxidnak (668 mg) diklór-metánban (2 ml) készített oldatát -50 °C hőmérsékleten, majd 2 percig keverjük és a kapott reakcióelegyhez hozzáadjuk a 3. referencia példa szerinti vegyületnek (1,354 g) diklór-metánban (5 ml) készített oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 15 percig keverjük és ezután hozzácsepegtetünk trietil-amint (2,8 ml). A kapott reakcióelegyet 5 percig keverjük, hőmérsékletét 30 perc alatt szobahőmérsékletre emeljük. A reakcióelegyhez vizet (20 ml) adunk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó

HU 210 920 Β anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél, 20 g kifejlesztőszer etil-acetát/hexán = 1:5) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (1,27 g) kapjuk.

IR (KBr): 2975, 2940,1727, 1708, 1604 cm-’ ’H-NMR (CDC1₃) δ: 1,40-1,80 (4H, m), 1,55 (9H, s),

2,45-2,76 (3H, m), 3,30 (3H, s), 3,33 (3H, s), 4,45 (IH, d, J = 6 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8Hz), 9,60 (IH, d,J = 4Hz).

10. referencia példa terc-Butil-4-[4-( dimetoxi-metil)-5-hidroxi-hexil]benzoát előállítása

A 9. referencia példa szerinti vegyületnek (5,45 g) tetrahidrofuránban (15 ml) készített oldatához hozzácsepegtetjük metil-magnézium-bromidnak tetrahidrofuránban készített oldatát (12,3 ml, 24,1 mmol) -78 °C hőmérsékleten argon légkörben. A reakcióelegyet egy órán át keverjük -78 °C hőmérsékleten, majd 1 percig szobahőmérsékleten, hozzáadunk telített vizes ammónium-klorid-oldatot (80 ml), majd éterrel extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél, 100 g, kifejlesztőszer etil-acetát/hexán = 1:3) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (4,46 g) kapjuk.

IR (tisztán): 3480, 2980, 2940, 1712,1608 cm¹ ’H-NMR (CDC1₃) δ: 1,07 (1,5H, d, J = 7 Hz), 1,12 (1,5H, d, J = 7 Hz), 1,25-1,90 (5H, m), 1,54 (9H, s), 2,50-2,75 (2H, m), 3,93 (IH, d, J = 5 Hz), 3,30 (1,5H, s), 3,32 (1,5H, s), 3,37 (3H, s), 3,70-4,20 (IH, m), 4,27 (0,5H, d, J = 7 Hz), 4,32 (0,5H, d, J = 5 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8 Hz).

11. referencia példa terc-Butil-4-[4-( dimetoxi-metil)-5-( metilszulfoniloxifhexil fbenzoát előállítása A 10. referencia példa szerinti vegyületet (4,46 g) a

4. referencia példa szerint reagáltatjuk és így a cím szerinti vegyületet (5,45 g) kapjuk.

IR (tisztán): 2920, 1700,1604, 1340,1170 cm¹. ’H-NMR (CDCI3) 5: 1,20-1,95 (5H, s), 1,33 (1,5H, d,

J = 6 Hz), 1,40 (1,5H, d, J = 5 Hz), 1,59 (9H, s),

2,66 (2H, t, J = 7 Hz), 2,95 (3H, s), 3,35 (6H, s),

4.22 (IH, dd, J = 8 Hz, 6 Hz), 4,83-5,13 (IH, m),

7,21 (2H, d, J = 8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8 Hz).

12. referencia példa

Etil-7-[4-( terc-butoxi-karbonil )-fenil]-2-ciano-3metil-4-( dimetoxi-metil) ]-heptanoát előállítása A 11. referencia példa szerinti vegyületet (5,70 g) az 5. referencia példa szerint reagáltatjuk és így a cím szerinti vegyületet (2,88 g) kapjuk.

IR (KBr): 2980, 2940, 2240, 1743,1710, 1604 cm¹. ’H-NMR (CDCI3) δ: 0,88-1,15 (3H, m), 1,20-1,80 (6H, m), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 1,58 (9H, s), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,35 (6H, s), 4,07-4,25 (2H, m),

4.23 (2H, q, J = 7 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8 Hz).

13. referencia példa terc-Butil-4-[5-( 2,6-diamino-4-hidroxi-pirimidin-5il)-4-(dimetoxi-metil)-5-metil-pentil]-benzoát előállítása

A 12. referencia példa szerinti vegyületet (569 mg) a 6. referencia példa szerint reagáltatjuk és így a cím szerinti vegyületet (274 mg) kapjuk a diasztereomerek 1:3 arányú elegyeként (az eluálásnak megfelelően).

Főtermék:

IR (KBr): 3350, 2978, 2940, 1710, 1650, 1640-1600 cm^-1.

’H-NMR (CDCI3) δ: 1,25 (3H, d, J = 7 Hz), 1,30-1,95 (4H, m), 1,60 (9H, s), 2,03-2,33 (IH, m), 2,40-2,73 (3H, m), 3,26 (3H, s), 3,31 (3H, s), 4,05 (IH, d, J =

Hz), 4,83 (2H, széles s), 5,38 (2H, széles s), 7,21 (2H, d, J = 8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8 Hz).

