KR890004124B1 - β-락탐 화합물의 제조방법 - Google Patents
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본 발명은 C-3-위치에 히드록시기가 보호된 히드록시 에틸기를 갖고 C-4-위치에 실릴에테르기를 갖는 β-락탐화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 β-락탐 화합물은 고반응성인 실릴에테르기를 갖기 때문에, 여러 유도체로 전환될 수 있는 유용한 중간물질이다. 예를들면, 둘다 제4세대의 β-락탐 항생제로 알려진 티에나마이신의 제조에 유용한 3-(1-히드록시에틸)-4-아세톡시아제티진-2-온 또는 3-(1-히드록시에틸)-4-할로아제티진-2-온은 본 발명 화합물의 C-4위치에 있는 실릴에테르기를 치환 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
지금까지는 C-4-위치에 실릴에테르기를 갖는 β-락탐화합물이 알려져 있지 않다. 또한 C-3-위치에 O-보호된 히드록실기를 갖고 C-4-위치에 실릴에테르기를 갖는 β-락탐 화합물을 제조하는 방법도 알려져 있지 않다.
발명자들의 끊임없는 노력의 결과로서, 상술한 β-락탐 화합물은 카르바페넴 β-락탐 화합물의 제조에 유용한 중간 물질이고 목적 β-락탐고리는 에놀실릴에테르와 클로로설포닐이소시아네이트의 반응으로 부터 형성시킬 수 있음을 발견하였다. 이렇게 하여, 본 발명이 완성되었다.
본 발명의 목적은 C-4-위치에 실릴에테르기를 갖는 β-락탐 화합물을 쉽게 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면 하기 일반식(I)을 갖는 β-락탐 화합물 및 하기 일반식(III)을 갖는 에놀실릴에테르를 클로로 설포닐이소시아네이트와 반응시킨 후 환원시킴으로써 β-락탐 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
(상기식중, R1은 히드록시기의 보호기이고, R2 2, R3및 R4는 C1~C4의 저급 알킬기, 페닐기 및 아르알킬기로 부터 선택된다.)
상술한 일반식(I)에서, R1은 히드록시기의 보호기로서, t-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, 아세틸기, 벤질옥시카르보닐기, o-니트로벤질옥시카보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기 및 t-부틸기 등이다. t-부틸디메틸실릴기 및 트리이소프로필실릴기 등의 트리알킬실릴기가 특히 바람직한데, 이들 트리알킬실릴기가 일반식(I)을 갖는 β-락탐 화합물의 제조과정 중에 안정하고 목적 β-락탐 화합물을 수득한 후 비교적 쉽게 제거시킬 수 있기 때문이다.
일반식(I)의 R2, R3및 R4는 메틸기, 이소프로필기 및 t-부틸기등의 C1~C4저급 알킬기로부터 선택되며 R2, R3및 R4는 같거나 서로 다를 수 있다. R2, R3및 R4모두 메틸기이거나, R2및 R3둘은 메틸기이고 R4가 t-부틸기이거나, R2및 R3둘은 페닐기이고 R4가 t-부틸기인 경우에 바람직한데, 이런 치환기를 이용할때-락탐 고리내 C-3-위치에 배위가 바람직한(R)-형이 되기 때문이다.
일반식(I)을 갖는-락탐 화합물의 입체 화학에 견주어보면, 세개의 비대칭 탄소원자가 존재하고 여덟 종류의 입체 이성질체가 생성될 수 있다. 그러나 C-3(R), C-4(R) 및 o-보호된 히드록시에틸기의 비대칭 탄소원자가(R)인 배위가 바람직하다.
C-4-의치에 실릴에테르기를 갖는 B-락탐 화합물의 유용성은 참고예 1에서 명확해지는데, 참고예 1에 나타난 대로 상술한 β-락탐이 유용한 중간물질, 3(R)-(1-히드록시에틸)-4(R)-아세톡시아제티진-2-온으로 전환될 수 있기 때문이다.
본 발명의 공정을 하기 도식에 나타내었다.
[도식Ⅰ]
(상기식중, R1, R2, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 동일하다.)
