CN1003855B - 制备1，3-双取代2-羟基吲哚的方法 - Google Patents

Abstract

某些２－羟基吲哚－１－甲酰胺化合物，在其３－位及甲酰胺的氯原子上，被酰基取代基取代，该化合物是环氧酶（ＣＯ）和脂氧酶（ＬＯ）抑制剂，可用作哺乳动物的止痛剂和消炎剂。这些２－羟基吲哚１－甲酰胺化合物有特殊的止痛作用，可用作外科手术和外伤病人的速效止痛药。也可长期服用，用来减轻慢性病如风湿性关节炎、骨关节炎的病状。某些２－羟基吲哚－１－甲酰胺化合物，在碳３上未取代，而在甲酰胺氮原子上有酰基取代基时，可用作上述止痛剂和消炎剂的中间体。

Description

制备1.3-双取代2-羟基吲哚的方法

本申请涉及的是可用作新药剂的新化合物。更确切地说该新化合物是2-羟基吲哚-1-甲酰胺的衍生物，它们在3-位上及甲酰胺的氮原子上被酰基取代。这类新化合物是环氧酶（CO）和脂氧酶（LO）的抑制剂。

本发明的化合物对哺乳动物，尤其是对人具有镇痛性能，因而它们可以用作急性用药，以减轻或消除剧痛，如用在手术或外伤病人的患处。

本发明的化合物除了用作急性速效药，减轻剧痛外，还可用作治疗哺乳动物，尤其是人体的慢性病的药物，以减轻慢性病如风湿性关节炎、骨关节炎等的症状。

本发明给出了分子式为（Ⅰ）的新2-羟基吲哚化合物：

（Ⅰ）

和其在医药上可采用的碱性盐;其中

X可以是氢、氟、氯、溴，1-4碳的烷基，3-7碳的环烷基，1-4碳的烷氧基，1-4碳的硫代烷基，三氟甲基，1-4碳的亚磺酰烷基，1-4碳的磺酰烷基，硝基，苯基，2-4碳的烷酰基，苯甲酰基，噻吩甲酰基，2-4碳的烷基酰氨基，苯甲酰氨基和在上述的每一个烷基中1-3碳的N，N-双烷基氨磺酰基;Y可以是氢，氟，氯，溴，1-4碳的烷基，3-7碳的环烷基，1-4碳的烷氧基，1-4碳的硫代烷基和三氟甲基;

或当X和Y同时取代时，是4，5-，5，6-或6，7-亚甲基二氧基，或4，5-，5，6-或6，7-亚乙基二氧基，

或在X和Y同时取代，并连在相邻的碳原子上，形成一个二价基团Z，其中Z选自：

其中W是氧或硫;

R¹可以是1-6碳的烷基，3-7碳的环烷基，苯基，取代苯基，在烷基中1-3碳的苯烷基，在烷基上1-3碳的（取代苯基）烷基，在烷基上1-3碳的苯氧基烷基，1-3碳的（取代苯氧基）烷基，萘基和-（CH₂）_n-Q-R⁰;

其中上述的取代苯基，（取代苯基）烷基和（取代苯基氧基）烷基的取代基可以是：氟，氯，1-3碳的烷基，1-3碳的烷氧基和三氟甲基;n为0，1，2;Q是从下列化合物衍生的二价基团：呋喃，噻吩，吡咯，噻唑，异噻唑，噁唑，异噁唑，1，2，3-噻二唑，1，2，5-噻二唑，四氢呋喃、四氢噻吩，吡啶，嘧啶，吡嗪;苯并〔b〕呋喃和苯并〔b〕噻吩;R⁰是氢或1-3碳的烷基。

R²可以是1-6碳的烷基，3-7碳的环烷基，苯氧甲基，呋喃基，噻吩基，吡咯基和

其中R³和R⁴分别是氢，氟，氯，1-4碳的烷基，1-4碳的烷氧基和三氟甲基。

上述分子式为（Ⅰ）的化合物，可有效地作为止痛剂和治疗炎症的药剂，本发明也提供了一种为哺乳动物，尤其是人体除去病痛的方法;一种治疗哺乳动物，尤其是人体炎症的方法;以及由分子式Ⅰ的化合物和药用学可采用的载体组成的药用成分。

本发明优先选用的第一组化合物是：分子式为1的化合物，其中X和Y均为氢，R¹选用2-呋喃基，2-噻吩基和（2-噻吩基）甲基。在该优先选用的化合物中，最好选用其中的R²是苯基的化合物。

本发明优先选用的第二组化合物是：分子式为Ⅰ的化合物，其中X是5-氯，Y是氢，R¹选自2-呋喃基，2-噻吩基和（2-噻吩基）甲基。在该优先选用的化合物中，最好选用其中的R²是环己基的化合物。

本发明通常优先选用的单一化合物是：N-苯甲酰基-3-（2-糠酰）-2-羟基吲哚-1-甲酰胺（Ⅰ：X是氢，Y是氢，R¹是2-呋喃基，R²是苯基）以及N-环己酰基-5-氯-3-（2-噻吩甲酰）-2-羟基吲哚-1-甲酰胺（Ⅰ：X是5-氯;Y是氢，R¹是2-噻吩基，R²是环己基）。

本发明进一步给出了如下分子式的新化合物。

（Ⅱ）

其中X，Y和R²同前定义。分子式（Ⅱ）的化合物可用作分子式（Ⅰ）的化合物的中间体。

同样可作为分子式（Ⅰ）的化合物的中间体的是分子式为（Ⅳ）的化合物及其碱性盐：

（Ⅳ）

其中X，Y和R¹同前述定义。选用的分子式Ⅳ的化合物是：其中X是氢，5-氟或5-氯;Y是氢，6-氟或b-氯;R¹是苯基，呋喃基，噻吩基或噻吩基甲基;当X和Y均为氢时，R¹不能是苯基，上面提到的分子式Ⅳ的化合物是新的，因而也是本发明的一部分。

本发明的止痛和消炎化合物是分子式为（Ⅰ）的化合物，其中X，Y，R¹和R²同前述定义。因此，本发明的化合物是2-羟基吲哚的衍生物双环酰胺，分子式为：

更精确地说，本发明的止痛剂和消炎剂是在1-位上有一个N-酰基羧基酰胺取代基-C（＝O）-NH-C（＝O）-R²，在3-位上有一个酰基取代基-C（＝O）-R¹的2-羟基吲哚，苯环可进一步被X和Y基取代。X和Y可以是前述定义的某些一价取代基，或者当X和Y连在苯环上相邻的碳原子上时可以是亚甲基二氧基-OCH₂O-，或亚乙基二氧基-OCH₂CH₂O-。进一步，当X和Y连在3-羟基吲哚的苯环上相邻的二个碳原子上时，可以是二价基团Z，这样，Z与所连的碳原子一起形成了一个稠合的碳环或杂环。某些Z（即Z¹～Z⁵〕的二价基团已在前面列出。故当Z是Z¹时，X和Y与它们所连的碳原子一起，形成稠合环戊烯环;当Z是Z⁵，X和Y与它们所连的碳原子一起，形成稠合呋喃或稠合噻吩环，此外，应当了解当Z是Z⁴和Z⁵时，乙基团可以以二种可能方式的任一种取代。例如：当X和Y分别在C-5或C-6，它们即Z⁵，分子式（Ⅰ）包括下面二种分子式：

