CN1005711B - 苯氧丙醇胺类化合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

下式的叔、仲胺，其中：Ｑ是氢或ｎ为１或２，Ｒ为氢，低级烷酰基或苯基低级烷酰基，Ｘ₁为苯氧甲基；其上可由单氟或单氯在邻位上任意取代。Ｘ²为低级烷基，苯氧甲基其上可由单氟或单氯在邻位任意取代，或苯基其上可由氟、氯、三氟甲基或低级烷氧基任意单取代。Ｙ为氢或甲基，Ｚ为苯基或噻吩基，用指定方法取代，以及基于此的生理适合的盐类具有分解代谢活性从而能用来治疗肥胖和糖尿病或治疗与增加蛋白崩溃相联系的情况或作为肥胖动物饲料添加剂。它们从相应的伯胺制造。

Description

苯氧丙醇胺类化合物的制备方法

本发明是关于新的苯氧丙醇胺类及其制备工艺，它们的新的中间体以及有关这些化合物的药物制剂之制备。

按本发明，苯氧丙醇胺类是下式化合物：

其中：Q是氢或

n-1或2

R-氢，低级烷酰基或苯基低级烷酰基。

X¹-苯氧甲基，其邻位可以有单氟或单氯取代。

X²-低级烷基，苯氧甲基其邻位可以有单氟或单氯取代，或为苯基并可以有氟、氯、三氟甲基或低级烷氧基单取代。

Y-氢或甲基。

Z-下式基团，

R₁-氨甲基亦可为N-单-低级烷基化或N-双-低级烷基化的氨甲基，或为下式基团-C（O）R²，

-C（R³）＝CH-（CH₂）_m-C（O）R²，

-C（H，R³）-（CH₂）_m+1-C（O）R²，

-C（H，R³）-（CH₂）_p-OH或

-C（R³）＝CH-C（CH₃）＝CH-COOCH₃。

R″-羟基，低级烷氧基，低级烷酰氧基，氨磺酰基，苄氧基或苯氧基，其上亦可有下述环取代物即氟、氯、三氟甲基、低级烷基或低级烷氧基或R₁中的一个基团，

-O-（CH₂）_qOH，

-O-（CH₂）_q-COOR⁴，

-O-（CH₂）_q-O-（CH₂）_t-R⁵或

R²-羟基，低级烷基，低级烷氧基，二甲氨乙氧基，低级烷氧羰乙基，或为氨基其上亦可被单-低级烷基化或双-低级烷基化。

R³-氢或甲基。

R⁴-低级烷基。

R⁵-氢，低级烷基或苯基，其对位并可被氯、氟、三氟甲基、低级烷基或低级烷氧基所取代。

R⁶-低级烷基或苯基其对位亦可被氟、氯低级烷基或低级烷氧基所取代。

m和p-整数0-6。

v-整数2-4。

q和t-整数1-6。

本发明还有以上化合物的生理适合的盐类。

这里的术语“低级”是指1-6个碳原子的基团，而以1-4个碳原子为优。烷基和烷氧基可以是直键或支键，其相应实例是甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基和甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基以及异丁氧基。低级烷酰氧基是从低级烷羧酸衍生而来，如甲酸，乙酸，丙酸和丁酸。

Ⅰ式化合物与酸形成的盐同样为本发明的目的物。

此类盐的例子为生理适合的矿物酸所成的盐，该酸如盐酸，溴氢酸，硫酸，磷酸;或有机酸如甲磺酸，乙酸，丙酸，柠檬酸，草酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，苯乙酸，或水杨酸。

Ⅰ式之羧酸可以盐的形式存在，此类盐的例子为碱金属，碱土金属，铵以及烷基铵盐如钠、钾、钙、三甲基铵和乙醇铵盐。

Ⅰ式化合物至少具有二个不对称碳原子，因此存在光学活性对映体，非对映体或其外消旋体。

按本发明的方法，Ⅰ式化合物可以这样得到，即用下式环氧化合物

Ⅱ

或如下式之β酮卤代物

Ⅲ

与下式（Ⅱ）′反应

T-NH-C（H，Y）-（CH₂）_n-Z （Ⅱ′）

其中，T是H（为伯胺）或X⁴-CHOH-CH₂-（为仲胺）。

并将所得化合物中的X¹-C（O）或X²-C（O）-基团还原成X¹-CHOH或X²-CHOH基。

其中，式（Ⅱ′）、（Ⅱ）和（Ⅲ）中n和Z具有前述意义，Hal是卤素，X³和X⁴中其一为X¹，另一为X²，当Ⅱ式或Ⅲ式化合物与Ⅱ′式化合物（其中T是H）反应时，X³为X¹。

b）如果需要，可更改存在于式Ⅰ化合物中的X¹，X²，Y或Z基团上的活性官能团。

c）如需要，可将式Ⅰ化合物中二醇的羟基烷酰化或苯烷酰化。

d）如需要，可将式Ⅰ化合物转化为盐。

式Ⅱ化合物与式Ⅱ′化合物的反应可以按环氧化合物与胺反应产生醇胺类的已知方式进行。反应诸物最好一起放入溶媒中，加热。作为溶剂可考虑用惰性有机溶剂例如二甲亚砜，乙腈;或醚类如四氢呋喃、二噁烷;或醇类如乙醇。反应温度不苛刻，反应顺利进行的温度在60℃至反应混合液的沸点之间。

式Ⅲ与式Ⅱ′化合物的反应可在卤代烃类如氯仿那样的非质子溶媒中，在高达200℃的温度下按已知方式顺利进行。

下式化合物也是本发明的目的物，

Ⅰ

其中，Q是氢，

其中X¹，R，Y，Z和n具有前述意义。并且这些化合物的生理合适的盐类是新的。本发明还涉及式Ⅰ化合物（Q是H）的制备工艺以及基于这些化合物的药物制剂。

式Ⅰ化合物（Q是H）可以按下法获得：

a）将具有以下通式的环氧化合物

Ⅱ

或β-酮卤代物

卤素Ⅲ

其中，X³是X¹，与具有通式Ⅱ′（T是H）的胺类反应，并把存在于所得化合物中的基团还原成为X¹-CH（OH）基。或

b）还原下式化合物中的一种：

c）如需要，可更改存在于式Ⅰ化合物（Q是H）中的X¹，Y或Z基团上的活性官能团。

d）如需要，可将式Ⅰ化合物（Q是H）的醇羟基烷基化或苯烷基化。以及

e）如需要，可将式Ⅰ中之化合物（Q是H）转化为盐。在上述诸式中的X¹，Y，Z基团和n具有前述意义。

式Ⅱ或式Ⅲ化合物与式Ⅱ′（T是H）化合物的反应可在惰性有机溶媒中进行，以质子溶媒为宜，如低级烷醇，乙醇。反应温度不苛刻，可在室温及溶媒回流温度之间。

式Ⅱ′化合物（T是H）的还原可以在催化氢化下进行，如在贵重金属催化剂钯或铂的存在下，或用复合金属氢化物如NaBH₄处理。这类还原常用的反应条件能用于本例。催化氢化宜在惰性溶媒中如低级烷醇象乙醇，在室温或稍高的温度下如20-80℃进行。用复合金属氢化物还原时宜在低级烷醇如甲醇中，20-30℃下进行。

式Ⅶ，Ⅷ，Ⅸ和式Ⅹ化合物可用复合金属氢化物还原，类似还原式Ⅱ′化合物（T是H）一样。还原化合物Ⅶ和Ⅷ时NaBH₄是合适的复合金属氢化物。化合物Ⅸ则用LiAlH₄还原为宜。

当化合物Ⅲ与化合物Ⅱ′反应时，产生的酮基X¹-C（O）-或X²-C（O）-可按已知的方式还原成二级醇基。本还原反应可以在与上述化合物Ⅵ-Ⅹ还原的同样条件下进行，此时用复合金属氢化物特别是NaBH₄更为合适，因为它具有选择性。