본 발명에서 출발물질로 이용된 에놀실릴 에테르의 예는, 3-t-부틸디메틸실릴옥시부테-1-닐 트리메틸실릴 에테르, 3-t-부틸디메틸실릴옥시부테-1-닐 디메틸이소부틸실릴 에테르, 3-t-부틸디메틸실릴옥시부테-1-닐-t-부틸디메틸실릴 에테르, 3-t-부틸디메틸실릴옥시부테-1-닐-t-브틸메틸페닐실릴 에테르, 3-t-부틸디메틸실릴옥시부테-1-닐-t-부틸디페닐실릴 에테르, 3-트리이소프로필실릴부테-1-닐 트리메틸실릴 에테르, 3-트리이소프로필실릴옥시부테-1-닐-t-부틸디메틸실릴 에테르, 3-이소프로필디메틸 실릴옥시부테-1-닐 트리메틸실릴 에테르, 3-아세톡시부테-1-닐-트리메틸실릴 에테르, 3-아세톡시부테-1-닐-t-부틸디메틸실릴 에테르, 3-아세톡시부테-1-닐-t-부틸디페닐실릴 에테르, 3-t-부톡시부테-1-닐 트리메틸실릴 에테르, 3-t-부톡시부테-1-닐-t-부틸디메틸실릴 에테르, 3-t-부톡시부테-1-닐-t-부틸디페닐실릴 에테르, 3-벤질옥시카르보닐옥시부테-1-닐 트리메틸실릴에테르, 3-벤질옥시카르보닐옥시부테-1-닐-t-부틸디메틸실리에테르, 3-벤질옥시카르보닐옥시부테-1-닐-t-부틸디메틸실리에테르, 3-벤질옥시카르보닐옥시부테-1-닐-t-부틸디메틸실릴에테르, 3-벤질옥시카르보닐옥시부테-1-닐-t-부틸디페닐 에테르, 3-p-니트로벤질옥시카르보닐옥시부테-1-닐 트리메틸실릴 에테르, 3-p-니트로벤질옥시카르보닐옥시부테-1-닐-t-부틸디메틸실릴에테르, 3-p-니트로벤질옥시카르보닐옥시부테-1-닐-t-부틸디페닐실릴 에테르, 3-o-니트로벤질옥시카르보닐옥시부테-1-닐-트리메틸실릴에테르, 3-o-니트로벤질옥시카르보닐옥시부테-1-닐-t-부틸디메틸실릴에테르, 3-o-니트로벤질옥시카르보닐옥시부테-1-닐 -1-t-부틸디페닐실릴 에테르 및 기타 등이고,바람직하게는, 식중R1DL 3-t-부틸디메틸실릴옥시부테-1-닐 트리메실릴 에테르, 3-t-부틸디메틸실릴옥시부테-1-닐-t-부틸메틸실릴 에테르, 3-t-부틸디메틸실릴옥시부테-1-닐-t-부틸디페닐실릴 에테르, 및 3-t-부틸디메틸실릴옥시-부테-1-닐 디메틸이소부틸실릴 에테르 등의 t-부틸디메틸실릴기인 일반식(III)을 갖는 에놀실릴에테르이다. 이들 물질은 3-히드록시부티르산 에스테르로 부터 출발하여 하기의 도식에 따라 제조할 수 있다.
[도식Ⅱ]
본 발명의 β-락탐화합물(I)의 C-3-위치에 있는 o-보호된 히드록시에틸기 배위는 바람직하게는(R)이다. 입체 특이성의 배위를 갖게 하기위하여, 도식 II의 반응은 광학적으로 활성인 3(R)-히드록시부티르산 에스테르에서 얻은 광학적으로 활성인 에놀실릴에테르를 이용하여 수행한다.
β-락탐고리의 형성을 위한 에놀실릴에테르와 클로로설포닐 이소시아네이트의 반응에서, 생성된 β-락탐 화합물의 배위는 실릴 에테르기의 종류에 의하여 결정된다.
티에나마이신등의 카르바페넴 β-락탐 항생제의 합성에 적절한 C-3(R), C-4(R)배위를 갖는 β-락탐화합물(I)을 수득하는데 있어서 바람직한 실릴에테르기의 예로는 트리메틸실릴기, t-부틸페닐실릴기, t-부틸디메틸실릴기, t-부틸메틸실릴기 및 디메틸이소부틸실릴기를 들수 있다. 에놀실릴에테르의 히드록시기의 보호기인 R1는, 상술한 입체 화학의 관점 및 클로로설포닐이소시아네이트와의 좋은 반응성의 관점에서 볼때 t-부틸디메틸실릴기가 바람직하다. 에놀실릴에테르와 클로로설포닐이소시아네이트의 반응은 용매없이 또는 클로로설포닐이소시아네이트 및 에놀실릴에테르 중 어느 한쪽과도 반응하지 않는 유기 용매(예, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, n-헥산 및 에틸에테르)내에서 수행할 수 있다. 반응 온도는 -70℃~실온 근처의 범위내이고, 바람직하게는 -40℃-0℃이며, 반응은 발열 반응을 조절하고 에놀실릴에테르 용엑에 클로로설포닐 이소시아네이트를 적가함으로써 수행할 수 있다.
