JP2810731B2 - β―ラクタム化合物の製法 - Google Patents
β―ラクタム化合物の製法Info
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- JP2810731B2 JP2810731B2 JP1296944A JP29694489A JP2810731B2 JP 2810731 B2 JP2810731 B2 JP 2810731B2 JP 1296944 A JP1296944 A JP 1296944A JP 29694489 A JP29694489 A JP 29694489A JP 2810731 B2 JP2810731 B2 JP 2810731B2
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明はβ−ラクタム化合物の製造法に関するもので
ある。
ある。
＜背景技術＞ 従来から広く利用されている有用な抗生物質として抗
菌スペクトルの広いペニシリン、セファロスポリン系抗
生物質が知られており、各種感染症に対し優れた効果を
発揮してきた。更にチエナマイシンが天然から発見（特
開昭51−73191号）されて以来、種々のカルバペネム化
合物が純合成的に得る方法が報告されている。更に最近
に至りカルバペネム骨格の１位のメチレン基が種々のア
ルキル基等で置換された化合物が合成され、特に１−メ
チルカルバペネム化合物は化学的にも、あるいは生体内
においても従来の１位無置換カルバペネム化合物に比べ
安定性が優れており、抗菌剤として極めて有用であるこ
とが報告されている。しかしその合成法は反応工程が長
く、煩雑であり、特に１位のメチル基の導入を立体選択
的に行う方法で満足すべき報告は少ない。
菌スペクトルの広いペニシリン、セファロスポリン系抗
生物質が知られており、各種感染症に対し優れた効果を
発揮してきた。更にチエナマイシンが天然から発見（特
開昭51−73191号）されて以来、種々のカルバペネム化
合物が純合成的に得る方法が報告されている。更に最近
に至りカルバペネム骨格の１位のメチレン基が種々のア
ルキル基等で置換された化合物が合成され、特に１−メ
チルカルバペネム化合物は化学的にも、あるいは生体内
においても従来の１位無置換カルバペネム化合物に比べ
安定性が優れており、抗菌剤として極めて有用であるこ
とが報告されている。しかしその合成法は反応工程が長
く、煩雑であり、特に１位のメチル基の導入を立体選択
的に行う方法で満足すべき報告は少ない。
一方、一般式ＩまたはIIで表されるβ−ラクタム化合
物は、J.Org.Chem.,52,2563（1987）に記載の方法によ
って高選択的に１−メチルカルバペネム合成の中間体へ
と導かれている。本発明者らは、この一般式ＩまたはII
で表されるβ−ラクタム化合物を短工程で容易な操作で
得る方法を確立し、本発明を完成した。
物は、J.Org.Chem.,52,2563（1987）に記載の方法によ
って高選択的に１−メチルカルバペネム合成の中間体へ
と導かれている。本発明者らは、この一般式ＩまたはII
で表されるβ−ラクタム化合物を短工程で容易な操作で
得る方法を確立し、本発明を完成した。
（式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基また
は水酸基が保護されていてもよい炭素数１〜６の１−ヒ
ドロキシアルキル基を、またR1は水素原子か又は窒素原
子の保護基を、R4、R5は同じかまたは異なる炭素数１〜
６のアルキル基を示すかまたは、R4とR5が互いに結合し
てアルキレン鎖を形成して５から７員環のシクロアルキ
ル基を示し、R6は水酸基の保護基を意味する） ＜発明の構成＞ 本発明は式１ （式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基また
は水酸基が保護されていてもよい炭素数１〜６の１−ヒ
ドロキシアルキル基を、またR1は水素原子か又は窒素原
子の保護基を意味する）で表わされる化合物に、式 （式中、R2およびR3は各々独立に炭素数１〜６のアルキ
ル基または、メトキシ基あるいはニトロ基で置換されて
いることもあるフェニル基を含むアラルキル基を示す）
で表わされるジアゾマロン酸ジエステルを反応させ式２ （式中、Ｒ、R1、R2、R3は前記の定義に等しい）で表わ
される化合物に変換し、この式２の化合物を還元して式
３ （式中、Ｒ、R1は前記の定義に等しい）で表わされる化
合物に導き、この式３の化合物の一方の水酸基をハロゲ
ン化して式４ （式中、Ｒ、R1は前記の定義に等しく、Ｘはハロゲン原
子を意味する）で表わされる化合物に変換し、この式４
でR1が水素原子である化合物に酸の存在下で式 R4COR5 （式中、R4、R5は同じかまたは異なる炭素数１〜６のア
ルキル基を示すかまたは、R4とR5が互いに結合してアル
キレン鎖を形成して５から７員環のシクロアルキル基を
形成しても良い）で表わされるカルボニル化合物または
このカルボニル化合物の各々のアルキル鎖が炭素数１〜
６であるようなジアルキルアセタール誘導体を反応させ
て式５ （式中、Ｒ、R4、R5、Ｘは前記の定義に等しい）で現わ
される化合物に変換するか、あるいは式４でR1が水素原
子でない化合物では水酸基を保護して式６ （式中、Ｒ、R1、Ｘは前記の定義に等しく、R6は水酸基
の保護基を意味する）で表わされる化合物に変換しこの
式５又は式６の化合物に式 （Alkyl）3SnH （式中、Alkylは炭素数１〜６のアルキル基を意味す
る）で表わされるトリアルキルスズヒドリド化合物をラ
ジカル開始剤の存在下に反応させることを特徴とする式
Ｉ （式中、Ｒ、R4、R5は前記の定義に等しい）あるいは式
II （式中、Ｒ、R1、R6は前記の定義に等しい）で表わされ
るβ−ラクタム化合物の製造法に関する。
は水酸基が保護されていてもよい炭素数１〜６の１−ヒ