这样得到的反应产物式Ⅰ，其上的活性取代基特别是-C（O）R²或-C（R³）＝CH-（CH₂）_m-C（O）R²可以在功能上予以改变。羧基的酯化可按已知方式进行，例如用卤代烷（如碘甲烷）和碱。而酯基皂化则可顺利地在碱性条件下进行，如用碱金属氢氧化物的水-醇溶液（象水-醇氢氧化钾）在低级烷醇（如乙醇）溶剂中有催化剂（如钯碳）存在的情况下则键R′或R″上存在的双键可以被氢化为单键。羟基R″可按已知方法醚化，例如使其与磺酰化物或者与具有相应醚基的卤代物反应，反应需在低级烷醇（如n-丙醇）溶媒中并有碱（如氢氧化钾）存在或在二甲亚砜那样的溶媒中有叔丁醇钾存在下进行。

一个可以是单-低级烷基化的或双-低级烷基化的甲氨酰基R′或R″能被还原为相应的氨甲基例如用LiAlH₄这样的复合金属氢化物时。用类似的方法，一个低级烷氧羰基能被还原为羟甲基。

式Ⅰ化合物（Q是

）中相对于氮原子γ位上的两个醇烃基或式Ⅰ化合物Q是H）的醇羟基能用已知方法烷酰化或苯烷酰化，例如用相应的羧酸或在象盐酸那样的强酸存在下用相应酸的酰卤化物进行。

式Ⅵ-Ⅹ化合物能用已知方法制备，例如式Ⅸ化合物能用X¹-C（H，OH）-COOH之酸与式Ⅱ′（T是H）之胺的反应来制备。

在式Ⅰ化合物中优先选用的化合物是：在苯基Z上取代基R″为羟基、低级烷酰氧基、氨磺酰基者，或R′中的一个基团，-O-（CH₂）_q-OH或-O-（CH₂）_q-O-（CH₂）_t-R⁵，R⁵为氢，低级烷基或苯基者。

式Ⅰ化合物中优先选用的还有，那些其中R为氢原子者;X¹为苯氧甲基，X²为苯氧甲基或苯基者，特别优先选用与苯氧甲基X¹或X²相连的碳原子具有S构型者或与苯基相连的碳原子具有R构型者。

式Ⅰ中优先选用的化合物还有其中Y是甲基者特别是与甲基Y相连的碳原子具有R构型者。

式Ⅰ化合物中优先选用的还有那些其中Z为苯基或被甲氨酰基，甲氧羰基或2-（乙氧基或甲氧基）-羰基-1-甲乙烯基所取代的噻嗯基者。

式Ⅰ化合物中优先选用的还有，其中Z为被6-羟己氧基，2-苯乙氧基-2-乙氧基或（乙氧基或甲氧基）-羰基甲氧基所取代的苯基者。

还有式Ⅰ化合物（Q是H）中优先选用的是其中Z为对-羟苯基者。

特别优先选用的化合物是：式Ⅰ中R为氢，X¹为苯氧甲基，X²为苯氧甲基或苯基，Y为甲基以及Z为苯基或被甲氨酰基，甲氧甲酰基或2-（乙氧基或甲氧基）-羰基-1-甲乙烯基所取代的噻嗯基，或被6-羟基己氧基，2-苯乙氧基-2-乙氧基或（乙氧基或甲氧基）-羰甲氧基所取代的苯基者。

特别优先选用的化合物还有，式Ⅰ（Q是H）中R是氢，X¹是苯氧甲基，Y是甲基，Z是对-羟苯基者。

还有，式Ⅰ化合物中特别优先选择的是，其中与甲基Y连接的碳原子具有R-构型者，与苯氧甲基X¹或X²连接的碳原子具有S-构型者，以及与苯基X²相接的碳原子具有R-构型者。

式Ⅰ化合物（Q是

）中被优先选用的例子是：

1，-1′-〔〔（R）-α-甲基-对-〔2-（苯乙氧基）乙氧基〕苯乙基〕亚胺基〕双〔（S）-3-苯氧基-2-丙醇〕以及

（E）-对-〔（R）-2-〔双（RS）-2-羟基-3-苯氧基-丙基〕氨基〕丙基〕-β-甲基-肉桂酸甲酯、

对-〔（R）-2-〔双〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯甲酸甲酯以及

6-〔对-〔（R）-〔双〔（S）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯氧基-1己醇。

式Ⅰ化合物（Q是H）中被优先选用的例子是：

（S）-1-〔〔（R）-α-甲基-对-〔2-（乙氧基）乙氧基〕苯乙基〕氨基〕-3-苯氧丙醇以及

2-〔对〔2-〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯氧基〕乙酸甲酯，

（E）-对-〔（R）-2-〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧基丙基〕氨基〕丙基〕-β-甲基-肉桂酸甲酯，

对〔（R）-3-〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕苯甲酰胺，

对-〔（R）-2-〔双〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯甲酸甲酯。

对〔（R）-2-〔〔（S）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯酚以及6-〔对-〔（R）-2-〔〔（S）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯氧基〕己醇。

式Ⅰ化合物的胺及其生理适用的盐能用作药物制剂制备中的活性物质去治疗肥胖和（或）治疗糖尿病，特别是治疗肥胖成人的糖尿病。

动物试验中，服用上述化合物后发现分解代谢，首先是脂肪的分解代谢增加了。另外发现这些化合物促进了大鼠及肥胖型高血糖小鼠棕色脂肪组织的形成。众所周知，棕色脂肪组织缺损在肥胖起源上起到实质上的作用。在肥胖性高血糖小鼠中这类化合物具有明显的抗糖尿病效果，此情况下，他们具有低血糖活性且可降低尿糖。这些化合物对心脏的工作及循环仅表现了微小活性。按不同化合物的活性强度及不同病人的需求情况成人剂量合计0.5-1000毫克/每天，优先选用2-200毫克/每天，这一剂量可一次服用亦可一天内分几次服用。

在上述化合物的动物试验中，可以测出体内蛋白质含量增加及脂肪含量降低。所以这些化合物导致体内由于脂肪的消耗而形成的贫乏成份的增加，据此它们首先可用作人类药物，以治疗与高蛋白分解有关的情况，例如手术后恢复期。此时服用剂量与治疗肥胖症和（或）糖尿病的剂量相同。

上述化合物亦可用来喂养发胖着的动物象肉牛、猪、羊和家禽。服用的剂量和剂型可以与维生素一样。这些化合物亦可被用作饲料添加剂，其剂量为0.01-100毫克/公斤取决于物质、动物的种类及年龄。

药物制剂包含有活性物质及适宜的药用有机或无机的载体物质，诸如水，凝胶，阿拉伯树胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石，植物油，聚烷烯乙二醇，凡士林及其类似物。

药物制剂优先选用口服剂型如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、水剂、糖浆、悬剂或酊剂等，亦可采用非胃肠道给药如针剂，悬剂和乳剂。药物制剂能被消毒和（或）含有像防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、变化渗透压的盐类和缓冲物质那样的成份。

下列试验结果明显地表明上述化合物的活性：

（1）氧消耗活性：

重160-180克的雄性大白鼠，绝食24小时后，放入代谢笼中，笼子是通风的，风量恒定在6立升室内空气/分，该空气在11℃露点时达到平衡，所消耗的空气样品每次在重新平衡后的14分钟内收集起来，分析其氧含量和二氧化碳含量。4小时适应时间后动物分成6组，口服安慰剂（5%阿拉伯胶）或受试物质（混悬在5%阿拉伯胶中）。然后在12小时内进行测定。表1中给出了服药后头三个小时氧消耗平均值的百分比和整个试验过程（12小时）的适应期氧消耗。安慰剂组相应的偏差校正已被考虑在内。

