CN1004417B - β-内酰胺化合物的制备方法 - Google Patents
β-内酰胺化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1004417B CN1004417B CN85105097.2A CN85105097A CN1004417B CN 1004417 B CN1004417 B CN 1004417B CN 85105097 A CN85105097 A CN 85105097A CN 1004417 B CN1004417 B CN 1004417B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tertiary butyl
- beta
- ether
- group
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
本发明的主题是关于通式(Ⅰ)的β-内酰胺化合物,式中R↑[1]是羟基基团的保护基,R2、R3和R4选自C1到C4的低级烷基、苯基基团和芳烷基基团:以及制备该化合物的方法,该方法包括使通式(Ⅲ)的烯醇甲硅烷基醚,式中R1、R2、R3和R4的意义如上述。与异氰酸氯磺酰酯进行反应,然后还原得到的产物,本发明的β-内酰胺化合物是制备羧苄青霉素(carbapenem)β-内酰胺化合物的有用中间产品。
Description
本发明的主题是关于3-位碳原子上具有羟乙基基团,其羟基是被保护起来的,和在4-位碳原子上具有甲硅烷醚基团的β-内酰胺化合物及其制备方法。
由于本发明的β-内酰胺化合物具有反应活性很高的甲硅烷醚基团,它是一种可以被转变为各种衍生物的有用中间产品。例如,可将其转变成3-(1-羟乙基)-4-乙酰氧基氮杂环丁烷(azetizin)-2-酮或3-(1-羟乙基)-4-卤代氮杂环丁烷-2-酮,这两个化合物都可以用于制备硫霉素(thienamycin),即通常所说的第四代β-内酰胺抗菌药剂,它们可以通过本发明化合物的4-位碳原子的甲硅烷醚基团的取代反应来得到。
迄今为止,4-位碳原子上带有一个甲硅烷醚基团的β-内酰胺化合物还不为公众所知。同样,公众也不知道在3-位碳原子上具有O-保护的羟乙基基团和在4-位碳原子上具有甲硅烷醚基团的β-内酰胺化合物的制备方法。
本发明人不断努力的结果是获得了如下发现:上述β-内酰胺化合物是可用作制备羧苄青霉素(Carbapenem)β-内酰胺化合物的有用中间体,而所需要的β-内酰胺环可由烯醇甲硅烷醚和异氰酸氯磺酰酯进行反应而形成。就这样,我们完成了本项发明。
本发明的一个目的是提供制备在4-位碳原子上具有一个甲硅烷醚基团的β-内酰胺化合物的简易方法。
依照本发明,我们可以提供具有以下式(Ⅰ)的β-内酰胺化合物:
(Ⅰ)
式中R1是一种羟基保护基团,R2、R3和R4选自C1~C4的低级烷基基团、苯基基团和芳烷基基团,和由下式(Ⅲ)的烯醇甲硅烷醚与异氰酸氯磺酰脂进行反应、然后再进行还原反应来制备化合物(Ⅰ)的方法:
(Ⅲ)
式中R1、R2、R3和R4的意义同上述。
在上面的通式(Ⅰ)中,R2是一种羟基基团的保护基团,如叔丁基二甲基硅基基团、三异丙基硅基基团、异丙基二甲基硅基基团、乙酰基基团、苄氧基羰基基团、邻硝基苄氧基羰基基团、对硝基苄氧基羰基基团和叔丁基基团。其中尤以诸如叔丁基二甲基硅基基团和三异丙基硅基基团的三烷基硅基基团为好,这是由于这些三烷基硅基基团对于制备具有通式(Ⅰ)的β-内酰胺化合物是稳定的,而在制得所需要的β-内酰胺化合物之后,能将它们以一种相当简便的方法脱去。
在通式(Ⅰ)中,R2、R3和R4选自诸如甲基基团、异丙基基团和叔丁基基团这样的C1~C4低级烷基,并且R2、R3和R4可以彼此相同或不同。R2、R3和R4的组合方式以下述为好:R2、R3和R4都是甲基基团;R2和R3是甲基基团,而R4是叔丁基基团;或R2和R3是苯基基团,而R4是叔丁基基团,这是由于当采用这样的取代基组合方式时,在β-内酰胺环上的3-位碳原子的构型倾向于形成较好的(R)型。
从立体化学的角度来看,通式(Ⅰ)的β-内酰胺化合物具有3个不对称碳原子,它可以有8种立体异构体。然而较好的构型是,3-位碳原子为(R)型、4-位碳原子为(R)型,以及0-保护的羟乙基基团的不对称碳原子为(R)型。
从参考实施例1来看很明显,在4-位碳原子上具有甲硅烷醚基团的β-内酰胺化合物是十分有用的化合物,因为所说的β-内酰胺可以转变为有用的中间体,(3R)-(1-羟乙基)-4(R)-乙酰氧基氮杂环丁烷-2-酮,这正如参考实施例1所示。
本发明的方法可由以下反应式说明:
反应式Ⅰ
式中R1、R2、R3和R4的意义同上文。