另外，懂技术的人会了解，本发明的分子式（Ⅰ）的化合物，其中X，Y，R¹和R²如前述定义，可以烯醇化，因而可能存在一种或多种异构（烯醇）形式。所有分子式（Ⅰ）的化合物的异构（烯醇）形式，均被认为属于本发明的范围。

分子式Ⅰ的化合物由一定的分子式Ⅲ的2-羟基吲哚化合物制备：

（Ⅲ）

其中X和Y同前述定义。制备过程是将取代基-C（＝O）-NH-（C-O）-R²加到1-位，将取代基-C（＝O）-R¹加到3-位。取代基加入顺序任选，这就导致了制备分子式Ⅰ的化合物的二种不同的方法，如图所示：

第一条途径包括：化合物（Ⅲ）到化合物（Ⅳ）到化合物（Ⅰ），第二条途径包括：化合物（Ⅲ）到化合物（Ⅱ）到化合物（Ⅰ）。

分子式为Ⅲ的化合物或分子式为Ⅳ的化合物与分子式为R²-C（＝O）-N＝C＝O的酰基异氰酸盐反应，可连上一个-C（＝O）-NH-C（＝O）-R²。通常反应在下列条件下进行：基本上等摩尔的反应物，在惰性溶剂中，温度为50～150℃。最好在100～130℃。这里，惰性溶剂要至少溶解一种反应物。但与每一反应物及产物均没有反相相互作用。典型的溶剂包括脂肪族烃类，如辛烷，壬烷、癸烷和萘烷;芳香旅烃类，如苯，氯苯，甲苯，二甲苯和四氢化萘;氯化烃如1，2-二氯乙烷，醚，如四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧乙烷，和二（2-甲氧乙基）乙醚;和极性溶剂，非质子传递溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜。反应时间随反应温度而变，但当反应温度在100～130℃时，反应时间只需几小时，通常5～10小时。

使用有关的非极性反应试剂，使分子式为Ⅲ的化合物或分子式为Ⅳ的化合物与分子式为R²-C（＝O）-N＝C＝O的酰基异氰酸盐反应，反应混合物冷却到室温，反应停止。此时可从溶液中取出产物（Ⅰ或Ⅱ）。在这种情况下，产物通常由过滤得到。然而，如果用有关的极性溶剂，反应停止后不能从溶液中取出产物，而通过溶剂蒸发，即在水溶性溶剂下，用水稀释反应介质。这样，产物沉淀可再通过过滤获得产物。反应产物（Ⅰ和Ⅱ）可用标准方法提纯，如重结晶。

对于分子式Ⅳ的化合物与分子式为R²-C（＝O）-N＝C＝O的酰基异氰酸盐之间的反应，加碱，如下述的叔胺能使其速度加快。如三甲胺，三乙胺，三丁胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉或N，N-双甲基苯胺。通常需加入约1-4当量的碱性试剂，这样可使反应温度为20～50℃，反应结束后，反应介质必须中和（或酸化），然后按前述方法析出产物。

分子式Ⅱ的化合物与分子式为R¹-C（＝O）OH的羧酸的活性衍生物的反应，可把支链-C（＝O）-R加到分子式Ⅱ的化合物上。在惰性溶剂中，在1-4当量的碱性试剂存在下，用1摩尔或稍过量的分子式为R¹-C（＝O）OH的化合物的活性衍生物处理分子式为Ⅱ的化合物，完成上述反应。惰性溶剂应至少能溶解一种反应物，与反应物或产物没有相反的相互作用。然而事实上通常使用极性溶剂，非质子传递溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜。分子式为R¹-C（＝O）OH的酸的活化采用常规的方法。例如，可以用酰基卤，如酰基氯，对称的酸酐，R¹-C（＝O）-O（＝O）-R¹，含有一种基胺，苯胺，环己基胺，苄胺，对甲苯胺，乙醇胺和葡糖胺;仲胺，如二乙胺，二乙醇胺，正甲基葡糖胺，N-甲基苯胺吗啉，吡咯烷和哌啶;叔胺，如三乙胺，三乙醇胺，N，N-二甲基苯胺，N-乙基哌啶和N-甲基吗啉;氢氧化物，如氢氧化钠;醇盐，如乙醇钠和甲醇钾;氢化物;如氢化钙和氢化钠;碳酸盐，如碳酸钾和碳酸钠。

分子式Ⅰ的化合物具有止痛作用。该作用在老鼠身上已得到验证：老鼠由2-苯基-1，4-苯醌（PBO）而引起的腹部肌内强直，能由化合物Ⅰ停止。所用方法的基础是：Siegmund等人，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.95：729-731，1957，若采用高用量，可进一步参考：Milne and Twomey，Agents and Actions，10，31～37，1980实验中所用的老鼠是雄性卡乌斯（Carworth）白化体CF-1种，重18～20g，所有老鼠在给药和测试之前，整夜禁食。

分子式Ⅰ的化合物溶解于或悬浮在赋形剂中，该赋形剂由乙醇（5%），乳化剂620（聚氧乙烯酯肪酸酯的混合物5%）和盐水（90%）组成，该赋形剂也作为对照物，剂量为对数级（即…0.32，1.0，3.2，10.32…mg/kg），按使用时盐的重量计算，而不按酸量计算。给药途径为口服，浓度可改变，使药剂量保持在动物体重10mg/kg不变。上述Milne和Twomey的方法可用来测定功效和效力。老鼠口服本化合物治疗，1小时后，PBQ在腹膜内接受力为2mg/kg。然后立即把单个老鼠放进温暖的有机玻璃（透明塑料）室中，从PBQ给药以后的5分钟开始。在随后的5分钟内，计录下老鼠腹部收缩的数据。止痛程度（%MPE），是根据动物在同一天内，与所进行的对照组的值有关的腹肌收缩的抑制程度来计算的。这样的测试至少进行四次（n≥5）。从而得出MPE50的剂量反应数据，这是把腹肌收缩减少到对照水平的50%的剂量的最好估计。

分子式Ⅰ的化合物也具有消炎作用。这种作用已在老鼠身上得到验证。方法是标准的鹿角精宁引起鼠腿浮肿试验。（Winter等人，Proc.Soc.Exp.Biol.Med、111：544，1963）

不麻，成年、雄性白化体兔子，重为150～190g，先进行编号，称重，并在右外踝上作好墨水记号，每一只爪子都被浸到水银中均恰好到墨迹。水银装在一玻璃活塞中，与数字压力转换器相连，转换器的输出经过一控制单元送进一个微电压表。被脚爪排出的水银的体积可以读出。药剂由管鉰法供给。给药一小时后，0.05mg的1%鹿角精宁溶液感染到标记的脚爪的脚底组织，从而实现了浮肿，与此同时，立即测量出感染后脚爪的体积，鹿角精宁感染后三小时，脚爪体积的增大，即形成了单独的发炎反应值。

分子式Ⅰ的化合物有止痛作用，可用作哺乳动物的急性给药，以抑制剧痛，如手术和外伤的疼痛。此外，分子式Ⅰ的化合物也可用作哺乳动物的慢性给药，以减轻慢性疾病的症状如风湿性关节炎，骨关节炎及其他肌骨组织紊乱引起的疼痛。

当分子式Ⅰ的化合物或其医药上可采用的盐用作止痛剂或消炎剂时它既可单独用于哺乳动物的给药，或更好地，根据标准的药理学经验，将它与医药上可采用的载体结合在一起或与医药成分的稀释剂结合在一起给药。该化合物可用作口服或非肠道给药。非肠道给药包括：静脉给药，肌肉给药，腹膜内给药，皮下给药，局部给药等。