表1

表1　(续)

（2）脂质异化活性

重320-360克的4只雄性大白鼠置于代谢笼中，不供给食物，在12小时内测定其氧消耗和二氧化碳的产生值。4小时后动物口服安慰剂（5%阿拉伯胶）或受试物质（混悬在阿拉伯胶中）。在表2中给出了服药后8小时内呼吸商（CO₂/O₂）减少的平均值与服受试物质前三小时的比较，计算中考虑了安慰剂组中出现的偏差。

表2

（3）对尿糖血糖和棕色脂肪组织形成的活性

雌性高血糖肥胖小鼠接受限量食物3克/天/动物。受试化合物（悬浮在5%阿拉伯胶中）或安慰剂（5%阿拉伯胶）每天口服两次，为期15天，一星期收集6天尿，测定尿糖。在试验结束时测定血糖和肩胛间的棕色脂肪组织的重量。

以控制值的百分比给出的试验结果列入表3中。

表3

下列诸例中使用的诸原料，特别是式Ⅱ′化合物（X⁴-CHOH-CH₂-）的胺类其中X⁴为低级烷基或苯基其环上可以被氟、氯、三氟甲基或低级烷氧基单取代，以及式（T是H）的胺类，均为已知或能用描述于后面的已知方法或欧洲专利6735，21636和94595的方法制备。

例1和例10e的胺原料的制备：将（RS）-4-（2-噻嗯基）-2-丁醇，乙酰氯和氯化铝在二氯甲烷中反应得（RS）-3-（5-乙酰基-2-噻嗯基）-1-甲基-丙基乙酯。用氢氧化钠在甲醇中皂化得（RS）-5-（3-羟基丁基）-2-噻嗯基甲基酮。在乙醇中乙醇钠存在下将其与三乙基磷酸乙酯反应得（E）-5-〔（RS）-3-羟丁基〕-β-甲基-2-噻吩丙烯酸乙基酯，再与对-甲苯磺酰氯反应，然后用叠氮钠处理，得（E）-5-〔（RS）-3-叠氮丁基〕-β-甲基-2-噻吩丙烯酸乙基酯，产物用三苯基膦还原并随即水解得（E）-5-〔（RS）-3-氨丁基〕-β-甲基-2-噻吩丙烯酸乙基酯。ε₃₂₀＝17465

例5的胺原料的制备：将2-（2-噻嗯基）-乙基-对-甲苯磺酸酯、乙酰氯和氯化铝在二氯甲烷中反应得2-〔（5-乙酰基-2-噻嗯基）乙基〕-对-甲苯磺酸酯（熔点：111-112℃，乙醇）。此物在二甲亚砜中用叠氮钠将其转变为5-（2-叠氮乙基）-2-噻嗯基甲基酮。用次溴酸钠氧化得5-（2-叠氮乙基）-2-噻吩羧酸。熔点：53-55℃，此物与氯化亚砜反应得相应的酰氯，将其与氨反应得5-（2-叠氨乙基）-2-噻吩甲酰胺（熔点：104-105℃，乙醇）。与三苯基膦作用并水解得5-（2-氨乙基）-2-噻吩甲酰胺熔点：134-136℃（乙腈）。

例6及10g的胺原料的制备：将5-〔（RS）-2-羟丙基〕-2-噻嗯基甲基酮与三乙基膦酸乙酯放入乙醇中在乙醇钠存在下反应得（E）-5-〔（RS）-2-羟丙基〕-β-甲基-2-噻吩丙烯酸乙酯。再与对-甲苯磺酰氯反应得（E）-β-甲基-5〔（RS）-2-〔（对-甲苯磺酰基）〕氧代〕丙基-2-噻吩丙烯酸乙酯（熔点：121℃，二氯甲烷及乙醇）。在二甲基亚矾中与叠氮钠反应得（E）-5-〔（RS）-2-叠氮丙基〕-β-甲基-2-噻吩丙烯酸乙酯。用三苯基膦还原并水解得（E）-5-〔（RS）-2-氨丙基〕-β-甲基-2-噻吩丙烯酸乙酯，ε₃₂₀＝17970

例7的胺原料的制备，4-（5-乙酰基-2-噻嗯基）-2-丁酮与乙二醇，三乙基原甲酸酯和对-甲苯磺酸在二氯甲烷中反应，选择性地得到甲基5-〔2-（2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基）乙基〕-2-噻嗯基酮。用次溴酸钠氧化随即水解得5-（3-氧丁基）-2-噻吩羧酸。用硼氢化钠还原得5-（3-羟基丁基）-2-噻吩羧酸，在二甲基乙酰胺中用碘甲烷及碳酸氢钠与其反应使其转变为甲酯。在吡啶中用对甲苯磺酰氯处理，然后在二甲基亚砜中与叠氮反应得5-（3-叠氮丁基）-2-噻吩羧酸甲酯，通过皂化反应可由此得到相应的酸。用二氯亚砜与其反应可制备酰氯，此酰氯与浓氨在乙醚中反应可得5-（3-叠氮丁基）-2-噻吩甲酰胺。将叠氮基用三苯基膦还原随即水解得（R，S）-5-（3-氨丁基）-2-噻吩甲酰胺。熔点：65-75℃，ε₂₅₆＝7780，ε₂₇₅＝9900。

例8的胺原料的制备：（RS）-5-（3-羟丁基）-2-噻嗯基甲基酮与对-甲苯磺酰氯反应得（RS）-3-（5-乙酰基-2-噻嗯基）-1-甲丙基-对-甲苯磺酸酯，熔点：61-63℃。将其与叠氮钠反应得甲基（RS）-5-（3-叠氮丁基）-2-噻嗯基酮，催化氢化后得2-乙酰基-5-〔（RS）-3-氨丁基〕噻吩。

例9的胺原料的制备：2-（对-甲苯磺酰氧基）-丙基噻吩与乙酰氯及三氯化铝在二氯甲烷中反应得5-乙酰基-2-（对-甲苯磺酰氧基）-丙基噻吩。用叠氮钠在二甲基亚砜中反应得5-（3-叠氮丙基）-2-噻嗯基甲基酮。用次溴酸钠氧化得5-（3-叠氮丙基）-2-噻吩基甲酸，熔点：71-72℃。将此酸与氯化亚砜作用，随即用浓氨处理得5-（3-叠氮丙基）-2-噻吩基甲酰胺，熔点：85-87℃，用三苯基膦处理并水解得5-（3-氨丙基）-2-噻吩基甲酰胺，熔点：143.5-144℃（水）。

例10a胺原料的制备：对-（2-溴代乙基）-苯乙酮与叠氮钠在二甲亚砜中反应得对-（2-叠氮乙基）-苯乙酮。以次溴酸钠氧化得对-（2-叠氮乙基）-苯甲酸（熔点：130-131℃，丙酮-己烷），用氯化亚矾将其转变为相应的酰氯，随即再用氨处理转变为对-（2-叠氮乙基）苯甲酰胺。再用三苯基膦处理并水解得对-（2-氨乙基）苯甲酰胺，熔点：132-133℃（乙醇）。

例10b的胺原料，5-（3-（氨丙基）-2-噻吩基甲酸甲酯的制备，将5-（3-叠氮丙基）-2-噻吩基甲酸用碘甲烷酯化，将这样得到之5-（3-叠氮丙基）-2-噻吩基甲酸甲酯催化氢化之即得。

