CN85103504B - 一种制备1,2-双-(4-取代酰氧甲基3,5-二氧代哌嗪)乙烷的方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备1,2-双-(4-取代酰氧甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷的方法,是由1,2-双(3,5-二氧代哌嗪)乙烷,在二甲基甲酰胺存在下与甲醛水溶液,缩合制得关键中间体1,2-双(4-羟甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷(V)。再由V与相应的羧酸,相应羧酸的酰氯,相应酸酐在各自的缩合条件下,进行反应,获得一类1,2-双-(4-取代酰氧甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷,此类化合物经动物实验证明,具有较强的抗肿瘤活性,且有毒性低,化合物本身稳定性好的特点。
Description
本发明属于新有机化合物的制备方法。
本发明是一种制备1,2-双(4-取代酰氧甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷的方法,该类化合物尚未见国内外文献报导。目前,用作抗癌药物的双-二氧代哌嗪类化合物有报导的为如下表示的结构式:
Ⅰ.R=H R1=H乙亚胺
Ⅱ.R=CH3 R1=H丙亚胺
其中乙亚胺是由乙二胺四乙酸经甲酰胺加热回流后制得,丙亚胺由丙二胺四乙酸经甲酸胺加热回流而制得。
临床上乙亚胺对肿瘤未发现疗效,而丙亚胺英国用作治疗白血病。乙亚胺、丙亚胺自1969年发现至今,在临床上它们的肿瘤活性未取得满意的结果。
国内任去峰等采用乙亚胺悬浮于二甲基甲酰胺(DMF)、无水乙醇、吗啉加热近沸,加入甲醛水溶液回流至乙亚胺全部溶解呈清,放置即有结晶析出,合成了乙双吗啉及用丙亚胺、无水乙醇、吗啉加热到回流,分批加入甲醛水溶液,使固体全部溶解,热过滤,放置,析出结晶,获得丙双吗啉,其抗癌活性较乙亚胺、丙亚胺有所提高,乙双吗啉经临床试用,证实对银屑病,葡萄膜炎具有较好疗效,目前在临床上已广泛使用,对恶心肿瘤,放疗增敏具有一定疗效,目前仍在进一步观察,但它们尚存在一定缺点,主要是性质不稳定,在水及乙醇等极性溶剂中较易分解。为此设计出性质稳定,并具有更强的抗癌活性的新化合物。本发明目的是制备1,2-双(4取代酰氧甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷结构式如下,此类化合物经药理试验证实,对多种动物肿瘤有效,较乙双吗啉、丙双吗啉活性更强(表1)、(表2),毒性低(表3)。性质更稳定,1,2-双(4-异丁氧甲酰氧甲基-3,5-二氧代哌嗪),乙烷在人工胃液(pH1.2)中,经2小时后,可测出1,2-双(4-异丁氧甲酰氧甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷为98%,而丙双吗啉在同样条件下仅有2%丙双吗啉。
制备1,2-双(4-取代酰氧甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷的方法,用如下反应式表示:
其中R为烷基、取代烷基、苯基、取代苯基、烷氧基、脂环基及杂环基。
关键中间体1,2-双(4-羟甲基3,5-二氧代哌嗪)乙烷V,可由1,2-双(3,5-二氧代哌嗪)乙烷在二甲基甲酰胺(DMF)溶液中与至少二倍克分子量比的甲醛溶液在120-140℃加热,缩合制得,经二氧六环重结晶获得纯品。
ⅰ,关键中间体V可与至少二倍克分子量比以上的相应的羧酸,在缩合剂二环己基碳二亚胺(DCCl)或1-甲基-2-氯吡啶碘化物的存在下,在温度0-30℃,反应时间为6-24小时之间,反应溶剂可用二氯甲烷、乙腈及它们各种比例的混合溶剂,搅拌下缩合,缩合物通常采用先滤去缩合剂,滤液减压除去溶剂得残物,重结晶或硅胶层析分离获得(实例9-11)。
ⅱ,关键中间体V可与至少二倍克分子量比以上的相应酸的酰氯,在吡啶或三乙胺的存在下,反应溶剂可用二甲基甲酰胺、氯仿、吡啶或它们的混合液,反应温度可在0-30℃,反应时间可为4-24小时之间,搅拌缩合,缩合物可减压除去溶剂,残物用溶剂重结晶或用溶剂提取,稀酸、水洗涤、干燥、除去溶剂,残物硅胶层析,再则缩合物倾倒碎冰上,滤集固体,溶剂重结晶(实例3-8)。