Melléktermék:

IR (KBr): 3350, 2935,1710, 1637,1620, 1605 cm’. ’H-NMR (CDCI3) δ: 1,25-1,85 (4H, m), 1,31 (3H, d,

J = 7 Hz), 1,60 (9H, s), 1,95-2,25 (IH, m), 2,55 (2H, t, J = 7 Hz), 2,60-2,90 (IH, m), 3,38 (6H, s),

4,27 (2H, d, J = 5 Hz), 4,93 (2H, széles s), 5,25 (2H, széles s), 7,17 (2H, d, J = 8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8 Hz).

14. referencia példa

5-[4-(terc-Butoxi-karbonil)-fenil]-5-hidroxi-2-hexénsav-metilészter előállítása 4-Acetil-benzoesav-terc-butil-észternek (7,82 g) benzol/éter/tetrahidrofurán elegyében 4,64 g (71 mmol) cinkhez való adagolásával kapott szuszpenzióhoz melegítés és keverés közben részletekben hozzáadunk 4-bróm-krotonsav-metil-észtert (6,36 g) és jódot (20 mg). A reakcióelegyet olajfürdőn 70 °C hőmérsékleten 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, hozzáadunk metil-4-bróm-krotonátot (2,13 g) és cinket (1,55 g), majd a reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és vízbe (300 ml) öntjük és pH-értékét ecetsavval 5-re állítjuk be. A dietil-éteres extrakcióval kapott szerves fázist 5%-os vizes ammónium-hidroxidoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szántjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozószer szilikagél, 200 g, kifejlesztőszer etil-acetát/hexán 1:4) tisztítjuk és így a cím szerinti vegyületet (9,2 g) kapjuk.

IR (tisztán): 3480, 2975, 1720,1700,1650, 1605 cm-’. ’H-NMR (CDC1₃) δ: 1,53 (12H, s), 2,64 (2H, d, J =

Hz), 2,67 (IH, széles s), 3,63 (3H, s), 5,80 (IH, d,

J = 15 Hz), 6,80 (IH, dt, J= 15 Hz, 7 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz).

75. referencia példa

Metil-5-[4-( terc-butoxi-karbonil)-fenil ]-hexanoát előállítása

A 14. példa szerinti vegyületnek (120 mg) etanolban (3 ml) készített oldatához 10%-os Pd-C-t (60 mg) és ecetsavat (30 mg) adunk, majd 4,0440⁶ Pa hidrogénnyomás mellett 10 órán át erélyesen keverjük. A

HU 210 920 Β katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél; 10 g, kifejlesztőszer etil-acetát/hexán = 10:1) tisztítjuk és így a cím szerinti vegyületet (107 mg) kapjuk színtelen olajként.

IR (tisztán): 2950, 2920,1735,1700,1602 cm-¹. ’H-NMR (CDClj) δ: 1,20-1,75 (4H, m), 1,23 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,57 (9H, s), 2,24 (2H, széles t, J =

6,5 Hz), 2,53-2,95 (1H, m), 3,62 (3H, s), 7,21 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz).

16. referencia példa

5-[4-(terc-Butoxi-karbonil)-fenil]-2-(ditnetoxi-metilfhexánsav előállítása

A15. referencia példa szerinti vegyületet (5,62 g) a

2. referencia példában leírtak szerint reagáltatjuk és így a cím szerinti vegyületet (4,86 g) kapjuk.

IR (tisztán): 2959, 1732,1703,1600 cm-’.

’H-NMR (CDClj) δ: 1,22 (3H, d, J = 7 Hz), 1,25-1,70 (4H, m), 1,59 (9H, s), 2,50-2,90 (2H, m), 3,25 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,68 (3H, s), 4,43 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8 Hz).

17. referencia példa terc-Butil-4-[4-( dimetoxi-metil)-5-hidroxi-l-metilpentilj-benzoát előállítása A 16. referencia példa szerinti vegyületet (4,83 g) a

3. referencia példában leírtak szerint reagáltatjuk és így a cím szerinti vegyületet (4,14 g) kapjuk.

IR (tisztán): 3460, 2940, 1712, 1606,1570 cm-’. ’H-NMR (CDC1₃) δ: 1,10-2,20 (6H, m), 1,24 (3H, d,

J = 7 Hz), 1,56 (9H, s), 2,72 (1H, tq, J = 7Hz, 7 Hz), 3,28 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,45-3,68 (2H, m), 4,20 (1H, d, J = 6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz),

7,88 (2H, d, J = 8Hz).

75. referencia példa terc-Butil-4-[4-(dimetoxi-metil)-l-metil-5-(metilszulfonil-oxifpentilj-benzoát előállítása A 17. referencia példa szerinti vegyületet (4,13 g) a

4. referencia példában leírtak szerint reagáltatjuk, így a cím szerinti vegyületet (5,03 g) kapjuk.