本发明所采用的原料烯醇甲硅烷基醚的例子有,3-叔丁基二甲基硅氧基丁烯-1-基三甲基硅基醚、3-叔丁基二甲基硅氧基丁烯-1-烯基二甲基异丁基硅基醚、3-叔丁基二甲基硅氧基丁烯-1-基-叔丁基二甲基硅基醚、3-叔丁基二甲基硅氧基丁烯-1-基-叔丁基甲基苯基硅基醚、3-叔丁基二甲基硅氧基丁烯-1-基-叔丁基二苯基硅基醚、3-三异丙基硅氧基丁烯-1-基三甲基硅基醚、3-三异丙基硅氧基丁烯-1-基-叔丁基二甲基硅基醚、3-异丙基二甲基硅氧基丁烯-1-基三甲基硅基醚、3-乙酰氧基丁烯-1-基三甲基硅基醚、3-乙酰氧基丁烯-1-基-叔丁基二甲基硅基醚、3-乙酰氧基丁烯-1-基-叔丁基二苯基硅基醚、3-叔丁氧基丁烯-1-基三甲基硅基醚、3-叔丁氧基丁烯-1-基-叔丁基二甲基硅基醚、3-叔丁氧基丁烯-1-基部叔丁基二苯基硅基醚、3-苄氧基羰氧基丁烯-1-基-三甲基硅基醚、3-苄氧基羰氧基丁烯-1-基-叔丁基二甲基硅基醚、3-苄氧基羰氧基丁烯-1-基-叔丁基二苯硅基醚、3-对硝基苄氧基羰氧基丁烯-1-基三甲基硅基醚、3-对硝基苄氧基羰氧基丁烯-1-基-叔丁基二甲基硅基醚、3-对硝基苄氧基羰氧基丁烯-1-基-叔丁基二苯基硅基醚、3-邻硝基苄氧基羰氧基丁烯-1-基-三甲基硅基醚、3-邻硝基苄氧基羰氧基丁烯-1-基-叔丁基二甲基硅基醚、3-邻硝基苄氧基羰氧基丁烯-1-基-叔丁基二苯基硅基醚、以及其它类似的醚,以其通式(Ⅲ)中R1为叔丁基二甲基硅基基团的烯醇硅烷基醚为好,如3-叔丁基二甲基硅氧基丁烯-1-基三甲基硅基醚、3-叔丁基二甲基硅氧基丁烯-1-基-叔丁基二甲基硅基醚、3-叔丁基二甲基硅氧基丁烯-1-基-叔丁基二甲基硅基醚3-叔丁基二甲基硅氧基丁烯-1-基-叔丁基甲基苯基硅基醚和3-叔丁基二甲基硅氧基-丁烯-1-基二甲基异丁基硅基醚。这些物质可以3-羟基丁酸酯为原料按照以下反应式进行制备:
反应式Ⅱ
本发明的β-内酰胺化合物(Ⅰ)的3-位碳原子上的O-保护的羟乙基基团的构型以(R)为好。为了获得这种立体有择的构型,在反应式Ⅱ的反应中采用有光学活性的烯醇硅烷基醚,这种醚是由有光学活性的3(R)-羟基丁酸酯制得的。
在烯醇硅烷基醚和异氰酸氯磺酰基酯进行反应形成β-内酰胺环的反应中,生成的β-内酰胺化合物的构型依赖于硅烷基醚的种类。C-3(R)、C-4(R)构型的β-内酰胺化合物(Ⅰ)适合于用作合成硫霉素(thienamycin)这样的羧苄青霉素(Carbapenem)β-内酰胺类抗菌药剂的原料,在制取这种构型的β-内酰胺化合物(Ⅰ)时,较好的硅烷基醚基团的例子有,例如;三甲基硅基基团、叔丁基二苯基硅基基团、叔丁基二甲基硅基基团、叔丁基甲基苯基硅基基团和二甲基异丁基硅基基团。从如上所述的立体化学观点及从同异氰酸氯磺酰酯反反时有良好反应活性着眼,烯醇硅烷基醚的羟基的保护基团R1以取叔丁基二甲基硅基为好。烯醇硅烷基醚同异氰酸氯磺酰酯之间的反应既可以不在任何溶剂中进行,也可以在有机溶剂存在下进行,此有机溶剂不能和异氰酸氯磺酰酯以及烯醇硅烷基醚起反应,如二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、正己烷和乙醚。反应温度在从-70℃到大约室温的范围内,以从-40℃到0℃为好,并且此反应在控制放热反应和滴加异氰酸氯磺酰基酯到烯醇硅烷基醚溶液内进行。烯醇硅烷基醚和异氰酸氯磺酰基酯的用量用摩尔数比表示大约是1∶1。反应时间在从10分钟到数小时的范围内。
将制得的带有N-磺酰氯基团的β-内酰胺化合物进行还原,转变为所需要的β-内酰胺化合物。在以上还原反应中使用的还原剂的例子有,例如:金属氢化物,如氢化铝锂、硼氢化钠、氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠和阮内镍。诸如苯硫酚和烷硫醇这样的硫醇化合物也可以用作还原剂。当采用金属氢化物如氢化铝锂时,还原反应在诸如四氢呋喃、甲苯和乙醚这样的有机溶剂中进行;而当还原剂为硫醇化合物时,在反应中与上述有机溶剂一起使用的还有象吡啶这样的碱。还原反应的温度在从-70℃到0℃的范围内。还原剂以采用氢化铝锂或氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠为好。
还原反应完成之后,加水于反应系统中。用乙醚、甲苯和乙醚乙酯之类的有机溶剂提取出所需要的β-内酰胺化合物,再用脱水剂比如硫酸镁干燥。在减压条件下蒸馏除去溶剂,得到在3-位碳原子上具有O-保护的羟乙基基团和在4-位碳原子上具有甲硅烷基醚基团的β-内酰胺化合物。如果需要,由此制得的β-内酰胺化合物可用柱色谱法进行分离和纯制。
通过以下实施例和参考例可以更详细地说明本发明。不过,需要理解的是,本发明并不局限于这些实施例,可以作出各种各样不超出本发明范围和精神的变更和改进。
实施例1
〔(3R,4R,5R)-3-(1-叔丁基二甲基硅氧基乙基)-4-三甲基硅氧基氮杂环丁烷-2-酮的制备〕
在5毫升乙醚中加入1克(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-丁烯-1-基三甲基硅基醚(反式和顺式的比例为9∶1的混合物),然后在氮气保护及搅拌和冷却到-50℃的条件下,于20分钟内加入0.3毫升异氰酸氯磺酰酯。将反应混合物缓慢升温到-40℃,继续搅拌30分钟。再冷却反应混合物到-60℃,于其中加入0.08克LiAlH4。将得到的混合物缓慢地升温至-40℃并搅拌60分钟。然后将所得混合物迅速转移到由150毫升冰-水和100毫升乙醚混合而成的溶液中,搅拌30分钟。搅拌结束后,用助滤剂Hgflo Super Cel将不溶物质除去。醚层用饱和食盐溶液洗涤,再用硫酸镁干燥。然后减压蒸去醚,得到0.6克所需要的β-内酰胺化的液体,这是(3R,4R,5R)-型和(3S,4S,5R)-型(10∶1)的混合物。用硅胶柱色谱法处理所得到的β-内酰胺(己烷∶二氯甲烷=50∶1),可收集到主要含有(3R,4R,5R)-型异构体的部分,将其浓缩后得到0.3克半固体状的所需产品。
