CN86104664B - 取代的雄-1，4-二烯-3，17-二酮类化合物的制法 - Google Patents

取代的雄-1，4-二烯-3，17-二酮类化合物的制法 Download PDF

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Abstract

式（Ⅰ）化合物可用于医疗用途，特别是用于与激素有关的癌的治疗中。该化合物可由下述方法制得，该方法包括：ａ）将式（Ⅱ）化合物脱氢，制得Ｒ1是氢或Ｃ1－Ｃ6烷基、Ｒ和Ｒ2的定义同下的式（Ⅰ）化合物，或ｂ）使式（Ⅲ）化合物与氢卤化剂反应，制得Ｒ1是卤素、Ｒ和Ｒ↓［２］的定义同下的式（Ⅰ）化合物，并且如果需要，把式（Ⅰ）化合物各异构体的混合物分离为各单一异构体。式（Ⅰ）、（Ⅱ）和（Ⅲ）中，Ｒ和Ｒ↓［２］各自独立地代表氢或Ｃ1－Ｃ6烷基，Ｒ1是氢、卤素或Ｃ1－Ｃ6烷基，Ｒａ是氢或Ｃ1－Ｃ6烷基。

Description

取代的雄-1,4-二烯-3,17-二酮类化合物的制法
本发明是关于新的6-亚烷基雄-1，4-二烯-3，17-二酮类化合物的制法，一些基础性浆料和临床资料表明，雄激素的芳构化代谢物，即雌激素是与病原细胞的变化有关的激素，伴随这种变化的是某些与激素有关的癌如乳癌、子宫癌和卵巢癌的生长。
雌激素还与良性前列腺肥大症有关。
内生雌激素最终是由作为中间体的雄烯二酮或睾酮形成的。该反应的关键是甾环A的芳构化，它是由芳构化酶（aromatase）完成的。由于芳构化是一种独特反应，也是生物合成雌激素的一连串步骤中的最后一步，所以有人设想，利用能与芳构化步骤发生相互作用的化合物对芳构化酶进行有效的抑制，也许可以控制循环雌激素的量，依赖雌激素的生殖过程以及与雌激素有关的肿瘤。
报道过的具有抑制芳构化酶作用的一些已知甾类物质的例子有：△1-睾内酯（△1-testololactone）（美国专利2，744，120）、4-羟基雄-4-烯-3，17-二酮及其酯（例如，见美国专利4，235，893）、10-1，2-丙二烯基）雄-4-烯-3，17-二酮（美国专利4，289，762）、10-（2-丙基）-雄-4-烯-3，17-二酮〔J.Am.Chem.Soc.，103，3221（1981）及美国专利4，322，416〕、19-硫代雄烯衍生物（欧洲专利申请100566）、雄-4，6-二烯-3，17-二酮、雄-1，4，6-三烯-3，17-二酮〔英国专利申请2，100，601A〕和雄-1，4-二烯-3，7-二酮〔Cancer Res.（Supp1.）42，3227（1982）〕。
本发明的新化合物除具有有效的体外抑制芳构化酶的作用外，还有优良的体内效果，这是由于和已有技术的化合物相比，本发明化合物具有较高的代谢稳定性的缘故。
本发明提供具有如下通式（Ⅰ）的化合物：
（Ⅰ）
式中R和R2各自独立地代表氢或C1-C6烷基，R1代表氢、卤素或C1-C6烷基。
上面代表本发明化合物的通式包括了R2为C1-C6烷基的式（Ⅰ）化合物的所有可能异构体，特别是Z和E异构体，它可以单一或混合形式存在。在本说明书中的各结构式中，虚线（……）表示这些取代基形成α构型，即它们处于环平面之下，而粗实线（
Figure 86104664_IMG6
）表示这些取代基形成β构型，即它们处于环平面之上;波纹线（～～）表示有关基团既可以形成α构型，也可以形成β构型。
C1-C6烷基以C1-C6烷基较好，具体有甲基、乙基、丙基或叔丁基，最好是甲基或乙基。从这些例子来看，很清楚，烷基基团既可以是支链的，也可以是直链的。
卤原子的例子有：氯原子、氟原子、溴原子、氯或氟原子较好，氟原子更好。
本发明较好的化合物是这样一些式（Ⅰ）化合物，其中：
R为氢或C1-C4烷基;
R1为氢、氟、氯或C1-C4烷基;
R2为氢或C1-C4烷基。
本发明更好的化合物是这样一些式（Ⅰ）化合物，其中：
R为氢、甲基或乙基;
R1为氢、氟或氯;
R2为氢。
本发明一些具体化合物的例子有：
6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮;
1-甲基-6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮;
