CN1006069B - 氨基醇衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
氨基醇衍生物及其酸加成盐，式如（Ⅰ），式中，Ｒ1为３－８的直链或支链烷基，Ｒ2，Ｒ3均为低级烷基，它们也可与邻近氮原子形成５－７元环，氮原子上可连结一个氧原子，Ｒ4，Ｒ5均为氢或低级烷基，Ｘ为氢或卤原子，低级烷基或低级烷氧基，ｎ为２或３的整数。这种衍生物可作药物和农用化学品。本文揭示了这种化合物的制备方法。
Description
本发明阐述新的氨基醇（amiNO-ALCOHOL）衍生物，如式（Ⅰ）这样的衍生物，
式中，R1为碳原子数3-8的直链或支链烷基，R2和R3均为低级烷基，它们也可以与邻近的氮原子一起形成五至七元环，氮原子上又可以连结一个氧原子，R4和R5均为氢原子或低级烷基，X为氢或卤素原子，也可以是低级烷基或低级烷氧基，n为2或3的整数。这种衍生物可以形成酸式加合物盐。本发明还阐数这些化合物的制备方法。
技术上一直认为，在高等动物的中枢神经系统和低等动物的肌神经会交点，谷氨酸起着兴奋性的神经传递的作用〔“Glutamate as a Neurotransmitter”，（“用作神经传递质的谷氨酸盐”）;编辑：G.D.chiara ＆.G.L.Gessa;纽约Raven出版公司，1981年出版。Physiol Rev.，53，1-119（1973）〕，还有报导，将海人酸（Kainic acid），domoic acid，使君子酸（quis qualic acid），ibotenic acid等引入机体，会诱导萎缩，僵化，震颤，惊厥等症状，这些酸对高等动物里的谷氨酸是极为强烈的兴奋剂〔Oleny等：Brain Res.，77 507-512（1974）〕。
据称，随着年龄的增大，中枢和外围的神经系统会疲劳使活动力减弱，并有可能演变为震颤（性）麻痹疾病，运动神经元失调、痴呆、震颤、脊髓小脑退化（spinocerebellar）等疾病。这些疾病被认为是归因于刺激性神经和抑制性神经之间失调（例如，谷氨酸同r-氨基丁酸（GABA）间的平衡），这种失调是由于在某些特殊部位的神经元丧失或者是由于神经系统总的活动力减弱所引起〔Toshishige Hirui：shinkei shimpo，17，69（1973）〕
鉴于上述情况，一些能选择性阻塞谷氨酸传导作用的药物，可用来治疗神经性疾病，这些疾病最容易使老年人遭受痛苦，其病症表现为眩晕，肩部不适、惊厥、震颤等，它们都是由神经系统失调或肌内排泄活动能力减弱所引起的。
谷氨酸也可对昆虫的肌神经会交点起兴奋性的神经传递质作用。因此，能阻塞谷氨酸传导作用的化学品适合于农业，可以用来降低并减弱昆虫的活动能力〔Morifusa Eto:kagaku to seibutsu，21，725（1983）〕。
如今发现，如式（Ⅰ）这样的氨基酸衍生物，对谷氨酸有优异的传导阻塞作用，并对神经轴肌起松弛作用，也就是说，对贫血症大脑切除后僵硬病例，起减少和解除僵硬的作用。
这一结果表明：本发明之化合物在治疗大脑麻痹和僵硬病上是有用的，并且指望用这些化合物抑制或解除运动障碍，手足徐动症，肌痉挛、抽搐、震颤以及神经病的张力障碍和颤搐病痛。
已知的一些化合物在结构上同本发明采用的相类似。这些已知的化合物是2-（2-二甲胺基-乙胺基）-1-苯基丙醇-〔1〕〔SV.ZiKolova和L.ZhelyazKOV:Tr.Nauchno-Izsled.Inst.Farm.，3 14-19（1961）（CA;61 94856）〕，1-苯基-2-（2-哌啶子基乙胺基）丙醇-〔1〕和1-苯基-2（2-吡咯烷基乙胺基）丙醇-〔1〕〔同上，L.Zhelyazkov，A.Georgiev，Sv.Zikolova，P.Manolov，L.Daleva和M.kazandzhiev，Tr.Nauchnoizsled Khim-Farm，Inst.，1972，7，33-53（CA，79，27099g），L.Daleva，P.Manolov:Tr.Nauchnoizs led Khim.-Farm，Inst.，1972，7，229-240（CA，79 27213g）〕，2-（2-吗啉代乙胺基）-1-苯基丙醇-〔1〕〔SV.Zikolove，L.zhelyazkov;Farmatsiya，14，（5），16-21（1964）（CA，62，13135g）〕。但是，这些以前公开的技术，没有提到这类已知化合物对各氨酸是否会有传导阻塞作用。本发明进行的试验表明，上述化合物对谷氨酸的传导阻塞作用以及减少和解除僵硬的作用，同本发明的化合物相比起来，只能算勉强够格。
下面是发明的扼要叙述。
本发明的目的是提供上述分子式（Ⅰ）的新型氨基醇衍生物，这类衍生物具有优异的阻塞谷氨酸传导作用和解除僵硬作用，因而实际上可用作药物和农用化学品。
本发明的另一个目的是提供制造这些化合物的方法。
采用如分子式（Ⅰ）这样的氨基醇衍生物，可以达到本发明的技术性能和上述这类目的。
式中，R1为碳原子数3-8的直链或支链烷基，R2和R3均为低级烷基，它们也可以与邻近的氮原子一起形成五至七元环，氮原子上又可以连接一个氧原子，R4、R5均为氢原子或低级烷基，X为氢或卤素原子，也可以是低级烷基或烷氧基，n为2或3的整数，这种衍生物也可以形成酸式加合物盐。
下面是本发明的详细介绍。
本发明的氨基醇衍生物包括两各类型化合物，也就是分子式（Ⅰa）和（Ⅰb）化合物，
式中R′为低级烷基，R1、R2、R3、R5，X以及n与前述相同。
本发明这两种化合物可按下列其中一种方法制备。
方法1
式（Ⅱ）化合物同式（Ⅲ）化合物按下列反应式进行反应，制得所需的化合物（Ⅰa），
式中，Y1为卤素原子或甲苯磺酰氧基，R1、R2、R3、R5，X以及n与前述相同。
化合物（Ⅱ）与化合物（Ⅲ）的反应在50至150℃下进行，在正常情况下，可以不加溶剂，不过，加入隋性溶剂也是合理的。
方法2
式（Ⅳ）同（Ⅰa）两种化合物按下列反应式进行反应，制得所需的化合物（Ⅰb），
式中，R′为低级烷基，R1、R2、R3、R5，X以及n与前述相同。
由化合物（Ⅰa）的醇化物阴离子同化合物（Ⅳ）进行这个反应，醇化物是由化合物（Ⅰa）同诸如氢化钠之类的碱反应制得，所用溶剂如苯或甲苯，温度为室温至150℃。
方法3
由式（Ⅴ）化合物按下列反应式还原，制得所需的化合物（Ⅰa′）。
式中，R6为氢原子或低级烷基，R1，R2，R3，X以及n与前述相同。
用作此反应原料的化合物（Ⅴ），是由式（Ⅰa″）的化合物酰化制得，