ドロキシアルキル基を、またR1は水素原子か又は窒素原
子の保護基を、R4、R5は同じかまたは異なる炭素数１〜
６のアルキル基を示すかまたは、R4とR5が互いに結合し
てアルキレン鎖を形成して５から７員環のシクロアルキ
ル基を示し、R6は水酸基の保護基を意味する） ＜発明の構成＞ 本発明は式１ （式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基また
は水酸基が保護されていてもよい炭素数１〜６の１−ヒ
ドロキシアルキル基を、またR1は水素原子か又は窒素原
子の保護基を意味する）で表わされる化合物に、式 （式中、R2およびR3は各々独立に炭素数１〜６のアルキ
ル基または、メトキシ基あるいはニトロ基で置換されて
いることもあるフェニル基を含むアラルキル基を示す）
で表わされるジアゾマロン酸ジエステルを反応させ式２ （式中、Ｒ、R1、R2、R3は前記の定義に等しい）で表わ
される化合物に変換し、この式２の化合物を還元して式
３ （式中、Ｒ、R1は前記の定義に等しい）で表わされる化
合物に導き、この式３の化合物の一方の水酸基をハロゲ
ン化して式４ （式中、Ｒ、R1は前記の定義に等しく、Ｘはハロゲン原
子を意味する）で表わされる化合物に変換し、この式４
でR1が水素原子である化合物に酸の存在下で式 R4COR5 （式中、R4、R5は同じかまたは異なる炭素数１〜６のア
ルキル基を示すかまたは、R4とR5が互いに結合してアル
キレン鎖を形成して５から７員環のシクロアルキル基を
形成しても良い）で表わされるカルボニル化合物または
このカルボニル化合物の各々のアルキル鎖が炭素数１〜
６であるようなジアルキルアセタール誘導体を反応させ
て式５ （式中、Ｒ、R4、R5、Ｘは前記の定義に等しい）で現わ
される化合物に変換するか、あるいは式４でR1が水素原
子でない化合物では水酸基を保護して式６ （式中、Ｒ、R1、Ｘは前記の定義に等しく、R6は水酸基
の保護基を意味する）で表わされる化合物に変換しこの
式５又は式６の化合物に式 （Alkyl）3SnH （式中、Alkylは炭素数１〜６のアルキル基を意味す
る）で表わされるトリアルキルスズヒドリド化合物をラ
ジカル開始剤の存在下に反応させることを特徴とする式
Ｉ （式中、Ｒ、R4、R5は前記の定義に等しい）あるいは式
II （式中、Ｒ、R1、R6は前記の定義に等しい）で表わされ
るβ−ラクタム化合物の製造法に関する。
前記一般式ＩまたはIIにおけるＲのうち低級アルキル
基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、sec−ブチル等の炭素数１〜４の直鎖
状若しくは分枝状のアルキル基を挙げることができ、好
適な例としてはメチル、エチルを挙げることが出来る。
基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、sec−ブチル等の炭素数１〜４の直鎖
状若しくは分枝状のアルキル基を挙げることができ、好
適な例としてはメチル、エチルを挙げることが出来る。
また、Ｒとしては１−ヒドロキシ低級アルキル基でも
よく、この１−ヒドロキシ低級アルキル基のアルキル基
部分としては前記のような炭素数１〜４の直鎖状若しく
は分枝状のアルキル基を挙げることができ、好適な１−
ヒドロキシ低級アルキル基としては、ヒドロキシメチル
基、１−ヒドロキシエチル基を挙げることが出来る。こ
の水酸基は保護されていてもよく、水酸基の保護基は一
般的に用いられるものであればよい。好適にはｔ−ブチ
ルオキシカルボニル基のような低級アルコキシカルボニ
ル基類:2−ヨウ化エチルオキシカルボニル基、2,2,2−
トリクロロエチルオキシカルボニル基のようなハロゲノ
アルコキシカルボニル基類；ベンジルオキシカルボニル
基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル基のようなアラルキルオキシカルボニ
ル基類：トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、ｔ−ブチルジフェニルメチルシリル基のような置
換シリル基類：メトキシメチル基、２−メトキシエトキ
シメチル基、メチルチオメチル基、テトラヒドロピラニ
ル基のような置換メチル基類等を挙げることができる。
よく、この１−ヒドロキシ低級アルキル基のアルキル基
部分としては前記のような炭素数１〜４の直鎖状若しく
は分枝状のアルキル基を挙げることができ、好適な１−
ヒドロキシ低級アルキル基としては、ヒドロキシメチル
基、１−ヒドロキシエチル基を挙げることが出来る。こ
の水酸基は保護されていてもよく、水酸基の保護基は一
般的に用いられるものであればよい。好適にはｔ−ブチ
ルオキシカルボニル基のような低級アルコキシカルボニ
ル基類:2−ヨウ化エチルオキシカルボニル基、2,2,2−
トリクロロエチルオキシカルボニル基のようなハロゲノ
アルコキシカルボニル基類；ベンジルオキシカルボニル
基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル基のようなアラルキルオキシカルボニ
ル基類：トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、ｔ−ブチルジフェニルメチルシリル基のような置
換シリル基類：メトキシメチル基、２−メトキシエトキ
シメチル基、メチルチオメチル基、テトラヒドロピラニ
ル基のような置換メチル基類等を挙げることができる。
R1の窒素原子の保護基は一般的に用いられるものでよ
いが、好適にはトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル基等のトリアルキルシリル基類:p−メトキシフ
ェニル基、2,4−ジメトキシフェニル基等の置換フェニ