1-乙基-6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-甲基-6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-乙基-6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氟-6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氯-6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮;
6-亚乙基雄-1，4-二烯-3，17-二酮;
6-亚丙基雄-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氟-1-甲基-6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨-1-甲基-6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮;
1-甲基-6-亚乙基雄-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氟-6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮。
可制得本发明化合物的方法包括：
a）将式（Ⅱ）化合物脱氢，
Figure 86104664_IMG7
（Ⅱ）
（式中Ra为氢或C1-C6烷基，R和R2的定义同上）得到R1为氢或C1-C6烷基、R和R2定义同上的式（Ⅰ）化合物;或
b）使式（Ⅲ）化合物与氢-卤化剂反应，得到R1为卤素R和R2的定义同上的式（Ⅰ）化合物，式（Ⅲ）中R和R2的定义同上;
Figure 86104664_IMG8
（Ⅲ）
并且如果需要，把式（Ⅰ）化合物各异构体的混合物分离成各单一异构体。式（Ⅱ）化合物可以用适宜的脱氢试剂〔例如二氯二氰基苯并苯醌（DDQ）、二氧化硒或氯醌〕处理进行脱氢。这种脱氢反应最好是在惰性溶剂（如二氧六环、苯、甲苯或二氯甲烷）中用DDQ处理来完成，反应温度范围是40℃左右到120℃左右，反应时间为约12小时到约72小时。
与式（Ⅲ）化合物反应的氢-卤化剂的例子有：氢卤酸或三卤硼烷。式（Ⅲ）化合物与氢卤酸或三卤硼烷间的反应可按已知的方法进行，例如可分别参考“Camerion等人，1956，I1 Farmaco11卷，586页”和“A.Bowers等人，1958，Tetrahedron3卷，14页”。
当氢卤酸为氢氯酸或氢溴酸时，该反应最好在乙酸或乙醇中进行，反应温度范围是从0℃左右到100℃左右。
使用三卤硼烷，如三氟化硼时，该反应最好在惰性溶剂，如乙醚、苯或二氯甲烷中进行，反应温度范围是-30℃左右到50℃左右。
分离式（Ⅰ）化合物各异构体的混合物可根据本身已知的常规方法进行。
例如，可通过分级结晶或通过柱色谱分离来完成几何异构体的分离。
采用本身已知的方法，按以下反应路线合成得出式（Ⅱ）化合物，其中Ra是氢，R为C1-C6烷基，R2的定义同上。
Figure 86104664_IMG9
其中Rb为C1-C6烷基，Ra为氢，R2的定义同上。
例如，可以按照如H.J.Ringold等人在1962年的“Chemistry and lndustry”第211页所述，将式（Ⅳ）化合物脱氢而得到式（Ⅴ）化合物，最好在沸腾二氧六环中用DDQ处理进行脱氢。
式（Ⅵ）化合物可通过将化合物（Ⅴ）烷基化-例如，按已知方法进行烷基化-来制得。最好把溶于惰性溶剂中的式（Ⅴ）化合物加入到在相同或不同惰性溶剂内的二烷基铜锂溶液中进行烷基化。适宜的惰性溶剂有，例如：二氯甲烷、四氢呋喃、苯或乙醚，其中乙醚较好。此烷基化反应在-75℃左右到20℃左右的温度范围内进行较好，最好是在从-50℃左右到0℃左右的温度范围内进行。对各试剂间的比例要求并不严格，但至少应有2摩尔的二烷基铜锂存在。值得注意的是，加成是有选择地在β面发生;所以在1位有一个适合于消除的直立键氢原子。化合物（Ⅶ）可以从化合物（Ⅵ）出发，按照已知方法〔例如M.Mori，1962，Chcm.pharm.Bull（Tokio），10，386〕来制得。从而可用在乙酸或其它适宜溶剂中的1-1.2当量的溴处理而将式（Ⅵ）化合物溴化，溴化温度范围是0℃左右到50℃左右，最好在室温下反应，这样可制得4-溴代衍生物。然后不经纯制，在二甲基甲酰胺溶液中及氯化锂存在下，在140～150℃左右使该衍生物脱去溴化氢，式（Ⅱ）化合物可从式（Ⅶ）化合物出发，按已知方法制得〔例如K.Anncn的方法，见“Synthesis，34”（1982）〕。最好是在回流的氯仿中，在有催化量的磷酰氯和酯酸钠存在下使式（Ⅶ）化合物与未取代的，或由C1-C6烷基适当取代的甲醛缩二乙醇反应。该反应也可以在其它惰性溶剂（例如1，2-二氯乙烷、乙醚或二氧六环）中，在有其它适宜的缩合剂（例如五氧化磷或对甲苯磺酸）存在下进行。