에놀시릴에테르 및 클로로설포닐이소시아네이트는 약 1:1의 몰 비율이 되는 양으로 이용된다. 반응시간은 10분~ 수 시간의 범위이다.
수득한 N-설포닐 클로라이드기를 갖는 β-락탐화합물을 환원시키고 목적 β-락탐 화합물로 전환시킨다. 상기 환원에서 이용되는 환원제의 예로는, 리튬 알루미늄 수소화물, 소듐 보론 수소화물 및 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물 등의 금속 수소화물 및 레이니 닉켈을 들수 있다. 티오페놀 및 알킬메르캅탄 등의 티올 화합물 또한 환원제로 이용될 수 있다. 리튬 알루미늄 수소화물 등의 금속 수소화물을 이용할때 반응은 테트라히드로푸란, 톨루엔 및 에틸에테르 등의 유기 용매에서 수행하고, 티올화합물을 환원제로 이용할 때에는 상술한 유기용매와 함께 피리딘 등의 염기를 사용한다. 환원 반응의 온도는 -40℃~0℃의 범위내이다. 바람직하게는 리튬 알루미늄 수소화물 또는 소듐비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물을 환원제로 이용한다.
환원이 완결된후에, 반응계에 물을 가한다. 목적 β-락탐화합물을 에틸에테르, 톨루엔 및 에틸아세테이트 등의 유기 용매로 추출하고 황산 마그네슘 등의 탈수제로 건조시킨다. 용매를 감압하에 유기시켜 C-3-위치에 o-보호된 히드록시에틸기 및 C-4-위치에 실릴에테르기를 갖는 β-락탐 화합물을 수득한다. 필요하면 이렇게 제조한 β-락탐화합물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 정제할 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예 및 참고예에 의해 보다 실질적으로 설명된다. 그러나, 본 발명이 이러한 실시예에 한정되는 것은 아니며 본 발명의 범위 및 취지를 벗어나지 않는 범위에서 다양한 변화와 조작을 할 수 있음을 이해해야 한다.
[실시예]
[(3R, 4R, 5R)-3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-트리메틸실릴옥시아제티진-2-온의 제조]
1g의 (3R)-3-t-부틸디메틸실릴옥시부테-1-닐트리메틸실릴에테르(9:1비율의 트랜스 형 및 시스형의 혼합물)를 5ml의 에테르에 가하고, 교반하며 거기에 0.3ml의 클로로설포닐이소시아네이트를 가하고 질소 기체하에 20분간 -50℃로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 서서히 -40℃로 데우고 30분간 더 교반시킨다.
그후에 반응 혼합물을 다시 -60℃까지 냉각시키고 0.08g의 LiAlH4를 가한다. 생성된 혼합물을 서서히 -40℃로 데우고 60분간 교반시킨다. 생성된 혼합물을 재빨리 150ml의 얼음물 및 100ml의 에테르의 혼합용액에 옮기고 30분간 교반시킨다. 교반의 완결후, 히플로수퍼-셀을 이용하여 불용성 부분을 제거한다. 에테르층을 포화염 용액으로 제거하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 에테르를 유거하여(3R, 4R, 5R)-형 및(3S, 4S, 5R)-형의 혼합물(10 : 1)인 목적 β-락탐의 액체 0.6g을 수득한다. 수득한 β-락탐을 실리카-겔컬럼크로마토그래피(헥산 : 메틸렌클로라이드=50 : 1)로 처리하여 (3R, 4R, 5R)-형을 우세하게 함유하는 부분을 수집하고 농축시킴으로써 반고체인 목적 생성물을 0.3g을 수득한다.