IR (tisztán): 2970,2945,1713, 1608,1360, 1175 cm-’. ’H-NMR (CDCI3) δ: 1,20-1,80 (4H, m), 1,25 (3H, d,

J = 7 Hz), 1,56 (9H, s), 2,72 (2H, tq, J = 7Hz, 7 Hz), 2,91 (1,5H, s), 2,92 (1,5H, s), 3,30 (3H, s),

3,31 (1,5H, s), 3,32 (1,5H, s), 4,15-4,26 (3H, m),

7,21 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz).

79. referencia példa

Etil-7-[4-( terc-butoxi-karbonil ffenil]-2-ciano-4(dimetoxi-metil)-oktanoát előállítása A 18. referencia példa szerinti vegyületet (5,25 g) az 5. referencia példában leírtak szerint reagáltatjuk és így a cím szerinti vegyületet (3,84 g) kapjuk.

IR (tisztán): 2960, 2930,2240, 1745,1710,1603 cm-’. ’H-NMR (CDCI3) δ: 1,10-2,20 (7H, m), 1,25 (3H, d,

J = 7 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 1,58 (9H, s), 2,68 (1H, tq, J = 7 Hz, 7 Hz), 3,20-3,40 (6H, m), 4,004,10 (2H, m), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 7,20 (2H, d,

J = 8Hz), 7,91 (2H, d, J = 8Hz).

20. referencia példa terc-Butil-4-[5-( 2,6-diamino-4-hidroxi-piridin-5il)-4-(dimetoxi-metil)-l-metil-pentil]-benzoát előállítása

A19. referencia példa szerinti vegyületet (3,84 g) a 6. referencia példában leírtak szerint reagáltatjuk és így a cím szerinti vegyületet (3,64 g) kapjuk.

IR (KBr): 3355, 3220,2965, 2940,1713, 1620 cm-’. ’H-NMR (CDCI3) 6: 1,10-1,95 (5H, m), 1,19 (3H, d,

J = 7 Hz), 1,58 (9H, s), 2,15-2,40 (2H, m), 2,502,83 (1H, m), 3,20-3,40 (6H, m), 4,10 (1H, d, J =

4,5 Hz), 5,00 (2H, széles s), 5,62 (2H, széles s),

7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz).

27. referencia példa

4-[(terc-Butil-dimetil-szilil)-oxi]-ciklohexanol előállítása

1,4-ciklohexán-diólnak (cisz: transz = mintegy 1:1 25,0 g) és terc-butil-klór-dimetil-szilánnak (32,4 g) dl· metil-formamidban (150 ml) készített oldatához lassan hozzácsepegtetjük trimetil-aminnak (21,8 g) és 4-(dimetil-amino)-piridinnek (1,05 g) dimetil-formamidban (50 ml) készített oldatát 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd vizet és dietil-étert adunk hozzá. Az éteres fázist elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél, 300 g, kifejlesztőszer etil-acetát/hexán = 1:5) tisztítjuk és így a cím szerinti vegyületet (17,8 g) kapjuk a ciszés transz-izomerek elegyeként (mintegy 1:1).

IR (tisztán): 3350,2955, 2940, 2895, 2865,1375,1255 cm^-1.

’H-NMR (CDClj) δ: -0,03 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,131,90 (8H, m), 1,30 (1H, s), 3,43-3,80 (2H, m).

22. referencia példa

4-[(terc-Butil-dimetil-szililfoxiJ-ciklohexanon előállítása

Oxalil-kloridnak (10,73 g) diklór-metánban (200 ml) készített oldatához hozzáadjuk dimetil-szulfoxidnak (14,40 g) diklór-metánban (30 ml) készített oldatát keverés közben 5 perc alatt -60 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyhez ezután hozzáadjuk a 21. referencia példa szerinti vegyületnek (17,7 g) diklór-metánban (75 ml) készített oldatát, majd 15 percig keverjük és ezután további trietilamint (38,9 g) csepegtetünk hozzá. A kapott reakcióelegyet 5 percig kevetjük, hőmérsékletét 30 perc alatt hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni. A reakcióelegyhez ezután vizet (200 ml) adunk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot csökkentett nyomáson bepároljuk és így a cím szerinti vegyületet (16,3 g) kapjuk. Fp.: 76 °C(p = 40Pa).

HU 210 920 Β

IR (KBr); 2955,2928,2860, 1720,1253 cm¹.

‘H-NMR (CDC1₃) δ: -0,03 (6H, s), 0,80 (9H, s), 1,131,95 (8H, m), 1,30 (1H, s), 3,40-3,80 (2H, m).

23. referencia példa

Metil-3-[4-( terc-butoxi-karbonil )-fenil ]-akrilát előállítása terc-Butil-4-formil-benzoátnak (28,4 g) és metil-(trifenil-foszfor-anilidén)-acetátnak (46,0 g) toluolban készített oldatát egy órán át melegítés közben keveijük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél, 400 g, kifejlesztőszer etil-acetát/hexán 1:30) tisztítjuk és így a cím szerinti vegyületet (27,8 g) kapjuk.

IR (KBr): 2985,1720,1710,1640, 853 cm¹.

¹ H-NMR (CDC1₃) δ: 1,57 (9H, s), 3,79 (3H, s), 6,48 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8 Hz).