ル基類：ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、2,4−
ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ジ−ｐ−
アニシルメチル基等のモノあるいはジアリールメチル基
類：メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル
基、メチルチオメチル基、テトラヒドロピラニル基のよ
うな置換メチル基類等を挙げることができる。
いが、好適にはトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル基等のトリアルキルシリル基類:p−メトキシフ
ェニル基、2,4−ジメトキシフェニル基等の置換フェニ
ル基類：ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、2,4−
ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ジ−ｐ−
アニシルメチル基等のモノあるいはジアリールメチル基
類：メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル
基、メチルチオメチル基、テトラヒドロピラニル基のよ
うな置換メチル基類等を挙げることができる。
R6としては水酸基の保護基として一般的に用いられる
ものであればよく、好適にはメトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔ
−ブチルオキシカルボニル基のような低級アルコキシカ
ルボニル基類:2−ヨウ化エチルオキシカルボニル基、2,
2,2−トリクロロエチルオキシカルボニル基のようなハ
ロゲノアルコキシカルボニル基類：ベンジルオキシカル
ボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル基のようなアラルキルオキシカ
ルボニル基類：トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルメチルシリル基のよ
うな置換シリル基類：メトキシメチル基、２−メトキシ
エトキシメチル基、メチルチオメチル基、テトラヒドロ
ピラニル基のような置換基メチル基類等を挙げることが
できる。
ものであればよく、好適にはメトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔ
−ブチルオキシカルボニル基のような低級アルコキシカ
ルボニル基類:2−ヨウ化エチルオキシカルボニル基、2,
2,2−トリクロロエチルオキシカルボニル基のようなハ
ロゲノアルコキシカルボニル基類：ベンジルオキシカル
ボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル基のようなアラルキルオキシカ
ルボニル基類：トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルメチルシリル基のよ
うな置換シリル基類：メトキシメチル基、２−メトキシ
エトキシメチル基、メチルチオメチル基、テトラヒドロ
ピラニル基のような置換基メチル基類等を挙げることが
できる。
以下に本発明製造法について詳細に述べる。
Ａ工程 一般式２で表される化合物は、例えば特開昭61−2073
73号公報に記載の方法で得られる４−フェニルチオアゼ
チジン体とジアゾ化合物を触媒量の有機金属化合物存在
下、不活性溶媒中で反応させることにより得ることがで
きる。好適な有機金属化合物としては、ロジウム（II）
アセテート ダイマーが挙げられ、反応が充分に進行す
るだけの量を用いることが望ましいが、好適には原料化
合物１の0.001〜0.01倍量ということができる。
73号公報に記載の方法で得られる４−フェニルチオアゼ
チジン体とジアゾ化合物を触媒量の有機金属化合物存在
下、不活性溶媒中で反応させることにより得ることがで
きる。好適な有機金属化合物としては、ロジウム（II）
アセテート ダイマーが挙げられ、反応が充分に進行す
るだけの量を用いることが望ましいが、好適には原料化
合物１の0.001〜0.01倍量ということができる。
好適な不活性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、
酢酸エチル、酢酸メチル、アセトニトリル、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド等
の有機溶媒及びこれらの混合溶媒を挙げることができ
る。
ホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、
酢酸エチル、酢酸メチル、アセトニトリル、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド等
の有機溶媒及びこれらの混合溶媒を挙げることができ
る。
また反応温度は適宜冷却または加熱することにより反
応を抑制または促進することができるが、好適には20℃
より70℃の範囲で実施することができる。
応を抑制または促進することができるが、好適には20℃
より70℃の範囲で実施することができる。
Ｂ工程 一般式３で示される化合物は、エステルをアルコール
へと導く一般的な還元反応の態様にて実施することがで
き、種々の還元剤を用いることができる。しかしながら
好適な方法としては、例えば水素化硼素、水素化アルミ
ニウム等の金属水素化合物、水素化硼素ナトリウム、水
素化リチウムアルミニウム等の金属水素錯化合物を挙げ
ることができ、特に好適な方法としては、不活性溶媒
中、水素化ジイソブチルアルミニウムを使用する還元法
をを挙げることができる。
へと導く一般的な還元反応の態様にて実施することがで
き、種々の還元剤を用いることができる。しかしながら