[실시예 2]
[(3R, 4R, 5R)-3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-t-부틸디메틸실릴옥시아제티딘-2-온의 제조]
1g의 (3R)-3-t-부틸디메틸실릴옥시부테-1-닐 t-부틸디메틸실릴 에테르(3 : 2비율의 트랜스형 및 시스형의 혼합물)를 8ml의 에테르에 가하고, 질소기체하에 혼합물을 -50℃로 냉각시키고, 교반하며 0.25ml의 클로로설포닐이소시아네이트를 가하고 질소 기체하에 -50℃까지 10분간 냉각시킨다. 반응 혼합물을 서서히 -20℃까지 데우고, 20분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 다시 -60℃까지 냉각시키고, 0.66g의 LiAlH4를 가한다. 생성된 혼합물을 다시 서서히 -40℃로 데우고 60분간 교반시킨다. 생성된 혼합물을 재빨리 100ml의 얼음물 및 100ml의 에테르의 혼합 용액에 쏟아 붓고 혼합물을 30분간 교반한다. 교반을 완결한후, 분리된 에테르층을 5% NaHCO3수용액, pH3의 염산 수용액 및 포화염용액으로 차례로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 유거함으로써 (3R, 5R)-형 및 (3S, 5R)-형의 혼합물(3 : 2)인 목적 β-락탐 0.9g을 수득한다.
수득한 β-락탐을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트=10 : 1)로 정제허여 고체상의 (3R, 4R, 5R) β-락탐 0.25g 및 (3S, 4S, 5R) β-락탐 0.13g을 수득한다.
각각의 β-락탐은 하기의 특성을 갖는다. (3R, 4R, 5R)-형
융점 : 130°~133℃
(3S, 4S, 5R)-형
융점 : 43° ~ 45°C
[실시예 3]
[(3R, 4R, 5R)-3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-t-부틸디메틸실릴옥시아제티진-2-온의제조]
1g의 (3R)-3-t 부틸디메틸실릴옥시부테-1-닐 t-부틸디메틸실릴 에테르(3 : 2비율이 트랜지스형 및 시스형의 혼합물)를 8ml의 헥산에 가하고, 교반하며 0.25ml의 클로로설포닐이소시아네이트를 가하고 질소 기체하에 10분간 -50℃로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 서서히 -20℃로 데우고 22분간 교반한다. 반응 혼합물을 다시 -60℃로 냉각시키고 2ml의 헥산에 용해시킨 0.7g의 티오페놀의 용액을 가한다. 용액을 10분간 교반한 후, 2ml의 헥산에 용해시킨 0.4g의 피리딘의 용액을 더 가한다. 혼합물을 교반하며 서서히 실온까지 데우고, 50ml의 헥산을 가한다. 생성된 혼합물을 5% NaHCO3수용액, pH3의 염산 수용액 및 포화 염용액으로 차례로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 헥산을 감압하에 유거함으로써(3R, 4R, 5R)-형(3A, 4S, 5R)-형의 혼합물(3 : 2)인 목적 β-락탐 0.7g을 수득한다.
수득한 β-락탐을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트=10 : 1)로 분리하고 정제하여 0.18g의 (3R, 4R, 5R)β-락탐 및 0.10g의 (3S, 4S, 5R)β-락탐을 수득한다.
각각의 β-락탐의 특성은 실시예 2에 나타낸 것과 동일하다.
[실시예 4]
[(3R, 4R, 5R)-3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시)-4-t-부틸메틸페닐실릴옥시아제티진-2-온의 제조]
1g의 (3R)-3-t-부틸디메틸실릴옥시부테-1-닐 t-부틸메틸페닐실릴 에테르(7 : 1 비율의 트랜스형 및 시스형의 혼합물)를 5ml의 에테르에 가하고, 혼합물을 질소기체하에 -50℃까지 냉각시키고 교반하며 0.22ml의 클로로설포닐 이소시아네이트를 가하고 질소 기체하에 10분간 -50℃까지 냉각시킨다. 반응 혼합물을 서서히 -40℃로 데우고 30분간 더 교반시킨다. 반은 혼합물을 다시 -60까지 냉각시키고 0.06g의 LiAlH4를 가한다. 혼합물을 서서히 -45℃로 데우고 40분간 교반한다. 혼합물을 재빨리 150ml의 얼음물 및 100ml의 에테르의 혼합물에 옮기고 30분간 교반한다. 교반을 완결한후, 수득한 혼합물을 분리하고 유기층을 5% NaHCO3수용액, 염산 수용액 및 포화 염용액으로 차례로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 유거하여 오일상의 조 생성물 0.98g을 수득한다.
