CS258498B2 - Method of androsta-1,4-dien-3,17-diones production - Google Patents
Method of androsta-1,4-dien-3,17-diones production Download PDFInfo
- Publication number
- CS258498B2 CS258498B2 CS873216A CS321686A CS258498B2 CS 258498 B2 CS258498 B2 CS 258498B2 CS 873216 A CS873216 A CS 873216A CS 321686 A CS321686 A CS 321686A CS 258498 B2 CS258498 B2 CS 258498B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dione
- diene
- formula
- methylenandrosta
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N androsta-1,4-diene-3,17-dione Chemical class O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- PXWUIYKFPZVOJH-DZFIUHNSSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-6-ethylidene-4-fluoro-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C(F)=C1C(=CC)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]21 PXWUIYKFPZVOJH-DZFIUHNSSA-N 0.000 claims description 4
- FSHBBMIQSIBZQD-RDVHEEPHSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-fluoro-10,13-dimethyl-6-methylidene-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1F FSHBBMIQSIBZQD-RDVHEEPHSA-N 0.000 claims description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- XEOFRLMFLCBVOC-DZFIUHNSSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-4-fluoro-1,10,13-trimethyl-6-methylidene-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C(F)=C3C(=C)C[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C XEOFRLMFLCBVOC-DZFIUHNSSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- UGMALTYFJCIPHD-RDVHEEPHSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-chloro-10,13-dimethyl-6-methylidene-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1Cl UGMALTYFJCIPHD-RDVHEEPHSA-N 0.000 claims 1
- FLZJERIREHTZGS-DZFIUHNSSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-4-chloro-1,10,13-trimethyl-6-methylidene-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C(Cl)=C3C(=C)C[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C FLZJERIREHTZGS-DZFIUHNSSA-N 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 11
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 10
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 10
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 9
- -1 that is Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- YNBSLTCEHTXQPX-RAYVARHCSA-N 4,5-epoxy-6-methylenandrost-1-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C32OC31 YNBSLTCEHTXQPX-RAYVARHCSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 3
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N (+)-androsta-1,4-diene-3,17-dione Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- JRIZOGLBRPZBLQ-QXUSFIETSA-N 19-Norandrostenedione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JRIZOGLBRPZBLQ-QXUSFIETSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 2
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 2
- DKVSUQWCZQBWCP-QAGGRKNESA-N androsta-1,4,6-triene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 DKVSUQWCZQBWCP-QAGGRKNESA-N 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDPIQJSMEVTXAD-YTRUWNOBSA-N (1S,2R,11R,12S,16S)-9-ethylidene-2,16-dimethyl-7-oxapentacyclo[9.7.0.02,8.06,8.012,16]octadec-3-ene-5,15-dione Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C3OC31C(=CC)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]21 IDPIQJSMEVTXAD-YTRUWNOBSA-N 0.000 description 1
- CCONYVXAVBEQSV-YTRUWNOBSA-N (1S,2S,11R,12S,16S)-2,3,16-trimethyl-9-methylidene-7-oxapentacyclo[9.7.0.02,8.06,8.012,16]octadec-3-ene-5,15-dione Chemical compound C([C@]1(C)C(=O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2=C)C[C@@H]1[C@@]1(C)C(C)=CC(=O)C3C21O3 CCONYVXAVBEQSV-YTRUWNOBSA-N 0.000 description 1
- GEBLFHRMNNCKHV-TZSWQHAOSA-N (1S,2S,11R,12S,16S)-3-ethyl-2,16-dimethyl-9-methylidene-7-oxapentacyclo[9.7.0.02,8.06,8.012,16]octadec-3-ene-5,15-dione Chemical compound C([C@]1(C)C(=O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2=C)C[C@@H]1[C@@]1(C)C(CC)=CC(=O)C3C21O3 GEBLFHRMNNCKHV-TZSWQHAOSA-N 0.000 description 1