式中，R1，R2，R3，X以及n与前述相同。
反应用如氢化铅锂作还原剂，溶剂用如四氢呋喃或乙醚，反应温度为零度至溶剂的沸点。
方法4
式（Ⅵ）化合物同式（Ⅶ）化合物按下列反应式进行反应，制得所需的式（Ⅰ）化合物，
式中Y2为卤素原子，R1，R2，R3，R4，R5，X以及n与前述相同。
化合物（Ⅵ）为化合物（Ⅶ）的反应可以用也可以不用溶剂，反应温度为50-150℃，反应时间为1～10小时。
方法5
式（Ⅷ）化合物按下列反应还原，制得所需的化合物（Ⅰa），
式中，R1，R2，R3，R5，X以及n与前述相同。
还原反应按常用方法进行。例如，可采用下列反应技术。
（1）在诸如阮内镍、铂、钯-碳等催化剂存在下，在如甲醇或乙醇溶剂中氢化。
（2）采用氢化金属配合物（络合物）作还原剂，如硼化氢钠，所用溶剂为甲醇或乙醇，若用氢化铝锂作还原剂，溶剂用乙醚或四氢呋喃。
（3）采用诸如异丙醇铝的烷醇铝，在诸如异丙醇等有机溶剂中进行还原。
方法6
式（Ⅸ）同式（Ⅶ）两种化合物，在还原条件下按下列反应式反应，制得所需要的化合物（Ⅰ）
式中，A为
或，R1，R2，R3，R4，R5，X以及n与上述相同。
当A为时，反应在锌和亚硫酸存在下进行，所用溶剂为甲醇或乙醇，反应温度为50～150℃，反应时间为0.5～5小时。当A为
，反应在诸如阮内镍、铂、钯-碳等催化剂存在下进行氢化，所用溶剂为甲醇或乙醇;也可用氢化金属配合物（络合物）如氰基硼氢化钠作还原剂，所用溶剂为甲醇或乙醇，PH范围最好为6～9;若用硼氢化钠作还原剂，反应在醋酸和醋酸钠存在下进行，所用溶剂为含水乙醇。
方法7
式（Ⅹ）化合物按下列反应式水解，制得所需要的式（Ⅰa″）化合物。
式中，R1，R2，R3，X以及n与前述相同。
化合物（Ⅹ）在诸如氢氧化钠这样的碱存在下，于含醇的水中，进行水解反应，温度为50～100℃。
由此制得的氨基醇衍生物，可按常规方法转化为它们的酸式加合物盐，对本发明有用的盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，对-甲苯磺酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，酒石酸盐等。
本发明使用的每个化合物还包括其主体异物体，即赤式（1RS，2SR）和苏式（1RS，2SR），以及其旋光异构体（1R，2S），（1S，2R），（1R，2R）和（1S，2S）。值得提出的是，这两类异构体都在本发明范围之内。
下面是本发明化合物（Ⅰ）中最为典型的化合物。
化合物1：（1RS，2SR）-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙胺基）-戊醇-〔1〕二盐酸盐
化合物2：（1RS，2RS）-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）戊醇-〔1〕二盐酸盐
化合物3：（1RS，2SR）-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）己醇-〔1〕二盐酸盐
化合物4：（1RS，2RS）-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）己醇-〔1〕二盐酸盐
化合物5：（1RS，2SR）-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）庚醇-〔1〕二盐酸盐
化合物6：（1RS，2RS）-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）庚醇-〔1〕二盐酸盐
化合物7：（1RS，2SR）-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）辛醇-〔1〕二盐酸盐
化合物8：（1RS，2RS）-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）辛醇-〔1〕二盐酸盐
化合物9：（1RS，2SR）-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）壬醇-〔1〕二盐酸盐
化合物10：（1RS，2RS）-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）壬醇-〔1〕二盐酸盐
化合物11：（1RS，2SR）-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）癸醇-〔1〕二盐酸盐
化合物12：（1RS，2RS）-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）癸醇-〔1〕二盐酸盐
化合物13：（1RS，2SR）-3-甲基-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）丁醇-〔1〕二盐酸盐
化合物14：（1RS，2RS）-3-甲基-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）丁醇-〔1〕二盐酸盐
化合物15：（1RS，2SR）-4-甲基-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）戊醇-〔1〕二盐酸盐
化合物16：（1RS，2RS）-4-甲基-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）戊醇-〔1〕二盐酸盐
化合物17：（1R，2S）-4-甲基-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）戊醇-〔1〕二盐酸盐
化合物18：（1S，2R）-4-甲基-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）戊醇-〔1〕二盐酸盐
化合物19：（1S，2S）-4-甲基-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）戊醇-〔1〕二盐酸盐
化合物20：（1R，2R）-4-甲基-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）戊醇-〔2〕二盐酸盐
化合物21：（1RS，2SR）-5-甲基-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）己醇-〔1〕二盐酸盐