수득한 β-락탐은 하기의 특성을 갖는다. (3R, 4R, 5R)-형
NMR(CDCl3)δ(ppm) : 0.00(6H, s), 0.43(3H, s), 0.80(9H, s), 0.90(9H, s), 1.19(3H, d), 2.99(1H, dd), 4.10(1H, m), 5.35(1H, d), 6.63(1H, d), & 7.37(5H, m)
[실시예 5]
[(3R, 4R, 5R)-3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시)-4-디메틸이소부틸실릴옥시아제티진-2-온의 제조]
1g의 (3R)-3-t-부틸디메틸실릴옥시부테-1-닐 디메틸이소부틸실릴 에테르(5 : 1 비율의 트랜스형 및 시스형의 혼합물)를 6ml의 에테르에 가하고, 교반하며 0.26ml의 클로로설포닐이소시아네이트를 가하고 질소 기체하에 10분간 -60℃로 냉각시킨다. 반응혼합물을 서서히 -50℃까지 데우고 30분간 더 교반한다.
반응 혼합물을 다시 -60℃로 냉각시키고 0.066g의 LiAlH4를 가한다. 혼합물을 서서히 -50℃로 데우고 60분간 교반한다. 반응 혼합물을 재빨리 150ml의 얼음물 및 100ml의 에테르의 혼합물에 옮기고 혼합물을 30분간 교반한다. 교반을 완결한 후, 수득한 혼합물을 분리하고, 유기층을 5% NaHCO3수용액, 염산수용애 및 포화염용액으로 차례로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 유거하여 오일상의 조 생성물 0.59g을 수득한다.
수득한 β-락탐을 하기의 특성을 갖는다.
(3R, 4R, 5R)-형
NMR(CDCl3)δ(ppm) : 0.03(6H, s). 0.15(6H, s), 0.60(2H, d), 0.87(9H, s), 0.93(6H, d), 1.22(3H, d), 1.80(1H, m), 2.85(1H, dd), 4.15(1H, m), 5.26(1H, d) & 7.77(1H, 넓은 s)
[실시예 6]
[(3R, 4R, 5R)-3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-트리메틸시릴옥기아제티딘-2-온의 제조]
1g의 (3R)-3-t-부틸디메틸실릴옥시부테-1-닐 트리메틸실릴 에테르(9 : 1비율의 트랜스형 및 시스형의 혼합물)를 5ml의 에테르에 가하고, 교반하며 0.3ml의 클로로설포닐이소시아네이트를 적가하고 질소기체하에 20분동안 -50℃까지 냉각시킨다. 혼합물을 -50℃에서 90분간 교반한 후, -70℃로 냉각시키고 8ml의 디글림에 용해시킨 178mg의 염화 알루미늄 및 152mg의 소듐 보론 수소화물의 용액을 가한다. 혼합물을 서서히 -60℃로 데우고 1시간동안 교반하고, 0.5M의 로셀염 수용액 및 100ml의 헥산의 얼음 냉각 혼합물에 재빨리 옮기고 혼합물을 얼음으로 냉각시키며 20분간 교반시킨다. 교반을 완결한 후, 히플로 수퍼-셀을 이용하여 불용성 부분을 여과하고 헥산층을 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 유거하여(3R, 4R, 5R)-형을 우세하게 함유하는 목적 β-락탐 0.3g을 수득한다.
[실시예 7]
[(3R, 4R, 5R)-3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-트리메틸실릴옥시아제티진-2-온의 제조]
1g의 (3R)-2-t-부틸디메틸실릴옥시부테-1-닐트리메틸실릴에테르(9 : 1비율의 트랜지스형 및 시스형의 혼합물)를 5ml의 톨루엔에 가하고, 교반하며 0.32ml의 클로로설포닐이소시아네이트를 적가하고 질소 가체하에 10분간 -50℃로 냉각시킨다. 혼합물을 -50℃에서 2시간동안 교반한 후, -70℃로 냉각시키고, 11ml의 톨루엔 및 1M 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물을 함유하는 4ml의 톨루엔 용액을 차례로 가한다. 혼합물을 서서히 -50℃로 냉각시키고 60분간 교반한다.
반응 혼합물을 재빨리 100ml의 0.5M로셀염 수용액 및 100ml의 톨루엔의 얼음 냉각한 혼합물에 옮기고 혼합물을 30분간 얼음으로 냉각하며 교반시킨다. 교반을 완결한 후, 히플로 수퍼-셀로 불용성 부분을 여과하고, 톨루엔 층을 포화 염용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다.