- JNDLWULKXYEZTH-VHWSMAPSSA-N (1S,2S,11R,12S,16S)-3-ethyl-9-ethylidene-2,16-dimethyl-7-oxapentacyclo[9.7.0.02,8.06,8.012,16]octadec-3-ene-5,15-dione Chemical compound C([C@]1(C)C(=O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2=CC)C[C@@H]1[C@@]1(C)C(CC)=CC(=O)C3C21O3 JNDLWULKXYEZTH-VHWSMAPSSA-N 0.000 description 1
- BRVWJCVWAUQEGN-TZSWQHAOSA-N (1S,2S,11R,12S,16S)-9-ethylidene-2,3,16-trimethyl-7-oxapentacyclo[9.7.0.02,8.06,8.012,16]octadec-3-ene-5,15-dione Chemical compound CC([C@@]12C)=CC(=O)C3OC31C(=CC)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]21 BRVWJCVWAUQEGN-TZSWQHAOSA-N 0.000 description 1
- YEWSFUFGMDJFFG-QAGGRKNESA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 YEWSFUFGMDJFFG-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- CTZCZJUJRVRNMA-DZFIUHNSSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-bromo-6-ethylidene-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C(Br)=C1C(=CC)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]21 CTZCZJUJRVRNMA-DZFIUHNSSA-N 0.000 description 1
- BXJBFPGHBYHFKD-DZFIUHNSSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-chloro-6-ethylidene-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C(Cl)=C1C(=CC)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]21 BXJBFPGHBYHFKD-DZFIUHNSSA-N 0.000 description 1
- YEWSFUFGMDJFFG-UHFFFAOYSA-N (9beta,10alpha)-Androsta-4,6-diene-3,17-dione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3C=CC2=C1 YEWSFUFGMDJFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIKNHHRFLCDOEU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopropyl)phenol Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(O)C=C1 GIKNHHRFLCDOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- AFZVCJOUHPEMQB-VVDFANFFSA-N CC1C[C@H]2[C@@H]3CCC(=O)[C@]3(CC[C@@H]2[C@@]4(C1=C(C(=O)C=C4)F)C)C Chemical compound CC1C[C@H]2[C@@H]3CCC(=O)[C@]3(CC[C@@H]2[C@@]4(C1=C(C(=O)C=C4)F)C)C AFZVCJOUHPEMQB-VVDFANFFSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NCHANQSKSA-N nadph Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NCHANQSKSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 210000005059 placental tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových androsta-1,4-dien-3,17-dionů. Základní a klinické údaje udávají, že aromatizované metabolity androgenů, to je estrogeny, jsou hormony postižitelné ve změněných patogenních buňkách ve spojitosti s růstem určitých rakovin závislých na hormonech, jako jsou rakovina prsu, endometrické a ovariální karcinomy·
Estrogeny jsou také zapojeny do patogeneze na začátku prostatické hyperplasie.
Endogenní estrogeny se konečně také tvoří bud z androstendionu nebo testosteronu jako imediárních prekurzorů. Reakce hlavní důležitosti je aromatizace steroidního kruhu A, která se provádí enzymem aromatázou. Protože aromatizace je zvláštní reakce a poslední v sérii Btupňů při biosyntéze estrogenů, počítalo se s tím, že účinná inhibice aromatázy vyplývají ze sloučenin schopných interakce s aromatizačními stupni, se může výhodně aplikovat při kontrole množství cirkulujících estrogennů, procesů závislých na estrogenu v reprodukci a zhoubných nádorů závislých na estrogenu.
Známé steroidní sloučeniny, které byly popsány jako látky projevující účinek inhibující aromatázu, jsou například zJ-testololakton /US patent č. 2 744 120/, 4-hydroxy-androst-4-en-3,17-dion a jeho estery /viz např. US patent č. 4 235 893, 10-/1,2-propadienyl/estr-4-en-3,17-dion /US patent Č. 4 289 762/, 10-/2-propinyl/estr-4-en-3,17-dion /J. Am. Chem. Soc., 103, 3 221 /1981/ a US patent č. 4 322 416/, 19-thioandrostenové deriváty /evropská patentová přihláška č. 100 566/, androsta-4,6-dien-3,17-dion, androsta-1,4,6-trien-3,17-dion /britská zveřejněná patentová přihláška č. 2 100 601 А/ a androsta-1,4-dien-3,17-dinon /Cancer Res./Suppl./42, 3 327 /1982//.