化合物22：（1RS，2SR）-5-甲基-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）己醇-〔1〕二盐酸盐
化合物23：（1RS，2SR）-4-甲基-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）戊醇-〔1〕二盐酸盐
化合物24：（1RS，2RS）-4-甲基-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）戊醇-〔1〕二盐酸盐
化合物25：（1RS，2SR）-4-甲基-2-（3-吗啉代丙氨基）-1-苯基-戊醇-〔1〕二盐酸盐
化合物26：（1RS，2RS）-4-甲基-2-（3-吗啉代丙氨基）-1-苯基戊醇-〔1〕二盐酸盐
化合物27：（1RS，2SR）-2-（3-二甲氨基丙氨基）-4-甲基-1-苯基戊醇-〔1〕二盐酸盐
化合物28：（1RS，2RS）-2-（3-二甲氨基丙氨基）-4-甲基-1-苯基戊醇-〔1〕二盐酸盐
化合物29：（1RS，2SR）-4-甲基-1-苯基-2-（2-哌啶子基乙氨基）戊醇-〔1〕二盐酸盐
化合物30：（1RS，2RS）-4-甲基-1-苯基-2-（2-哌啶子基乙氨基）戊醇-〔1〕二盐酸盐
化合物31：（1RS，2SR）-4-甲基-1-苯基-2-（2-吡咯烷基乙氨基）戊醇-〔1〕二盐酸盐
化合物32：（1RS，2RS）-4-甲基-1-苯基-2-（2-吡咯烷基乙氨基戊醇-〔1〕二盐酸盐
化合物33：（1RS，2SR）-4-甲基-2-〔3-全氢化氮杂＊-1-基）丙氨基〕-1-苯基戊醇-〔1〕二盐酸盐
化合物34：（1RS，2RS）-4-甲基-2-〔3-（全氢化氮杂＊-（一基）丙氨基〕-1-苯基戊醇-〔1〕二盐酸盐
化合物35：（1RS，2SR）-5-甲基-1-苯基-2-（3-吡咯烷基丙氨基）己醇-〔1〕二盐酸盐
化合物36：（1RS，2RS）-5-甲基-1-苯基-2（3-吡咯烷基丙氨基）己醇-〔1〕二盐酸盐
化合物37：（1RS，2SR）-5-甲基-2-（3-吗啉代丙氨基）-1-苯基己醇-〔1〕二盐酸盐
化合物38：（1RS，2RS）-5-甲基-2（3-吗啉代丙氨基）-1-苯基己醇-〔1〕二盐酸盐
化合物39：（1RS，2SR）-2-（3-二甲氨基丙氨基）-5-甲基-1-苯基己醇-〔1〕二盐酸盐
化合物40：（1RS，2RS）-2-（3-二甲氨基丙氨基）-5-甲基-1-苯基己醇-〔1〕二盐酸盐
化合物41：（1RS，2SR）-5-甲基-1-苯基-2-（2-哌啶子基乙氨基）己醇-〔1〕二盐酸盐
化合物42：（1RS，2RS）-5-甲基-1-苯基-2-（2-哌啶子基乙氨基）己醇-〔1〕二盐酸盐
化合物43：（1RS，2SR）-5-甲基-1-苯基-2-（2-吡咯烷基乙氨基）己醇-〔1〕二盐酸盐
化合物44：（1RS，2RS）-5-甲基-1-苯基-2-（2-吡咯烷基乙氨基）己醇-〔1〕二盐酸盐
化合物45：（1RS，2SR）-5-甲基-2-〔3-（全氢化氮杂＊-1-基）丙氨基〕-1-苯基己醇-〔1〕二盐酸盐
化合物46：（1RS，2RS）-5-甲基-2〔3-（全氢化氮杂＊-1-1-基）丙氨基〕-1-苯基己醇-〔1〕二盐酸盐
化合物47：（1RS，2SR）-4-甲基-1-（2-甲苯基）2-（3-哌啶子基丙氨基）戊醇-〔1〕二盐酸盐
化合物48：（1RS，2RS）-4-甲基-1-（2-甲苯基）-2-（3-哌啶子基丙氨基）戊醇-〔1〕二盐酸盐
化合物49：（1RS，2SR）-4-甲基-1-（3-甲苯基）-2-（3-哌啶子基丙氨基）戊醇-〔1〕二盐酸盐
化合物50：（1RS，2RS）-4-甲基-1-（3-甲苯基）-2-（3-哌啶子基丙氨基）戊醇-〔1〕二盐酸盐
化合物51：（1RS，2SR）-4-甲基-1-（4-甲苯基）-2-（3-哌啶子基丙氨基）戊醇-〔I〕二盐酸盐
化合物52：（1RS，2RS）-4-甲基-1-（4-甲苯基）-2-（3-哌啶子基丙氨基）戊醇-〔I〕二盐酸盐
化合物53：（1RS，2SR）-1-（4-甲氧基苯基）-4-甲基-2-（3-哌啶子基丙氨基）戊醇-〔1〕二盐酸盐
化合物54：（1RS，2RS）-1-（4-甲氧基苯基）-4-甲基-2-（3-哌啶子基丙氨基）戊醇-〔1〕二盐酸盐
化合物55：（1RS，2SR）-1-（4-氟苯基）-4-甲基-2-（3-哌啶子基丙氨基）戊醇-〔1〕二盐酸盐
化合物56：（1RS，2RS）-1-（4-氟苯基）-4-甲基-2-（3-哌啶子基丙氨基）戊醇-〔1〕二盐酸盐
化合物57：（1RS，2SR）-1-（4-氯苯基）-4-甲基-2-（3-哌啶子基丙氨基）戊醇-〔1〕二盐酸盐
化合物58：（1RS，2RS）-1-（4-氯代苯基）-4-甲基-2-（3-哌啶子基丙氨基）戊醇-〔1〕二盐酸盐
化合物59：（1RS，2SR）-5-甲基-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）己醇-〔1〕甲醚二盐酸盐
化合物60：（1RS，2RS）-5-甲基-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）己醇-〔1〕甲醚二盐酸盐
化合物61：（1RS，2SR）-5-甲基-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）己醇-〔1〕乙醚二盐酸盐
化合物62：（1RS，2RS）-5-甲基-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）己醇-〔1〕乙醚二盐酸盐
化合物63：（1RS，2SR）-2-〔甲基-（3-哌啶子基丙基）氨基〕-5-甲基-1-苯基己醇-〔1〕二盐酸盐
化合物64：（1RS，2RS）-2-〔甲基-（3-哌啶子基丙基）氨基〕-5-甲基-1-苯基己醇-〔1〕二盐酸盐
化合物65：（1RS，2SR）-2-〔乙基-（3-哌啶子基丙基）氨基〕-5-甲基-1-苯基己醇-〔1〕二盐酸盐
化合物66：（1RS，2RS）-2-〔乙基-（3-哌啶子基丙基）氨基〕-5-甲基-1-苯基己醇-〔1〕二盐酸盐
本发明化合物（Ⅰ）的有效性取决于它们对谷氨酸的传导阻塞作用，对神经轴肌的松弛作用（对贫血症大脑切除僵硬有减轻和解除效果），以及它们的毒性大小。采用了下列化合物来作对照。
对照化合物1：（1RS，2SR）-1-苯基-2-（2-哌啶子基乙氨基）丙醇-〔1〕二盐酸盐