可使用上述以式（Ⅶ）化合物为原料制备（Ⅱ）化合物的同样方法，以商品雄-4-烯-3，17-二酮为原料来制备Ra为氢、Rb为氢、R2的定义同上的式（Ⅱ）化合物。
Ra为C1-C6烷基、R和R2定义同上的式（Ⅱ）化合物可按已知方法，例如按以下反应方式来制得：
Figure 86104664_IMG10
采用Atwater的方法〔见N.W.Atwater，JACS79.5315（1957）〕，即在式（Ⅷ）化合物，即雄-4-烯-3，17-二酮及其1-烷基衍生物的含有略微过量叔丁醇钾的叔丁醇回流溶液中缓慢加入烷基氯，可将该酮烷基化而制得式（Ⅸ）化合物，即分别制得4-烷基雄-4-烯-3，17-二酮及其1-烷基衍生物。
另一种方法是，在碱性条件下，用甲醛和硫醇将雄-4-烯-3，17-二酮及其1-烷基衍生物有选择性地在4位上硫甲基化。苄硫醇为较好的硫醇。
将4-硫醚中间体脱硫，分别得到4-甲基雄-4-烯-3，17-二酮及其1-烷基类似物。
按照前面讲过的方法（见K.Annen等人，Sythesis 1982，34），可以在式（Ⅸ）化合物的6位引入亚烷基基团。
式（Ⅲ）化合物可按已知方法，例如按下面的反应方案来制备：
Figure 86104664_IMG11
可以在温度为0～25℃时，用在碱金属氢氧化物的醇溶液中（最好是KOH或NaOH的甲醇溶液）用适当的氧化剂，最好是浓的，例如36%的H2O2处理2小时到若干天，将式（Ⅱ）化合物环氧化而制得式（Ⅹ）化合物，可以用合适的脱氢剂，例如用如上所述的回流溶剂中的二氯二氰基苯并苯醌进行处理，将式（Ⅹ）化合物脱氢，得到式（Ⅲ）化合物。
式（Ⅳ）化合物和式（Ⅷ）中R为氢的化合物是已知化合物。
式（Ⅷ）中R是C1-C6烷基的化合物是式（Ⅷ）化合物，它们可通过前面所述的方法制得。
本发明化合物是内生雄激素生物转变的抑制剂，也就是说，它们是甾族芳构化酶（aromatase）抑制剂。
因此，在治疗早期的、与激素有关的乳癌、胰腺癌、子宫癌和卵巢癌时，可选择使用本发明化合物，而不行内分泌切除术，如卵巢切除术、垂体切除术或肾上腺切除术。
式（Ⅰ）的芳构化酶在控制生殖方面也得到应用;体内雌激素水平的下降确实能引起生殖腺的抑制作用，并导致子宫发育不全;芳构化酶同时也可能是受精卵植入抑制剂（implantation inhibitors）。
本发明化合物的其它用途是治疗与雌激素过量产生有关以及与雌激素/雄激素比向高值偏移有关的前列腺肥大或前列腺增生症，本发明化合物的芳构化酶抑制作用的测定方法有，例如：在体外（人胎盘芳构化酶）和在大鼠体内（卵巢芳构化酶）进行测定。
作为一个例子，将6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮（内部编号FCE24304）的活性与6-亚甲基雄-4-烯-3，17-二酮以及人所熟知的下述芳构化酶抑制的活性进行了对照：4-羟基雄-4-烯-3，17-二酮（4OH-A）、△1-睾内酯和雄-1，4-二烯-3，17-二酮〔A.M.H.Brodie，Cancer Research（Suppl.）42，3312s，（1982）;D.F.Covey and W.F.Hood，Cancer Research（Suppl.）42，3327s，（1982）〕以及在英国专利929，985中作为制备有治疗价值的6x-甲基甾族激素的适宜中间体而公开的6-亚甲基-4-烯-3，17-二酮，然而此英国专利中并未指出后者有什么治疗作用。
a）体外芳构化酶的抑制作用
按照标准方法，从人的胎盘组织的微粒体部分（microsomal fraction）分离出该酶系统。采用测定芳构化速率的Thompson和Siiteri分析法〔见E.A.Thompson and P.K.Siiteri，J.Biol.Chem.249，5364，（1974）〕，该方法是通过从4-〔1β，2β-3H〕雄烯-3，17-二酮中释放出3H2O来测定芳构化速率的。所有培养过程都是在空气中和37℃的振荡水浴中，在pH7.5的10mM磷酸钾缓冲溶液中进行的，该缓冲液中含有100mM KCl、1mM EDA和1mM二硫苏糖醇。