在医药组分中包含一种分子式Ⅰ的化合物或其在医药上可采用的盐，载体和活性组分的重量比通常为1∶4～4∶1，最好是1∶2～2∶1。然而，在任何特定的情况下，配比的选择取决于下列因素：即活性组分的溶解度，所预计的剂量及不同的给药途径。

本发明的分子式Ⅰ的化合物可用作口服药，如该化合物可以制成片剂或囊剂，或水溶液或悬浮液服用。在制成片剂口服时，通常用的载体是乳糖或玉米淀粉，润滑剂如硬脂酸镁。在制成囊剂口服时，有用的稀释剂是乳糖和干玉米淀粉。当悬浮水溶液用来口服时，活性组分与乳化剂和悬浮剂结合。如果必要，还可加上一定的甜剂和/或香剂。对于肌肉给药，腹膜内给药，皮下给药和静脉给药，通常需准备已消毒的活性组分的溶液，溶液的pH值应易于进行调节及缓冲，对于静脉给药，溶质总浓度要控制其能制成等渗度。

当分子式Ⅰ的化合物及其盐用于人体时，日常剂量一般遵医嘱。剂量还要根据年龄，体重及病人症状的严重程度，每个病人的反应和给药的特定化合物的效力来调整。然而，对减轻剧痛的急性给药，大多数例子表明能够有效地止痛的剂量是0.1～1.0g（例如间隔4～6小时）。对减轻（治疗）发炎和疼痛的慢性给药，大多数例子表明有效剂量为0.5～3.0g/天，受阻低分子量羧酸的混合酸酐R¹-C（＝O）-O（-O）-R⁵，其中R⁵是较小的烷基如叔丁基，混合羧基-碳酸酐R¹-C（＝O）-O-C（＝O）-OR⁶，其中R⁶是较小的烷基。此外，N-羧基酰亚胺酯，（如N-羟基琥珀酰亚胺酯和N-羟基苯邻二甲酰亚胺酯），4-硝基苯酯，硫羟酯（如硫羟苯酯）和2，4，5-三氯苯酯等，均可应用。

分子式为Ⅱ的化合物与分子式为R¹-C（＝O）-OH的酸的活性衍生物之间的反应，可供选用的碱性试剂很多，然而最好选用：叔胺如三甲胺，三乙胺，三丁胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，4（N，N-二甲基氨基）吡啶。

分子式为Ⅱ的化合物与分子式为R¹-C（-O）OH的酸的活性衍生物之间的反应，通常在下列条件下进行：反应温度-10～25℃，反应时间通常为30分钟到12小时。反应结束后，反应介质通常用水稀释并酸化，然后过滤回收产物。可用标准方法如重结晶提纯产物。

按照标准方法分子式为Ⅲ的化合物与适当的分子式为R¹-C（＝O）-OH的酸的衍生物，在低链烷醇（如乙醇）溶剂中，在低链烷醇溶剂的碱金属盐（如乙醇钠）存在下进行反应，可把支链-C（＝O）-R¹加到分子式为Ⅲ的化合物上。典型的可应用的分子式为R¹-C（＝O）OH的酸的衍生物包括：酰基氯，分子式为R¹-C（＝O）-O-O（＝O）-R¹、R¹-C（＝O）-O-C（＝O）-R⁵和R¹-C（＝O）-O-C（＝O）-OR⁶的酸酐，和分子式为R¹-C（＝O）-OR⁶的简单烷基酯。其中R⁵，R⁶同前述定义。反应时，通常分子式为R¹-C（＝O）-OH的酸的衍生物稍过量，醇盐的量，根据分子式为R¹-C（＝O）OH的酸的衍生物的量，控制在1～2摩尔当量的分子式为R-C（＝O）OH的酸的衍生物与分子式为Ⅲ的化合物之间的反应通常在0～25℃开始，然后加热反应混合物，使反应温度在50～130℃下，最好是大约80℃，实现反应。在这些条件，反应时间为几小时如2小时到几天如2天，然后冷却反应混合物，用过量水稀释，然后酸化、产物Ⅳ即可通过过滤或溶剂萃取标准方法获得。

分子式为R²-C（＝O）-N＝C-O的酰基异氰酸盐可用公知方法制备。这些化合物的相似物可以类似的方法制得。通常，分子式为R²-C（＝O）-NH₂的对应的酰胺与草酰胺氯反应，或者分子式为R²-C（＝O）-Cl的酰基氯与氰酸银反应。参考文献：

Speziale等人，Journal of Organic Chemistry 28，1805（1963）and 30，（1965）;Ramirez et al，Journal of Organic Chemistry，34，376（1969）;

Naito et al，Journal of Antibiotics（Japan），18，145（1965）.

分子式Ⅲ的2-羟基吲哚化合物是由已知方法，或已知方法的类似方法制备的。

参考文献：

Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，Second Edition，S.Coffeyeditor，Volume part A，Elsevier Scientific Publishing Company，1973，pp448-450;Gassman et al，Journal of Orgamic Chemistry，42，1340（1977）;

Wright et al，Jourmal of the Amcrican Chemical Society，78，221（1956）;

Beckett et al，Tetrahedron.24，6093（1968）;

United States patents Nos 3882236，4006161，4160032;

Walker，Journal of the American Chemical Society，77，3844（1955）;

Protiva et al，Collection of Czechoslovakianv Chemical f Communications，44，2108（1979）;

McEvoy et al，Journal of Organic Chemistry，38，3350（1973）;

Simet，Journal of Organic Chemistry，28，3580（1963）;

Wieland et al，ChemisChe Berichte，96，253（1963）;

以及包含在上述文献中的参考文献。

分子式Ⅰ的化合物是酸性的，它们形成碱性盐，所有这类碱性盐均属本发明范围，它们可用常规的方法制备。例如，只须简单地将酸性及碱性反应物质接触，通常二者按化学计量比，在水，非水或部分含水的介质中都适宜，其盐类，或通过过滤回收，或先用非溶剂沉淀，而后过滤回收，或通过蒸发溶剂回收，或者，在水溶液中，通过冷冻干燥获得。

可以制得的分子式Ⅰ的化合物的典型盐类是：伯，仲，叔胺类盐，碱金属盐和碱土金属盐。特别有价值的是乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺盐。

适用于生成盐的碱性试剂，分有机和无机两类，它包括有机胺，碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，碱金属氢化物，碱金属醇盐，碱土金属氢氧化物，碱土金属碳酸盐，碱土金属氢化物和碱土金属醇盐，这类碱的典型实例是：伯胺，如正丙基胺，正-丁最好是0.5～1.5g/天（一次或分次给药）。另一方面，在某些病例中，剂量有必要超过上述限制。

下面的实例和制备方法仅是用来作进一步的说明。

实例1

N-苯甲酰基-3-（2-呋喃甲酰）-2-羟基吲哚-1-羰酰胺

909mg（4.0mmol）3-（2-呋喃甲酰）-2-羟基吲哚和706mg（4.8mmol）苯甲酰异氰酸的25ml甲苯的混合物，加热回流，然后在回流温度下加热7小时，混合物在室温下放置过夜，然后将所形成的沉淀过滤，得到1.3g粗产物，粗产物在约30ml醋酸中重结晶，得到920mg标题化合物，熔点184℃。分析结果（对C₂₁H₁₄O₅N₂）：

计算值：C，67.37;H，3.77;N，7.49%;

测定值：C，66.90;H，4.02;N，7.38%;