24. referencia példa

Metil-3-[4-( terc-butoxi-karbonil ffenil fpropionát előállítása

A 23. referencia példa szerinti vegyületet (22,5 g) feloldjuk etil-acetát és metanol elegyében (2:1, 300 ml) és hozzáadunk 10%-os Pd-C-t (4,0 g), majd a reakcióelegyet 4 órán át keverjük hidrogén légkörben szobahőmérsékleten. A Pd-C-t celiten való szűréssel eltávolítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így a cím szerinti vegyületet (22,5 g) kapjuk.

IR (tisztán): 2980, 1745,1717,1610, 850 cm-’. Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,57 (9H, s), 2,55 (1H, dd, J =

6,5 Hz, 1,5 Hz), 2,65 (1H, d, J = 6,5 Hz), 2,94 (H, d, J = 6,5 Hz), 3,02 (1H, dd, J = 6,5 Hz, 1,5 Hz),

3,64 (3H, s), 7,23 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz).

25. referencia példa terc-Butil-4-(3-hidroxi-propil)-benzoát előállítása

A 24. referencia példa szerinti vegyületet (22,8 g) száraz dietil-éterben (150 ml) készített oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk lítium-bór-hidridet (2,81 g). A reakcióelegy hőmérsékletét gyorsan szobahőmérsékletre emeljük, majd a kapott reakcióelegyhez 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1 n vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldatot mintegy (125 ml) úgy, hogy a reakcióelegy pH-értéke 6,5 legyen. A kapott reakcióelegyet dietil-éterrel extraháljuk, az éteres fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így a cím szerinti vegyületet (20,1 g) kapjuk.

IR (tisztán): 3400,2978,2935, 1712,1607, 848 cm¹.

¹ H-NMR (CDC1₃) δ: 1,48 (1H, s), 1,60 (9H, s), 1,702,01 (2H, m), 2,73 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,63 (2H, t,

J = 6,5 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8 Hz), 7,89 (2H, d, J =

Hz).

26. referencia példa terc-Butil-4-(3-bróm-propil)-benzoát előállítása

N-Bróm-szukcinimidnek (15,06 g) és trifenil-foszfinnak (22,20 g) dimetil-formamidban (100 ml) készített oldatához hozzáadjuk a 25. referencia példa szerinti vegyületnek (10,0 g) dimetil-formamidban (50 ml) készített oldatát szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 30 percig keveijük. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután 50 °C-ra emeljük és 1 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél, 100 g, kifejlesztőszer etil-acetát/hexán = 1:15) tisztítjuk és így a cím szerinti vegyületet (11,89 g).

IR (tisztán) (cm-¹): 2975,2930,1710,1606, 846 cm-’. Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,58 (9H, s), 1,98-2,40 (2H, M),

2,82 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,35 (2H, t, J = 6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz).

27. referencia példa

3-[4-( terc-Butoxi-karbonil)-fenil]-propil-trifenilfoszfórium-bromid előállítása A 26. referencia példa szerinti vegyületnek (11,89 g) és trifenil-foszfinnak (10,41 g) xilolban (50 ml) készített oldatát 155 °C hőmérsékletre melegítjük és 48 órán át keverjük. Lehűlés után a kiváló fehér kristályos anyagot szűréssel összegyűjtjük és benzollal mossuk. így a cím szerinti vegyületet (19,78 g) kapjuk. IR (KBr): 2975, 2850, 2775, 1710, 1605, 1290, 1110,

856 cm^-1.

'H-NMR (CDC1₃) δ: 1,55 (9H, s), 1,80-2,13 (2H, m), 3,12 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,70-4,10 (2H, m), 7,25 (2H, d, J = 8 Hz), 7,50-7,95 (15H, m), 7,83 (2H, d, J = 8Hz).

28. referencia példa terc-Butil-4-<3-{4-[(terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]ciklohexilidén}-propil>-benzoát előállítása Nátrium-hidridhez (0,845 g) hozzáadunk dimetilszulfoxidot (20 ml), majd a reakcióelegyet hűtés közben 75 °C hőmérsékleten keverjük 1 órán át, majd hozzácsepegtetjük a 27. referencia példa szerinti vegyületnek (19,8 g) dimetil-szulfoxidban (60 ml) készített szuszpenzióját és a kapott reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott szuszpenzióhoz hozzáadjuk a 22. referencia példa szerinti vegyületnek (8,06 g) dimetil-szulfoxidban (40 ml) készített oldatát és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten és 1 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél, 200 g, kifejlesztőszer etil-acetát/hexán = 1:20) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (6,11 g) kapjuk.

IR (tisztán): 2950, 2930, 2855, 1713, 1605, 1575, 860 cm¹.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 0,00 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,1011

HU 210 920 Β

1,70 (4H, τη), 1,59 (9Η, s), 1,70-2,80 (8Η, m),

3,65-3,90 (1H, m), 5,10 (1H, dt, J = 7,5 Hz, 1 Hz),

7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8 Hz).