例10f的胺原料的制备，将α-甲基-2-噻吩乙醇，乙酰氯以及氯化铝在二氯甲烷中反应得（RS）-2-（5-乙酰基-2-噻嗯基）-1-甲乙基乙酸酯。用氢氧化钠在甲醇中将其皂化得5-〔（RS）-2-羟丙基〕-2-噻嗯基甲基酮，随即将所得物与对甲苯磺酰氯反应得（RS）-2-（5-乙酰基-2-噻嗯基）-1-甲乙基-对-甲苯磺酸酯。熔点：101-103℃。将其在二甲亚矾中与叠氮钠作用得5-〔（RS）-2-叠氮丙基〕-2-噻嗯基甲基酮，在氢氧化钠水溶液中用溴将上述化合物氧化得5-〔（RS）-2-叠氮丙基〕-2-噻吩基甲酸。用氯化亚矾反应得相应的酰氯，将此酰氯与氨反应可得5-〔（RS）-2-叠氮丙基〕-2-噻吩基甲酰胺（熔点：79-80℃，乙醚）。用三苯基膦处理并水解得5-〔（RS）-2-氨丙基〕-2-噻吩基甲酰胺。熔点：91-92℃，从乙腈中重结晶。

例24的胺原料的制备，对-氨磺酰基苯甲醛与二乙基腈甲基磷酸酯/氢钠在四氢呋喃中反应得1-腈基-2-（4-氨磺酰苯基）-乙烷，在甲醇中以其尼-钴为催化剂加氢，得3-（4-氨基磺酰苯基）-丙胺。

下述实例更详细地描述了本发明。

实例1

2克（E）-5-〔（RS）-3-〔〔（R）-2-羟苯乙基〕丁基〕-β-甲基-2-噻吩基丙烯酸乙酯（熔点：72℃）与850毫克苯基缩水甘油基醚在20毫升二甲亚砜中加热至90℃，20小时后再加入850毫克苯基缩水甘油基醚混合物加热至90℃再20小时，反应液冷却后倒入水中用二氯甲烷提取。粗品经色层分离后得1.8克（E）-5-〔（RS）-3-〔〔（R）-2-羟基-苯乙基〕-〔（RS）-〔2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕-β-甲基-2-噻吩丙烯酸乙酯〔α〕_D＝-27°（0.1%甲醇），ε₃₂₃＝16170。

实例2

类似例1的方法从1.6克5-〔（RS）-3-〔〔（S）-β-羟基-间-（三氟甲基）苯乙基〕氨基〕丁基〕-2-噻吩甲酰胺（熔点：165-166℃）与1.25克苯基缩水甘油基醚可制得800毫克5-〔（RS）-3-〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕-〔（RS）-2-羟基-间-（三氟甲基）苯乙基〕氨基〕丁基〕-2-噻吩基甲酰胺，ε₂₇₁＝ε₂₇₆＝12210。

实例3

5-〔（RS）-3〔〔（R）-2-羟基苯乙基〕-〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕-2-噻吩基甲酰胺，〔α〕_D＝-25°（0.1%，甲醇），ε₂₇₆＝11780，制法类似例1。

实例4

5-〔（RS）-3-〔〔（R）-β-羟基苯乙基〕-〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕-2-噻吩基甲基酮，〔α〕_D＝-10°（0.1%，甲醇），ε₂₉₆＝11930，制法类似例1。

实例5

3.4克5-（2-氨乙基）-2-噻吩基甲酰胺与2.7毫升2，3-环氧丙基苯基醚在30毫升二甲亚砜中加热至90℃，共18小时。反应混合物倒入水中用二氯甲烷提取。将干燥的二氯甲烷溶液蒸馏，残剩物用乙醚-甲醇在硅胶上用色谱法分离。得1.5克5-〔2-〔双-〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕乙基〕-2-噻吩基甲酰胺，ε₂₇₇＝12580。

实例6

类似例5，从（E）-5-〔（RS）-2-氮丙基〕-β-甲基-2-噻吩丙烯酸乙酯与2，3-环氧丙基苯基醚可得（E）-5-〔（RS）-2-〔双-〔（RS）-2-羟基-3-苯氧基丙基〕氨基〕丙基〕-β-甲基-2-噻吩丙烯酸乙酯，ε₃₂₄＝17260。

实例7

类似例5从2，3-环氧丙基苯基醚及（RS）-5-（3-氨丁基）-2-噻吩甲酰胺制得5-〔（RS）-3-〔双-〔（RS）-2-羟基-3-苯氧基丙基〕氨基〕丁基〕-2-噻吩甲酰胺，ε₂₇₀＝12740，ε₂₇₆＝13090。

实例8

类似例5从2，3-环氧丙基苯基醚及2-乙酰基-5-〔（RS）-3-氨丁基〕噻吩制得5-〔（RS）-3-〔双-〔（RS）-2-羟基-3-苯氧基丙基〕氨基〕丁基〕-2-噻吩基甲基酮，ε₂₇₀＝10770，ε₂₇₇＝10220，ε₂₉₆＝11860。

实例9

921毫克5-（3-氨丙基）-2-噻吩甲酰胺，0.68毫升2，3-环氧丙基苯基醚在15毫升二甲亚砜中加热至90℃，保持14小时。反应混合物倒入水中用二氯甲烷提取。干燥的二氯甲烷提取液减压蒸馏，残剩物在残胶上层析。可得800毫克5-〔3-〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-2-噻吩甲酰胺，熔点：129-130℃，ε₂₇₆＝12130。

实例10

类似例9制备：

a）对-〔2-〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕乙基〕-苯甲酰胺，熔点：133-135℃，ε₂₂₂＝16200;

b）5-〔3-〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-2-噻吩甲酸甲酯，熔点：90-91℃，ε₂₇₇＝13510;

c）5-〔（RS）-3-〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕-2-噻吩甲酰胺，熔点：126-128℃，ε₂₇₆＝12310;

d）5-〔2-〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕乙基〕-2-噻吩甲酰胺，熔点：115-117℃，ε₂₇₆＝11930;

e）（E）-5-〔（RS）-3-〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕-β-甲基-2-噻吩丙烯酸乙酯，ε₃₂₁＝17130;

f）5-〔（RS）-2-〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-2-噻吩甲酰胺，ε₂₇₇＝11370;

g）（E）-5-〔（RS）-2-〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-β-甲基-2-噻吩丙烯酸乙酯，ε₃₂₀＝17390;

h）5-〔（RS）-3-〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕-2-噻吩甲基酮，

ε₂₆₄＝9850，ε₂₉₄＝12100。

实例11

1.02克对-〔（R）-3-〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕苯甲酰胺和1.8克R-氧化苯乙烯在30毫升二甲亚砜中加热到100℃，保持70小时。反应液高真空下蒸馏，残剩物在硅胶上层析得0.8克纯的无定形的对-〔（R）-3-〔〔（R）-β-羟基苯乙基〕〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕-苯甲酰胺。

〔α〕 <math><msup><mi></mi><msub><mi>20</mi></msup><mi>D</mi></msub></math> ＝-60°（C＝0.6，甲醇），ε₂₂₀＝18190，ε₂₃₄＝13765，用氯仿/n-丙醇/25%NH₃（230∶20∶2）洗脱。

实例12

类似例11制备了无定形产物：

a）对-〔（R）-2〔〔（R）-β-羟苯乙基〕〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯甲酸甲酯。〔α〕 <math><msup><mi></mi><msub><mi>20</mi></msup><mi>D</mi></msub></math> ＝-68°（C＝0.5，甲醇）;ε₂₂₀＝17030;ε₂₃₇＝13680;以及

b）对-〔（R）-2〔〔（R）-β-羟苯乙基〕〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-β-甲基-肉桂酸甲酯，〔α〕＝-63°（C＝0.5，甲醇），ε₂₇₀＝17310，ε₂₇₇＝17900。

实例13

3.8克S-1-甲基-3-（4-氨基羰基苯基）丙胺和3.60克2，3-环氧丙基苯基醚在30毫升乙醇和20毫升乙腈中，加热回流8小时。然后将反应液在真空下蒸发，残余物用250克硅胶层析，得2.4克无定形的对-〔（S）-3-双〔〔（RS）-2-羟基苯氧丙基〕氨基〕丁基〕-苯甲酰胺，〔α〕