对照化合物2：（1RS，2SR）-1-苯基-2-（2-吡咯烷基乙氨基）丙醇-〔1〕二盐酸盐
对照化合物3：（1RS，2SR）-2-（2-吗啉代乙氨基）-1-苯基丙醇-〔1〕二盐酸盐
对照化合物4：（1RS，2SR）-2-（2-二甲氨基乙氨基）-1-苯基丙醇-〔1〕二盐酸盐
对照化合物5：tolperisonl二盐酸盐
试验1
对龙虾肌神经会交点谷氨酸的传导阻塞作用
依照Ishida等〔J.Physiol，298，301-319（1980）〕以及Shinozaki等〔Comp，Biochem.Physiol.，70c，49-58（1981）〕所用的试验方法。试验材料用的是龙虾第一条爬行腿的钩爪肌。龙虾的肌神经试样放在浴中，在室温下，以恒定流速灌注生理盐水溶液〔组成（毫摩尔）：Nacl（195），Cacl2（18），Kcl（5.4），三马来酸盐缓冲剂（PH7.5;10），葡萄糖（11）〕。将充有浓度为3摩尔Kcl溶液的玻璃微电极，插入肌纤维的中心部份，以记录肌细胞膜电位的变化。
试样用测试化合物溶液（2×10-4摩尔作五分钟预处理，再与左旋一谷氨酸（10-4摩尔）浴相接触，根据测试化合物对谷氨酸诱发的去极化作用的抑制速度，来评价各化合物对谷氨酸的传导阻塞作用。结果示于表1
试验2
对贫血性大脑切除后僵硬的治疗作用
贫血性大脑切除后僵硬试验动物基本上按Fukuda等人的方法准备（Japan，J.Pharmacol，24，810（1974）〕。握住Wistar雄鼠（体重：270～350克）的背部，在乙醚麻醉下切开它们的颈部。在暴露出气管和公共颈动脉后，用套管插入气管，然后双结扎双侧的公共颈动脉和食道，并将它们切开。此后，其枕骨便暴露出来，由此部份钻入一个园形孔，用来双结扎中心延伸的脑底动脉。当每只老鼠开始脱离麻醉，其前肢变成僵硬。测定僵硬状态老鼠前肢肌（三头肌肱-M.triceps brachii）的肌动电流记录图（EMG）响应曲线。每隔10秒钟，EMG脉冲转化成累加值，并在记录仪上显示成矩阵图。
每个测试化合物对僵硬的作用是按抑制率来作评价。这些化合物（3毫升/公斤）的生理盐水溶液通过股静脉引入机体后，首先测定矩形图上十分钟行程里EMG脉冲缩小部分的面积，然后按下式计算出抑制率。
抑制率（%）＝2/A×100
式中：由于测试化合物引入机体EMG脉冲缩小的面积;
A：测试化合物未引入机体时的EMG脉冲面积。
结果表示表2
试验3
急性毒性试验
利用ddN雄鼠，按走时（up and down）法测定各测式化合物的急性毒性强度。其中一些化合物溶解在生理盐水中，并通过尾部静脉引入机体。所得结果于表3
下面用具体的例3和对照例，对本发明作详细说明。
例1
（1RS，2SR）-5-甲基-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）己醇-〔1〕二盐酸盐
在氮气保护下，于70℃熔融（1RS，2SR）-2-氨基-5-甲基-1-苯基己醇-〔1〕（415毫克，2毫摩尔与1-（3-氯丙基）哌啶（324毫克，2毫克摩尔）的混合物。将混合物在110-120℃加热3小时。反应混合物冷却后，热溶于乙醇，然后加入浓盐酸（0.2毫升）。用过滤方法收集冷却混合物里凝出的结晶，并用乙醇洗涤。经乙醇重结晶，得到0.27克白色晶体状标题化合物（产率33%），熔点：226～267℃（分解）红外吸收峰频率位置r（cm1）-搅杂溴化银试样：
3290，2945，2650，2550，1590，1445，1285，1130，1090，950，735，700
游离碱
红外吸收峰频率位置γ（cm1）-纯试样：
3290，2930，2860，2800，1605，1460，1445，1120，1040，695
核磁共振谱δ值（溶剂CDcl3）
0.60-0.86（6H，m，CH（CH3）2）
0.86-1.85（13H，m，CH2CH2CH（CH3）2，
2.12-2.88（9H，m，CH N CH2CH2CH2 
）
4.76（1H，d，J＝4赫芝 CH-O）
7.24（5H，m，芳族氢核）
例2
（1RS，2RS）-5-甲基-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）己醇-〔1〕二盐酸盐
在氯气保护下，于70℃熔融（1RS，2RS）-2-氨基-5-甲基-1-苯基己醇-〔1〕（1.04克，5毫摩尔）与1-（3-氯丙基）哌啶（0.81克，5毫摩尔）的混合物。将混合物在110～120℃加热3小时。反应混合物冷却后热溶于乙醇，然后加入浓盐酸（0.5毫升）。浓缩得到的混合物，残渣用乙醇和乙烷精制结晶。过滤收集晶体，用乙醇-乙烷混合溶剂洗涤，然后用它重结晶，制得1.24克白色晶体状标题化合物（产率：61%）。
熔点：250～251℃（分解）
红外吸收峰频率γ位置（cm1）（掺杂溴化钾试样）
3310，2950，2640，1590，1450，1050，760，700
游离碱
红外吸收峰频率γ位置（cm1）：（纯试样）
3300，2920，2850，2800，1605，1465，1445，1365，1155，1120，1040，755，695
核磁共振谱δ值（溶剂 CDcl3）：
0.68-0.92（6H，m，CH（CH3）2）
0.92-1.81（13H，m，CH2CH2CH（CH3）2，
2.14-2.94（9H，m，CH N CH2CH2CH2 
）
4.22（1H，d，J＝8赫芝 CH-O）
7.24（5H，m，芳族氢核）
例3
（1RS，2RS）-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）辛醇-〔1〕二盐酸盐
在氮气保护下，于70℃熔融（1RS，2RS）-2-氨基-1-苯基辛醇-〔1〕（1.77克，8毫摩尔）与-1-（3-氯丙基哌啶（1.29克，8毫摩尔）的混合物。将混合物在110-120℃加热3小时。反应混合物热溶于乙醇，然后加入浓盐酸（0.67毫升）。加入醋酸乙酯，让得到的混合物放置。过滤收集沉淀出的晶体，用醋酸乙酯和己烷先后洗涤，制得1.96克白色晶体状标题化合物（产率59%）。
熔点：231～234℃（分解）
红外吸收峰频率γ位置（cm1）：（掺杂溴化钾试样）
3310，2925，2700，1585，1450，1055，760，700
游离碱
红外吸收峰频率γ位置（cm1）：（纯试样）
3280，2920，2850，2800，1600，1465，1450，1345，1150，1120，1035，755，695