好適な方法としては、例えば水素化硼素、水素化アルミ
ニウム等の金属水素化合物、水素化硼素ナトリウム、水
素化リチウムアルミニウム等の金属水素錯化合物を挙げ
ることができ、特に好適な方法としては、不活性溶媒
中、水素化ジイソブチルアルミニウムを使用する還元法
をを挙げることができる。
好適な不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の有
機溶媒及びこれらの混合溶媒を挙げることができる。
シレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の有
機溶媒及びこれらの混合溶媒を挙げることができる。
また反応温度は、適宜冷却または加熱することにより
反応を抑制または促進することができるが、好適には−
78℃より20℃の範囲で実施することができる。
反応を抑制または促進することができるが、好適には−
78℃より20℃の範囲で実施することができる。
Ｃ工程 一般式４で示される化合物は、アルコールのハロゲン
化あるいはスルホン酸エステル化により容易に得られ、
一般的に知られた方法によりこれらの反応を実施するこ
とができる。好適な方法としては、塩基の存在下または
非存在下各種のハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、臭
化チオニルもしくは四塩化炭素−トリフェニルフォスフ
ィン等のハロゲン化アルキル−トリフェニニルフォスフ
ァイトのハロゲン化合物リン錯体が挙げられ、また塩基
の存在下塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスル
ホニル等を不活性溶媒中反応させることにより得ること
もできる。特に好適なものとしては塩化メタンスルホニ
ル塩化チオニルを挙げることができる。
化あるいはスルホン酸エステル化により容易に得られ、
一般的に知られた方法によりこれらの反応を実施するこ
とができる。好適な方法としては、塩基の存在下または
非存在下各種のハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、臭
化チオニルもしくは四塩化炭素−トリフェニルフォスフ
ィン等のハロゲン化アルキル−トリフェニニルフォスフ
ァイトのハロゲン化合物リン錯体が挙げられ、また塩基
の存在下塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスル
ホニル等を不活性溶媒中反応させることにより得ること
もできる。特に好適なものとしては塩化メタンスルホニ
ル塩化チオニルを挙げることができる。
好適な不活性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロ
ホルムく、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン等の有機溶媒及びこれらの混合溶媒を挙げ
ることができる。
ホルムく、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン等の有機溶媒及びこれらの混合溶媒を挙げ
ることができる。
好適な塩基としてはピリジン、４−ジメチルアミノピ
リン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルア
ニリン等を挙げることができる。特に好適なものとし
て、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンを
挙げることができる。
リン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルア
ニリン等を挙げることができる。特に好適なものとし
て、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンを
挙げることができる。
また反応温度は、適宜冷却または加熱することにより
反応を抑制、または促進することができるが、好適には
−20℃より０℃の範囲で実施することができる。
反応を抑制、または促進することができるが、好適には
−20℃より０℃の範囲で実施することができる。
Ｄ工程 一般式５で示される化合物は化合物４を酸の存在下、
一般式R3COR4［式中R3及びR4は同じかまたは異なる低級
アルキル基を示すか、またはR3とR4が互いに結合してア
ルキレン鎖を表して５〜７員環のシクロアルキル基を形
成する。］で表されるカルボニル化合物との脱水反応ま
たはそのジ−低級アルキルアセタール誘導体とのアミノ
アセタール化反応に付すことにより得られ、本反応は一
般にアミノアルコールをアミノアセタールに導く各種の
反応が適用可能である。
一般式R3COR4［式中R3及びR4は同じかまたは異なる低級
アルキル基を示すか、またはR3とR4が互いに結合してア
ルキレン鎖を表して５〜７員環のシクロアルキル基を形
成する。］で表されるカルボニル化合物との脱水反応ま
たはそのジ−低級アルキルアセタール誘導体とのアミノ
アセタール化反応に付すことにより得られ、本反応は一
般にアミノアルコールをアミノアセタールに導く各種の
反応が適用可能である。
本反応に使用するカルボニル化合物のR3及びR4に関し
てはメチル、エチル、プロピル、ブチル等炭素数１〜４
個の低級アルキル基あるいは互いに結合せるアルキレン
鎖を表して５〜７員環のシクロアルキル基を挙げること
ができる。
てはメチル、エチル、プロピル、ブチル等炭素数１〜４
個の低級アルキル基あるいは互いに結合せるアルキレン
鎖を表して５〜７員環のシクロアルキル基を挙げること
ができる。
この反応で用いられる好適な不活性溶媒としては、ジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジク
ロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒及び
これらの混合溶媒を挙げることができる。
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジク
ロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒及び
これらの混合溶媒を挙げることができる。
また、この反応で用いられる好適な酸としてはメタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸
類、硫酸、塩酸等の鉱酸類、塩化亜鉛、三フッ化硼素エ
ーテレート、三臭化硼素等のルイス酸を挙げることがで
き、特に好適なものとしては三フッ化硼素エーテレー
ト、ｐ−トルエンスルホン酸を挙げることができる。
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸
類、硫酸、塩酸等の鉱酸類、塩化亜鉛、三フッ化硼素エ
ーテレート、三臭化硼素等のルイス酸を挙げることがで
き、特に好適なものとしては三フッ化硼素エーテレー
ト、ｐ−トルエンスルホン酸を挙げることができる。
触媒としての酸の量については、反応が充分に進行す
るだけの量を用いることが望ましいが、好適には原料化
合物４の0.01〜0.1倍量ということができる。
るだけの量を用いることが望ましいが、好適には原料化
合物４の0.01〜0.1倍量ということができる。
また反応温度は、適宜冷却または加熱することにより
反応を規制または促進することができるが、好適には−
20℃より20℃の範囲で実施することができる。
反応を規制または促進することができるが、好適には−
20℃より20℃の範囲で実施することができる。
一般式４でR1が水素原子でない化合物から誘導される
一般式６で示される化合物は、例えば、アルキルオキシ
カルボニルハライド、アラルキルオキシカルボニルハラ
イド、トリアルキルシリルハライド、アルコキシアルキ
ルハライド等を一般式４の化合物（R1が水素でない化合
物）とを塩基存在下で反応に不活性な溶媒中で反応させ
ればよい。
一般式６で示される化合物は、例えば、アルキルオキシ
カルボニルハライド、アラルキルオキシカルボニルハラ
イド、トリアルキルシリルハライド、アルコキシアルキ
ルハライド等を一般式４の化合物（R1が水素でない化合
物）とを塩基存在下で反応に不活性な溶媒中で反応させ
ればよい。
好適な塩基としてはピリジン、４−ジメチルアミノピ
リン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルア
ニリン等を挙げることができる。特に好適なものとし
て、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンを
挙げることができる。
リン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルア
ニリン等を挙げることができる。特に好適なものとし
て、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンを
挙げることができる。
好適な不活性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロ
ホルムく、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン等の有機溶媒及びこれらの混合溶媒を挙げ
ることができる。
ホルムく、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン等の有機溶媒及びこれらの混合溶媒を挙げ
ることができる。
Ｅ工程 一般式ＩまたはIIの化合物は、一般式５または６のよ
うなβ−ヒドロキシあるいはクロロスルフィドをアルケ
ンに導く各種の公知の方法をこれらに適用することによ
り得られる。例えば、Tetrahedron Letters,1977,4223
に記載の方法に従いラジカル的に一般式ＩまたはIIのア
ルケン体を得ることができる。
うなβ−ヒドロキシあるいはクロロスルフィドをアルケ
ンに導く各種の公知の方法をこれらに適用することによ
り得られる。例えば、Tetrahedron Letters,1977,4223
に記載の方法に従いラジカル的に一般式ＩまたはIIのア
ルケン体を得ることができる。
好適な条件としては、式５または６の化合物を不活性
溶媒中、触媒存在下にトリｎ−ブチルスズヒドリドで処
理する方法が挙げられる。
溶媒中、触媒存在下にトリｎ−ブチルスズヒドリドで処
理する方法が挙げられる。
特に好適な触媒としてはアゾビスイソブチロニトリル
等のラジカル開始剤が挙げられ、その量は反応が充分に
進行するだけの量を用いればよいが、好適には原料化合
物の0.01〜0.001倍量ということができる。
等のラジカル開始剤が挙げられ、その量は反応が充分に
進行するだけの量を用いればよいが、好適には原料化合
物の0.01〜0.001倍量ということができる。
この反応で用いられる好適な不活性溶媒としては、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の有機溶媒及びこれらの
混合溶媒を挙げることができる。
ンゼン、トルエン、キシレン等の有機溶媒及びこれらの
混合溶媒を挙げることができる。
また反応温度は、適宜冷却または加熱することにより
反応を抑制または促進することができるが、好適には20
℃より100℃の範囲で実施することができる。
反応を抑制または促進することができるが、好適には20
℃より100℃の範囲で実施することができる。
次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。