〔α〕 <math><msup><mi></mi><msub><mi>25</mi></msup><mi>D</mi></msub></math> =-12.4°(C=1.CCl4)
1H核磁共振谱(90兆赫.CCl4)
δ(ppm):
0.08(6H,s),0.18(9H,s),
0.88(9H,s),1.25(3H,d),
2.97(1H,dd),4.17(1H,m),
5.37(1H,d)和6.60(1H,宽峰)
实施例2
〔(3R,4R,5R)-3-(1-叔丁基二甲基硅氧基乙基)-4-叔丁基二甲基硅氧基氮杂环丁烷-2-酮的制备〕
在8毫升乙醚中加入1克(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基丁烯-1-基叔丁基二甲基硅基醚(反式和顺式之比为3∶2的混合物),在氮气中将混合物冷却到-50℃,然后于10分钟内,在搅拌及冷却到-50℃的条件下并在氮气流下加入0.25毫升异氰酸氯磺酰酯。将反应混合物缓慢升温至-20℃,搅拌20分钟。再次冷却反应混合物至-60℃,于其中加入0.066克LiAlH4。将所得混合物再次缓慢升温至-40℃,搅拌50分钟。然后将所得混合物迅速倾入由100毫升冰-水和100毫升乙醚混合而成的溶液中,搅拌混合物30分钟。搅拌结束之后,将分离出来的醚层依次用5%的NaHCO3水溶液,PH3的盐酸水溶液和饱和食盐水溶液洗涤,再用硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂得到0.9克所需要的β-内酰胺。这是(3R,5R)-型和(3S,5R)-型的混合物,其混合比为3∶2。
所得到的β-内酰胺用硅胶柱色谱法纯制(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)得到0.25克所需要的(3R,4R,5R)β-内酰胺和0.13克(3S,4S,5R)β-内酰胺固体。
这两种β-内酰胺各具有以下性质:
(3R,4R,5R)-型
1H核磁共振谱(90兆赫,CDCl3δ(ppm):
0.08(CH3×2,s),0.13(CH3×2,s),
0.90(9H,s),0.93(9H,s),
1.27(CH3,d),2.95(1H,dd),
4.13(1H,m),5.37(1H,d)以及
6.13(NH,宽峰)
熔点:131°~133℃
(3S,4S,5R)-型
1H核磁共振谱(90兆赫,CDCl3)δ(ppm):
0.10(CH3×2,s),0.13(CH3×2,s)
0.08(9H,s),0.90(9H,s),
1.31(CH3,d),3.05(1H,dd),
4.22(1H,m),5.27(1H,d)以及
6.37(1H,宽峰)
熔点:43°~45℃
实施例3
〔(3R,4R,5R)-3-(1-叔丁基二甲基硅氧基乙基)-4-叔丁基二甲基硅氧基氮杂环丁烷-2-酮的制备〕
在8毫升己烷中加入1克(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基丁烯-1-基叔丁基二甲基硅基醚(反式和顺式之比为3∶2的混合物),然后在氮气中以及搅拌和冷却到-50℃条件下,于10分钟内加入0.25毫升异氰酸氯磺酰酯。将反应混合物缓慢升温至-20℃,搅拌20分钟。再冷却反应混合物到-60℃,再加入0.7克苯硫酚溶于2毫升己烷所得到的溶液。搅拌10分钟后。再加入0.4克吡啶溶于2毫升己烷所得的溶液。在搅拌下混合物缓慢升至室温,并在其中加入50毫升己烷,然后依次用5%的NaHCO3水溶液,PH3的盐酸水溶液和饱和食盐溶液洗涤所得到的混合物。再用硫酸镁将其干燥。减压蒸除己烷得到0.7克所需要的β-内酰胺,这是(3R,4R,5R)-型和(3S,4S,5R)-型的混合物。其混合比为3∶2。
得到的β-内酰胺用硅胶柱色谱法进行分离和纯制(己烷∶乙酸乙酯=10∶1),得到0.18克(3R,4R,5R)β-内酰胺和0.10克(3S,4S,5R)β-内酰胺。
这两种β-内酰胺的性质分别和实施例2中所示一致。
实施例4
〔(3R,4R,5R)-3-(1-叔丁基二甲基硅氧基乙基)-4-叔丁基甲基苯基硅氧基氮杂环丁烷-2-酮的制备〕
在5毫升乙醚中加入1克(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基丁烯-1-基叔丁基甲基苯基硅基醚(反式和顺式混合比为7∶1的混合物),在氮气中冷却混合物到-50℃,并在氮气流及搅拌和冷却到-50℃的条件下在10分钟内于加入0.22毫升异氰酸氯磺酰酯。将反应混合物缓慢升温到-40℃,继续搅拌30分钟。再次冷却反应混合物到-60℃,在其中加入0.06克LiAlH4。将混合物缓慢升温到-45℃,搅拌40分钟。然后把混合物迅速转移到150毫升冰-水和100毫升乙醚的混合物中。搅拌30分钟。搅拌完成之后。对所得混合物进行分离,有机层依次用5%的NaHCO3水溶液、盐酸水溶液和饱和食盐水溶液洗涤,再用硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂,得到0.98克油状的粗产品。
所得β-内酰胺具有以下各种性质:
(3R,4R,5R)-型
检磁共振谱(CDCl3)δ(ppm):
0.00(6H,s),0.43(3H,s),
0.80(9H,s),0.90(9H,s)