实例2

N-苯甲酰-3-（2-呋喃甲酰）-2-羟基吲哚-1-羧基酰胺

30mlN，N-二甲基甲酰胺，边搅拌，边加入2.8g（10mmol）N-苯甲酰-2-羟基吲哚-1-羰基酰胺，然后再加入2.9g（24mmol）4-（N，N-二甲基氨）吡啶，混合物在冰浴中冷却，然后在搅拌下，在10分钟内逐滴加入含有1.6g（12mmol）2-呋喃甲酰，继续搅拌30分钟，然后把反应混合物倒入250ml水和8.5ml3N盐酸的混合溶液中，所形成的混合物在冰浴中冷却，过滤，固体在约75ml醋酸中重结晶，获得2.94g标题产物，熔点190℃。

该化合物紫外光谱分析结果如下：

溶剂 波长（纳米） （epsiion）

CH₃OH 245 6920

375 2530

CH₃OH+1滴 249 7200

0.1NNaOH 372 2710

CH₃OH+1滴 241 9070

0.1NHCl

实例3

N-苯甲酰-3-乙酰-2-羟基吲哚

-1-羰基酰胺

841mg（3.0mmol）N-苯甲酰-2-羟基吲哚，在5mlN，N-二甲基甲酰胺里形成糊状物，然后加入806mg（6.6mmol）4-（N，N-二甲基氨）吡啶中。继续搅拌几分钟，然后糊状物在冰浴中冷却，逐滴加入337mg（3.3mmol）的醋酸酐的2mlN，N-二甲基甲酰胺溶液，继续搅拌1小时，然后反应混合物倒在65～70ml冰水和2.2ml3N盐酸形成的混合物中，过滤取出沉淀，在乙醇溶液中重结晶得到385mg标题化合物褐色晶体，熔点198℃。分析结果（对C₁₈H₁₄O₄N₂）：

计算值：C，67.07;H，4.38;N，8.69%;

测定值：C，66.78;H，4.65;N，8.62%;

实例4

N-苯甲酰-3-（2-噻吩甲酰）-2-羟基吲哚

-1-羰基酰胺

把324mg（2.2mmol）苯甲酰异氰酸加到已搅拌的含486mg（2.0mmol）3-（2-噻吩甲酰）-2-羟基吲哚和445mg（4.4mmol）三乙胺的5ml二甲基亚砜溶液中，继续搅拌1小时，然后混合物倒入由50ml水和1.7ml3N盐酸形成的溶液中得到的混合物在冰浴中冷却，过滤，固体在约30ml乙醇∶水＝2∶1的溶液中重结晶，得到190mg蓬松、黄色的晶体标题化合物。熔点为165～166℃。

分析结果（对C₂₁H₁₄O₄N₂S）：

计算值：C，64.60;H，3.61;N，7.18%;

测定值：C，64.53;H，3.75;N，7.10%;

实例5

基本上按照实例2的方法，将一定的N-取代的-2-羟基吲哚-1-羰基酰胺与需要的分子式为R-CO-Cl的酰氯酸反应，得到下列化合物（表1、2见后），

实例6

使3-（2-噻吩甲酰）-2-羟基吲哚与苯甲酰异氰酸反应，也得到N-苯甲酰-3-（2-噻吩甲酰）-2-羟基吲哚-1-羧基酰胺，方法同实例1。

使3-（2-〔2-噻吩基）乙酰基）-2-羟基吲哚与苯甲酰异氰酸反应，也得到N-苯甲酰-3-（2-〔2-噻吩基〕乙酰基）-2-羟基吲哚-1-羧基酰胺，方法同实例1。