29. referencia példa terc-Butil-4-[3-( 4-hidroxi-ciklohexilidén)-propil]benzoát előállítása

A 28. referencia példa szerinti vegyületnek (6,11 g) tetrahidrofuránban (30 ml) készített oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk tetrabutil-ammónium-fluoridnak (28,4 mmol) tetrahidrofuránban (28,4 ml) készített oldatát és a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel és telített vizes nátrium-hidrogénklorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél, 150 g, kifejlesztőszer etil-acetát/hexán = 1:4) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (3,93 g) kapjuk.

IR (tisztán): 3390, 2955, 2930, 1710, 1605, 1570, 847 cm^-1.

'H-NMR (CDClj) δ: 1,10-1,70 (4H, m), 1,60 (9H, s),

1,70-2,80 (8H, m), 3,60-3,90 (1H, m), 5,13 (1H, dt, J = 7,5 Hz, 1 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8Hz).

30. referencia példa terc-Butil-4-[ 3-( 4-hidroxi-ciklohexil )-propil ]-benzoát előállítása

A 29. referencia példa szerinti vegyületnek (3,90 g) etanolban (30 ml) készített oldatához hozzáadunk 10%-os Pd-C-t, majd a reakcióelegyet 18 órán át hidrogén légkörben keverjük. A Pd-C-t celiten való szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet (3,77 g) kapjuk.

IR (tisztán): 3380, 2975, 2930, 2853, 1710, 1605, 846 cm^-1.

’H-NMR (CDC1₃) δ: 0,80-2,15 (14H, m), 1,57 (9H, s),

2,63 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,35-3,70 (0,5 H, m),

3,85-4,05 (0,5 H, m), 7,20 (2H, d, J-8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8Hz).

31. referencia példa terc-Butil-4-[ 3-( 4-oxo-ciklohexil)-propil]-benzoát előállítása

Oxalil-kloridnak (1,65 g) diklór-metánban (30 ml) készített oldatához hozzáadjuk dimetil-szulfoxidnak (2,21 g) diklór-metánban (5 ml) készített oldatát 60 °C hőmérsékleten, majd 5 percig keverjük. A kapott reakcióelegyhez hozzáadjuk a 30. referencia példa szerinti vegyületnek (3,77 g) diklór-metánban (10 ml) készített oldatát és 15 percig keverjük, majd hozzácsepegtetünk trietil-amint (5,97 g). A reakcióelegyet 5 percig keverjük, majd hőmérsékletét 30 perc alatt hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, hozzáadunk 40 ml vizet és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist vízzel, 0,5 n vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nárium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így a cím szerinti vegyületet (3,60 g) kapjuk színtelen kristályos anyagként.

IR (KBr): 2950, 2940, 1720, 1700, 1608, 1290, 1110,

848 cm¹.

Ή-NMR (CDClj) δ: 1,20-2,23 (9H, m), 1,57 (9H, s), 2,23-2,46 (4H, m), 2,66 (2H, t, J = 7 Hz), 7,22 (2H, d,J = 8Hz), 7,90 (2H, d,J = 8Hz).

32. referencia példa terc-Butil-4-{3-[3-(etoxi-karbonil)-4-oxo-ciklohexil]-propilJ-benzoát előállítása

Argon légkörben lítium-diizopropil-amidnak (1,74 mmol) tetrahidrofuránban (2 ml) készített oldatához hozzáadjuk -78 °C hőmérsékleten a 31. referencia példa szerinti vegyületnek (460 mg) tetrahidrofuránban (3 ml) készített oldatát, majd a reakcióelegyet 30 percig keverjük. A kapott reakcióelegyhez hozzáadjuk l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(ÍH)-pirimidinonnak (186 mg) tetrahidrofuránban (1 ml) készített oldatát és etil-ciano-formátnak (172 mg) tetrahidrofuránban (1 ml) készített oldatát, majd a reakcióelegyet 10 percig keverjük és vizet adunk hozzá a reakció leállítása céljából. A kapott reakcióelegyet dietil-éterrel extraháljuk és az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél, 20 g, kifejlesztőszer etil-acetát/hexán = l:30) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (308 mg) kapjuk.

IR (tisztán): 2980, 2945, 2865, 1740, 1720, 1710, 1660,1650,1610 cm-'.

Ή-NMR (CDC1₃) Ö: 1,15-1,90 (7H, m), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,57 (9H, s), 2,15-2,50 (3H, m), 2,63 (2H, t, J = 7 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz).

1. előállítási példa

4-[3-(2-Amino-4-hidroxi-pirido[2,3-d]-pirimidin6-il)-propilJ-benzoesav előállítása Trifluor-ecetsavat (30 ml) hozzáadunk a 6. referencia példa szerinti vegyületnek (4,67 g) diklór-metánban (25 ml) készített oldatához, majd a reakcióelegyet 18 órán át keveijük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk vizet (6 ml), majd 1 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyaghoz etanolt és benzolt adunk. Miután a trifluor-ecetsavat azeotróp úton teljesen eltávolítottuk, a kapott terméket 60 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson szárítjuk. így a nyers kristályos 4-[3-(2-amino-4-hidroxi-pirido[2,3-d]-pirimidin-6-il)-propil]-benzoesavat kapunk.