＝+29°（C＝0.4，甲醇）ε₂₂₀＝24050，ε₂₃₇＝12940，首先用氯仿/n-丙醇/25%氨（1000∶50∶5）之混合液洗脱。

3.5克纯对-〔（S）-3-〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕苯甲酰胺，熔点：133-136℃（乙腈），〔α〕＝-2°（C＝0.8，甲醇），ε₂₂₃＝15510，ε₂₃₆＝13820，随后用混合液氯仿/n-丙醇/25%氨（100∶10∶1）洗脱。

实例14

类似例13用R-1-甲基-3-（4-氨基羰基苯基）丙胺制备：

a）对-〔（R）-3〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕苯甲酰胺，熔点：132-136℃（乙腈）;〔α〕

＝+2°（C＝1.0，甲醇），ε₂₂₂＝15250，ε₂₃₆＝13630;以及

b）对-〔（R）-2-双〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕苯甲酰胺，无定形，〔α〕

＝-29°（C＝0.4，甲醇），ε₂₂₀＝23700;ε₂₃₆＝13010。

实例15

类似例13用（S）-2，3-环氧丙基苯基醚和R-1-甲基-3-（4-氨基羰基苯基）丙胺制备：

a）对-〔（R）-3-〔〔（S）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕-苯甲酰胺，熔点：129-130°（乙醇），〔α〕＝+3°（C＝1.0，甲醇），ε₂₃₃＝14990，ε₂₃₆＝13290;以及

b）对-〔（R）-3-双〔〔（S）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕-苯甲酰胺，〔α〕

＝-24°（C＝0.56，甲醇），ε₂₂₁＝22510，ε₂₃₇＝12650。

实例16

类似例13制备：

a）（RS）-对-〔3-〔（2-羟基-3-苯氧丙基）氨基〕丙基〕苯甲酰胺，熔点：121-122℃（丙酮），ε₂₂₂＝15170;ε₂₃₅＝13540;以及

b）（RS）-对-〔3-双〔（2-羟基-3-苯氧丙基）氨基〕丙基〕苯甲酰胺，无定形，ε₂₂₀＝25010，ε₂₃₆＝13930。

实例17

类似例13用对-〔（R）-2-氨丙基〕-β-甲基-肉桂酸甲酯制备：

a）（E）-对-〔（R）-2-〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-β-甲基-肉桂酸甲酯，熔点：70-72℃（丙酮-己烷），〔α〕＝-22℃（C＝0.7，甲醇），ε₂₇₁＝19960，ε₂₇₆＝20030;以及

b）（E）-对-〔（R）-2-〔双〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-β-甲基-肉桂酸甲酯，无定形，〔α〕

＝-37℃（C＝0.27，甲醇），ε₂₇₁＝15570，ε₂₇₇＝19910。

实例18

类似例13用（S）-2，3-环氧丙基苯基醚和对-〔（R）-2-氨丙基〕-β-甲基-肉桂酸甲酯制备：

a）对-〔（R）-2-〔〔（S）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-β-甲基-肉桂酸甲酯，熔点：63-64℃（乙醚-己烷），〔α〕

＝-25°（C＝0.9，甲醇），ε₂₂₀＝19950，ε₂₇₂＝19125，ε₂₇₇＝19125;以及

b）对-〔（R）-2-〔双〔（S）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-β-甲基-肉桂酸甲酯，无定形，〔α〕

＝-9.4°（C＝0.8，甲醇），ε₂₂₀＝27200，ε₂₇₁＝17700，ε₂₇₇＝18000。

实例19

类似例13用（S）-2，3-环氧丙基苯基醚和对-〔（R）-2-氨丙基〕苯乙酮制备：

a）4′-〔（R）-2-〔〔（S）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯乙酮，熔点：72-78℃（乙腈），〔α〕＝-26°（C＝1.0，甲醇），ε₂₅₃＝15280，ε₂₇₆＝4700;以及

b）4′-〔（R）-2-〔双〔（S）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯乙酮，无定形，〔α〕

＝-24°（C＝1.0，甲醇），ε₂₅₆＝11780，ε₂₇₀＝9570，ε₂₇₇＝7650。

实例20

类似例13用2，3-环氧丙基苯基醚和对-〔（R）-2-氨丙基〕苯甲酸甲酯制备：

a）对-〔（R）-2-〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯甲酸甲酯，无定形，〔α〕

＝-23°（C＝0.9，甲醇），ε₂₂₂＝13890，ε₂₃₈＝14890;以及

b）对-〔（R）-2-〔双〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-苯甲酸甲酯，无定形，〔α〕

＝-35°（C＝1.0，甲醇），ε₂₂₀＝23480，ε₂₃₈＝13190。

实例21

类似例13用2，3-环氧丙基2′-氟苯基醚和R-1-甲基-3-（4-氨基羰基苯基）丙胺制备：

a）对-〔（R）-3-〔〔（RS）-（邻-氟苯氧基）-2-羟丙基〕氨基〕-丁基〕苯甲酰胺，熔点：114-116℃（乙腈），〔α〕

＝+2.4°（C＝1.0，甲醇），ε₂₂₀＝14145，ε₂₃₆＝13720;以及

b）对-〔（R）-3-〔双〔（RS）-（邻-氟苯氧基）-2-羟丙基〕氨基〕丁基〕苯甲酰胺，无定形，〔α〕

＝-33°（C＝0.6，甲醇）ε₂₂₀＝21670，ε₂₃₆＝12860。

实例22

类似例13用2，3-环氧丙基2′-氯苯基醚和对-〔（R）-2-氨丙基〕-β-甲基-肉桂酸甲酯制备：

对-〔（R）-2-〔〔（RS）-3-（邻-氯苯氧基）-2-羟丙基〕-氨基〕丙基〕-β-甲基-肉桂酸甲酯，无定形，〔α〕

＝-19°（C＝1.0，甲醇），ε₂₁₈＝19865，ε₂₇₄＝19865，ε₂₈₁＝18910。

实例23

4.0克3-对羟苯基乙胺和5.25克苯基缩水甘油基醚之混合物在100毫升二甲亚砜中加热至100℃，17小时。溶媒减压蒸除，残剩物用400克硅胶色谱法分离，用氯仿/n-丙醇/浓氨（1000∶10∶1）洗脱，首先得4.3克无定形物对-〔2-〔双〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕乙基〕苯酚，ε₂₁₈＝20710;从后一组份中得4.2克纯净的（RS）-对-〔2-〔（2-羟基-3-苯氧丙基）氨基〕乙基〕苯酚。熔点：122-124℃，ε₂₂₁＝15130。

实例24

类似例23用3-（4-氨磺酰苯基）丙胺和苯基缩水甘油基醚制备：（RS）-对-〔3-〔（2-羟基-3-苯氧丙基）氨基〕丙基〕苯磺酰胺，熔点：119-120℃（乙腈）。ε₂₂₁＝20160;以及

对-〔2-〔双〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-苯磺酰胺，无定形，ε₂₂₂＝27450。

实例25

类似例23用苯基缩水甘油基醚和甲基对-〔（R）-2-氨丙基〕-5-苯基-3，5-二甲戊-2，4-二烯酯制备：对-〔（R）-2-〔〔（RS）-3-苯氧基-2-羟丙基〕氨基〕丙基〕-5-苯基-3，5-二甲戊-2，4-二烯甲酯，无定形，〔α〕