实验是在1毫升的培养体积中进行的，其中含有50nM4-〔3H〕雄烯二酮、不同浓度的抑制剂、100μM NADpH和0.05毫克微粒体蛋白。培养15分钟后，加入氯仿（5毫升）使反应停止。在1500×g离心分离5分钟后，从水相中取出各个等份（0.5毫升），用于所形成的3H2O的测定。
减少对照芳构化酶50%所需要的每种化合物的浓度（IC50）是根据抑制百分比对抑制浓度对数的曲线图定出的。各个化合物相对于4OH-A的效力依照如下关系式计算：
相对效力＝40H-A的IC50/试验化合物的IC50
b）大鼠体内的芳构化酶抑制作用
根据Brodie的方法〔见A.M.H.Brodie et al.，Stewide38，693，（1981）〕，隔4天，用100国际单位孕母马血清促性腺激素（PMSG）皮下处理成年雌性大鼠两次，以增加卵巢芳构化酶活性。第二次PMSG处理后过3天，给6只一组的各组大鼠口服赋形剂（0.5%的甲基纤维素）或剂量为30毫克/公斤的这种抑制剂，过24小时后杀死这些大鼠，从卵巢中分离出微粒体，其芳构化酶活性用和（a）中所述类似的方法测定。
在1毫升培养体积中进行培养，其中含有0.1毫克微粒体蛋白、100nM4-〔3H〕雄烯二酮和100μMNADPH。计算出控制芳构化酶活性的抑制百分比。
由表中所列结果明显可见，无论“在体外”还是“在体内”，新化合物6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮（FCE24304）都是非常有效的芳构化酶抑制剂。
在体外，新化合物FCE24304的效力比有关的雄-1，4-二烯-3，17-二酮的效力大三倍左右，比△1-睾内酯的效力大二百倍左右，尽管此新化合物的体外效力只稍比4-OH-A高一些，可是，当通过口服及途径进入体内时，由于其耐肝代谢的独特性质，它非常有效，而4-OH-A却无效。
事实上，在治疗上使用4-OH-A作为妇女用抗肿瘤剂的主要缺点是需要进行肠胃道外的给药法，因为口服后该化合物即严重聚结（R.C.Coonbes et al.，Lencet 11，1237，（1984）〕。
由于本发明化合物有高治疗性能，它们可以在医药上安全地使用。例如，发现通过用逐渐增加的剂量进行单次给药，并在第七天进行测定所得到的本发明化合物对小鼠的近似急性毒性（LD50）可以忽略。本发明化合物可以各种剂型给药，例如，以片剂、胶囊、包糖衣或包膜片剂、液体溶液或混悬液等形式口服;以栓剂形式直肠给药;非肠胃道给药，如肌内给药，或进行静脉注射或输液。
用药剂量决定于患者的年龄、体重、状况以及给药方式;例如，成年人口服适宜的剂量范围，以有代表性的本发明化合物FCE24304为例，为每剂约10到150～200毫克左右，每日服1到5次。
本发明包括各种药物组合物，它们含有本发明的化合物以及医药上适宜的赋形剂（赋形剂可以是载体或稀释剂）。
这些含有本发明化合物的药物组合物是按下述常规方法制作的，它们可以医药上适宜的形式服用。
例如，固体口服剂型除含该活性化合物外，还含有稀释剂（例如乳糖、葡糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马玲薯淀粉）、润滑剂〔例如硅胶、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和（或）聚乙二醇〕、粘合剂（例如淀粉、阿拉伯胶，明胶、甲基纤维素、羧基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮）、崩解剂（例如淀粉、藻酸、藻酸盐或葡糖酸淀粉钠）、泡腾混合物、着色剂、甜味剂、湿润剂（如卵磷酯、多乙氧基醚、十二烷基磺酸盐）以及，广义地说，用在药物配方中的无毒和药理学上惰性的各种物质。这些药物制剂可按已知方法制造，例如，通过混合、造粒、压片、包糖衣或包膜等工艺来制造。
口服用的液体混悬液的例子有：糖浆、乳化液和悬浮液。
糖浆中作为载体可以含有，例如：蔗糖或含有甘油和（或）甘露糖醇的蔗糖和（或）山梨糖醇。