Ή-NMR (CDCl₃/Me₂SO-d₆) δ: 1,8-2,2 (2H, m), 2,42,9 (4H, m), 7,3 (2H, d, J = 8 Hz), 7,9 (1H, s), 8,3 (1H, d, J = 2 Hz), 8,5 (1H, d, J = 2 Hz), 9,0 (2H, bs), 10,0 (1H, széles s);

IR (KBr): 3400-2700, 1720-1660, 1605, 1510, 1420, 1190 cm'¹

HU 210 920 Β

2. előállítási példa

4-[3-( 2,4-Diamino-pirido[2,3-d]-pirimidin-6-il )propilj-benzoesav előállítása A 8. referencia példa szerinti vegyületet (300 mg) az 1. előállítási példában leírtak szerint reagáltatjuk és így a cím szerinti terméket (185 mg) kapjuk.

’H-NMR (Me₂SO-d₆) 6: 1,8-2,2 (2H, m), 2,5-2,8 (4H, m), 7,3 (2H, d, J = 8 Hz), 7,8 (2H, d, J = 8 Hz),

8,1 (2H, széles s), 8,6 (IH, d, J = 2 Hz), 8,7 (IH, d, J = 2 Hz), 9,0 (IH, széles s), 9,1 (IH, széles s);

IR (KBr): 3400, 3200, 1690, 1650, 1620, 1420,

1190 cm’¹.

3. előállítási példa

4-[3-(2-Amino-4-hidroxi-5-metil-pirido[2,3-d]-pirímidin-6-il)-propil]-benzoesav előállítása A 13. referencia példa szerinti vegyületet (590 mg) az 1. előállítási példában leírtak szerint reagáltatjuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

’H-NMR (CDCl₃/Me₂SO-d₆) δ: 1,7-2,2 (2H, m), 2,62,9 (4H, m), 2,8 (3H, s), 7,3 (2H, d, J = 8 Hz), 7,9 (2H, d, J = 8Hz), 8,4 (IH, s).

4. előállítási példa

4-[3-(2-Amino-4-hidroxi-pirido[ 2,3-d]-pirimidin6-il)-l-metil-propilj-benzoesav előállítása A 20. referencia példa szerinti vegyületet (2,15 g) az 1. előállítási példa szerint reagáltatjuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

’H-NMR (Me₂SO-d₆) δ: 1,2 (3H, d, J = 7 Hz), 1,8-2,1 (2H, m), 2,3-2,9 (4H, m), 7,3 (2H, d, J = 8 Hz), 7,3 (IH, s), 7,9 (2H, d, J = 8 Hz), 8,2-8,6 (2H, m), 8,3 (IH, d, J = 2 Hz), 8,5 (IH, d, J = 2 Hz);

IR (KBr): 3400-2700, 1730-1680, 1605, 1510, 1420, 1200 cm~’.

5. előállítási példa terc-Butil-4-[3-(2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahidro-kinazolin-6-il)-propil]-benzoát előállítása A 31. referencia példa szerinti vegyületnek (316 mg) és diciano-diamidnak (126 mg) az elegyét 4 órán át 180 °C hőmérsékleten melegítjük és a kapott feketés-barna olajat oszlopkromatográfiásan (hordozó szibkagél, 15 g, kifejlesztőszer diklór-metán/metanol = 12:1—>7:1) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (78 mg) kapjuk.

IR (tisztán): 3480, 3340, 3160, 2950, 1718, 1640, 1610, 1590, 1573, 1450, 1293, 1170, 1115, 1020, 850 cm-’.

’H-NMR (CDC1₃) δ: 1,20-2,50 (9H, m), 1,58 (9H, s), 2,50-2,80 (4H, m), 4,80 (4H, széles s), 7,18 (2H, d, J = 8Hz), 7,89 (2H, d,J = 8Hz).

6. előállítási példa

4-[3-(2,4-Diamino-5,6,7,8-tetrahidro-kinazolin-6il)-propil]-benzoesav előállítása

Az 5. példa szerinti vegyülethez (70 mg) hozzáadunk trifluor-ecetsavat (1 ml), majd a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot vákuumban 60 °C hőmérsékleten szárítjuk, így a nyers kristályos 4-[3-(2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahidro-kinazolin-6-il)-propil]-benzoesavat kapunk.

’H-NMR (CDCl₃/Me₂SO-d₆) δ: 2,3-2,5 (2H, m), 2,62.8 (2H, m), 7,3 (2H, d, J = 8 Hz), 7,9 (2H, d, J =

Hz).

7. előállítási példa terc-Butil-4-[3-( 2-amino-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-kinazolin-6-il)-propil]-benzoát előállítása Argon légkörben kálium-terc-butoxidnak (86 mg) és guanidin-hidrokloridnak (79,5 mg) terc-butil-alkoholban (2 ml) készített oldatához hozzáadjuk a 32. referencia példa szerinti vegyületnek terc-butil-alkoholban (4 ml) készített oldatát és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük és jeges vízbe öntjük, a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, acetonnal és dietil-éterrel mossuk és így a cím szerinti vegyületet (263 mg) kapjuk.