实例7

按照实例1（方法A），实例2或3（方法B），实例4（方法C）的方法制备下列化合物：

1.字母A表示化合物是基本上按实例1的方法制得的;字母B表示化合物是基本上按实例2或实例3的方法制得的;字母C表示化合物是基本上按实例4的方法制得的。

2.字母d表示化合物在分解时溶化。

X R¹ R² 制备方法1 熔点（℃）²

H 甲基 苯基 A.B 198～200d

H 异丙基 苯基 B 165d

H 环己基 苯基 B 181d

5-Cl 甲基 苯基 B 215～217d

5-Cl 异丙基 苯基 B 185.5～187.5d

5-Cl 环己基 苯基 B 192～194d

H 苯氧基甲基 苯基 A 202d

H 3-呋喃基 苯基 C 187d

5-Cl 环丙基 苯基 B 213～215d

H 环丙基 苯基 B 173d

H 异丙基 苯基 B 165d

H 1-苯乙基 苯基 B 173d

5-Cl 苄基 苯基 B 239～240d

5-CH₃ 呋喃基 苯基 B 204～205d

H （3-噻吩基） 苯基 B 195～197d

甲基

6-Cl 2-噻吩基 苯基 B 192-193d

6-F 2-呋喃基 苯基 189～190

6-F 2-噻吩基 苯基 190～194

5-Cl 5-乙基-2- 苯基 B 202～203.5d

呋喃基

H 5-乙基-2- 苯基 B 174～175

呋喃基

5-F 2-呋喃基 苯基 B 172d

5-F （2-噻吩基） 苯基 B 189d

甲基

6-Cl 2-呋喃基 苯基 B 199～200

5-F （2-噻吩基） 苯基 B 167d

甲基

6-Cl （2-噻吩基）苯基 B 199～200d

甲基

H 2-噻吩基 4-氟苯基 C 163.5～164.5d

H 2-呋喃基 4-氟苯基 C 164.5d

H 甲基 4-氟苯基 A 205～207d

H 苄基 4-氟苯基 A 207～209d

H 环丙基 4-氟苯基 B 167.5d

H （2-噻吩基） 4-氟苯基 A 216～217d

甲基

5-CH₃ 2-噻吩基 4-氟苯基 B 178～179d

5-Cl 2-呋喃基 4-氟苯基 B 197～199d

5-CH₃ 2-呋喃基 4-氟苯基 B 197～181d

5-Cl 2-噻吩基 4-氟苯基 B 191.5～192.5d

H （2-噻吩基） 4-甲氧基 A 197～198d

甲基 苯基

H 2-噻吩基 4-甲氧基 B 173d

苯基

H 2-呋喃基 4-甲氧基 B 146d

苯基

H 环丙基 4-甲氧基 B 193d

苯基

H 异丙基 4-甲氧基 B 125d

苯基

H 2-呋喃基 4-氯苯基 B 180～181d

H 2-噻吩基 4-氯苯基 B 170～171d

H 异丙基 4-氯苯基 B 164～165d

H 丙基 4-氯苯基 B 184～185d

H 2-噻吩基 2-甲基苯基 B 173.5d

H 2-呋喃基 2-甲基苯基 B 167～168d

H （2-噻吩基） 2-甲基苯基 B 179.5d

甲基

H 环丙基 环己基 B 153～154d

H 甲基 环己基 B 167～168d

H 1-苯乙基 环己基 B 191d

H 5-甲基-2- 环己基 B 163～165d

呋喃基

5-Cl 5-甲基-2- 环己基 B 197.5d

呋喃基

5-Cl 甲基 环己基 B 214.5d

5-Cl 丙基 环己基 B 162～163d

5-Cl 异丙基 环己基 B 205～206d

5-CH₃ 2-呋喃基 环己基 B 170～171

5-CH₃ （2-噻吩基） 环己基 B 158～159

甲基

X R¹ R² 制备方法 熔点（℃）²

5-Cl 5-乙基-2- 环己基 B 210～211d

呋喃基

6-Cl 2-呋喃基 环己基 B 183～184

5-F 2-呋喃基 环己基 B 186.5～187.5d

5-F 2-噻吩基 环己基 B 145.5～146.5d

5-F （2-噻吩基） 环己基 B 164～165

甲基

6-Cl 2-噻吩基 环己基 B 172～173

6-Cl （2-噻吩基） 环己基 B 173～175d

甲基

4-Cl 2-噻吩基 环己基 B 189～190

4-Cl （2-噻吩基） 环己基 B 172～173

甲基

4-Cl 甲基 环己基 B 131～132

5-CF₃ 2-呋喃基 环己基 B 194～195d

5-CF₃ 2-噻吩基 环己基 B 171～172d

6-F 2-呋喃基 环己基 B 164～166

6-F 2-噻吩基 环己基 B

5-CH₃ 2-噻吩基 叔丁基 B 189.5d

5-CH₃ 甲基 叔丁基 B 194d

5-Cl 甲基 叔丁基 B 211.5d

5-CH₃ 5-乙基-2- 叔丁基 B 214～215

呋喃基

5-Cl 5-乙基-2- 叔丁基 B 224～225

呋喃基

5-F 2-呋喃基 叔丁基 B 212.5d

5-F 2-噻吩基 叔丁基 B 183.5d

5-F （2-噻吩基） 叔丁基 B 161d

甲基

6-Cl 2-噻吩基 叔丁基 B 191～192

5-CH₃ 2-噻吩基 异丙基 B 146～147d

5-CH₃ 2-呋喃基 异丙基 B 166～167d

5-CH₃ 苯氧基甲基 异丙基 B 184～186

5-Cl 苯氧基甲基 异丙基 B 186～188d

5-Cl 苄基 异丙基 B 184～185

5-Cl 环己基 异丙基 B 206～208

5-CH₃ 5-甲基-2- 异丙基 B 194d

呋喃基

5-CH₃ 甲基 异丙基 B 158～159

5-Cl 5-甲基-2- 异丙基 B 198.5～199.5d

呋喃基

5-Cl 甲基 异丙基 B 215～216

H 甲基 异丙基 B 170～172

H 环己基 异丙基 B 188～189

H 苄基 异丙基 B 145～146

H 苯氧基甲基 异丙基 B 157～158

5-Cl 5-乙基-2- 异丙基 B 209～211d

呋喃基

5-Cl 异丙基 异丙基 B 142～143

6-Cl 2-呋喃基 异丙基 B 184～185d

6-Cl 2-噻吩基 异丙基 B 174.5～175

6-Cl （2-噻吩基） 异丙基 B 157～158d

甲基

H 2-噻吩基 苯氧基甲基 B 161～162

5-Cl 2-噻吩基 苯氧基甲基 B 182～183

H 2-呋喃基 苯氧基甲基 B 173～175d

H （2-噻吩基） 苯氧基甲基 B 193～194

甲基

5-Cl 2-呋喃基 苯氧基甲基 B 194～195.5

1.字母A表示化合物是基本上按实例1的方法制得的：字母B表示化合物是基本上按实例2或实例3的方法制得的;字母C表示化合物是基本上按实例4的方法制得的。

2.字母d表示化合物在熔融时分解。

实施例8

N-苯甲酰基-3-（2-呋喃甲酰）-2-羟基吲哚-1-甲酰胺的乙醇胺盐

把101mg（1.65mmole）乙醇胺加到10ml甲醇和562mg（1.5mmole）N-苯甲酰基-3-（2-呋喃甲酰）-2-羟基吲哚-1-甲酰胺的糊状物中。所形成的混合物加热沸腾几分钟，然后冷却。过滤回收沉淀的固体，得到524mg标题盐，烷点165～166℃，产率80%，分析结果：

计算值：对C₂₃H₂₁O₆N₃，C，63.44;H，4.86;N，9.65%。

测定值：C，63.27;H，4.95;N，9.58%;

实施例9

N-苯甲酰基-3-（2-呋喃甲酰）-2-羟基吲哚-1-甲酰胺的二乙醇胺盐的制备方法同例8，只是用二乙醇胺代替了乙醇胺。产物的熔点157～158℃，产率74%。分析结果：

计算值：对C₂₅H₂₅O₇N₃，C，62.62;H，5.26;N，8.76%。

测定值：C，62.53;H，5.31;N，8.74%;

实施例10

按例8的方法，用三乙醇胺代替乙醇胺制备N-苯甲酰基-3-（2-呋喃甲酰）-2-羟基吲哚-1-甲酰胺的三乙醇胺盐。产物的熔点154～155℃，产率60%。分析结果：

计算值：对C₂₇H₂₉O₈N₃;C，61.94;H，5.58;N，8.03%。

测定值：C，61.84;H，5.61;N，7.99%。

实施例11

N-苯甲酰基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺

把485mg（3.3mmole）苯甲酰异氰酸盐加到7ml甲苯和399mg（3.0mmole）2-羟基吲哚的搅拌的糊状物中，把形成的混合物回流加热2.2小时，然后冷却到室温。过滤收集固体，然后把它溶在大约10ml热乙腈中。该乙腈溶液用活性炭脱色，然后冷却，并过滤回收沉淀物。该沉淀物用乙腈重结晶，得到131mg标题产物，熔点183.5～184.5℃。分析结果：

计算值：对C₁₆H₁₂O₃N₂;C，68.56;H，4.32;N，9.99%。

测定值：C，68.37;H，4.58，N，10.16%。

实施例12

切实按照例11的方法，适量的2-羧基吲哚与所需量的酰基异氰酸盐反应，就得到下面的化合物

X R² 熔点（℃）¹ 收率（%）

5-Cl 苯基 193～195 43

5-CH 苯基 202～203 68

6-Cl 苯基 206～207 59

6-F 苯基 174～175.5

5-F 苯基 187d 37

H 4-氟代苯基 177～178d 21

5-CH₃ 4-氟代苯基 209～211d 78

5-Cl 4-氟代苯基 198～199d 59

H 4-甲氧基苯基 180d 72

H 4-氯代苯基 186.5～187.5d 53

H 2-甲基苯基 166.5～167.5 59

H 环己基 144.5～145.5 62

5-Cl 环己基 172～174 63

5-CH₃ 环己基 140～141.5 68

6-Cl 环己基 181～182 56

5-F 环己基 163.5～164.5 63

4-Cl 环己基 173～174 69

5-CF₃ 环己基 177.5～178.5d 40

6-F 环己基 203～206 43

H 叔丁基 151～152 35

5-CH 叔丁基 202.5d 34

5-Cl 叔丁基 176.5～177.5d 43

5-F 叔丁基 161.5～162.5d 31

6-Cl 叔丁基 146～147 42

H 异丙基 114～115 23

5-CH₃ 异丙基 169～171 38

5-Cl 异丙基 164～165 77

6-Cl 异丙基 128～129 69

H 苯氧基甲基 187～188 78

5-Cl 苯氧基甲基 218～219 51

1.表中符号“d”表示该物质熔化时分解。

制备1

3-（2-呋喃甲酰）-2-羟基吲哚

在室温下，把13.3g（0.10mole）的2-羟基吲哚加到含5.5g（0.24mole）钠的150ml乙醇溶液中（此溶液已搅拌过）。生成的糊状物冷却到冰浴温度，然后在10～15分钟内逐滴加入15.7g（0.12mole）2-呋喃甲酰氯。撤除冰浴，再加100ml乙醇，然后反应混合物加热回流7小时，静置过夜。然后过滤。过滤的固体加400ml水，生成的混合物用浓盐酸酸化，用冰冷却，过滤，收集固体。固体残余物用150ml乙酸重结晶，得到8.3g黄色结晶，熔点209～210℃（分解温度）。