＝-20°（C＝0.5，甲醇），ε₂₇₀＝11860，ε₂₇₆＝12850，ε₂₉₄＝13610。

实例26

类似例23用苯基缩水甘油基醚及对-〔（R）-2-氨丙基〕-4-苯基-4-氧代丁酸甲酯制备：

对-〔（R）-2-〔〔（RS）-3-苯氧基-2-羟丙基〕氨基〕丙基〕-4-苯基-4-氧代丁酸甲酯，无定形，〔α〕＝-20°（C＝0.3，甲醇），ε₂₅₁＝15250。

实例27

342毫克对-〔（R）-3-〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕苯甲酰胺，在5毫升甲醇中，此溶液用含44毫克盐酸的1毫升甲醇处理。溶液浓缩至3毫升，用3毫升乙醚处理，在0℃放置数小时后抽滤析出的结晶，用甲醇-乙醚重结晶。得对-〔（R）-3-〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕苯甲酰胺盐酸盐，熔点：156-158℃，〔α〕＝+12°（C＝0.7，甲醇），ε₂₃₄＝13410，ε₂₂₂＝14970。

按类似方法用草酸制备草酸盐，熔点：199-200℃〔α〕

＝+8°（C＝0.8，甲醇），ε₂₂₂＝15920，ε₂₃₅＝13680。

实例28

1.0克对-〔（R）-3〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕苯甲酰胺，500毫克四氢铝锂和100毫升无水四氢呋喃之混合物回流加热2小时。小心地将此混合物先用20毫升温乙醚并随后用2毫升硫酸钠水溶液处理，滤除析出的沉淀，滤液减压蒸发。残剩物溶于6毫升甲醇，用250毫克草酸处理，然后将25毫升乙醚加入此澄清液中，将此混合液放入冰箱结晶，得0.8克对-〔（R）-3-〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕苄胺草酸盐。

熔点：225℃，〔α〕＝+7°（C＝0.5，水），ε₂₁₈＝14250。

实例29

类似例28制备：

对-〔（R）-3-双〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕苄胺，无定形，〔α〕＝-19°（C＝1.0，甲醇），ε₂₂₀＝21010。

实例30

1.0克（E）-对-〔（R）-2-〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-β-甲基-肉桂酸甲酯在50毫升四氢呋喃中的溶液在搅拌下滴加到0.5克LiAlH₄和50毫升无水四氢呋喃的混合物中，然后将此混合物加热回流90分钟，冷却，小心地先用20毫升湿乙醚并随后用2毫升Na₂SO₄水溶液处理，将沉淀物减压滤除，滤液真空蒸发，得1.0克无色油状物，用50克硅胶以氯仿/n-丙醇/饱和氨（1000∶100∶5）层析，得650毫克纯的无定形（RS）-3-〔对-〔（R）-2〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯基〕-1-丁醇，〔α〕

＝-20°（C＝0.6，甲醇），ε₂₁₈＝16800。

实例31

0.5克对-〔（R）-3-〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕苯甲酰胺在25毫升氯化氢气体饱和的乙酸中加热到40℃，24小时，即刻在真空下除去溶媒，结晶性的残剩物在乙腈中重结晶，得对-〔（R）-3-〔〔（RS）-2-乙酰氧基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕苯甲酰胺盐酸盐，熔点：83-85℃，〔α〕

＝+10°（C＝0.6，甲醇），ε₂₂₂＝15020，ε₂₃₄＝13590。

实例32

类似例23制备：

a）对-〔（R）-2-〔〔（S）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯酚，熔点：107-108℃，〔α〕

＝-28°（C＝1.0，甲醇），ε₂₂₁＝15810;以及

b）对-〔（R）-2-〔〔双〔（S）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-苯酚，无定形，〔α〕

＝-5.5°（C＝1.0，甲醇），ε₂₂₁＝20850。

实例33

在加入100毫克10%Pd/c后，600毫克对-〔（R）-2-〔〔（S）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-β-甲基-肉桂酸甲酯在50毫升乙醇中的溶液，常压用氢气氢化直至一当量之氢被吸收。滤除催化剂，减压蒸除溶剂。得纯的无定形（RS）-对-〔（R）-2-〔〔（S）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-β-甲基-氢化肉桂酸甲酯，〔α〕

＝-21°（C＝1.0，甲醇），ε₂₁₈＝17240。

实例34

类似例33制备：

（RS）-对-〔（R）-2-〔双〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-3-甲基-氢化肉桂酸甲酯，无定形，〔α〕＝-24°（C＝1.0，甲醇），ε₂₁₉＝24650。

实例35

1.0克对-〔2-〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕乙基〕苯酚，487毫克氢氧化钾，1.02克1-（2-苯乙氧基）-2-甲磺酰氧基乙烷及20毫升n-丙醇组成的混合物，加热到120℃，22小时，反应液倒入冰水中用乙酸乙酯提取。有机提取层用水洗涤，干燥，减压蒸除溶媒。残余物用80克硅胶以氯仿/n-丙醇/饱和氨（500∶10∶1）层析，得700毫克纯（RS）-1-〔〔3-〔对-〔2-（苯乙氧基）乙氧基〕苯基〕丙基〕氨基〕-3-苯氧基-2-丙醇，熔点：76-78℃（丙酮-己烷），ε₂₂₀＝18760。

实例36

类似例35制备：

a）（S）-1-〔〔（R）-α-甲基-对-〔2-（苯乙氧基）乙氧基〕苯乙基〕氨基〕-3-苯氧基-2-丙醇，无定形，〔α〕＝-22°，（C＝0.7，甲醇），ε₂₂₂＝18750。

b）1，1′-〔〔（R）-α-甲基-对-〔2-（苯乙氧基）乙氧基〕苯乙基〕亚胺基〕双〔（S）-3-苯氧基-2-丙醇〕，无定形，〔α〕

＝-5°（C＝0.7，甲醇），ε₂₁₇＝26900。

实例37

300毫升6-氯己醇加入到由602毫克对-〔（R）-2-〔〔（S）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯酚和246毫克叔丁醇钾在10毫升二甲亚砜中组成的溶液中。反应混合液在80℃搅拌1小时。此反应混合物高真空蒸发，残余物在硅胶上以氯仿/n-丙醇/饱和氨（1000∶50∶3）色谱法分离。得500毫克纯，无定形6-〔对-〔（R）-2-〔〔（S）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯氧基〕己醇，〔α〕＝-21°（C＝0.9，甲醇），ε₂₂₂＝17230。

实例38

类似例37从对-〔（R）-2-〔双-〔（S）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯酚制得：

6-〔对-〔（R）-〔双〔（S）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯氧基〕-1-己醇为一无定形物质，〔α〕＝+8°（C＝1.0，甲醇），ε₂₂₁＝25020。

实例39

525毫克4-溴丁酸乙酯，加入到574毫克对-〔2-〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕乙基〕苯酚和含300毫克叔丁醇钾的10毫升二甲亚砜所组成的溶液中，此混合物在室温和氩气下搅拌6小时。将溶媒减压蒸除，残余物在75克硅胶上以氯仿/n-丙醇/饱和氨（500∶10∶1）色谱法分离得600毫克纯的无定形4-〔对-〔2-〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕丁酸乙酯，ε₂₂₁＝17510。

实例40

类似例23从（S）-苯基缩水甘油基醚和6-〔对-〔（R）-2-氨丙基〕苯基〕-5-庚烯羧酸甲酯得到以下化合物：6-〔对-〔（R）-2-〔〔（S）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯基〕-5-庚烯羧酸甲酯，无定形，〔α〕