1.19(3H,d),2.99(1H,dd),
4.10(1H,m),5.35(1H,d),
6.63(1H,d)以及7.37(5H,m)
实施例5
〔(3R,4R,5R)-3-(1-叔丁基二甲基硅氧基乙基)-4-二甲基异丁基硅氧基氮杂环丁烷-2-酮的制备〕
在6毫升乙醚中加入(3R,4R,5R)-3-(1-叔丁基二甲基硅氧基丁烯-1-基二甲基异丁基硅基醚(反式和顺式之比为5∶1的混合物),然后在氮气流以及搅拌和冷却到-60℃的条件下,于10分钟内加入0.26毫升并异氰酸氯磺酰酶。反应混合物缓慢升温到-50℃,继续搅拌30分钟。然后再将反应混合物冷却到-60℃,于其中加入0.066克LiAlH4。将混合物缓慢升温至-50℃,搅拌60分钟。迅速把反应混合物移入150毫升冰-水和100毫升乙醚的混合物中。并搅拌混合物30分钟。搅拌结束后,得到的混合物分层,有机层依次用5%的NaHCO3水溶液、盐酸水溶液和食盐饱和水溶液洗涤,再用硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂得到0.59克油状粗产品。
所得到的β-内酰胺具有如下的各种性质:
(3R,4R,6R)-型
核磁共振谱(CDCl3)δ(ppm):
0.03(6H,s),0.15(6H,s),
0.60(2H,d),0.87(9H,s),
0.93(6H,d),1.22(3H,d),
1.80(1H,m),2.85(1H,dd),
4.15(1H,m),5.26(1H,d)
以及7.77(1H,宽峰)
实施例6
〔(3R,4R,5R)-3-(1-叔丁基二甲基硅氧基乙基)-4-三甲基硅氧基氮杂环丁烷-2-酮的制备〕
在5毫升乙醚中加入1克(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基丁烯-1-基三甲基硅基醚(反式和顺式之比为9∶1的混合物),然后在氮气保护及搅拌和冷却到-50℃的条件下,于20分钟内滴入0.3毫升异氰酸氯磺酰酯。混合物在-50℃搅拌90分钟之后,将其冷却到-70℃,加入178毫克氯化铝152毫克硼氢化钠溶于8毫升二甘醇二甲醚所得到的溶液。混合物缓慢升温到-60℃并搅拌1小时,再将其迅速转移到冰过的、由0.5M的四水合酒石酸钾钠和100毫升己烷混合而成的混合物中,在用冰冷却的条件下搅拌20分钟。搅拌完成之后,用助滤剂Hyflo Super-Cel滤除不溶物质,将己烷层用硫酸镁干燥。蒸去溶剂,得到0.3克所需要的β-内酰胺。其中主要含有(3R,4R,5R)-型。
实施例7
〔(3R,4R,5R)-3-(1-叔丁基二甲基硅氧基乙基)-4-(三甲基硅氧基氮杂环丁烷-2-酮的制备〕
在5毫升甲苯中加入1克(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基丁烯-1-基三甲基硅基醚(反式和顺式之比为9∶1的混合物),在氮气保护以及搅拌和冷却到-50℃的条件下,在10分钟内滴入0.32毫升异氰酸氯磺酰酯。混合物在-50℃搅拌2小时之后,将其冷却到-70℃再先后加入11毫升甲基苯和4毫升含有1M的氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠的甲苯溶液。缓慢地将混合物升温到-50℃并搅拌60分钟。迅速把反应混合物转移到100毫升0.5M的四水含酒石酸钾钠水溶液和100毫升甲苯的冰冷的混合物中,在冰冷却条件下搅拌混合物30分钟。搅拌完成后,用Hyflo Super-Cdl滤去不溶物质,用饱和食盐溶液洗涤甲苯层。再用硫酸镁干燥。减压蒸去甲苯,得到0.81克需要的β-内酰胺的白色晶体,其中含有的(3R,4R,5R-型和(3S,4S,5R)-型的比例为10∶1。
实施例8
〔(3R,4R,5R)-3-(1-异丙基二甲基硅氧基乙基)-4-三甲基硅氧基氮杂环丁烷-2-酮的制备〕
在5毫升乙醚中,加入1克(3R)-3-异丙基二甲基硅氧基丁烯-1-基三甲基硅基醚(反式和顺式之比为8∶1的混合物),于氮气保护以及搅拌和冷却到-60℃的条件下,25分钟内滴入0.3毫升异氰酸氯磺酰酯。在-60℃搅拌混合物2小时之后,将其冷却到-70℃,再先后加入10毫升甲苯和4毫升含有1M的氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠的甲苯溶液。用60分钟将混合物缓慢升温到-50℃,搅拌60分钟。把反应混合物迅速转移到50毫升0.5M的四水合酒石酸钾钠的水溶液和50毫升甲苯的冰冷的混合物中,在冰冷却下搅拌所得混合物30分钟。搅拌结束后,用助滤剂Hyflo Super Cel滤去不溶物质,用饱和食盐溶液洗涤甲苯层,再用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去甲苯,得到0.61克主要含有(3R,4R,5R)-型的需要的β-内酰胺的油状物。
1H核磁共振谱(90赫,CCl4)δ(PPm):
0.07(6H,S),0.92(7H),1.21(3H,d),
2.85(1H,dd),4.05(1H,m),5.21(1H,d)以及7.31(NH)
参考例1
〔(3R,4R)-4-乙酰氧基-3-〔(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基〕-氮杂环丁烷-2-酮的制备〕