分析结果：计算值：对C13H903N：C，68.72;H，3.99，N，6.17%。测定值：C，68.25;H，4.05;N，6.20%。

制备2

采用制备1的方法，2-羟基吲哚与适当的酰氯反应，另外得到如下产物：

3-（2-噻吩甲酰）2-羟基吲哚，熔点189～190℃，产率17%;

3-（2-〔2-噻吩〕乙酰）2-羟基吲哚，熔点191～192.5℃，产率38%;

3-（2-苯氧基乙酰）2-羟基吲哚，熔点135～136℃，产率42%;和

5-氯-3-（2-〔2-噻吩〕乙酰）2-羟基吲哚，熔点228～230℃，产率22%;

制备3

3-（3-呋喃甲酰）-2-羟基吲哚

13.3g（0.10mole）2-羟基吲哚加到已搅拌过的含2.8g（0.12mole）钠的200ml乙醇溶液中，然后加16.8g3-糠酸乙酯。混合物加热回流47小时，冷却，然后真空蒸发除去溶剂。残余物加200ml乙醚研制、过滤除去固体。真空下蒸发滤液，残余物用Z异丙醚研制，并过滤回收。该固体和250ml水配成悬浮液，然后用浓盐酸酸化。搅拌该混合物、得到一种固体，过滤回收。这后一种固体用乙酸，然后用乙腈重结晶，得到705mg标题化合物，熔点185～186℃。分析结果：计算值，对C13H903N：C，68.72;H，3.99;N，6.17%。测定值：C，68.72;H，4.14;，N，6.14%。

制备3A

基本按制备3的方法，合适的2-羟基吲哚与所需的羧酸乙酯反应，得到如下产物：

5-氯-3-（2-噻吩甲酰）-2-羟基吲哚，熔点190.5～192℃，产率36%;

5-氯-3-（2-呋喃甲酰）-2-羟基吲哚，熔点234～235℃，产率54%;

5-氯-3-（2-苯基乙酰基）-2-羟基吲哚，熔点241～243℃，产率61%;

5-氟-3-（2-呋喃甲酰）-2-羟基吲哚，熔点222～224℃，产率51%;

5-氟-3-（2-噻吩甲酰）-2-羟基吲哚，熔点200～203℃，产率36%;

6-氟-3-（2-呋喃甲酰）-2-羟基吲哚，熔点239～242℃，产率26%;和

6-氯-5-氟-3-（2-噻吩甲酰）-2-羟基吲哚，熔点212～215℃，产率20%。

制备4

5-氯-2-羟基吲哚

把40ml（0.826mol）水含肼加到搅拌过的含100g（0.55mol）5-氯靛红的930ml乙醇的糊状物中，生成红色溶液。该溶液回流加热3.5小时，回流时出现一种沉淀。该反应混合物搅拌过液，然后过滤回收沉淀，得到5-氯-3-亚肼基-2-羟基吲哚、其为黄色固体，真空干燥后，干燥的固体重105.4g。

在10分钟内，将此干燥的固体分批加入含125.1g甲醇钠的900ml无水乙醇溶液中。生成的溶液回流加热10分钟，然后真空浓缩得到胶状固体。把该胶状固体溶于400ml水中，得到的水溶液用活性炭脱色，然后倒进含冰块的180ml浓盐酸和1升水的混合物中。过滤得到一种褐色固体沉淀，彻底地水洗，干燥，然后二乙醚洗，最后用乙醇重结晶，得到48.9g标题化合物，熔点193～195℃（分解温度）。

用类似的方法，用水含肼，然后在乙醇溶液中用乙醇钠处理5-甲基靛红，得到5-甲基-2-羟基吲哚，此产物的熔点173～174℃。

制备5

4、5-二甲基-2-羟基吲哚和5、6-二甲基-2-羟基吲哚

采用“有机合成”（Organic Syntheses）合订本Vol.1，327页介绍的方法，3、4-二甲基苯胺与水合氯醛和羟胺反应，可转化成3、4-二甲基-异亚硝基-N-乙酰苯胺。按照Baker等人在“有机化学杂志”（Journal of Organic Chemistry）17，149（1952）介绍的方法，用硫酸环化3、4-二甲基-异亚硝基-N-乙酰苯胺可得到4、5-二甲基靛红（熔点225～226℃）和5、6-二甲基靛红（熔点217～218℃）。

基本上按照制备4的方法，用水肼然后在乙醇中用乙醇钠处理4、5-二甲基靛红，就可转化成4、5-二甲基-2-羟基吲哚，熔点245.5～247.5℃。

同样，基本上按照制备4的方法，用水含肼然后在乙醇中用乙醇钠处理5、6-二甲基靛红，则得到5、6-二甲基-2-羟基吲哚，熔点196.5～198℃。

制备6

4-氯-2-羟基吲哚和6-氯-2-羟基吲哚

A、3-氯-异亚硝基N-乙酰苯胺

把419g（2.95mol）硫酸钠加到含113.23g（0.686mol）水合氯醛的2升水溶液（已搅拌过）中，接着将89.25g（0.70mol）3-氯苯胺，62ml浓盐酸和500ml水的溶液加入，形成厚厚的沉淀。然后，在搅拌下将含155g（2.23mol）羟基胺的500ml水的溶液加入该反应混合物中，继续搅拌，并慢慢地加热，保持在60和75℃之间大约6小时，在此期间另外再加1升水以利搅拌。然后冷却反应混合物，过滤回收沉淀。把泾的固体干燥，得到136.1g3-氯-异亚硝基N-乙酰苯胺。

B、4-氯靛红和6-氯靛红

把775ml浓硫酸预热到70℃，在搅拌下，加入136g3-氯-异亚硝基N-乙酰苯胺，加入速度以维持反应介质在75～85℃为准。所有固体加完以后，反应混合物加热至90℃，30分钟后，冷却反应混合物，搅拌下，慢慢倒到约2升的冰上。当需要将温度维持在室温以下时可另外加些冰。生成桔红色的沉淀，过滤，水洗并干燥。所得到的固体用2升水调成糊状，然后加入约700ml3N的氢氧化钠便成溶液。过滤此溶液，然后用浓盐酸调整pH值到8。这时加入120ml水和浓盐酸的混合物（其中80份水，20份浓盐酸）。把固体沉淀物过滤，水洗，干燥，得到50g粗制4-氯靛红。回收过4-氯靛红的滤液进一步用浓盐酸酸化，使pH＝0，再生成沉淀、过滤、水洗、干燥，得到43g粗6-氯靛红。

粗4-氯靛红用乙酸重结晶，得到43.3g，熔点为258～259℃的物质。

粗6-氯靛红用乙酸重结晶，得到36.2g熔点为261～262℃的物质。

C、4-氯-2-羟基吲哚

将17.3ml水含肼加到已搅拌过的含43.3g4-氯靛红的350ml乙醇的糊状物中，然后把反应混合物加热回流2小时，冷却、过滤回收沉淀物，得到43.5g4-氯-3-亚肼基-2-羟基吲哚，熔点235～236℃。