ⅲ、关键中间体V可与相应的酸酐在吡啶存在下,0-30℃搅拌缩合5-20小时而制得(实例2)。
实施例:
1.1,2-双(4-羟甲基-3,5-2氧代哌嗪)乙烷,
1,2-双(3,5-二氧代哌嗪)乙烷(2.0克,7.9毫克分子)和DMF(10ml)在130℃加热10分钟后,逐渐加入37%甲醛溶液(2ml),然后在130℃加热1.5小时,反应混合物在冰箱中放置过夜,滤集析出的固体,用乙酸乙酯洗涤干燥得1,2-双(4-羟甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷(1.6克;产率64.7%)。经二氧六环重结晶后熔点170-172℃。
元素分析(%)C12H18N4O6
计算值:C 45.86;H 5.77;N 17.83
分析值:C 45.83;H 5.73;N 17.73
2.1,2-双(4-乙酰氧甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷。
1,2-双(4-羟甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷(1.50克,4.8毫克分子),吡啶(10ml)和乙酸酐(5ml,52.9毫克分子)在室温搅拌12小时,反应混合液中加入乙酸乙酯(20ml),滤集析出的固体以乙酸乙酯,乙醚洗涤,干燥后得1,2-双(4-乙酰氧甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷(1.34克,产率70%),用二氧六环重结晶后熔点178-181℃。
元素分析(%)C16H22N4O8
计算值:C 48.24;H 5.57;N 14.06
分析值:C 48.02;H 5.48;N 13.88
NMR(DMSO-d6)
δppm2.01(6H,S,-COCH3×2)
5.60(4H,S,NCH2O-×2)
3.1,2-双(4-氯乙酰氧甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷。
1,2-双(4-羟甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷(3.1克,9.9毫克分子),吡啶(1.6ml),氯仿(50ml)混合后在10℃搅拌,逐渐滴加氯乙酰氯(1.8ml,22.6毫克分子),然后在室温搅拌6小时,反应混合物中加入氯仿(50ml),用水洗后氯仿层以无水硫酸钠干燥,减压蒸去氯仿,残物用乙二醇单,甲醚重结晶得产品2.6g,产率60.5%,熔点132.5-133.5℃。
元素分析(%)C16H20N4O8Cl21/2H2O
计算值:C40.37;H4.45;N11.77
分析值:C40.17;H4.14;N11.44
NMR(CDCl3)
4.20(4H,S,-CH2Cl×2)
用同样方法可制备下述化合物
1,2-双(4-异丁氧甲酰氧甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷产率88%,熔点128-130℃(用乙二醇单甲醚重结晶)
元素分析(%)C22H34N4O10
计算值:C51.36;H6.61;N10.89
分析值:C51.12;H6.70;N10.86
NMR(CDCl3)
δppm0.94(12H,d,J=7HZ,-CH2CH(CH3)2×2),
1.92-2.02(2H,m,-CH2CH(CH3)2×2)
3.94(4H,d,J=7HZ,-CH2CH(CH3)2×2)
5.82(4H,S,NCH2O×2)
4.1,2-双〔4-(2,2-二甲基丙酰氧甲基)-3,5-二氧代哌嗪)〕乙烷
1,2-双(4-羟甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷(0.94克,3.0毫克分子)和吡啶(25ml)的混合液中在0℃,逐渐滴入2,2-二甲基丙酰氯(0.78克,6.5毫克分子)的吡啶(5ml)溶液,然后反应混合物在室温搅拌18小时,减压蒸去溶剂,残物用乙酸乙酯(200ml)提取,乙酸乙酯液用碳酸氢钠溶液,水相继洗涤,硫酸镁干燥,减压蒸去乙酸乙酯后,残物用硅胶柱层析(乙酸乙酯洗脱Rf值0.8)得产品0.75克,产率52%,熔点114-118℃。