が、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例1:（1R,3S,4R）３−（１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−４（1,1−ジメトキシカルボニル
−１−フェニルチオ）メチル−２−アゼチジノン（1R,3
S,4R）３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−フェニルチオ−２−アゼチジノン300mg及び
触媒量のロジウム（II）アセテートダイマーを無水ベン
ゼン−ジクロロメタン（1:1,v/v）の混合溶媒20mlに溶
解、加熱還流し、ジメチルジアゾマロネート210mgの無
水ベンゼン−ジクロロメタン（1:1,v/v）の混合溶媒40m
lの溶液を徐々に滴下した。撹拌下に24時間加熱還流後
溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーに付し、ヘキサン−ベンゼン−アセトン
（50:50:3,v/v）の流分より標記の化合物191mgを無色油
状物として得た。
リルオキシエチル）−４（1,1−ジメトキシカルボニル
−１−フェニルチオ）メチル−２−アゼチジノン（1R,3
S,4R）３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−フェニルチオ−２−アゼチジノン300mg及び
触媒量のロジウム（II）アセテートダイマーを無水ベン
ゼン−ジクロロメタン（1:1,v/v）の混合溶媒20mlに溶
解、加熱還流し、ジメチルジアゾマロネート210mgの無
水ベンゼン−ジクロロメタン（1:1,v/v）の混合溶媒40m
lの溶液を徐々に滴下した。撹拌下に24時間加熱還流後
溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーに付し、ヘキサン−ベンゼン−アセトン
（50:50:3,v/v）の流分より標記の化合物191mgを無色油
状物として得た。
1H−NMR（270MHz,CDCl3）δ:0.07,0.08（6H,各Ｓ）， 0.88（9H,s）,1.13（3H,d,J＝6.1Hz）， 3.24（1H,d,J＝1.2Hz）,3.62,3.66 （6H,各Ｓ）,4.24（1H,dq,J＝1.8＆6.7Hz）， 4.36（1H,d,J＝1.8Hz）,5.77（1H,br−ｓ）， 7.2−7.5（5H,m）， MS;m/z:410（M+−tBu） High MS; Calcd for C18H24NO6SiS:M+−tBu,m/z410.1092 Found:M+−tBu,m/z 410.1097 実施例2:（1R,3S,4R）３−（１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−４−（1,1−ジ−ヒドロキシメチ
ル−１−フェニルチオ）メチル−２−アゼチジノン 実施例１で得た化合物240mgを無水テトラヒドロフラ
ン5mlに溶解して窒素気流下、−78℃でジイソブチルア
ルミニウムハイドライド（DIBAL,1mol/l,トルエン溶
液）、3mlを加えた後、室温で３時間撹拌した。反応混
合物を０℃に冷却しイソプロパノール1mlを加え、１時
間撹拌した。反応混合物に５％塩化アンモニウム水溶液
をアルミニウム化合物が完全に沈殿するまで加え（pH3.
5〜4.0）、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮
し、残留物を酢酸エチルを用いたシリカゲルのクロマト
グラフィーにて精製し、標記の化合物114mgを黄色結晶
として得た。1 H−NMR（270MHz,CD3OD）δ:0.07,0.08（6H,各Ｓ）， 0.86（9H,s）,1.28（3H,d,J＝6.1Hz）， 3.30（2H,brs）,3.47（1H,dd,J＝1.8＆5.8Hz）,3.54（1
H,d,J＝11.6Hz）,3.61（1H,d,J＝11.6Hz）,3.63（1H,d,
J＝11.6Hz）,3.70（1H,d,J＝11.6Hz）,3.83（1H,d,J＝
1.8Hz）,4.08（1H,dq,J＝5.8,＆6.1Hz）,7.4−7.7（5H,
m）， MS;m/z:354（M+−tBu） High MS; Calcd for C16H24NO4SiS:M+−Bu,m/z 354.1194 Found:M+−tBu,m/z 354.1189 実施例3:（1R,3S,4R）３−（１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル−４−（１−クロロメチル−１−ヒド
ロキシメチル−１−フェニルチオ）メチル−２−アゼチ
ジノン メタンスルフォニルクロリド0.03mlの無水ピリジン5m
lの溶液を窒素気流下で、実施例２で得た化合物140mg及
びトリエチルアミン0.06mlの無水ピリジン5mlの溶液に
０℃にて徐々に滴下し、反応混合物を０℃にて３時間撹
拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和KHSO4水溶
液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン−酢酸エチル（10:1,v/v）の流分より標記
の化合物110mgを白色結晶として得た。
リルオキシエチル）−４−（1,1−ジ−ヒドロキシメチ
ル−１−フェニルチオ）メチル−２−アゼチジノン 実施例１で得た化合物240mgを無水テトラヒドロフラ
ン5mlに溶解して窒素気流下、−78℃でジイソブチルア
ルミニウムハイドライド（DIBAL,1mol/l,トルエン溶
液）、3mlを加えた後、室温で３時間撹拌した。反応混
合物を０℃に冷却しイソプロパノール1mlを加え、１時
間撹拌した。反応混合物に５％塩化アンモニウム水溶液
をアルミニウム化合物が完全に沈殿するまで加え（pH3.