把43.5g4-氯-3-亚肼基-2-羟基吲哚分批加入含22g钠的450ml无水乙醇溶液中（此溶液已搅拌过），生成的溶液加热回流30分钟，冷却、浓缩成胶质，把其溶于400ml水中，用活性炭脱色。把生成的溶液倒到1升水和45ml浓盐酸的混合物上面。过滤回收形成的沉淀，干燥并用乙醇重结晶，得到22.4g4-氯-2-羟基吲哚，熔点216～218℃（分解温度）。

D、6-氯-2-羟基吲哚

基本上按照上述的方法，把36.2g6-氯靛红与水合肼，再在乙醇中与乙醇钠反应，得到14.2g6-氯-2-羟基吲哚，熔点196～198℃。

制备7

5、6-二氟-2-羟基吲哚

用类似于制备6中A和B的方法，3、4-二氟苯胺与水合氯醛和羟基胺反应，然后用硫酸环化，得到5、6-二氟靛红，再用类似于制备4的方法，5、6-二氟靛红与水合肼反应，然后在乙醇中与乙醇钠反应，得到标题化合物，熔点187～190℃。

制备8

5-氟-2-羟基吲哚

在-60至-65℃下，逐滴将含10.8g（0.1mol）次氯酸叔丁酯的25ml二氯甲烷溶液加到含11.1g（0.1ml）4-氟苯胺的200ml二氯甲烷溶液中（此溶液已搅拌过），在-60至-65℃继续搅拌10分钟，再逐滴加入含13.4g（0.1mol）2-（甲硫基）乙酸乙酯的25ml二氯甲烷溶液。继续在-60℃搅拌一小时，然后在-60至-65℃再逐滴加入含11.1g（0.11mol）三乙基胺的25ml二氯甲烷溶液。撤除冷浴，当反应混合物暖到室温时，加入100ml水。分离两相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，并真空蒸发。将残余物溶于350ml二乙醚，再加入40ml2N的盐酸，该混合物在室温搅拌过夜。分离两组，用水洗涤乙醚相，然后用饱和氯化钠洗涤。用Na₂SO₄干燥真空蒸发乙醚相，得到17g桔棕色固体，将其用异丙醚研制，然后把固体用乙醇重结晶，得到5.58g5-氟-3-甲硫基-2-羟基吲哚，熔点151.5～152.5℃。

分析结果：计算值，对C₉H₈ONFS;C，54.80;H，4.09;N，7.10%。测定值：C，54.74;H，4.11;N，7.11%。

上述5-氟-3-甲硫基-2-羟基吲哚样品（986ml，5.0mmol）加到含二茶匙阮内镍的50ml无水乙醇中，反应混合物加热回流2小时，倾析除去催化剂，并用无水乙醇洗涤。该混合在一起的乙醇溶液真空蒸发，把残余物溶于二氯甲烷。该二氯甲烷溶液用Na₂SO₄干燥，真空蒸发，得到475mg5-氟-2-羟基吲哚，熔点121～134℃。

以类似的方式，4-三氟甲基苯胺与次氯酸叔丁酯，2-（甲硫基）乙酸乙酯和三乙基胺反应，接着还原用阮内镍得到的3-硫甲基-5-三氟甲基-2-羟基吲哚，得到5-三氟甲基-2-羟基吲哚，熔点198.5～190.5℃。

制备9

5-甲氧基-2-羟基吲哚

用类似于制备8的方法，只不过初始氯化一步用二氯甲烷的氯气溶液代替次氯酸叔丁酯，由4-甲氧基苯胺制备5-甲氧基-2-羟基吲哚。该标题产物的熔点是150.5～151.5℃。

制备10

6-氯-5-氟-2-羟基吲哚

搅拌下将24.0g（0.165mole）3-氯-4-氟苯胺和13.5ml（0.166mole）吡啶加到130ml甲苯中，生成的溶液冷却到约0℃取加入13.2ml（0.166mole）2-氯乙酰氯。反应混合物在室温搅拌5小时，然后用100ml1N的盐酸抽提两次，再用100ml饱和的氯化钠溶液抽提。得到的甲苯溶液用硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到32.6g（88%的收率）N-（2-氯乙酰）-3-氯-4-氟苯胺样品。

26.63N-（2-氯乙酰）-3-氯-4-氟苯胺与64g无水氯化铝完全混合，该混合物在210～230℃加热8.5小时。把反应混合物在搅拌的情况下倒到冰1N盐酸的混合物上，继续搅拌30分钟，然后过滤收集固体22.0g。将此固体溶于1∶1的乙酸乙酯-乙烷中，用800g硅胶进行色层分离。冲洗色层柱，接着蒸发这些馏分，先得到11.7gN-（2-氯乙酰）-3-氯-4-氟苯胺，接着是3.0g6-氯-5-氟-2-羟基吲哚。后者用甲苯重结晶，得到1.70g（收率7%）的标题化合物，熔点是196～206℃。核磁共振谱分析结果表明：产物含有一些4-氯-5-氟-2-羟基吲哚，所得第二产物重0.8g。

制备11

6-氟-5-甲基-2-羟基吲哚

把11.62g（57.6mmol）N-（2-氯乙酰）-3-氟-4-甲基苯胺和30.6g（229.5mmol）无水氯化铝的紧密混合物加热到210～220℃，4小时后，冷却反应混合物，然后加到100ml1N盐酸和50ml的冰中。形成褐黑固体，过滤收集固体，并用含水乙醇重结晶，得到三种产物，分别重4.49g，2.28g，和1.0g。重1.0g的产物进一步用水重结晶，得到280mg标题产物，熔点168.5～171℃。

制备12

6-溴-2-羟基吲哚

把195ml二甲基亚砜加到9.4g氢化钠中，接着逐滴加入22.37ml丙二酸二甲酯。加毕，把混合物加热到100℃，在此温度下保持40分钟，此时，一次加入25g1、4-二溴-2-硝基苯。反应混合物保持在100℃4小时，然后加到1.0升和氯化铵溶液中，生成的混合物用乙酸乙酯抽提，抽提物用氯化铵溶液，水和饱和氯化钠洗涤，用MgSO₄干燥溶液并蒸发，残余物用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到22.45g2-（4-溴-2-硝基苯基）丙二酸二甲酯。

把17.4g2-（4-溴-2-硝基苯基）丙二酸二甲酯和含4.6g氯化锂的150ml二甲基亚砜溶液放在100℃油浴中，3小时后，把反应混合物冷却到室温，然后把它倒入500ml乙酸乙酯和500ml饱和氯化钠溶液的混合物中。分离两层，含水层进一步用乙酸乙酯抽提。把有机层合在一起，用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发，用硅胶作吸附剂，乙酯乙酯-己烷混合物作冲洗剂把残余物进行色层分离，这就得到9.4g2-（4-溴-2-硝基苯基）-乙酸甲酯。

把6.1g铁粉加到含7.4g2-（4-溴-2-硝基苯基）乙酸甲酯的75ml乙酸的溶液中。把反应混合物放在100℃的油浴中，1小时后，真空蒸发除去溶剂，把残余物溶于250ml乙酸乙酯中。过滤溶液，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，活性炭脱色，并真空蒸发。这样就得到5.3g6-溴-2-羟基吲哚白色结晶体，熔点213～214℃。

类似的，用1、4、5-三氯-2-硝基苯作原料，可制备5、6-二氯-2-羟基吲哚，熔点209～210℃。

制备13

6-苯基-2-羟基吲哚

50ml二甲基亚砜加到3.46g（0.072mole）氢化钠中，接着在搅拌下逐滴加入8.2ml（0.072mole）丙二酸二甲酯和10ml二甲基亚砜的溶液，加完后继续搅拌1小时，然后加入10g（0.036mole）4-溴-3-硝基-联苯和50ml二甲基亚砜的溶液。把反应混合物加热到100℃，维持1小时，冷却，倒在含5g氯化铵的冰水混合物上。这样得到的混合物用乙酸乙酯抽提，抽提物用氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发。得到一种油状物，其用硅胶色层分离，然后用甲醇重结晶，得到6g2-（3-硝基-4-联苯）-丙二酸二甲酯，熔点82-83℃。