＝-21°（C＝0.5，甲醇，ε₂₄₈＝11090。

从4-〔（R）-2-乙酰氨基丙基〕苯乙酮和5-羧基戊基溴代三苯基起始，通过6-〔对-〔（R）-2-乙酰基-氨丙基〕苯基〕-5-庚烯羧酸得该胺原料。

实例41

类似例35用2-甲磺酰氧基乙氧基乙烷得（S）-1-〔〔（R）-α-甲基-对-〔2-（乙氧基）乙氧基〕苯乙基〕-氨基〕-3-苯氧丙醇，无定形，〔α〕

＝-22°（C＝0.5，甲醇），ε₂₂₂＝17670。

实例42

类似例39用甲基溴乙酸酯制备，2-〔对-〔2-〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯氧基〕乙酸甲酯，无定形，〔α〕

＝-39°（C＝0.8，甲醇），ε₂₂₀＝18840。

实例43

1.0克对-〔2-〔双-〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕乙基〕苯酚，0.27毫升苄基溴和257毫克氢氧化钾在30毫升n-丙醇中组成的溶液，加热到120℃，18小时，反应液倒入冰水中用乙酸乙酯提取。蒸去溶媒后所得粗品在硅胶上用色谱法分离所得组份与薄层层析中相一致，并将其在丙酮-己烷中重结晶得纯的1，1′-〔〔对-（苄氧基）苯乙基〕亚氨基〕双-〔（RS）-3-苯氧基-2-丙醇〕。熔点：106-110°，ε₂₁₉＝30020。

实例44

0.5克对-〔（R）-2-〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧苯基〕氨基〕丙基〕苯酚，185毫克氢氧化钾，410毫克1-（2-氯乙基）-4-苯基-哌嗪和15毫升n-丙醇组成的混合物，加热到60℃，2.5小时。反应液倒入冰-水中用乙酸乙酯提取。蒸除溶媒后，粗品用硅胶色谱法分离以氯仿/n-丙醇/饱和氨（1000∶10∶1）洗脱，得340毫克纯，无定形（S）-1-〔〔（R）-α-甲基-对-〔2-〔4-苯基-1-哌嗪基）乙氧基〕〕苯乙基〕氨基-3-苯氧基-2-丙醇。〔α〕＝-19°（C＝0.8，甲醇），ε₂₂₂＝21890。

实例45

将685毫克对-〔（R）-3-〔〔（R）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕苯甲酰胺和550毫克苯乙酰氯在10毫升用HCl气体饱和的二噁烷中组成的溶液，室温下搅拌28小时。为进行后处理，将反应液倾入冰-水中，用乙醚提取。酸性水溶液用氢氧化钠液调节至pH＝10然后再用乙酸乙酯提取。蒸去溶媒后所得的粗品在硅胶上用色谱法分离以氯仿/n-丙醇/饱和氨（200∶10∶1）洗脱得纯的（RS）-2-〔〔（R）-3-（对-氨甲酰基苯基）-1-甲基丙基〕氨基〕-1-苯氧甲基-苯氧乙酸酯，无定形，〔α〕

＝-5°（C＝0.5，甲醇），ε₂₃₄＝13500。

实例46

400毫克对-〔（R）-2-〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯甲酸甲酯在25毫升5%氢氧化钾的甲醇溶液和2.5毫升水中搅拌加热至50℃，保持4小时。反应液冷却用冰-水处理，以乙醚提取。碱性水溶液用稀盐酸酸化至PH2，减压蒸发至干，固体残余物反复数次加甲苯并蒸去之以便将水除去。残余物在高真空下60℃干燥，然后用10毫升热无水乙醇提取，将乙醇溶液过滤，减压蒸发。产物在无水乙醇中反复重结晶以除去氯化氢。这样所得的纯，对-〔（R）-2-〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯甲酸盐为无色泡沫，〔α〕

＝-11°（C＝1.0，甲醇），ε₂₃₄＝17500。

实例47

类似例29制备：

（RS）-1-〔〔（RS）-3-〔5-（氨甲基）-2-噻嗯基〕-1-甲基丙基〕氨基〕-3-苯氧基-2-丙醇，ε₂₂₁＝11380，ε₂₄₀＝8600，ε₂₇₀＝1700，ε₂₇₇＝1450。

实例48

类似例9从2，3-环氧丙基苯基醚和5-（3-氨苯基）-n-丁基-2-噻吩甲酰胺制备：5-〔3-〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-n-丁基-2-噻吩甲酰胺，熔点：110℃（乙腈）。原料是从5-（3-氨丙基）-2-噻吩甲酰胺得来，通过保护其游离氨基或2，5-二甲基吡咯衍生物，将酰胺基丁基化，再分裂除去2，5-二甲基吡咯基。

实例49

类似例5，从5-（3-氨丙基）-N-丁基-2-噻吩甲酰胺和2，3-环氧丙基苯基醚得5-〔3-〔双-〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-N-丁基-2-噻吩甲酰胺ε₂₇₁＝13540，ε₂₇₇＝13780。

原料能用下述方法制备：

5-（3-氨丙基）-2-噻吩甲酰胺与丙酮基丙酮反应得5-（3-（2，5-二甲基吡咯-1-基）丙基〕-2-噻吩甲酰胺，熔点：144-146℃（见化学会志，化学通讯，800〔1982〕）。此物用n-溴丁基烷基化，得N-丁基-5-〔3-（2，5-二甲基-吡咯-1-基）丙基〕-2-噻吩甲酰胺（见合成266〔1976〕）。后者用盐酸羟胺裂解得5-（3-氨丙基）-N-丁基-2-噻吩甲基酰胺。

实例50

（RS）-1-苯氧基-3-（对-苯氧苯乙基氨基）-2-丙醇，ε₂₁₉＝20510，用类似例9的方法制备。

实例51

类似例5从对-〔（R）-3-氨丁基〕-N-丁基苯甲酰胺及2，3-环氧丙基苯基醚制备了对-〔（R）-3-〔双〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕-N-丁基苯甲酰胺，〔α〕

＝-18°（0.1%甲醇）。

用类似例49中制备起始原料的方法从对-〔（R）-3-氨丁基〕苯甲酰胺制备起始原料。

实例52

类似例9，从2，3-环氧丙基苯基醚及对-〔（R）-3-氨丁基〕-N-丁基苯甲酰胺得对-〔（R）-3-〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕-N-丁基苯甲酰胺，〔α〕

＝+5°（0.1%，甲醇）。

实例53

类似例5，从5-（3-氨苯基）-N，N-二丁基-2-噻吩甲酰胺及2，3-环氧丙基苯基醚得5-〔3-双〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基）氨基〕丙基〕-N，N-二丁基-2-噻吩甲酰胺，ε₂₂₀＝24420，ε₂₄₄＝9200，ε₂₇₁＝12040，ε₂₇₇＝11530。

用类似例49中制备原料的方法从5-（3-氨丙基）-2-噻吩甲酰胺制备原料。

实例54

类似例9，从2，3-环氧丙基苯基醚及5-（3-氨丙基）-N，N-二丁基-2-噻吩甲酰胺得5-〔3-〔〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基丙基〕-N，N-二丁基-2-噻吩甲酰胺，ε₂₁₉＝13150，ε₂₄₄9260，ε₂₇₀＝10240，ε₂₇₆＝9960。

实例55

2.1克对-〔〔（R）-3-〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕-N-丁基苯甲酰胺，在92毫升四氢呋喃中分次用920毫克LiAlH₄处理，沸腾回流4小时。反应混合液用25毫升2N氢氧化钠分解，加水稀释并用二氯甲烷分三次提取。二氯甲烷溶液用水洗涤两次，干燥，减压蒸发，得2.06克（RS）-1-〔〔（R）-3-〔α-（丁氨基）-对-甲苯基〕氨基〕-3-苯氧基-2-丙醇。〔α〕_D＝+6°（0.1%，甲醇）。

实例56

类似例55，从5-〔3-〔双-〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-N-丁基-2噻吩甲酰胺得1，1′-〔〔-〔5-〔（丁氨基）-甲基〕-2-噻吩基〕丙基〕亚胺基〕双〔（RS）-3-苯氧基-2-丙醇，ε₂₂₀＝20120，ε₂₄₁＝9090，ε₂₇₀＝3350，ε₂₇₇＝2800。