上述混悬液和乳化液中作为载体可以含有，例如：天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧基甲基纤维素或聚乙烯醇。
肌内注射用的悬浮液或溶液中除活性化合物外，还可以含有医药上适宜的载体，例如灭菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇类（例如丙二醇）以及-如果需要的话-适量的利度卡因盐酸盐。用于静脉注射或输液的溶液中作为载体可以含有，例如：灭菌水，或者最好是灭菌的含水等渗盐溶液的形式。
上述栓剂中除活性化合物外，还含有医药上适宜的载体，例如可可油、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐羧酸酯表面活性剂或卵磷脂。
以下实施例说明但不限制本发明。
实施例1
在20毫升无水二氧六环中回流0.50克6-亚甲基雄-4-二烯-3，17-二酮和0.57克二氯二氰基苯并苯醌约15小时。为除去DDQ，通过氧化铝（alumina）过滤该悬浮液。蒸除溶剂后，把残余溶解在乙酸乙酯中，有机层用水洗，用硫酸钠干燥，真空下除去溶剂。采用乙烷/乙酸乙酯40%对粗产品进行硅胶色谱分离，得到0.25克纯的6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮，熔点188～191℃，λmax247mμ（613.750）。元素分析，实测：C81.01，H8.05;按C20H24O2计算：C81.04，H8.16。
根据上述方法，可制得下列化合物：
1-甲基-6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮
（实测：C81.18，H8.37;按C21H26O2计算：C81.25，H8.44）、
1-乙基-6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮
（实测：C81.32，H8.62;按C22H28O2计算：C81.44，H8.70）、
4-甲基-6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮
（实测：C81.15，H8.32;按C21H26O2计算：C81.25，H8.44）、
4-乙基-6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮、
6-亚乙基雄-1，4-二烯-3，17-二酮、
6-亚丙基雄-1，4-二烯-3，17-二酮以及
1-甲基-6-亚乙基雄-1，4-二烯-3，17-二酮。
实施例2
在氨气中，加热回流6-亚甲基雄-4-烯-3，17-二酮（0.50克）、二氧化硒（0.50克）和叔丁醇（200毫升）三者的化合物约30小时。溶液冷却后过滤，然后减压蒸发至干。残余物溶于乙酸乙酯（100毫升）中，用炭处理并依次用水、硫化铵溶液、17%的冷氢氧化铵、冷稀盐酸、水进行洗涤，用硫酸钠干燥，最后蒸发至干。对于粗产品按实施例1所述进行色谱分离，得0.20克纯6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮，熔点188～191℃。
按类似方法操作，可制得下列化合物：
1-甲基-6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮
（实测：C81.18，H8.37;按C21H26O2计算：C81.25，H8.44）、
1-乙基-6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮
（实测：C81.32，H8.62;按C22H28O2计算：C81.44，H8.70）、
4-甲基-6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮
（实测：C81.15，H8.32;按C21H26O2计算：C81.25，H8.44）、
4-乙基-6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮、
6-亚乙基雄-1，4-二烯-3，17-二酮、
6-亚丙基雄-1，4-二烯-3，17-二酮和
1-甲基-6-亚乙基雄-1，4-二烯-3，17-二酮。
实施例3