NMR(CDCl3)
δppm1.18(18H,S,C(CH3)3×2)
5.1,2-双〔4-(2,4-二氯苯氧乙酰氧甲基)-3,5-二氧代哌嗪〕乙烷
1,2-双(4-羟甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷(1.0克,3.2毫克分子),DMF(10ml)和吡啶(1ml)的混合液在室温下搅拌。逐渐滴加2,4-二氯苯氧乙酰氯(1.6g,6.7毫克分子)。搅拌4小时后,室温放置过夜,反应混合物倾至碎冰上,滤集所得固体,用乙二醇单甲醚重结晶后得所需产品(1克,产率43.6%)。熔点153-155℃。
元素分析(%)C28H26N4O10Cl4
计算值:C46.69;H3.46;N7.78
分析值:C46.41;H3.94;N7.55
NMR(DMSo-d6)
4.95(4H,S,-COCH2O-×2)
5.75(4H,S,NCH2O-×2)
6.1,2-双(4-甲氧甲酰氧甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷
1,2-双(4-羟甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷(2.20克,7.0毫克分子),吡啶(20ml)的混合液中,在0℃逐渐加入氯甲酸甲酯(1.41g,14.9毫克分子)。反应混合物在0℃,搅拌1.5小时后,再在室温搅拌3小时,反应混合物倒至冰水中,用氯仿提取,提取液用10%硫酸,水分别洗涤,然后用硫酸镁干燥,减压蒸去溶剂后得所需产品1.76g,产率58.6%,熔点162.5-164.5℃。
元素分析(%)C16H22N4O10
计算值:C44.65;H5.15;N13.02
分析值:C44.55;H5.21;N12.96
NMR(CDCl3)
3.80(6H,S,-OCH3×2)
用同样方法可制备:
1,2-双(4-乙氧甲酰氧甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷
产率86%,熔点99.5-102.5℃
NMR(CDCl3)
δppm1.30(6H,1,J=7HZ,-OCH2CH3×2)
4.22(4H,q,J=7HZ,-OCH2CH3×2)
7.1,2-双(4-邻-氯苯甲酰氧甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷
1,2-双(4-羟甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷
(1.26g,4.0毫克分子),吡啶(12ml)的混合物中,在0℃加入邻-氯苯甲酰氯,(1.40g,8.0毫克分子)反应混合物在0℃搅拌1小时后,再在室温搅拌12小时,反应混合物倒至水中,用氯仿提取,提取液用10%硫酸及水洗涤后,用MgSo4干燥,减压蒸去溶剂得淡黄色固体,用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶丙酮=9∶1,Rf值0.5)得产品1.19克,产率50.1%,熔点161-165℃。
元素分析(%)C26H24N4O8Cl2
计算值:C52.80;H4.09;N9.47
分析值:C52.55;H4.18;N9.22
NMR(CDCl3)
3.58(8H,S,NCH2CO-×4)
用同样方法可制备:
1,2-双(4-苯甲酰氧甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷
产率54.2%,熔点164-166℃。
NMR(CDCl3)
1,2-双(4-邻-氟苯甲酰氧甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷
产率75%,熔点151-152℃
NMR(CDCl3)
7.07-7.92(8H,m,芳香H)
8.1,2-双〔4-(2-噻吩甲酰氧甲基)-3,5-二氧代哌嗪)乙烷