把1克(3R,5R)-3-(1-叔丁基二甲基硅氧基乙基)-4-三甲基硅氧基氮杂环丁烷-2-酮溶解在10毫升DMF(二甲基甲酰胺)中,再于其中加入0.89克三乙胺和0.61克氯化叔丁基二甲基硅,在室温下搅拌混合物9小时。反应完成后,在减压下蒸馏除去DMF,再加入30毫升己烷。依次用2.5%的NaHCO3水溶液、PH3的盐酸水溶液和饱和食盐溶液洗涤溶液再用硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂,得到1.24克液状的粗产品。把得到的液体1克加到5毫升二氯甲烷中,在其中再加入0.85克二甲基氨基吡啶和1.1毫升乙酸酐,使混合物在室温下反应6小时。依次用5%的NaHCO3水溶液、PH3的盐酸水溶液和食盐饱和溶液洗涤溶液之后,将溶剂蒸馏除去,得到0.8克液体状的粗产品,通过硅胶色谱法对此粗产品进行纯制(苯∶己烷=2∶1)得到0.5克(3R,4R,5R)-4-乙酰氧基-1-(叔丁基二甲基硅基)-3-(1-叔丁基二甲基硅氧基乙基)-氮杂环丁烷-2-酮液体。把0.5克所得到的液体加入到2mlTHF(四氢呋喃)中,再于其中加入溶解有0.4克氟化四丁铵的2毫升THF和0.17克乙酸。在室温下搅拌混合物30分钟,在其中加入20毫升乙酸乙酯,依次用5%的NaHCO3水溶液和食盐饱和溶液洗涤混合物,用硫酸镁将其干燥,蒸馏除去溶剂,得到0.30克所需产品的晶体。所得晶体用硅胶色谱法(苯∶乙酸乙酯=6∶1)纯制后,得到0.27克所需要的β-内酰胺固体。
所制得的β-内酰胺具有以下性质:
熔点:107~108℃
〔α〕 <math><msup><mi></mi><msub><mi>25</mi></msup><mi>D</mi></msub></math> =+50°(C=0.5,CHCl3)
1H核磁共振谱(90兆赫,CDCl3)δ(PPm):
0.08(6H,S),0.84(9H,S),1.20(3H,d),
2.01(3H,S),3.04(1H,dd),4.12(1H,m),
5.76(1H,d)和6.73(NH)
参考例2
〔(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基丁烯-1-基三甲基硅基醚的制备〕
在40毫升二氯甲烷中加入8.0克(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基丁醛,再于上述溶液中加入8.0克三乙胺和12毫升氯化三甲基硅,回流混合物13小时。反应结束后,蒸去溶剂,再于其中加入正己烷,所得物质依次用5%的NaHCO3水溶液、PH3的盐酸水溶液和食盐饱和溶液洗涤,再用硫酸镁干燥并蒸馏除去溶剂,得到10克液体状物质。在减压下对所得液状物进行减压蒸馏,得到8.0克需要的产品(沸点:85℃/3毫米汞柱)。所得产品是反式与顺式之比为15∶1的混合物。
1H核磁共振谱(90兆赫,CCl4)(反式)δ(PPm):
0.11(6H,S),0.25(9H,S),0.90(9H,S),
1.25(3H,d),4.25(1H,m),4.95(1H,dd),以及6.28(1H,d)
参考例3
〔(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基丁烯-1-基-叔丁基二甲基硅基醚的制备〕
把8.0克(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基丁醛加入到50毫升DMF中,在其中加入12.0克叔丁基二甲基氯甲硅烷和16.0克三乙胺,在90℃搅拌混合物13小时。反应完成之后,在减压下蒸去DMF,在其中加入100毫升正己烷,依次用5%的NaHCO3水溶液、PH3的盐酸水溶液以及食盐饱和溶液洗涤溶液,再用硫酸镁干燥,溶剂被蒸去后,得到8.0克液状物质。在减压下蒸馏所得液体,得到5.0克需要的产品(沸点:65℃/1毫米汞柱)。所得产品是比例为3∶2的反式和顺式异构体的混合物。
1H核磁共振谱(90兆赫,CCl4)δ(PPm):
反式(异构体):
0.07(6H,S),0.17(6H,S),0.90(9H,S),
0.97(9H,S),1.27(3H,d),4.20(1H,m),
4.95(1H,dd)以及6.26(1H,d)
顺式
0.07(6H,S),0.17(6H,S),0.90(9H,S),
0.97(9H,S),1.15(3H,d),4.20(1H,m),
4.48(1H,dd)以及5.97(1H,d)
参考例4
〔(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基丁烯-1-基-叔丁基甲基苯基硅醚的制备〕
将10.0克(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基丁醛加到40毫升DMF中。于此溶液中加入6.6克二甲氨基吡啶和10.4克叔丁基甲基苯基氯甲硅烷,在75℃搅拌混合物14小时。反应完成后,在减压下蒸去DMF,在其中加入100毫升正己烷,依次用5%的NaHCO3水溶液、PH3的盐酸水溶液,和食盐饱和溶液洗涤溶液,用硫硫酸镁干燥,蒸馏除去溶剂,得到10.2克液状物。所得液状物用硅胶柱色谱法进行纯制(己烷∶乙酸乙酯=20∶1),得到7.2克需要的产品,所得产品是反式和顺式之比为7∶1的混合物。