实例57

1.79克5-〔3-〔〔（RS）-2-羟基-2-苯氧丙基〕氨基〕丙基-N，N-二丁基-2噻吩甲酰胺在28毫升四氢呋喃中，在25℃下20分钟内滴加到760毫克LiAlH₄在60毫升四氢呋喃中的悬浮液中，混合液在25℃下再搅拌2.5小时，后处理与例55相同，得1.73克（RS）-1〔〔3-〔5-〔（二丁氨基）甲基〕-2-噻吩基〕丙基〕氨基-3-苯氧基-2-丙醇，ε₂₂₀＝13050，ε₂₄₀＝9350，ε₂₇₀＝1950，ε₂₇₇＝1560。

实例58

类似57，从5-〔3-〔双〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-N，N-二丁基-2-噻吩甲酰胺得1，1′-〔〔3-〔5-〔（二丁氨基）甲基〕-2-噻吩基〕丙基〕亚胺基〕双〔（RS）-3-苯氧-2-丙醇〕，ε₂₂₀＝22680，ε₂₄₀＝9400，ε₂₇₀＝3640，ε₂₇₇＝2910。

实例59

类似例5，制备5-〔（RS）-2-〔双-〔（RS）-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-2-噻吩甲酰胺，ε₂₂₀＝32320，ε₂₇₁＝11280，ε₂₇₇＝11370。

实例60

类似55，制备1，1′-〔〔（RS）-2-〔5-（氨甲基）-2-噻吩基〕-1-甲乙基〕亚胺基〕双〔（RS）-3-苯氧基-2-丙醇〕，ε₂₂₀＝19200，ε₂₄₂＝7770，ε₂₇₁＝3750，ε₂₇₇＝3070。

实例61

用常用方法制备含有下列成分的片剂。

活性物质例如：

E-对-〔（R）-2-〔双（RS）-2-羟基

-3-苯氧苯基〕氨基〕丙基〕-β-甲基-肉桂

酸甲酯 250毫克

乳糖 200毫克

玉米淀粉 300毫克

玉米淀粉糊 50毫克

硬脂酸钙 5毫克

磷酸二钙 45毫克

Claims (47)

1、制备式（Ⅰ）苯氧丙醇胺类化合物及其生理匹配盐的方法，

（Ⅰ）

其中：Q是氢或

n是1或2，

R是氢，低级烷酰基或苯基低级烷酰基。

X¹是苯氧甲基或其邻位由单氟或单氯取代的苯氧甲基，

X²是低级烷基，邻位由单氟或单氯取代的苯氧甲基，苯基或由氟，氯，三氟甲基或低级烷氧基单取代的苯基，

Y是氢或甲基，

Z是

R¹是氨甲基或N-单-低级烷基化或N-双-低级烷基化氨基甲基或-（CO）R²，

-C（R³）＝CH-（CH₂）_m-C（O）R²，

-C（H，R³）-（CH₂）_m+1C（O）R²，

-C（H，R³）-（CH₂）_p-OH或

-C（R³）＝CH-C（CH₃）＝CH-COOCH₃，

R¹¹是羟基，低级烷氧基，低级烷酰氧基，氨磺酰基，苄氧基，苯氧基或由氟、氯、三氟甲基，低级烷基，低级烷氧基或R¹取代的苯氧基，

-O-（CH₂）_qOH，

-O-（CH₂）_q-COOR⁴，

-O-（CH₂）_q-O-（CH）_t-R⁵或

R²是羟基，低级烷基，低级烷氧基，二甲基氨乙氧基，低级烷氧羰乙基，氨基或单低级烷基取代或双低级烷基取代氨基，

R³是氢或甲基，

R⁴是低级烷基，

R⁵是氢，低级烷基，苯基或由氯、氟、三氟甲基、低级烷基或低级烷氧基对位取代的苯基，

R⁶是低级烷基，苯基或由氟、氯、低级烷基或低级烷氧基对位取代的苯基，

m和p是0至6的整数，

v是2至4的整数，

q和t是1至6的整数，该方法特征在于：

a）将式（Ⅱ′）胺（其中T是H或X⁴-CHOH-CH₂-）与式（Ⅱ）

T-NH-C（H，Y）-（CH₂）-Z （Ⅱ′）

环氧化物或式（Ⅲ）β-酮卤化物在惰性有机溶剂中，反应混合物的回流温度下反应，

其中，式（Ⅱ′），式（Ⅱ）和（式Ⅲ）n和Z如上述定义，Hal是卤素，X³和X⁴中一个是X¹，另一个是X²，当式（Ⅱ）或式（Ⅲ）化合物与式（Ⅱ′）化合物（其中T是H）反应时，X³是X¹，及在20-30℃下，在低级烷醇中，用复合金属氢化物将所得化合物中X¹-C（O）-或X²-C（O）-还原成X¹-CHOH或X²-CHOH，或

b）通过催化氢化或用复合金属氢化物处理还原下列之一化合物：

然后分离得到原型的式Ⅰ化合物或其盐，其中，上述诸式中X¹，Y，A和n如前述定义。

2、根据权利要求1中方法，其中起始原料苯基Z上的取代基R¹¹是羟基、低级烷酰氧基，氨磺酰基或R¹，-O-（CH₂）_q-OH或O-（CH₂）_q-O（CH₂）_t-R⁵，R⁵为氢，低级烷基或苯基，其余符号如权利要求1中定义。

3、根据权利要求2中方法，其中起始原料R是氢。

4、根据权利要求1-3中任一方法，其中起始原料X¹是苯氧甲基，X²是苯氧基甲基或苯基，特别是那些与苯氧甲基X¹或X²相连的C原子具有S-构型或那些与苯基X²相连的C原子具有R构型。

5、根据权利要求1中的方法，其中起始原料Y是甲基，特别是那些与甲基Y相连的C-原子具有R-构型。

6、根据权利要求1中的方法，其中起始原料Z是苯基，或由甲氨酰基、甲氧甲酰基或2-（乙氧基或甲氧基）-羰基-1-甲基乙烯基取代的噻嗯基。

7、根据权利要求1中的方法，其中起始原料Z是由6-羟基己氧基，2-苯乙氧基-2-乙氧基或（乙氧基或甲氧基）-羰基甲氧基取代的苯基。

8、根据权利要求1中的方法，其中起始原料Z是对羟苯基。

9、根据权利要求1中的方法，其中起始原料R¹是氢，X¹是苯氧甲基，X²是苯氧甲基或苯基，Y是甲基，Z是苯基，或由甲氨酰基，甲氧羰基或2-（乙氧基或甲氧基）-羰基-1-甲基乙烯基取代的噻嗯基，或由6-羟己氧基，2-苯乙氧基-2-乙氧基或（乙氧基或甲氧基）羰基甲氧基取代的苯基。

10、根据权利要求1中的方法，其中起始原料R是氢，X¹是苯氧甲基，Y是甲基，Z是对一羟基苯基。

11、根据权利要求1中的方法，其中与甲基Y相连的C-原子具有R-构型，与苯氧甲基X¹或X²相连的C-原子具有S-构型，与苯基X²相连的C-原子具有R-构型。

12、根据权利要求1中方法，其中起始原料R是氢，Z是苯基对位有2-（苯乙氧基）乙氧基或2-（乙氧基）乙氧基取代基制备1，1′〔（R）-α-甲基-对-〔2-（苯乙氧基）乙氧基〕苯乙基〕-亚胺基〕双（S）-3-苯氧基-2-丙醇〕或（S）-1-〔〔（R）-α-甲基-对-〔2-（乙氧基）乙氧基〕苯乙基〕氨基〕-3-苯氧基丙醇。