在室温下，用氯化氢气体处理4，5-环氧-6-亚甲基雄-1-烯-3，17-二酮（1.0克）在冰乙酸中的溶液30分钟。滤出沉淀物，用乙醚洗，干燥，用乙烷/乙酸乙酯进行硅胶色谱分离，得0.8克纯的4-氯-6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮。
实测：C72.40，H6.91，C110.53;按C20H23ClO2计算：C72.61，H7.01，C110.72。
核磁共振谱δp.p.m：0.84（3H，s）;1.24（3H，s）;5.13（1H，s）;5.43（1H，s）;6.37（1H，d）;7.08（1H，d）
质谱（m/z）：330。
按照上述方法，以合适的4，5-环氧衍生物为原料，采用合适的氢卤酸气体，可以制得下列化合物：
4-溴-6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮
（实测：C63.90，H6.03，Br21.15;按C20H23BrO2计算：C64.00，H6.18，Br21.29）、
4-氟-6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮
（实测：C76.35，H7.34，F6.01;按C20H23FO2计算：C76.41，H7.37，F6.04）、
4-氯-1-甲基-6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮、
4-溴-1-甲基-6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮、
4-氟-1-甲基-6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮、
（实测：C76.75，H7.62，F5.71;按C21H25FO2计算：C76.80，H7.67，F5.79）、
4-氯-6-亚乙基雄-1，4-二烯-3，17-二酮、
4-溴-6-亚乙基雄-1，4-二烯-3，17-二酮和
4-氟-6-亚乙基雄-1，4-二烯-3，17-二酮。
实施例4
在室温下，用醚合三氟化硼处理4.5-环氧-6-亚甲基雄-1-烯-3，17-二酮（1.0克）的乙醚（100毫升）溶液3小时。然后，该溶液用5%的碳酸钠溶液及水洗，干燥（Na2SO4），真空蒸发。把残余物溶于吡啶（20毫升）中，在0℃加入0.4毫升亚硫酰氯。5分钟后加入水，用醚分离产物。醚提取液用2N盐酸和水洗，用硫酸钠干燥，蒸发。用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂对粗产物进行硅胶色谱分离，得0.6克纯的4-氟-6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮。
实测：C76.30，H7.35，F5.91;按C20H23FO2计算：C76.40，H76.40，H7.37，F6.04。
用上述方法可制得以下化合物：
4-氟-1-甲基-6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮和
4-氟-6-亚乙基雄-1，4-二烯-3，17-二酮。
实施例5
把6-亚甲基雄-4-烯-3，17-二酮溶于200毫升甲醇中并冷却到0℃。在溶液内加入冰冷却的36%的双氧水（17毫升）和2%的氢氧化钠（9毫升）。搅拌混合物1小时，在5℃静置20小时，然后在激烈搅拌下将其例入1400毫升冰水中，过滤出产品，水洗，干燥，得4.2克（80%）的4，5-环氧-6-亚甲基雄-3，17-二酮（α/β-环氧化物混合物）;核磁共振谱δppm：0.90（3H，s）;0.97（3H，s）;3.52（1H，s）;4.92（1H，宽峰）;5.06（1H，宽峰）。
加热回流4，5-环氧-6-亚甲基雄-3，17-二酮（3克）和二氯二氰基苯并苯醌（1.7克）二者的无水二氧六环（60毫升）溶液约15小时。通过氧化铝过滤冷却的溶液，真空蒸去溶剂。把残余物溶于乙酸乙酯中，水洗有机层，干燥，真空除去溶剂。用己烷/乙酸乙酯（10～40%）对粗产物进行硅胶色谱分离，得1.5克纯的4，5-环氧-6-亚甲基雄-1-，烯-3，17-二酮;核磁共振谱δppm：0.93（3H，s）;1.31（3H，s）;3.71（1H，d）;5.03（2H，m）;5.86（1H，d）;6.78（1H，d）。