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu vedle toho, že vykazují silnou inhibici aromatázy in vitro, se projevují lepší účinností in vivo, zřejmou ze schopnosti jejich lepší metabolické stability, v porovnání se sloučeninami podle dosavadního stavu techniky.
Předmětem vynálezu je způsob výroby androsta-1,4-dien-3,17-dionů obecného vzorce I
kde každý ze substituentů R a R2 znamená nezávisle na druhém vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a Rj znamená halogen.
Vzorec uvedený výše pro sloučeniny podle vynálezu zahrnuje všechny možné isomery, zvláště isomery Б a Z jak samostatně, tak jako směsi sloučenin obecného vzorce I, kde R2 znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku. Ve vzorcích uvedených v tomto popisu přerušované čáry /мшшп/ znamenají, že substituenty jsou v alfa-konfiguraci, to jest pod rovinou kruhu, zatímco čáry tvaru trojúhelníku /Ш»/ znamenají, že substituenty jsou v beta-konfiguraci, to jest nad rovinou kruhu a vlnovky /^*V označují, že skupiny mohou být jak v alfa-konfiguraci, tak v beta-konfiguraci.
Alkyl в 1 až 6 atomy uhlíku je s výhodou alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště methyl, propyl, ethyl nebo terc.butyl, zvláště výhodně methyl nebo ethyl. Z těchto případů je zřejmé, že alkylová skupina může, mít rozvětvený řetězec nebo může jít o skupinu s přímým řetězcem.
Halogenem je například atom chloru, fluoru nebo bromu, zvláště atom chloru a bromu a obzvláště výhodně atom fluoru.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, Rj znamená fluor nebo chlor a R2 znamená vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená vodík, methyl nebo ethyl, R^ znamená fluor nebo chlor a R2 znamená vodík.
Příklady charakteristických sloučenin podle vynálezu jsou 4-fluor-6-metyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion, 4-chlor-6-metyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion, 4-fluor-l-methyl-6-methylandrosta-l,4-dien-3,17-dion, 4-chlor-l-methyl-6-methylandrosta-l,4-dien-3,17-dion a 4-fluor-6-ethylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion.
Sloučeniny podle vynálezu -androsta-l,4-dien-3,17-diony výše uvedeného obecného vzorce I, je možno připravit tak, že se sloučenina obecného vzorje II
kde R a R2 mají výše uvedený význam s hydrohalogenačnim činidlem a je-li to žádoucí rQZdělí se směs isomerů sloučenin obecného vzorce I na jednotlivé isomery.
Hydrohalogenační činidlo, které reaguje se sloučeninou obecného vzorce II je například kyselina halogenovodíková nebo trihalogenboran. Reakce sloučeniny obecného vzorce II s kyselinou halogenovodíkovou nebo trihalogenboranem se může provádět podle známých metod, například podle Camerina a spol., II Farmaco 11, 586 /1956/ a A. Bowerse a spol., Tetrahedron 3, 14 /1958/.
Když se jako kyseliny halogenovodíkové použije kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromovodíkové, provádí se reakce s výhodou v kyselině octové nebo ethanolu za teploty od asi 0 do 100 °C. Použije-li se trihalogenboranu, například fluoridu boritého, provádí se reakce s výhodou v inertním rozpouštědle jako diethyletheru, benzenu nebo dichlormethanu, za teploty asi od -30 do 50 °C.
Oddělování sloučeniny obecného vzorce I ze směsi isomerů se může provádět podle běžných metod, které jsou známé. Například separace ze směsi geometrických isomerů se může provádět frakční krystalizací nebo dělením sloupcovou chromatografií.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou získat podle známých postupů, například podle
O
Epoxidace sloučeniny obecného vzorce II, umožňující získat sloučeninu obecného vzorce X, se může provádět působením vhodného oxidačního prostředku, který je в výhodou v koncentrované formě, jako je například 36% peroxid vodíku, v alkoholickém roztoku hydroxidu alkalického kovu, s výhodou v methanolovém roztoku hydroxidu draselného nebo hydroxidu sodného, га teploty od 0 do 25 °C po dobu asi 2 hodin až několika dnů.