5〜4.0）、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮
し、残留物を酢酸エチルを用いたシリカゲルのクロマト
グラフィーにて精製し、標記の化合物114mgを黄色結晶
として得た。1 H−NMR（270MHz,CD3OD）δ:0.07,0.08（6H,各Ｓ）， 0.86（9H,s）,1.28（3H,d,J＝6.1Hz）， 3.30（2H,brs）,3.47（1H,dd,J＝1.8＆5.8Hz）,3.54（1
H,d,J＝11.6Hz）,3.61（1H,d,J＝11.6Hz）,3.63（1H,d,
J＝11.6Hz）,3.70（1H,d,J＝11.6Hz）,3.83（1H,d,J＝
1.8Hz）,4.08（1H,dq,J＝5.8,＆6.1Hz）,7.4−7.7（5H,
m）， MS;m/z:354（M+−tBu） High MS; Calcd for C16H24NO4SiS:M+−Bu,m/z 354.1194 Found:M+−tBu,m/z 354.1189 実施例3:（1R,3S,4R）３−（１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル−４−（１−クロロメチル−１−ヒド
ロキシメチル−１−フェニルチオ）メチル−２−アゼチ
ジノン メタンスルフォニルクロリド0.03mlの無水ピリジン5m
lの溶液を窒素気流下で、実施例２で得た化合物140mg及
びトリエチルアミン0.06mlの無水ピリジン5mlの溶液に
０℃にて徐々に滴下し、反応混合物を０℃にて３時間撹
拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和KHSO4水溶
液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン−酢酸エチル（10:1,v/v）の流分より標記
の化合物110mgを白色結晶として得た。
1H−NMR（270MHz,CDCl3）δ:0.18,0.19（6H,各Ｓ）， 0.97（9H,s）,1.39（3H,d,J＝6.1Hz）， 1.69（1H,brs）,3.30（1H,dd,J＝1.2＆6.7Hz）,3.51（1
H,d,J＝13.4Hz）,3.62（1H,d,J＝13.4Hz）,3.86（1H,J
＝12.2Hz）,4.03（1H,d,J＝1.2Hz）,4.11（1H,d,J＝12.
2Hz）,4.27（1H,dq,J＝6.1＆6.7Hz）,6.15（1H,brs）,
7.29−7.53（5H,m）， MS;m/z:372（M+−tBu）,414（M+−Me） High MS; Calcd for C16H23NClO3SiS: M+−tBu,m/z 372.0855 Found:M+−tBu,m/z 372.0848 実施例4:（1R,6S,7S）８−オキソ−2,2−ジメチル−５
−クロロメチル−５−フェニルチオ−７−（１−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル−３−オキソ−１−ア
ザビシクロ［4,2,0］オクタン 実施例３で得た化合物100mgを無水ジクロロメタン5ml
に溶解し、０℃に冷却後、2,2−ジメトキシプロパン0.1
7mlおよび触媒量のボロントリフルオライドジエチルエ
ーテラートを加えた。室温で４時間撹拌後、反応混合物
にトリエチルアミンを錯体が沈殿するまで加え30分間撹
拌した。反応混合物がジクロロメタンで希釈し、飽和食
塩水及び飽和Na2HCO3水溶液で洗浄して無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチ
ル（8:2,v/v）の流分より標記の化合物85mgを黄色油状
物として得た。
H,d,J＝13.4Hz）,3.62（1H,d,J＝13.4Hz）,3.86（1H,J
＝12.2Hz）,4.03（1H,d,J＝1.2Hz）,4.11（1H,d,J＝12.
2Hz）,4.27（1H,dq,J＝6.1＆6.7Hz）,6.15（1H,brs）,
7.29−7.53（5H,m）， MS;m/z:372（M+−tBu）,414（M+−Me） High MS; Calcd for C16H23NClO3SiS: M+−tBu,m/z 372.0855 Found:M+−tBu,m/z 372.0848 実施例4:（1R,6S,7S）８−オキソ−2,2−ジメチル−５
−クロロメチル−５−フェニルチオ−７−（１−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル−３−オキソ−１−ア
ザビシクロ［4,2,0］オクタン 実施例３で得た化合物100mgを無水ジクロロメタン5ml
に溶解し、０℃に冷却後、2,2−ジメトキシプロパン0.1
7mlおよび触媒量のボロントリフルオライドジエチルエ
ーテラートを加えた。室温で４時間撹拌後、反応混合物
にトリエチルアミンを錯体が沈殿するまで加え30分間撹
拌した。反応混合物がジクロロメタンで希釈し、飽和食
塩水及び飽和Na2HCO3水溶液で洗浄して無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチ
ル（8:2,v/v）の流分より標記の化合物85mgを黄色油状
物として得た。
1H−NMR（270MHz,CDCl3）δ:0.06,0.12（6H,各Ｓ）， 0.89（9H,s）,1.35（3H,d,J＝6.1Hz）， 1.23,1.68（6H,各Ｓ）,3.53（1H,dd,J＝2.4＆2.5Hz）,
3.57（1H,d,J＝12.2Hz）， 3.73（1H,d,J＝12.2Hz）,3.76（1H,d,J＝12.2Hz）,3.82
（1H,d,J＝12.2Hz）,4.08（1H,d,J＝2.5Hz）,4.28（1H,
dq,J＝2.5＆6.1Hz）,7.26−7.68（5H,m） MS;m/z:454（M+−Me）,412（M+−tBu） High MS; Calcd for C22H33NClO3SiS: M+−Me,m/z 454.1639 Found:M+−Me,m/z 454.1639 実施例5:（1R,6S,7S）８−オキソ−2,2−ジメチル−５
−メチリデン−７−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）−３−オキソ−１−アザビシクロ−［4,2,
0］オクタン 実施例４で得た化合物57mgを無水ベンゼン5mlに溶解