IR (KBr): 3320, 3080, 2980, 2940, 1708, 1670, 1650,

1605, 1495, 1367, 1290, 1168, 1118, 1108, 1013,

848 cm-’.

’H-NMR (Me₂SO-d₆-CD₃COOD) δ: 1,20-1,40 (3H, m), 1,50-1,85 (6H, m), 1,55 (9H, s), 2,30-2,48 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 7 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8Hz),

7,84 (2H, d, J = 8Hz).

8. előállítási példa

4-[3-(2-Ammo-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-kinazolin-6-il)-propil]-benzoesav előállítása A 6. előállítási példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (132 mg) a 7. példa szerinti vegyületből (250 mg) fehér kristályos anyagként. ’H-NMR (CDCl₃/Me₂SO-d₆) δ: 1,1-1,9 (9H, m), 2,32,5 (2H, m), 2,5-2,7 (2H, m), 7,3 (2H, d, J = 8 Hz),

7.8 (2H, d, J = 8Hz).

9. előállítási példa terc-Butil-4-[3-(2,4-diamino-kinazolin-6-il)-propil]-benzoát előállítása

Az 5. példa szerinti vegyület 200 mg-nyi mennyiségét feloldjuk 1,4 dioxinban (3 ml) és a reakcióelegyet 10 %-os Pd-C (200 mg) jelenlétében 7 napon át viszszafolyatás közben forraljuk. A katalizátort celiten való szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél, 20 g, kifejlesztőszer diklór-metán/metanol = 7:1) tisztítjuk és így a cím szerinti vegyületet (79 mg) kapjuk.

IR (KBr): 3470, 3350, 2950, 1718, 1640, 1610, 1590,

848 cm^-1.

’H-NMR (CDC1₃) δ: 1,59 (9H, s), 1,90-2,05 (2H, m),

2,60-2,80 (4H, m), 4,63 (2H, széles s), 5,27 (2H, széles s), 7,19 (2H, d, J = 8 Hz), 7,28-7,39 (IH, m), 7,53-7,63 (IH, m), 7,85-7,93 (IH, m).

10. előállítási példa

4-[3-(2,4-Diamino-kinazolin-6-il)-propil]-benzoesav előállítása

A 6. előállítási példában leírtak szerint állítjuk elő a

HU 210 920 Β cím szerinti vegyületet (79 mg) a 9. példa szerinti vegyületből (79 mg).

’H-NMR (CDCl₃/Me₂SO-d₆) δ: 1,8-2,2 (2H, m), 2,52,8 (4H, m), 7,2 (IH, m), 7,3 (2H, d, J = 8 Hz), 7,6 (IH, m), 7,9 (3H, m).

11. előállítási példa terc-Butil-4-[ 3-( 2-amino-4-hidroxi-kmazolin-6-il)propilj-benzoát előállítása A 9. példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (73 mg) a 7. példa szerinti vegyületből (200 mg).

IR (KBr): 3325, 3075, 2975, 2945, 1710, 1675, 1650, 1600,1495, 848 cm-¹.

’H-NMR (Me₂SO-d₆-CD₃COOd) δ: 1,59 (9H, s), 1,90-2,05 (2H, m), 2,60-2,85 (4H, m), 7,25-7,42 (IH, m), 7,32 (2H, d, J = 8 Hz), 7,50-7,65 (IH, m), 7,85-7,95 (IH, m), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz).

12. előállítási példa

4-[3-(2-amino-4-hidroxi-kinazolin-6-il)-propil]benzoesav előállítása

A 6. előállítási példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet all. előállítási példa szerinti vegyületből (73 mg).

’H-NMR (CDCl₃/Me₂SO-d₆) δ: 1,8-2,2 (2H, m), 2,52,8 (4H, m), 7,3 (IH, m), 7,6 (IH, m), 7,8-8,1 (3H, m).

13. előállítási példa

4-[3-( 2,4-Diamino-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-propil]-benzoesav

A 8. referencia példában előállított termék (2,65 g) trifluor-ecetsavban (30 ml) készült oldatához Pd-C katalizátort (1,5 g) adagolunk, majd a keveréket 4 bar nyomású hidrogénatmoszféra alatt 30 órán át erőteljesen keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva kapjuk a cím szerinti vegyületet nyers kristályok formájában.

'H-NMR (Me₂SO-d₆) δ: 1,1-2,2 (7H, m), 2,3-3,0 (3H, m), 3,1-3,4 (IH, m), 7,0 (4H, széles s), 7,0 (4H, széles s), 7,3 (2H, d, J = 8 Hz), 7,5 (IH, széles s), 7,9 (2H, d, J = 8 Hz).