核磁共振谱δ值（溶剂CDcl3）：
0.68-1.02（3H，m，CH2CH3）
1.02-1.09（20H，m，（CH2）3CH3，
2.16-2.90（9H，m，CH N CH2CH2CH2 
）
4.24（1H，d，J＝8赫芝 CH-O）
7.30（5H，m，芳族氢核）
例4
（1RS，2SR）-5-甲基-1-苯基-2-（2-哌啶子基乙基-己醇-〔1〕二盐酸盐
在氮气保护下，于70℃熔融（1RS，2SR）-2-氨基-5-甲基-1-苯基乙醇-〔1〕（1.04克，5毫摩尔）与1-（2-氯乙基）哌啶（0.74克，5毫摩尔的混合物。将混合物在110～120℃加热3小时，待冷却后反应混合物溶于水中。溶液用当量浓度2N的NaOH至呈碱性，然后用乙醚萃取，乙醚提取物用水洗两次，用盐水洗一次，加无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发。残渣溶于20毫升丙酮，再加入0.74毫升浓盐酸，过滤收集沉淀出的晶体，再用丙酮洗涤。经乙醇（10毫升）-乙醚（2ml）混合溶剂重结晶，制得0.34克白色晶状标题化合物（产率17%）。
熔点：223-224℃（分解）
红外吸收峰频率γ位置（cm1）：（掺杂溴化钾试样）
3260，2950，2700，2470，1600，1450，1200，1050，740，700，
游离碱
红外吸收峰频率γ位置（cm1）：（纯试样）
3180，2940，2860，2820，1600，1445，1250，1105，1050，760，695
核磁共振谱δ值（溶剂 CDcl3）：
0.76（3H，d，J＝6赫兹，CHCH3）
0.79（3H，d，J＝6赫兹，CHCH3）
1.00-1.77（11H，m，CH2CH2CH（CH3）2，
2.11-2.97（9H，m，CH N CH2CH2 
）
4.73（1H，d，J＝4赫兹 CH-O）
7.30（5H，m，芳族氢核）
例5
（1RS，2SR）-5-甲基-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）己醇-〔1〕二盐酸盐
（1RS，2SR）-2-氨基-5-甲基-1-苯基己醇-〔1〕（1.04克，5毫摩尔）与1-（3-氯丙基）哌啶（0.81克，5毫摩尔的混合物），在10毫升苯中迴流40小时。冷却后的反应混合物在减压浓缩。残渣溶于10毫升乙醇，再加入当量浓度为6N的Hcl乙醇溶液（2毫升）。过滤收集沉淀出的晶体，经乙醇重结晶，制得1.15克白色晶体状标题化合物（产率57%）。
熔点：266～267℃（分解）
例6
（1RS，2SR）-5-甲基-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）己醇-〔1〕二盐酸盐
（1RS，2SR）-2-氨基-5-甲基-1-苯基-己醇-〔1〕（1.04克5毫摩尔，3-哌啶子基丙基甲苯磺酸酯盐酸盐（2.00克，6毫摩尔）与碳酸氢钠（1.05克，12.5毫摩尔）的混合物，在10毫升乙醇中迥流1小时，冷却后，加入100毫升乙醚，50毫升水以及5毫升当量浓度为2N的NaOH，将它们充分摇匀。分离出醚层，用水洗3次，再用盐水洗1次，然后进行干燥，再在减压下浓缩。残渣溶于乙醇，经溶液里加入1.5毫升当量浓度为6N的Hcl乙醇溶液。过滤收集沉淀出的晶体，经乙醇重结晶，制得0.73克白色晶体状标题化合物（产率36%）。
熔点：266～267℃（分解）
例7
（1RS，2SR）-5-甲基-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）己醇-〔1〕甲醚二盐酸盐
在（1RS，2SR）-5-甲基-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）己醇-〔1〕（1.66克，5毫摩尔）的甲苯（25毫升）溶液中，加入氢化钠（0.14，6毫摩尔），混合物迴流1小时。再加入甲苯磺酸甲酯（1.12克，6毫摩尔），继续迴流1小时。冷却后的混合物用水洗两次，用盐水洗一次，放入无水硫酸钠干燥，再在减压下浓缩。残渣经中性氧化铝柱状色谱（氧化铝：40克，洗脱液：氯仿）分离精制，得到1.1克油状物。将0.1毫升浓盐酸加入油状物的丙酮溶液（20毫升丙酮），混合物在减压下浓缩。残渣经丙酮（10毫升）-乙醇（0.2毫升）混合溶剂结晶，制得0.45克白色晶状标题化合物（产率：21%）。
熔点：138-141℃
红外吸收峰频率γ位置（cm1）：（掺杂溴化钾试样）
3360，2940，2640，1570，1450，1120，1095，1060，1010，740，695
游离碱
红外吸收峰频率γ位置（cm1）：（纯试样）
2940，2860，2810，1460，1445，1150，1120，1100，695
核磁共振谱δ值：（溶剂 CDcl3）
0.70-0.96（6H，m，CH（CH3）2）
1.00-1.70（14H，m，（CH2）2CH（CH3）2，
2.08-2.76（9H，m，CH N CH2CH2CH2 
）
3.24（3H，S，OCH3）
4.17（1H，d，J＝5赫芝 CH-O）
7.30（5H，m，芳族氢核）
例8
（1RS，2SR）-2-〔乙基-3（-哌啶子基丙基氨基〕-5-甲基-1-苯基己醇-〔1〕二盐酸盐
将乙酰氯（0.21克，2.7毫摩尔）的苯溶液，逐滴加入（1RS，2SR）-5-甲基-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）己醇-〔1〕（821毫克，2.47毫摩尔，溶于36毫升乙醚）与15毫升10%NaOH水溶液的冷却混合物。分离出有机层，用盐水洗涤，放入无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。残渣用硅胶柱状色谱分离精制，得到原料的N-乙酰化产物（纯试样的红外吸收峰频率γ位置：1620cm1）。将0.47克氢化铝锂加入这一化合物的四氢呋喃（12.4毫升）冷溶液，混合物迴流3小时。在冷却下加入醋酸乙酯，以除去其中过量的氢化铝锂。然后将混合物注入饱和硫酸钠水溶液。倾析分离出有机层，加入无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱状色谱分离精制（洗脱液：氯仿/甲醇＝25/1），得到标题化合物的游离碱。在它的乙醇溶液中，加入过量的当量浓度为6N的Hcl乙醇溶液，混合物在减压浓缩。残渣经乙醚精制处理结晶，再用乙醇-醋酸乙酯混合溶剂重结晶，制得510毫克白色晶状标题化合物（产率：48%）。