틀루엔을 감압하에 유거하여(3R, 4R, 5R)-형 및 (3S, 4S, 5R)-형을 10 : 1의 비울로 함유하는 목적β-락탐의 흰 결ㅈ어 0.81g을 수득한다.
[실시예 8]
[(3R, 4R, 5R)-3-(1-이소프로필디메틸실릴옥시에틸)-4-트리메틸실릴옥시아제티진-2-온의제조]
1g의 (3R)-3-이소프로필디메틸실릴옥시부테-1-닐 트리메틸실릴에테르(8 : 1비율의 트랜스형 및 시스형의 혼합물)를 5ml의 에테르에 가하고, 교반하며 0.3ml의 클로로설포닐이소시아네이트를 적가하고 질소 기체하에 25분간 -60℃로 냉각시킨다. 혼합물을 -60℃에서 2시간 동안 교반한후, -70℃로 냉각시키고, 10ml의 톨루엔 및 1M 소듐 비스(20메톡시에톡시)알루미늄 수소화물을 함유하는 4ml의 톨루엔 용액을 차례로 가한다. 혼합물을 60분간 서서히 -50℃로 데우고 60분간 교반시킨다.
반응 혼합물을 50ml의 0.5M로셀염 수용액 및 50ml 톨루엔의 얼음 냉각한 혼합물에 재빨리 옮기고 생성된 혼합물을 30분간 얼음으로 냉각시키며 교반한다. 교반의 완결후, 히플로 수퍼-셀로 불용성 부분을 여과하고 톨루엔 층을 포화염 용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 톨루엔을 감압하에 유거함으로써 (3R, 4R, 5R)-형을 우세하게 함유하는 오일상의 목적 β-락탐 화합물 0.16g을 수득한다.
1HNMR(90MHz, CCl4)δ(ppm) : 0.07(6H, s), 0.92(7H), 1.21(3H, d), 2.85(1H, dd), 4.05(1H, m), 5.21(1H, d) & 7.31(NH)
[참고예 1]
[(3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시메틸]-아제티진-2-온의 제조]
1g의 (3R, 5R)-3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-트리메틸실릴옥시아제티진-2-온을 10ml의 DMF에 용해시키고, 0.89g의 트리에틸아민 및 0.61g의 t-부틸디메틸실릴클로라이드를 가하고 혼합물을 실온에서 9시간동안 교반한다. 반응의 완결 후, DMF를 감압하에 유거하고 30ml의 헥산을 가한다. 용액을 2.5% NaHCO3수용액, pH3의 염산수용액 및 포화염 용액으로 차례로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 유거하여 액체 조생성물 1.24g을 수득한다. 수득한 액체 1.0g을 5ml의 메틸렌클로라이드에 가하고, 0.85g의 디메틸아미노피리미딘 및 1.1ml의 아세트산 무수물을 더 가하고 혼합물을 실온에서 6시간 동안 반응시킨다.
용액을 5% NaHCO3수용액, pH3의 염산 수용액 및 포화 염용액으로 차례로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 유거하여 0.8g의 조생성물액체를 수득하여, 이를 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(벤젠 : 헥산=2 : 1)로 정제하여 액체상의(3R, 4R, 5R)-4-아세톡시-1-(t-부틸디메틸실릴)-3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-아제티딘-2-온 0.5g을 수득한다. 0.5g의 수득한 액체 2ml의 THF에 가하고, 0.4g의 테트라부틸암모늄 플로라이드를 용해시킨 2ml의 THF 및 0.17g의 아세트산을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 20ml의 에틸 아세테이트를 가하고 혼합물을 5% NaHCO3수용액 및 포화 염용액으로 차례로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 유거하여 0.30g의 결정상 목적 화합물을 수득한다. 수득한 결정을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(벤젠 : 에틸 아세테이트=6 : 1)로 정제하여 고체상인 목적 β-락탐 0.27g을 수득한다.
수득한 β-락탐은 하기의 특성을 갖는다.
융점 : 107°~108°
[참고예2]
[(3R)-3-t-부틸디메틸실릴옥시부테-1-닐 트리메틸실릴에테르의 제조]
8.0g의 (3R)-3-t-부틸디메틸실릴옥시부틸알데히드를 40ml의 메틸렌클로라이드에 가하고, 이 용액에 8.0g의 트리에틸아민 및 12ml의 트리메틸실릴 클로라이드를 가하고 혼합물을 13시간동안 환류시킨다. 반응의 완결후, 용매를 유거시키고 n-헥산을 가한다.