Claims (18)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás a (IV) általános képletű vegyűletek - a képletben

   A jelentése adott esetben hidrogénezett, 2,3-helyzetben anellált piridingyűrű vagy adott esetben hidrogénezett benzolgyűrű,

   X jelentése aminocsoport vagy hidroxilcsoport; továbbá amennyiban A jelentése adott esetben hidrogénezett, 2,3-helyzetben anellált piridingyűrű, akkor R¹ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és

   R⁷ jelentése hidrogénatom;

   amennyiben A jelentése adott esetben hidrogénezett benzolgyűrű, akkor

   R¹ és R⁴ jelentése hidrogénatom és

   R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 1 vagy 2 nitro- vagy Cj_₃ alkilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy benzilcsoport

   - és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) A jelentésében adott esetben hidrogénezett, 2,3helyzetben anellált piridingyűrűt tartalmazó vegyületek előállítása esetén egy (ΧΠ) általános képletű vegyületet - a képletben R⁷' csoport jelentése észter típusú védőcsoport, Z jelentése oxigénatom, R⁹ jelentése

   1-4 szénatomos alkilcsoport, és X, R¹ és R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott - vagy sóját dezészterezés és a védőcsoport eltávolítása után ciklizálunk, majd kívánt esetben a kapott, A jelentésében piridingyűrűt tartalmazó vegyületet hidrogénezzük; vagy

   A jelentésében adott esetben hidrogénezett benzolgyűrűt tartalmazó vegyűletek előállítása esetén

   b) az X NH₂-csoport jelentésű (I) általános képletű vegyűletek előállításánál egy (XIX) általános képletű vegyületet - a képletben alkalmazott jelölések jelentése a fentiekben megadottakkal egyező - diciano-diamiddal reagáltatunk, vagy

   c) az X = HO-csoport jelentésű (I) általános képletű vegyűletek előállításánál egy (XXI) általános képletű vegyületet - a képletben alkalmazott jelölések jelentése a fentiekben megadottakkal egyező - guanidinnel reagáltatunk, majd

   i) kívánt esetben a b) és c) eljárásokkal kapott, A jelentésében hidrogénezett benzolgyűrűt tartalmazó vegyületet dehidrogénezzük, és/vagy ii) kívánt esetben a b) és c) eljárásokkal kapott, R⁷ jelentésében észter típusú védőcsoportot tartalmazó vegyületet dezészterezzük, és/vagy iii) kívánt esetben a bármely módon nyert (IV) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989. 02. 06.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (IV) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyeknek képletében A jelentése 2,3-helyzetben anellált piridingyűrű, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989. 02. 06.)
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (IV) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyeknek képletében R⁷ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989. 02. 06.)
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás a (IV) általános képletű vegyűletek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk, majd a kapott vegyületet sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989. 02.06.)
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 4-[3-(2-amino4-hidroxi-pirido[2,3-d]-pirimidin-6-Íl)-propil]-benzoesav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989.02.06.)
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 4-(3-(2,4-di14

   HU 210 920 Β amino-pirido[2,3-d]-pirimidin-6-il)-propil]-benzoesav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989.02.06.)
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 4-[3-(2-amino4-hidroxi-5-metil-pirido[2,3-d]-pirimidin-6-il)-propil]benzoesav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989. 02. 06.)
8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 4-[3-(2-amino4-hidroxi-pirido [2,3 - d] -piri midi η-6-il)-1 -metil-propil] benzoesav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989. 02. 06.)
9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás a t-butil-4-[3(2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahidro-kinazolin-6-il)-propil]benzoát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989. 02. 06.)
10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 4-[3-(2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahidro-kinazolin-6-il)-propil]-benzoesav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989. 02. 06.)
11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás a t-butil-4-[3-(2amino-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-kinazolin-6-il)-pro pil]-benzoát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989. 02. 06.)
12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 4-[3-(2-amino-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-kinazolin-6-il)-propil]benzoesav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989. 02. 06.)
13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás a t-butil-4-[3(2,4-diamino-kinazolin-6-il)-propil]-benzoát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989. 02. 06.)
14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 4-[3-(2,4-diamino-kinazolin-6-il)-propil]-benzoesav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989. 02.06.)
15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás a t-butil-4-[3-(2amino-4-hidroxi-kinazolin-6-il)-propil]-benzoát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989. 02. 06.)
16. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 4-[3-(2-amino-4-hidroxi-kinazolin-6-il)-propil]-benzoesav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989. 02. 06.)
17. 17. Eljárás a (IV) általános képletű vegyületek - a képletben

    A jelentése adott esetben hidrogénezett, 2,3-helyzetben anellált piridingyűrű,

    X jelentése aminocsoport vagy hidroxilcsoport,

    R¹ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és R⁷ jelentése hidrogénatom - és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (ΧΠ) általános képletű vegyületet - a képletben R⁷' csoport jelentése észter típusú védőcsoport, Z jelentése oxigénatom, R⁹ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és X, R¹ és R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott - vagy sóját dezészterezés és a védőcsoport eltávolítása után ciklizálunk, majd

    i) kívánt esetben a kapott, A jelentésében piridingyűrűt tartalmazó vegyületet hidrogénezzük; és/vagy ii) kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.04.01.)
18. 18. A 17. igénypont szerinti eljárás a (IV) általános képletű vegyületek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk, majd a kapott vegyületet sóvá alakítjuk.