按照上述方法，采用合适的6-亚烷基雄-4-烯-3，17-二酮，可制得以下化合物：
1-甲基-4，5-环氧-6-亚甲基雄-1-烯-3，17-二酮、
1-乙基-4，5-环氧-6-亚甲基雄-1-烯-3，17-二酮、
4，5-环氧-6-亚乙基雄-1-烯-3，17-二酮、
1-甲基-4，5-环氧-6-亚乙基雄-1-烯-3，17-二酮和
1-乙基-4，5-环氧-6-亚甲基雄-1-烯-3，17-二酮。
实施例6
在氮气中制备二甲基铜锂溶液，方法是在0℃，向碘化亚铜在无水乙醚中的淤浆液内加入1.6M的甲基锂乙醚溶液（ethereal methyl lithium）。在0℃搅拌所得溶液20分钟，然后用20分钟加入5χ-雄-1-烯-3，17-二酮的无水四氢呋喃溶液，再另外搅拌30分钟。把混合物例入饱和氯化铵水溶液中，然后加入苯，所得混合物通过硅藻土迅速过滤。有机层用氯化铵水溶液、水洗，用硫酸镁干燥，蒸发至干。用己烷/乙酸乙酯（10～20%）对残余物进行硅胶色谱分离，得1β-甲基-5χ-雄-3，17-二酮;
红外光谱（KBr）1710cm-1（3-氧代），1740cm-1（17-氧代）。
在20～25℃，并在激烈搅拌下，把含有一滴47%HBr的溴（1.60克，10毫摩尔）的冰乙酸（30毫升）溶液滴加到1β-甲基-5α-雄-3，17-二酮（3.025克，10毫摩尔）的冰乙酸（100毫升）溶液中。20分钟后，溴被消耗完。
把该溶液倒入水中，收集形成的沉淀，用水充分清洗，真空干燥，得3.82克（100%）4-溴-1β-甲基-5α-雄-3，17-二酮粗品;
红外光谱（KBr）：1740cm-1（3-氧代，17-氧代）。
在140～150℃将按上述制得的溴代化合物粗品在二甲基甲酰胺中的溶液与氯化锂（7克）一起搅拌。冷却后，把溶液倒入水中，用乙醚提取产生的油状产物。有机层用10%的盐酸和水洗，干燥，然后真空蒸发。用己烷/乙酸乙酯（10～30%）对残余物进行硅胶色谱分离，得到2.4克（80%）1β-甲基-雄-4-烯-3，17-二酮;
红外光谱（KBr）：1620cm-1（△4），1660cm-1（3-氧代），1735cm-1（17-氧代）。
在回流下，搅拌乙酸钠（1克）、绝对氯仿（30毫升）、甲醛缩二乙醇（30毫升，0.24摩尔）、磷酰氯（3.8毫升，0.04摩尔）和1β-甲基雄-4-烯-3，17-二酮（0.811克，2.7毫摩尔）的混合物约7小时（即直到原料消失为止）。使悬浮液自然冷却，在激烈搅拌下滴加饱和碳酸钠溶液，直到水层的pH呈碱性为止（～1小时）。分出有机层，用水中和，用硫酸钠干燥。减压浓缩后，使用己烷/乙酸乙酯作洗脱剂对油状残余物进行硅胶色谱分离，从而得到纯的1β-甲基-6-亚甲基雄-4-烯-3，17-二酮，产率为60%（0.195克）;
红外光谱（KBr）：3100（6-CH），1735（17-氧代），1680（3-氧代），1630，1660cm-1（△4和6＝CH）。
按类似方法操作，可制得下各化合物：
1β-乙基-6-亚甲基雄-4-烯-3，17-二酮、
1β-甲基-6-亚甲基雄-4-烯-3，17-二酮和
1β-乙基-6-亚乙基雄-4-烯-3，17-二酮。
实施例7
把雄-4-烯-3，17-二酮的叔丁醇溶液加热到沸腾后加到沸腾的叔丁醇钾的叔丁醇溶液中。
缓慢加入甲基氯的叔丁醇溶液。将溶液冷却，用浓盐酸酸化，然后用水稀释。其空下除去过量的叔丁醇，水相用乙酸乙酯提取，用水洗合并了的提取液，用硫酸镁干燥，真空蒸发。对残余物进行硅胶色谱分离，用己烷/乙酸乙酯洗脱。蒸发洗脱液，残余物用醚结晶，得到4-甲基雄-4-3，17-二酮，
红外光谱（KBr）：1735（17-氧代），1660（3-氧代），1620cm-1（△4）。
另一方法是，加热回流雄-4-烯-3，17-二酮、苯硫酚、40%的含水甲醛、三乙胺和乙醇的混合物约48小时。把冷却了的溶液倒入氢氧化钠水溶液中，通过醚提取分离产物。醚提取液用水洗，用硫酸镁干燥。所得残余物用己烷研磨，以除去任何由苯硫酚与甲醛缩合所生成的副产物。把这样制得的4-苯硫甲基雄-4-烯溶于丙酮后，加到阮内镍在回流丙酮中的悬浮液内进行脱硫。在搅拌下将混合物回流约5小时。将热溶液过滤，催化剂用沸腾乙醇和水洗。真空浓缩合并的滤液，产物以固状物形式分离出来。用丙酮/己烷重结晶，得到4-甲基雄-4-烯-3，17-二酮。