〔α〕=-5.3°(C=1,CCl4)
1H核磁共振谱(90兆赫,CDCl3)δ(PPm):
反式(异构体)
0.00(6H,S),0.40(3H,S),0.85(9H,S),
0.93(9H,S),1.18(3H,d),4.20(1H,m),
5.06(1H,dd),6.35(1H,d),及7.40(5H,m)
参考例5
〔(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基丁烯-1-基二甲基异丁基硅基醚的制备〕
将20.0克(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基丁醛加入到80.0毫升DMF中,在上述溶液中加入16.3毫升TMEDA(四甲基乙烯基二胺)和14.8克异丁基二甲基氯甲硅烷,在80℃搅拌混合物3小时。反应完成后,蒸去溶剂,在其中加入正己烷,依次用5%的NaHCO3水溶液、PH3的盐酸水溶液和食盐饱和溶液洗涤溶液,用硫酸镁干燥,蒸馏除去溶剂,得到16.5克液状物。所得液状物用硅胶柱色谱法进行纯制(正己烷∶乙酸乙酯=20∶1),得到10.6克需要的的产品。所得产品是反式和顺式比例为5∶1的混合物。
1H核磁共振谱(90兆赫,CDCl3)δ(PPm):
反式(异构体)
0.03(6H,S),0.15(6H,S),0.60(2H,d),
0.85(9H,S),0.90(6H,d),1.15(3H,d),
1.80(1H,m),4.20(1H,m),4.95(1H,dd)
及6.25(1H,d)
Claims (12)
1、制备具有如下通式(Ⅰ)的β-内酰胺化合物的一种方法:
式中R1为羟基保护基,R2、R3和R4代表具有1-4个碳原子的低级烷基、苯基和芳烷基,该方法包括:使具有如下通式(Ⅲ)的烯醇甲硅基醚和与等摩尔比的异氰酸氯磺酰酯在-70°-20℃的温度下进行反应:
(Ⅲ)
(式中R1、R2、R3和R4的意义同上所述),然后用还原剂在-70℃-0℃的温度下将所得产物还原。
2、根据权利要求1的方法,其特征在于式(Ⅲ)原料化合物中的R1是通式(Ⅱ)的基团:
式中R5、R6和R7是具有1-4个碳原子的低级烷基。
3、根据权利要求1的方法,其特征在于式(Ⅲ)原料化合物中的R1是叔丁基二甲基硅基。
4、根据权利要求1的方法,其特征在于使用一种还原剂:金属氢化物。
5、根据权利要求4的方法,其特征在于所说的金属氢化物是氢化铝锂。
6、根据权利要求4的方法,其特征在于所说的金属氢化物是氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59139797A JPS6118791A (ja) | 1984-07-05 | 1984-07-05 | 新規β−ラクタム化合物及びその製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1004417B true CN1004417B (zh) | 1989-06-07 |
Family
ID=15253645
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN85105097.2D Expired - Lifetime CN85105097A (zh) | 1984-07-05 | 1985-07-04 | β-内酰胺化合物的制备方法 |
CN85105097.2A Expired CN1004417B (zh) | 1984-07-05 | 1985-07-04 | β-内酰胺化合物的制备方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN85105097.2D Expired - Lifetime CN85105097A (zh) | 1984-07-05 | 1985-07-04 | β-内酰胺化合物的制备方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0167155B1 (zh) |
JP (1) | JPS6118791A (zh) |
KR (1) | KR890004124B1 (zh) |
CN (2) | CN85105097A (zh) |
CA (2) | CA1269388A (zh) |
DE (1) | DE3568578D1 (zh) |
ES (1) | ES8608484A1 (zh) |
SU (1) | SU1480772A3 (zh) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4791198A (en) * | 1984-07-05 | 1988-12-13 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Beta-lactam compound and preparation thereof |
JPS62164689A (ja) * | 1986-01-14 | 1987-07-21 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 新規β−ラクタム化合物及びその製造法 |