1,2-双(4-羟甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷(6.30克,22毫克分子)和吡啶(60ml)的混合液中,在0℃逐渐加入2-噻吩甲酰氯(6.45克,44毫克分子)室温搅拌4小时后,减压蒸去溶剂,残物用氯仿提取,提取液用10%硫酸,水洗涤后,用硫酸镁干燥,减压蒸去溶剂后残物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯洗脱,Rf值0.6)得产品8.20克,产率70%,熔点158-160℃。
NMR与用2-噻吩甲酸法一致。
用同样方法可制备:
1,2-双〔4-(2-呋喃甲酸氧甲基)3,5-二氧代哌嗪〕乙烷
产率52%,熔点166-167℃。
NMR与用2-呋喃甲酸法一致。
9.1,2-双(4-邻-氯苯乙酰氧甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷
1,2-双(4-羟甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷(0.64克,2.0毫克分子),三乙胺(1.1ml),乙腈(10ml),和1-甲基-2-氯-吡啶碘化物(1.02克)的混合液中,加入邻-氯苯乙酸(0.68克,4.0毫克分子)的乙腈溶液(10ml),反应混合液在室温下搅拌12小时,过滤,滤液浓缩后,残物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇=20∶1洗脱,Rf值=0.6)得分离产品0.41克,33%,熔点157-162℃。
NMR(CDCl3)
7.2-7.4(8H,m,芳香H)
10.1,2-双(4-邻-甲氧基苯甲酰氧甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷
1,2-双(4-羟甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷(3.14克,10毫克分子),邻-甲氧基苯甲酸(3.35克,22毫克分子),4-NN-二甲氨基吡啶(0.20克)和二氯甲烷(60ml)的混合物中,在0℃搅拌下分批加入二环己基碳二亚胺(DCCl)(4.12克,20毫克分子)。反应混合物室温下搅拌6小时,过滤,滤液用水洗后,干燥,减压蒸去溶剂后,残物用乙二醇单甲醚重结晶,得产品1.81克,31%,熔点163-164℃。
元素分析(%)C28H30N4O10
计算值:C57.73;H5.19;N9.62
分析值:C57.77;H5.30;N9.48
NMR(CDCl3)
3.88(6H,S,OCH3×2)
5.99(4H,S,NCH2O-×2)
6.91-6.97(4H,m,芳香H)
7.43-7.50(2H,m,芳香H)
7.72-7.75(2H,m,芳香H)
用上述方法可制备下述化合物:
1,2-双〔4-(2-噻吩甲酰氧甲基)-3,5-二氧代哌嗪〕乙烷
产率43%,熔点158-160℃
元素分析(%)C22H22N4S2O8
计算值:C49.42;H4.15;N10.48
分析值:C49.66;H4.29;N10.61
NMR(CDCl3)
7.08(2H,dd,J=5HZ,4HZ,×2)
1,2-双〔4-(2-呋喃甲酰氧甲基)-3,5-二氧代哌嗪〕乙烷
产率42%,熔点166-167℃
元素分析(%)C22H22N4O101/2H2O
计算值:C51.66;H4.53;N10.96
分析值:C51.79;H4.41;N10.89
NMR(CDCl3)
1,2-双(4-对-溴苯硫乙酰氧甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷
产率44%,熔点138-139℃
元素分析(%)C28H28N4S2O8Br2
计算值:C43.53;H3.65;N7.25
分析值:C43.66;H3.82;N7.21
NMR(CDCl3)
3.59(4H,S,-COCH2S-×2)
5.79(4H,S,NCH2O-×2)
7.27(4H,d,J=8HZ,芳香H)
7.42(4H,d,J=8HZ,芳香H)
1,2-双〔4-(对-氟苯硫乙酰氧甲基)-3,5-二氧代哌嗪〕乙烷
产率48%,熔点103-104℃
NMR(CDCl3)
3.53(4H,S,-COCH2S-×2)
6.97-7.04(4H,m,芳香H)
7.40-7.47(4H,m,芳香H)
1,2-双〔4-(2-对-氯苯氧基-2-甲基-丙酰氧甲基)-3,5-二氧代哌嗪〕乙烷
产率30%,熔点108℃