して窒素気流下加熱還流し、トリノルマルブチルスズヒ
ドリド（（ｎ−C4H9）3SnH）0.1mlおよび触媒量のアゾ
ビスイソブチロニトリル（AIBN）の無水ベンゼン15mlの
溶液を６時間かけて徐々に滴下した。更に16時間加熱還
流した後溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル
（10:1,v/v）の流分より標記の化合物34.7mgを黄色油状
物として得た。
3.57（1H,d,J＝12.2Hz）， 3.73（1H,d,J＝12.2Hz）,3.76（1H,d,J＝12.2Hz）,3.82
（1H,d,J＝12.2Hz）,4.08（1H,d,J＝2.5Hz）,4.28（1H,
dq,J＝2.5＆6.1Hz）,7.26−7.68（5H,m） MS;m/z:454（M+−Me）,412（M+−tBu） High MS; Calcd for C22H33NClO3SiS: M+−Me,m/z 454.1639 Found:M+−Me,m/z 454.1639 実施例5:（1R,6S,7S）８−オキソ−2,2−ジメチル−５
−メチリデン−７−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）−３−オキソ−１−アザビシクロ−［4,2,
0］オクタン 実施例４で得た化合物57mgを無水ベンゼン5mlに溶解
して窒素気流下加熱還流し、トリノルマルブチルスズヒ
ドリド（（ｎ−C4H9）3SnH）0.1mlおよび触媒量のアゾ
ビスイソブチロニトリル（AIBN）の無水ベンゼン15mlの
溶液を６時間かけて徐々に滴下した。更に16時間加熱還
流した後溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル
（10:1,v/v）の流分より標記の化合物34.7mgを黄色油状
物として得た。
1H−NMR（270MHz,CDCl3）δ:0.07,0.08（6H,各Ｓ）， 0.88（9H,s）,1.25（3H,d,J＝6.1Hz）， 1.44,1.71（6H,各Ｓ）,3.02（1H,dd,J＝２＆4Hz）,4.16
−4.34（3H,m）， 4.96,5.08（2H,brs）， MS:m/z:310（M+−Me）,268（M+−tBu）， 166（M+−CH3CHO−tBDMSi）， High MS;Calcd for C16H28NO3Si: M+−Me,m/z 310.1828 Found:M+−Me,m/z 310.1828
−4.34（3H,m）， 4.96,5.08（2H,brs）， MS:m/z:310（M+−Me）,268（M+−tBu）， 166（M+−CH3CHO−tBDMSi）， High MS;Calcd for C16H28NO3Si: M+−Me,m/z 310.1828 Found:M+−Me,m/z 310.1828
Claims (1)
- 【請求項１】式１ （式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基また
は水酸基が保護されていてもよい炭素数１〜６の１−ヒ
ドロキシアルキル基を、またR1は窒素原子の保護基を意
味する）で表わされる化合物に、式 （式中、R2およびR3は各々独立に炭素数１〜６のアルキ
ル基または、メトキシ基あるいはニトロ基で置換されて
いることもあるフェニル基を含むアラルキル基を示す）
で表わされるジアゾマロン酸ジエステルを反応させ式２ （式中、Ｒ、R1、R2、R3は前記の定義に等しい） で表わされる化合物に変換し、この式２の化合物を還元
して式３ （式中、Ｒ、R1は前記の定義に等しい）で表わされる化
合物に導き、この式３の化合物の一方の水酸基をハロゲ
ン化して式４ （式中、Ｒ、R1は前記の定義に等しく、Ｘはハロゲン原
子を意味する）で表わされる化合物に変換し、この式４
の化合物の水酸基を保護して式６ （式中、Ｒ、R1、Ｘは前記の定義に等しく、R6は水酸基
の保護基を意味する）で表わされる化合物に変換し、こ
の式６の化合物に式 （Alkyl）3SnH （式中、Alkylは炭素数１〜６のアルキル基を意味す
る）で表わされるトリアルキルスズヒドリド化合物をラ
ジカル開始剤の存在下に反応させることを特徴とする式
II （式中、Ｒ、R1、R6は前記の定義に等しい）で表わされ
るβ−ラクタム化合物の製造法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1296944A JP2810731B2 (ja) | 1989-11-15 | 1989-11-15 | β―ラクタム化合物の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1296944A JP2810731B2 (ja) | 1989-11-15 | 1989-11-15 | β―ラクタム化合物の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03157365A JPH03157365A (ja) | 1991-07-05 |
| JP2810731B2 true JP2810731B2 (ja) | 1998-10-15 |
Family
ID=17840204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1296944A Expired - Fee Related JP2810731B2 (ja) | 1989-11-15 | 1989-11-15 | β―ラクタム化合物の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2810731B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007029650A1 (ja) * | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | １β－メチルカルバペネム誘導体合成中間体およびその製造法 |
-
1989
- 1989-11-15 JP JP1296944A patent/JP2810731B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03157365A (ja) | 1991-07-05 |
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