US4861877A (en) * | 1984-07-05 | 1989-08-29 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one derivatives |
AU601180B2 (en) * | 1986-04-30 | 1990-09-06 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin -2- one derivatives |
EP0259268A1 (de) * | 1986-09-04 | 1988-03-09 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Beta-Lactame |
US5145957A (en) * | 1988-03-18 | 1992-09-08 | Merck & Co., Inc. | Stereoselective synthesis of a chiral cis 3-beta hydrogen (3R) 4-aroyloxy azetidinone |
US4952288A (en) * | 1989-06-21 | 1990-08-28 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 4-acyloxyazetidin-2-one by electrochemical methods |
US4940520A (en) * | 1989-06-21 | 1990-07-10 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 4-acyloxyazetidin-2-one by singlet oxygen oxidation |
US4923982A (en) * | 1989-06-21 | 1990-05-08 | Merck & Co., Inc. | Oxidation and reduction method to produce 4-acyloxyazetidin-2-one |
US5177201A (en) * | 1989-06-21 | 1993-01-05 | Merck & Co., Inc. | Nitrogen deprotected 4-acyloxyazetidin-2-ones |
JP2604897B2 (ja) * | 1990-09-03 | 1997-04-30 | 鐘淵化学工業株式会社 | β―ラクタム化合物の製造法 |
KR0132532B1 (ko) * | 1994-07-29 | 1998-04-17 | 서치영 | 4-아실옥시-2-아제티디논 유도체의 신규 제조방법 |
CN101029056B (zh) * | 2006-02-28 | 2011-06-08 | 天津国韵生物材料有限公司 | 聚-3-羟基丁酸酯在制备β-内酰胺化合物中的用途 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1770855C3 (de) * | 1961-03-23 | 1974-10-10 | Chemie Gruenenthal Gmbh, 5190 Stolberg | Verfahren zur Herstellung von N-Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäuretrialkylsilylestern. Ausscheidung aus: 1420981 |
DE3277696D1 (en) * | 1981-07-15 | 1987-12-23 | Sumitomo Pharma | Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof |
CA1190236A (en) * | 1981-10-23 | 1985-07-09 | Edward J.J. Grabowski | Antibiotic synthesis |
EP0106652B1 (en) * | 1982-10-13 | 1988-01-27 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Beta-lactam compounds and production thereof |
-
1984
- 1984-07-05 JP JP59139797A patent/JPS6118791A/ja active Pending
-
1985
- 1985-06-25 CA CA000485099A patent/CA1269388A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-03 DE DE8585108210T patent/DE3568578D1/de not_active Expired
- 1985-07-03 SU SU853923278A patent/SU1480772A3/ru active
- 1985-07-03 EP EP85108210A patent/EP0167155B1/en not_active Expired