元素分析(%)C32H36N4C10Cl2
计算值:C54.32;H5.13;N7.92
分析值:C54.07;H5.01;N7.76
NMR(CDCl3)
11.1,2-双〔4-(3-甲氧羰丙酰氧甲基)-3,5-二氧代哌嗪〕乙烷
1,2-双(4-羟甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷(1.57克,5毫克分子),丁二酸单甲酯(1.32克,10毫克分子),4-N,N-二甲氨基吡啶(0.10克)和二氯甲烷(30ml)的混合物中,在0℃逐渐加入二环己基碳二亚胺(DCCl)(2.06克,10毫克分子)的二氯甲烷(10ml)溶液,反应混合物在室温搅拌24小时后过滤,滤液用5%稀醋酸,水洗涤后干燥。减压下蒸去溶剂,残物在乙二醇单甲醚中重结晶。熔点134-139℃,产率83%。
NMR(DMSo-d6)
δppm2.5-2.6(8H,m,-COCH2CH2CO×2)
3.30(6H,S,-COOCH3×2)
用同样方法可制备:
1,2-双(4-苯乙酰氧甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷
熔点130-132℃
元素分析(%)C28H30N4O8
计算值:C61.08;H5.49;N10.18
分析值:C61.15;H5.69;N10.49
NMR(CDCl3)
3.63(4H,S,-COCH2-ph×2)
7.23-7.34(10H,m,芳香H)
1,2-双〔4-(2,4,5-三氯苯氧乙酰氧甲基)-3,5-二氧代哌嗪〕乙烷
熔点140-141℃
元素分析(%)C28H24N4O10Cl6
计算值:C42.61;H3.07;N7.10
分析值:C42.77;H3.18;N6.90
NMR(CDCl3)
4.71(4H,S,-COCH2O-×2)
6.95(2H,S,芳香H)
7.47(2H,S,芳香H)
Claims (9)
1、一种制备结构式如下的1,2-双(4-取代酰氧甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷的方法:
其中R为烷基、取代烷基、苯基、取代苯基、烷氧基、脂环基及杂环基,其特征在于首先1,2-双(3,5-二氧代哌嗪)乙烷与甲醛在二甲基甲酰胺溶液中进行缩合反应得1,2-双(4-羟甲基3,5-二氧代哌嗪)乙烷,然后接着进行下列A、B、C中任一步反应:A、1,2-双(4-羟甲基-3,5-二氧代哌嗪乙烷与R-取代的羧酸在二环己基碳二亚胺或1-甲基-2-氯吡啶碘化物的存在下进行缩合;B、1,2-双(4-羟甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷与R-取代的酰氯在吡啶或三乙胺的存在下进行缩合;C、1,2-双(4-羟甲基-3,5-二氧代哌嗪)乙烷与R-取代的酸酐在吡啶存在下进行缩合。
2、根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在A步的缩合反应中,缩合溶剂为二氯甲烷,乙腈及它的各种比例的混合溶剂。
3、根据权利要求2所述的缩合方法,其特征在于缩合反应温度为0-30℃,反应时间为6-24小时。
4、根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于在B步的缩合反应中,反应溶剂为二甲基甲酰胺、氯仿、吡啶或它们的混合液。
5、根据权利要求4所述的缩合方法,其特征在于缩合反应温度为0-30℃,反应时间为4-24小时。
6、根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于C步的缩合反应是在吡啶存在下缩合。
7、根据权利要求6所述的缩合方法,其特征在于缩合反应温度为0-30℃,反应时间为5-20小时。
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---|---|---|---|
CN85103504A CN85103504B (zh) | 1985-04-30 | 1985-04-30 | 一种制备1,2-双-(4-取代酰氧甲基3,5-二氧代哌嗪)乙烷的方法 |
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