생성물을 5% NaHCO3수용액, pH3의 염산 수용액 및 포화 염용액으로 차례로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 유거하여 10g의 액체를 수득한다. 수득한 액체를 감압하에 유거하여 8.0g의 목적 생성물(비등점 85℃/3mmHg)을 수득한다. 수득한 생성물은 15 : 1비율의 트랜스형 및 시스형의 혼합물이다.
[참고예 3]
[(3R)-3-t-부틸디메틸실릴옥시부테-1-닐-t-부틸디메틸실릴 에테르의 제조]
8.0g의 (3R)-3-t-부틸디메틸실릴옥시부틸알데히드를 50ml의 DMF에 가하고, 여기에 12.0g의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 16.0g의 트리에틸아민을 가하고 혼합물을 90℃에서 13시간동안 교반시킨다. 반응의 완결후, 감압하에 DMF를 유거하고 100ml의 n-헥산을 가하고, 이를 5% NaHCO3수용액, pH3의 염산 수용액 및 포화염용액으로 차례로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 유거하여 8.0g의 액체를 수득한다.
수득한 액체를 감압하에 유거하여 5.0g의 목적 생성물(비등점 65℃/Hmmg)을 수득한다. 수득한 생성물은 3 : 2비율의 트랜스형 및 시스형의 혼합물이다.
[참고예 4]
[(3R)-3-t-부틸디메틸실릴옥시부테-1-닐-t-부틸메틸페닐실릴 에테르의 제조]
10.0g의 (3R)-3-t-부틸디메틸실릴옥시부틸알데히드를 40ml의 DMF에 가한다. 이 용액에 6.6g의 디메틸아미노피리딘 및 10.4g의 t-부틸메틸페닐실릴 클로라이드를 가하고 혼합물을 75℃에서 14시간동안 교반한다.
반응의 완결후, 감압하에 DMF를 유거하고 100ml의 n-헥산을 가하고, 이를 5% NaHCO3수용액, pH3의 염산 수용액 및 포화 염용액으로 차례로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 유거시킴으로써 10.2g의 액체를 수독한다. 수득한 액체를 실리카-겔컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트=20 : 1)로 정제하여 7.2g의 목적 생성물을 수득한다. 수득한 생성물은 7 : 1비율의 트랜스형 및 시스형의 혼합물이다.
[참고예 5]
[(3R)-3-t-부틸디메틸실릴옥시부테-1-닐 디메틸이소부틸실릴 에테르의 제조]
20.0g의 (3R)-3-t-부틸디메틸실릴옥시부틸알데히드를 80.0ml의 DMF에 가하고, 이용액에 16.3ml의 TMEDA 및 14.8g의 이소부틸디메틸실릴 클로라이드를 가하고 혼합물을 80℃에서 3시간동안 교반한다. 반응의 완결후, 용매를 유거하고 n-헥산을 가하고, 이를 5% NaHCO3수용액, pH3의 염산수용액 및 포화 염용액으로 차례로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 유거시켜 16.5g의 액체를 수득한다. 수득한 액체를 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸 아세테이트=20 :1)로 정제하여 10.6g의 목적 생성물을 수득한다. 수득한 생성물은 5 : 1비율의 트랜스형 및 시스형의 혼합물이다.
Claims (6)
- 하기 일반식(III)을 갖는 에놀실릴에테르를 클로로설포닐이소시아네이트와 반응시키고 그 생성물을 환원시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)을 갖는 β-락탐 화합물의 제조방법.
(상기식중 R1은 히드록시기의 보호기이고, R2, R3및 R4는 C1~C4의 저급알킬기, 페닐기 및 아르알킬기로 부터 선택된다.) - 제1항에 있어서, R1이 하기 일반식(II)인 방법.
(상기식중 R5, R6및 R7는 C1~C4의 저급알킬기이다.) - 제1항에 있어서, R1이 t-부틸디메틸실릴기인 방법.
- 제1항에 있어서, 환원제를 이용하고 그 환원제가 금속수소화물인 방법.
- 제4항에 있어서, 환원제가 리튬 알루미늄 수소화물인 방법.
- 제4항에 있어서, 환원제가 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물인 방법.
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