- 1985-07-04 CN CN85105097.2D patent/CN85105097A/zh not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-04 CN CN85105097.2A patent/CN1004417B/zh not_active Expired
- 1985-07-04 KR KR1019850004801A patent/KR890004124B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-07-04 ES ES544863A patent/ES8608484A1/es not_active Expired
-
1989
- 1989-10-11 CA CA000615515A patent/CA1315284C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SU1480772A3 (ru) | 1989-05-15 |
CA1269388C (en) | 1990-05-22 |
KR890004124B1 (ko) | 1989-10-21 |
EP0167155A1 (en) | 1986-01-08 |
KR860001064A (ko) | 1986-02-22 |
ES8608484A1 (es) | 1986-06-16 |
CA1269388A (en) | 1990-05-22 |
JPS6118791A (ja) | 1986-01-27 |
DE3568578D1 (en) | 1989-04-13 |
CN85105097A (zh) | 1987-01-14 |
ES544863A0 (es) | 1986-06-16 |
CA1315284C (en) | 1993-03-30 |
EP0167155B1 (en) | 1989-03-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1004417B (zh) | β-内酰胺化合物的制备方法 | |
CN1004133B (zh) | 烷基亚磺酰氨基苯基烷基胺的制备方法 | |
CN1004485B (zh) | 制备(甲基)-丙烯酸酯的方法 | |
CN1004002B (zh) | 制备7-卤-7-去氧林可霉素及其类似化合物的改进方法 | |
CN1005114B (zh) | 一种制备基本上交联的且热固型的聚合物组合物的方法 | |
CN1005416B (zh) | 亲有机复合料 | |
UA42674C2 (uk) | Спосіб одержання похідних 3-кето-4-азастероїду та проміжні сполуки для його здійснення | |
CN85102764B (zh) | 磷—稀土改性的zsm-5沸石催化剂及其制法和用途 | |
CN1004352B (zh) | 新的偶氮化合物的制备方法 | |
HUT34510A (en) | Process for preparing cyanhydrine derivatives containing phosphorous | |
CN1004205B (zh) | 喹诺酮强心兴奋剂的制备方法 | |
KR960704897A (ko) | 글루타릴 7-아미노세팔로스포란산 유도체 및 이의 제조 방법 (Glutaryl 7-ACA derivatives and processes for obtaining them) | |
CN86106583B (zh) | 抗菌素的制备方法 | |
CN1003156B (zh) | 碳酸化制剂的制备方法 | |
CN1003856B (zh) | 制备新的雌三醇酯方法 | |
CN1006063B (zh) | 对苯二酚衍生物的制备方法 | |
CN1003855B (zh) | 制备1,3-双取代2-羟基吲哚的方法 | |
CN1004932B (zh) | 去除铁和钛杂质精炼共晶成分铝硅合金的方法 | |
CN1003217B (zh) | 水基压铸涂料 | |
ID16173A (id) | Proses kimia | |
CN85105494B (zh) | 用脱除草酸钠的方法纯化贝尔循环中的铝酸钠溶液 | |
CN1003514B (zh) | 4-乙酰氧基-3-羟基乙基氮杂环丁-2-酮衍生物的制备方法 | |
CN1005711B (zh) | 苯氧丙醇胺类化合物的制备方法 | |
CN1005060B (zh) | 透明的聚氯乙烯制品及组合物 | |
CN1005150B (zh) | 新的血小板凝聚抑制剂-1,5-苯并硫氮杂衍生物的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C13 | Decision | ||
GR02 | Examined patent application | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CX01 | Expiry of patent term |