将乙酸钠（1克）、绝对氯仿（30毫升）、甲醛缩二乙醇（30毫升，0.24摩尔）、磷酰氯（3.8毫升，0.04摩尔）和4-甲基雄-4-烯-3，17-二酮（0.81克，2.7毫摩尔）的混合物回流7小时左右，即直到原料消失为止。让悬浮液自然冷却，在激烈搅拌下滴加饱和碳酸钠溶液，直到pH成为碱性为止（～1小时）。分出有机层，用水中和，再用硫酸钠干燥。减压浓缩后，对油状残余物进行硅胶色谱分离提纯，使用乙烷/乙酸乙酯作为洗脱剂。
这样便制得4-甲基-6-亚甲基雄-4-烯-3，17-二酮，产率60%;
红外光谱（KBr）：3080（6＝CH2），1735（17-氧代），1665（3-氧代），1635，1595cm-1（△4和6＝CH2）。
进行类似的操作，可以制得如下各化合物：
1β，4-二甲基-6-亚甲基雄-4-烯-3，17-二酮、
1β-乙基-4-甲基-6-亚甲基雄-4-烯-3，17-二酮、
1β，4-二乙基-6-亚甲基雄-4-烯-3，17-二酮、
4-甲基-6-亚乙基雄-4-烯-3，17-二酮和
1β，4-二甲基-6-亚甲基雄-4-烯-3，17-二酮、
实施例8
按下述制造每片重0.150克、含有25毫克活性物质的片剂。
成分（对10000片而言）
6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮 250克
乳糖 800克
玉米淀粉 415克
滑石粉 30克
硬脂酸镁 5克
将6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮、乳糖以及半量的玉米淀粉一起混合;在加压下将混合物过筛，筛目目径为0.5毫米。把玉米淀粉（10克）悬浮于温水（90毫升）中，所得浆料用于粉末造粒。
将所得颗粒干燥，在筛子（筛目目径1.4毫米）上粉碎，然后加入剩余量的淀粉、滑石和硬脂酸镁，仔细混合并加工成片剂。
实施例9
制备每粒配料为0.200克、含有20毫升活性物质的胶囊。
500粒胶囊的成份：
6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮 10克
乳糖 80克
玉米淀粉 5克
硬脂酸镁 5克
将如上组成的混合物装入双片（two-piece）硬凝胶胶囊，各个胶囊的配料为0.200克。
表 人胎盘芳构化酶的体外抑制作用以及
大鼠卵巢芳构化酶的体内抑制作用
化合物 体外　　　　　　　　　　　　体内
IC50(相对效力)口服剂量为30毫克／公斤时 nM　　　　　　的芳构化酶抑制百分比
4-烃基雄-4-烯-3，17- 二酮 △1-睾内酯(睾内酯) 6-亚甲基雄-4-烯 -3,17-二酮 雄-1，4-二烯-3，17- 二酮 6-亚甲基雄-1，4-二 烯-3，17-二酮 (FCE24304) 44 8240 74 112 39 (1.00) (定义) (0.005) (0.59) (0.39) (1.13) 无效 无效 无效 37 81

Claims (23)

1、一种制备式（Ⅰ）化合物的方法，
Figure 86104664_IMG2
（Ⅰ）
式（Ⅰ）中R和R2各自独立地代表氢
或C1-C6烷基，R1是氢、卤素或C1-C6烷基该方法包括：
a）将式（Ⅱ）化合物脱氢，
Figure 86104664_IMG3
（Ⅱ）
式（Ⅱ）中Ra是氢或C1-C6烷基，
R和R2的定义同上
从而得到R1是氢或C1-C6烷基、R和R2的定义同上的式（Ⅰ）化合物，或
b）使式（Ⅲ）化合物
Figure 86104664_IMG4
（Ⅲ）
式（Ⅲ）中R和R2的定义同上
与氢-卤化剂反应，从而得到R1是卤素、R和R2的定义同上的式（Ⅰ）化合物，
并且如果需要，把式（Ⅰ）化合物异构体的混合物分离为各单一异构体。
2、一种根据权利要求1的制备式（Ⅰ）化合物的方法，其中
R是氢或C1-C4烷基，
R1是氢、氟、氯或C1-C4烷基，
R2是氢或C1-C4烷基。
3、一种根据权利要求1的制备式（Ⅰ）化合物的方法，其中
R是氢、甲基或乙基，
R1是氢、氟或氯，
R2是氢。
4、一种根据权利要求1的制备式（Ⅰ）化合物的方法，其中R、R1和R2均为氢，制得化合物为6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮。
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