把上面的部分硝基化合物在铂催化剂上用氢气还原，还原在50ml四氢呋喃和10ml甲醇的混合物中，压力约5Kg/cm²的条件下进行，得到相应的胺。后者在乙醇中回流16小时，然后蒸发掉溶剂回收产物，并用甲醇重结晶，得到1.1g6-苯基-2-羟基吲哚-1-羧酸乙酯，熔点115～117℃。

上面的乙酯（1.0g）和100ml6N盐酸加热回流3小时，然后在室温静置3天，过滤收集固体，干燥，得到700mg6-苯基-2-羟基吲哚，熔点175～176℃。

制备14

5-乙酰基-2-羟基吲哚

把27g（0.202mole）氯化铝加到95ml二硫化碳中，接着在搅拌下逐滴加入3ml（0.042mole）乙酰氯和5ml二硫化碳的溶液，继续搅拌5分钟，然后加入4.4g（0.033mole）2-羟基吲哚，生成的混合物加热回流4小时。冷却，倾析除去二硫化碳，残余物加水研制，过滤回收残余物，然后干燥，得到3.2g标题化合物，烷点225～227℃。

基本上按照上面的方法，2-羟基吲哚和苯甲酰氯反应，并在氯化铝存在下和2-噻吩甲酰氯反应，得到下面的化合物;

5-苯甲酰-2-羟基吲哚，熔点203～205℃（从CH₃OH）和5-（2-噻吩甲酰）-2-羟基吲哚，熔点211～213℃（从CH₃CN）。

制备15

按照Beckett等人的“四面体”（Tetrahedron）24，6093（1968）介绍的方法，可制备5-溴-2-羟基吲哚，5-硝基-2-羟基吲哚和5-氨基-2-羟基吲哚。用标准方法，可把5-氨基-2-羟基吲哚酰化，得到5-链烷氨基-2-羟基吲哚和5-苯甲酰基-2-羟基吲哚。

按照制备4的方法，5-正丁基靛红与水合肼反应，接着在乙醇中与甲醇钠反应，可制备5-正丁基-2-羟基吲哚。按照制备6中A和B的方法，用水含氯醛和羟基胺处理4-正丁基苯胺，然后用硫酸环化，可制得5-正丁基靛红。

用标准方法（碳酸钾和碘代乙烷丙酮溶液），把3-羟基-6-硝基-甲苯转化成3-乙氧基-6-硝基-甲苯。接着按照Beckett等人的“四面体”（Tetrahedron）24，6093〔1986〕介绍的把3-甲氧基-6-硝基-甲苯转化成5-甲氧基-2-羟基吲哚的方法，把3-乙氧基-6-硝基甲苯转化成5-乙氧基-2-羟基吲哚。以同样方法，可制备5-正丁氧基-2-羟基吲哚，只不过用碘代正丁烷代替了碘代乙烷。

用美国化学学会志（Journal of the American Chemical Society）77，3844（1955）Walker方法可制备5、6-二甲氧基-2-羟基吲哚。

按照美国专利3，882，263介绍的方法可制备7-氯-2-羟基吲哚。

按照美国专利4，006，161介绍的方法可制备4-硫代甲基-2-羟基吲哚和6-硫代甲基-2-羟基吲哚。以同样的方法可制备5-正丁基硫基-2-羟基吲哚，只不过用4-丁基硫代苯胺代替了3-甲基硫代苯胺。

用有机化学杂志（Journal of Organic Chemistry）38，3350（1973）Mc Evoy等的方法可制备5、6-亚甲基二氧基-2-羟基吲哚。以类似的方法可制备5、6-亚乙基二氧基-2-羟基吲哚。

根据Protiva等人在“捷克化学品通讯录”（Collection of Czechoslovakian Chemical Communications）44，2108（1979）和美国专利4，60，032介绍的方法可制备6-氟-2-羟基吲哚。

根据有机化学杂志（Journai of Organic Chemistzy）28，3580（1963）Simet介绍的方法可制备6-三氟甲基-2-羟基吲哚。

根据“化学报导”（Chemische Berichte）96，253（1963）Wieland等人介绍的方法可制备6-甲氧基-2-羟基吲哚。

按照制备4的方法，把5-环-丙基靛红和5-环庚基靛红分别与水合肼反应，接着在乙醇中与甲醇钠反应，可制得5-环丙基-2-羟基吲哚和5-环庚基-2-羟基吲哚。

按照制备6的A和B部分介绍的方法，把4-环丙基苯胺和4-环庚基苯胺各自用水合氯醛及羟基胶处理，接着用硫酸环化，可制得5-环丙基靛红和5-环庚基靛红。

勘误表

1.所有化合物，除另有说明外，均由醋酸中重结晶，在熔融时分解

2.从乙腈中重结晶

3.没有分解即熔化

Claims (23)

1、分子式（1）的2-羟基吲哚化合物及其药用碱性盐的制备方法：

（Ⅰ）

其中X是氢，氟，氯，1～4碳烷基，或三氟甲基，

R¹是1～6碳的烷基，3～7碳的环烷基，苯基，烷基中有1～3碳的苯基烷基，或-（CH₂）_n-Q-R⁰，式中n是0，1或2，Q是由呋喃和噻吩中任意一种化合物所得到的二价基团，R⁰是氢或1～3碳的烷基，

R²是1～6碳的烷基，3～7碳的环烷基，苯氧基甲基，呋喃基，或

其中R³和R⁴都是氢、氟、氯，1～4碳的烷基或1～4碳的烷氧基，

其特征在于：

（A）、分子式为（Ⅳ）的化合物与分子式为R²-C（＝O）-N＝C＝O的酰基异氰酸酯在惰性溶剂中反应

（Ⅳ）

或（B）、分子式为（Ⅱ）的化合物与分子式为R¹-C（＝O）-OH的一种羧酸活性衍生物在惰性溶剂中反应。

（Ⅱ）

2、按照权利要求1的方法，其特征在于在惰性溶剂中，将分子式为：

（Ⅳ）

的化合物与基本上1摩尔当量的分子式为R²-C（＝O）-N＝C＝O的酰基异氰酸酯在50～150℃反应。

3、按照权利要求2的方法，其特征在于反应在下述的一种溶剂中进行：脂肪烃、芳烃、醚，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮和二甲亚砜。

4、按照权利要求1的方法，其特征在于分子式为（Ⅱ）的化合物

（Ⅱ）

与1摩尔当量或稍过量的分子式为R¹-C（＝O）-OH的羧酸的活性衍生物，在惰性溶剂中，在1～4摩尔当量的碱性试剂存在下，在-10～25℃反应。

5、按照权利要求4的方法，其特征在于上述的活性衍生物是一种酰基氯，在一种极性的、非质子传递溶剂中进行反应。

6、按照权利要求1～5的任一方法，其特征在于X是氢或5-氯。

7、按照权利要求6的方法，其特征在于R¹是2-呋喃基，2-噻吩基或（2-噻吩基）甲基。

8、按照权利要求7的方法，其特征在于X都是氢，R¹是2-呋喃基，R²是苯基。