熔点：190～193℃
红外吸收峰频率γ位置（cm1）：掺杂溴化钾试样）
3400，2950，2870，2660，1450，1420，1090，1050，1030，735，700，
游离碱
红外吸收峰频率γ值（cm1）：（纯试样）
2490，2870，2820，1490，1465，1445，1380，1365，1345，1155，1125，1065，1040，760，700
核磁共振谱δ值：（溶剂CDcl3）
0.80（6H d，J＝6赫兹，CH（CH3）2）
1.02（3H t，J＝7赫兹，NCH2CH3）
1.10-1.82（13H，m，（CH2）2CH（CH3）2，
1.90-2.94（11H，m，）
4.76（1H，d，J＝4赫兹，CH-O）
5.40（1H，宽S，OH）
7.04-7.46（5H，m，芳族氢核）
例9
（1RS，2RS）-5-甲基-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）己醇-〔1〕二盐酸盐
在氮气保护下，将2-溴-5-甲基-1-苯基乙醇-〔1〕〔用NaBH4还原2-溴-5-甲基-1-苯基己酮-〔1〕制取〕（1.0克，369毫摩尔与1-（3-氨基-丙基）哌啶（1.05克，7.38毫摩尔）的混合物，在110℃加热4小时。冷却后的反应混合物溶于50毫升当量浓度为1N的Hcl溶液中，用乙醚洗涤该溶液。水层加入当量浓度为1N的NaOH至呈碱性，然后用乙醚萃取两次合并的乙醚提取液用水洗三次，加无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。残渣用制备薄层色谱精制，得到淡黄色油状物。在油状物的乙醇溶液里，加入过量的18%Hcl乙醇溶液，减压蒸发该混合物。残渣热溶于15毫升乙醇，再加入10毫升丙酮。于室温下搅拌所得混合物。过滤收集沉淀的晶体，制得0.52克标题化合物（产率：35%）
熔点：250～251℃（分解）
例10
（1RS，2SR）-5-甲基-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）己醇-〔1〕二盐酸盐
将2-溴-5-甲基-1-苯并己酮-〔1〕〔沸点;128～130℃/2.5毫米汞柱压力：从5-甲基-1-苯基-己酮-〔1〕系用传统溴化法制得〕（0.54克，2毫摩尔）的氯仿（4毫升）溶液，加入1-（3-氨丙基）哌啶（0.14克，1毫摩尔）的氯仿（2毫升）溶液。在氮气保护下，混合物于室温搅拌四小时。反应混合物在低于30℃以下减压浓缩。残渣溶于4毫升甲醇，在冰冷却下加入0.08克硼氢化钠，并于室温搅拌1小时。反应混合物在低于30℃以下减压浓缩。残渣溶于当量浓度为1N的Hcl溶液，用醋酸乙酯洗两次，用当量浓度为1N的NaOH碱化，然后用乙醚萃取。提取液先后用水和盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，在液压下浓缩，得到0.18克淡黄色油状物。将它们溶于4毫升乙醇，并加入0.22克18%Hcl的乙醇溶液，混合物放置过夜。过滤收集沉淀出的晶体，便制得0.11克白色晶状标题化合物（产率：27%）。
熔点：266～267℃（分解）
例11
（1RS，2RS）-5-甲基-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）己醇-〔1〕二盐酸盐
1-（3-氨基丙基）哌啶（284毫克，2毫摩尔），1.1毫升亚硫酸（6%SO2水溶液）与200毫克锌粉混合物，在2.5毫升甲醇中迴流，将5-甲基-1-苯基己二酮-〔1，2〕〔沸点：104～107℃/2毫米汞柱压力;从2-溴-5-甲基-1-苯基己酮-〔1〕，用已知方法制取｛N.Kornblum ＆ H.W.Frazier:J.Am.Cham.Soc.，88，865（1966）｝〕（275毫克）（1.35毫摩尔）在1毫升甲醇中的溶液，于1小时内逐滴加入上述迴流混合物。接着从新加入200毫克锌粉以及1.8毫升亚硫酸，并继续迴流2小时。冷却后，加入甲醇，过滤除去不溶物，滤液在减压下浓缩，残渣溶于当量浓度为2N的Hcl。得到的溶液用乙醚洗3次，然后用NaOH水溶液碱化，接着用乙醚萃取。合并的乙醚提取液用水洗两次，加无水硫酸钠干燥，减压蒸发，得到0.43克油状物。将0.64毫升浓度为6N的Hcl-乙醇溶液，加入油状物的乙醇溶液，静置后沉淀出的晶体经过滤收集，用乙醇洗涤，制得170毫克白色晶状标题化合物（产率：31%）
熔点：266～267℃（分解）
例12
（1RS，2SR）-5-甲基-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）己醇-〔1〕二盐酸盐
1-羟基-5-甲基-1-苯基己酮-〔2〕〔沸点：111～115℃/2毫米汞柱压力;用已知方法制备，参见D.H.Hey：J.Chem.Soc.，1232（1930）〕（413毫克，2毫摩尔），1-（3-氨基丙基）哌啶（285毫克，2毫摩尔），以及0.4克钯/碳在20毫升甲醇里的5%溶液，将这三者的混合物置于弹式摇动器中摇动，器内保持四个气压的氢气，温度为室温，摇动时间为16小时。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液。残渣溶于乙醚，用水洗两次，干燥后再减压蒸发。残渣溶于12毫升乙醇，加入0.7毫升当量浓度为6N的Hcl-乙醇溶液。静置后过滤收集沉淀出的晶体，制得340毫克标题化合物（产率：42%）。
熔点：266～267℃（分解）
例13
（1RS，2SR）-5-甲基-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基己醇-〔1〕二盐酸盐
将1-（3-氨基丙基）哌啶（285毫克，2毫摩尔）溶于6毫升甲醇，加入0.1升当量浓度为6.8N的Hcl-甲醇溶液，413毫克（2毫摩尔）1-羟基-5-甲基-1-苯基己酮-〔2〕以及126毫克（2毫摩尔）氰基硼氢化钠。反应混合物在室温搅拌19小时。接着减压浓缩，残渣里加入当量浓度为1N的Hcl和乙醚。分离出水层，加入10%NaOH水溶液碱化，然后用乙醚萃取3次。合并的乙醚提取液用水洗两次，放入无水硫酸钠干燥。减压蒸发得到的残渣溶于12毫升乙醇。往量加入0.70毫升当量浓度为6N的Hcl-乙醇溶液，静置后过滤收集沉淀的晶体，制得228毫克标题化合物（产率：28%）。
熔点：266～267℃（分解）
例14
（1RS，2SR）-5-甲基-1-苯基-2-（3-哌啶子基丙氨基）己醇-〔1〕二盐酸盐
717毫克（2摩尔）（4RS，5SR）-4-（3-甲基-丁基）-5-苯基-3-（3-哌啶子基丙基）-1，3-噁唑烷酮-〔2〕溶于53毫升乙醇，将溶液加入NaOH（1.44克）水溶液（含6.6毫升水），混合物迴流26小时，然后减压浓缩。将水加入残渣，混合液用氯仿萃取3次。合并的提取液经无水硫酸钠干燥，再减压浓缩。残渣溶于15毫升乙醇，加入0.34毫升浓盐酸。过滤收集沉淀出的晶体，先后用乙醇，己烷洗涤，制得0.75克白色晶状标题化合物（产率：78%）。
熔点：266～267℃（分解）
例15-55
表4A中所列化合物，按例1-4所述的类的方法制取，这些化合物的物理数据示于表4-B。
参照例1
2-（1，3-二氧代-2-（1，2，二氢化-2-基）-4-甲基-1-苯基-戊酮-〔1〕
将亚硫酸氯（34.8毫升，480毫摩尔）加入2-（1，3-一二氧代-2-（1，2，二氢化-2-基）-4-甲基-戊酸（83.61克，320毫摩尔）与苯（320毫升）的混合物。迴流加热2小时。用减压蒸馏除去溶剂和未反应的亚硫酸氯，然后加入320毫升苯。将苯再次除去，重新加入480毫升苯，制成溶液。紧接着加入无水氯化铝（106.7克，800毫摩尔），混合物在室温搅拌3小时。然后将它倒入冰水（700毫升）。用200毫升萃取水层。并先后用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，合并的有机层加入无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。用乙醇处理残渣得到晶体。将它热溶于80毫升乙醇，同时加入160毫升己烷。过滤收集沉淀出的晶体，并先后用240毫升乙醇-己烷（1∶2）混合溶剂、己烷洗涤。经空气中干燥，制得74.6克白色晶体状标题化合物（产率：73%）。
参照例2
（1RS，2SR）-2-（1，3-二氧化-2-）（1，2-二氧化-2-基）-1-苯基戊醇-〔1〕和（1RS，2RS）-2-（1，3-二氧化-2-（1，2-二氢化-2-基）-4-甲基-1-苯基戊醇-〔1〕
将对照例1制得的化合物溶于660毫升氯仿和440毫升醋酸中，用3小时时间，加入177克（2.82毫摩尔）氰基硼氢化钠，并保护反应温度低于30℃。制得的混合物在室温再搅拌3小时，加入1升氯仿和1.4升水。分离出有机层，用水洗两次，碳酸氢钠水溶液洗1次，盐水洗1次。经无水硫酸钠干燥，减压蒸发有机层，得到142克白色晶体。经硅胶柱状色谱分离精制（硅胶：2.8公斤，溶剂：苯），首先得到的是白色晶状（1RS，2SR）异构体（94.3克），得到是白色晶状（1RS，2RS）异构体（48.4克）。产率为34%。
参照例3
（1RS，2RS）-2-（1，3-二氧代-2-（1，2-二氢化-2-基）-4-甲基-1-苯基-戊醇-〔1〕
将异丙醇铝（125.6克，615毫摩尔）加入2-（1，3-二氧代-2-（1，2-二氢化-2-基）-4-甲基-1-苯基戊酮-〔1〕（72.3克，225毫摩尔）的异丙醇（1000毫升）悬浮液。加热迴流6.5小时。减压蒸馏除去异丙醇，残渣里加入800毫升醋酸乙酯，再加入硫酸钠水溶液。倾析出所得有机层，残渣用醋酸乙酯（200ml）洗两次。合并后的有机层用盐水洗涤，有机溶液经干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用苯将残渣重结晶两次，制得29.3克白色晶状标题化合物（产率：40%）。
参照例4
（1RS，2SR）-2-氨基-4-甲基-1-苯基戊醇〔1〕
将（1RS，2SR）-2-（1，3-二氧代-2-（1，2-二氢化-2-基）-4-甲基-1-苯基戊醇-〔1〕（80.0克，247摩尔）于50℃溶于800毫升乙醇，然后加入85%水合并（19.0毫升）-乙醇（200毫升）混合物。加热迴流3小时，用冰冷却后，加入700毫升当量浓度为4N的Hcl。混合物在室温搅拌30分钟。经硅藻土过滤除去不溶物，然后用140毫升当量浓度为4N的盐酸洗涤。洗涤液合并入滤液，溶液减压浓缩除去乙醇。在冰冷却下加入570毫升当量浓度为6N的NaOH溶液，混合物用氯仿萃取3次。经无水硫酸钠干燥，将有机层液体蒸发，制得43.2克白色晶状标题化合物（产率：91%）。
参照例5
4-甲基-1-（4-甲基苯基）-2-（1，3-二氧代-2-（1，2-二氢-2-基）戊酮-〔1〕
充分混和2-溴-4-甲基-1-（4-甲基苯基）戊酮-〔1〕（13.5克，50毫摩尔）和邻苯二甲酰亚胺钾（9.26克，50摩尔），在160℃加热2小时。冷却后，往里加入100毫升醋酸乙酯和50毫升水。分离出所得的有机层液体，并用盐水洗涤。有机溶液经无水硫酸钠干燥于减压下蒸发。残渣用己烷精制结晶，再经己烷重结晶，制得12.2克白色晶标题化合物（产率：73%）。
参照例6
（1RS，2SR）-2-氨基-1-苯基庚醇-〔1〕
将2-（1，3-二氧代-2-（1，2-二氢-2-基）-1-苯基庚硐（20.1克，60毫摩尔）与氢氧化钾（15克）的水（150毫升）溶液混合物迴流30分钟。冷却后的混合物用59%盐酸酸化。倾析分离沉淀出的白色凝乳。往凝乳里加入225毫升5%盐酸，将混合物迴流1小时，然后于室温放置过夜。滤去白色沉淀物。减压浓缩滤液。以乙醇共沸物的方式除去残留水分。用己烷处理残渣，得到14.5克2-氨基-1-苯基庚酮-〔1〕盐酸盐（产率：100%）。将硼氢化钠（1.53克，40毫摩尔）加入氨基酮盐酸盐（13.1克）甲醇（130毫升）冷液液中，加入速度要能使反应温度控制在低于15℃。此后，混合物于室温搅拌1小时，并减压浓缩。往残渣里加入氯仿和水。用当量浓度为2N的NaOH中和至呈碱性并分离出有机层液体。水层用氯仿萃取两次，合并后的有机层液体用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥然后减压蒸发。残留的白色固体用乙烷重结晶，制得7.95克白色晶状标题化合物（产率：71%）。
参照例7
（1RS，2RS）-2-氨基-1-苯基庚醇-〔1〕
将醋酐（10毫升）加入（1RS，2SR）-2-氨基-1-苯基庚醇-〔1〕（4.15克，20毫摩尔），混合物在70℃加热10分钟。冷却后的反应混合物注入加有氯仿的100毫升水里，接着逐渐加入NaOH水溶液。经碱化的溶液用氯仿萃取，提取液经干燥后减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状物。这种油状物用冰冷却，然后加入亚硫酸氯（20毫升）。混合物在室温搅拌20分钟，缓慢小心地加入30毫升水，并加热迴流2小时。往冷却后的反应里加水，然后用乙醚洗涤。分离出可得的水层，用NaOH水溶液中和至呈碱性。混合物用氯仿萃取3次，干燥后的提取液经减压蒸发，得到白色晶体。经己烷重结晶，制得2.73克白色晶体标题化合物（产率：66%）。
参照例8
（1RS，2SR）-2-氨基-1-（4-甲氧基苯基）-4-甲基戊醇-〔1〕
将2-基-1-（4-甲氧基苯基）-4-甲基戊酮-〔1〕（8.72，37.1毫摩尔）溶于88毫升醋酸，往里加入（0.87克）5%钯-活性炭，反应物在常压下与80℃下液化氢化，当催化剂吸附氢的体积摩尔达反应物吸收量的3倍，中止反应。过滤除去催化剂，减压除去醋酸。残渣溶于80毫升当量浓度为1N的Hcl中。用乙醚（30毫升）洗两次，水层液体里加入2%NaOH水溶液中和至呈碱性。用氯仿萃取3次，合并的提取液再用盐水洗1次。经无水硫酸钠干燥，用减压蒸馏除去溶剂，得到亮黄色晶体（6.80克）。将它用萃和己烷混合溶剂重结晶，制得5.24克白色晶状标题化合物（产率：63%）。
用作本发明合成原料的氨基醇，是兼用对照例所述方法制得（方法A：参照例1，2，和4，方法B：参照例1和6。方法C：参照例7，方法D：参照例8，方法E：参照例5，3和4，方法F：参照例5，2和4）。这类原料的熔点合成方法示于表5。
参照例9
（4RS，5SR）-4-（3-甲基丁基）5-苯基-3-（3-哌啶子基丙基）-1，3噁唑烷酮-〔2〕
（4RS，5SR）-4-（3-甲基丁基）5-苯基-1，3-噁唑烷酮-〔2〕〔熔点：111-112℃;由（1RS，2SR）-2-氨基-5-甲基-1-苯基己醇-〔1〕，用已知方法制取（M.E.Dyen ＆ D.Swern：Chem.Rev.，67，197（1967）〕（1.17克，5毫摩尔），1-（3-氯丙基）哌啶盐酸盐（1.49克，7.5毫摩尔），无水碳酸钾粉末（2.07克，15摩尔），将它们的混合物在15毫升甲基乙基酮中搅拌下迥流24小时。冷却后过滤掉不溶物，用甲基乙基酮洗涤。滤液用硅胶柱色谱分离精制（硅胶：35克，洗脱液：氯仿/甲醇混合溶剂），制得1.52克油状标题化合物（产率：85%）。
Claims (38)
1、一种式（Ⅰ）的氨基醇衍生物或酸加成盐的方法，
其中：R1为具有3～8个碳原子的直链的或支链烷基;R2和R3均为低级烷基，或R2和R3与相邻的氮原子一起形成5～7员环，其中的氮原子可能带有氧原子;R4为氢原子或低级烷基;R5为氢原子或低级烷基;X为氢原子或卤素原子或低基烷基或低级烷氧基;以及n为2或3;该方法包括下列反应方法之一，形成全部或部分式（Ⅰ）化合物：
（a）使式（Ⅱ）的化合物与式（Ⅲ）化合物反应形成式（Ⅰ）化合物，（其中R4为氢）然后随意地把该反应产物转化为酸加成盐，
其中：R1、R5和X均如上所定义的，
其中：Y1为卤原子或甲苯磺酰氢基，R2、R3和n均如上所定义的;
（b）使式（Ⅰa）的化合物与式（Ⅳ）的化合物反应形成式（Ⅰb）的化合物，之后随意地将该产物转化成酸加成盐，
其中：X、R1、R2、R3、R5和n均如上所定义的，
其中R′为低级烷基，
其中：X、R1、R2、R3、R5、R′和n均如上所定义的;
（c）使式（Ⅴ）的化合物还原形成一种式（Ⅰa′）的化合物，
其中R1、R2、R3、X和n均如上所定义的，R6为低级烷基，
其中R1、R2、R3、R6、X和n均如上所定义的，然后将上述反应产物随意地转化成酸加成盐;
（d）使式（Ⅵ）的化合物与式（Ⅶ）的化合物反应形成式（Ⅰ）化合物，之后可随意将反应产物转化成酸加成盐，
其中Y2为卤原子，R1、R4和X均如上所定义的，
其中R2、R3、R5和n均如上所定义的，
（e）使式（Ⅷ）的化合物还原形成式（Ⅰa）化合物，之后随意将反应产物转化成酸加成盐，
其中R1 、R2、R3、R5、X和n均如上所定义的;
（f）使式（Ⅸ）的化合物与式（Ⅶ）的化合物在还原条件下反应形成式（Ⅰ）化合物，之后可以将反应产物随意转化成酸加成盐，
其中A为（其中R4如上所定义的），R1和X如上所定义的，
其中R2、R3、R5和n均如上所定义的;以及
（g）使式（Ⅹ）的化合物水解，形成式（Ⅰa″）的化合物，之后随意将该反应产物转化成酸加成盐，
其中R1、R2、R3、X和n均如上所定义的，
其中R1、R2、R3、X和n均如上所定义的。
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
| JP60072318A JPS61229872A (ja) | 1985-04-05 | 1985-04-05 | １，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体の新規製造法 |
| CN85109720.0A CN1006069B (zh) | 1985-04-05 | 1985-09-28 | 氨基醇衍生物的制备方法 |
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|---|---|---|---|
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| CN1006069B true CN1006069B (zh) | 1989-12-13 |
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| CN85109720.0A Expired CN1006069B (zh) | 1985-04-05 | 1985-09-28 | 氨基醇衍生物的制备方法 |
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1985
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| JPS61229872A (ja) | 1986-10-14 |
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| CN85109720A (zh) | 1987-04-01 |
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