Dehydrogenace sloučeniny obecného vzorce X na sloučeninu obecného vzorce II se může provádět působením vhodného dehydrogenačního prostředku, například dichlordikyanbenzochinonu při refluxování rozpouštědla, jak je popsáno výše.
Sloučeniny vyrobitelné způsobem podle vynálezu jsou inhibitory biotransformací endogenní androgenů, to jest jsou inhibitory steroidní aromatázy. Proto sloučeniny podle vynálezu mohou být vhodné jako alternativa к endokrinní ablaci, například vynětí vaječníku, podvěsku mozkového nebo к adrenalektomii, při ošetřování pokročilých rakovin závislých na hormonech u prsu, pankreasu^ endometrické a ovariální rakoviny.
Inhibitory aromatázy obecného vzorce I nalézají také použití při řízení rozmnožování, protože snížení hladiny estrogenu in vivo způsobuje účinek inhibující činnost pohlavních žláz a nedostatečnost vývoje dělohy; inhibitory aromatázy mohou být současně inhibitory implantace.
Jiná aplikace sloučenin podle vynálezu spočívá v ošetřování hypertrofie nebo hyperplasie prostaty spojené s nadměrnou produkcí estrogenu a s posunem poměru estrogen/androgen к vyšším hodnotám.
Inhibice aromatázy u sloučenin podle vynálezu se může stanovit například jak in vitro /lidská placentální aromatáza/, tak in vivo /ovariální účinek aromatázy/ u krys, následujícími postupy:
Inhibice aromatázy in vitro
Z, mikrosomní frakce lidské placentální tkáně se standardním postupem izoluje enzymatický systém. Použije se údajů z publikace Thompsona-Siiteria /Е. A. Thonpson a P. K. Siiteri, J. Biol. Chem. 249, 5 364 /1974//, kde se stanoví rychlost aromatizace měřením uvolňování z /4-/l-beta,2-beta-3H/-androsten-3,17-dionu. Veškeré inkubace se provádějí na protřepávané vodní lázni za teploty 37 °C na vzduchu v 10 mM pufru fosforečnanu draselného o pH 7,5, který obsahuje 100 mM chloridu draselného, 1 mM EDA a 1 mM dithiothreitolu.
□
Pokusy se provádějí v inkubačním objemu 1 ml 8 obsahem 50 nmol 4-/ H/androstendionu, proměnlivé koncentrace inhibitorů, 100 ^imol NaDPH a 0,05 mg mikrosomních proteinů. Po 15 minutách inkubace se reakce zastaví tím, že se přidá 5 ml chloroformu. Po odstřelování při 1 500 g po dobu 5 minut se pro stanovení vzniklé 3H2o odebere z vodní fáze alikvotní podíl /0,5 ml/.
Koncentrace každé sloučeniny vyžadované ke snížení řízení tvorby aromatázy na 50 % /1С50/ se stanoví vymezením procenta inhibice proti logaritmu koncentrace inhibitoru. Relativní účinek každé sloučeniny proti 4 OH-A se vypočítá podle vztahu:
IC~ 4 OH-A relativní účinek - ----—-----------------IC50 teetovan^ sloučeniny b/ Inhibice aromatázy in vivo u krys
Dospělé samice krys se subkutánně dvakrát ošetří 100 mezinárodními jednotkami gonadotropinového séra březích klisen4/PMSG/ ve čtyřdenním intervalu, za účelem zvýšení účinku aromatázy na vaječník podle Brodleovy metody /А. Μ. H. Brodie a spol·, Steroids 38, 693 /1981//. Tři dny po druhém ošetření gonadotropinovým sérem březích klisen, skupiny vždy šesti zvířat obdrží orálně vehikulum (0,5% methocel/ nebo inhibitor v dávce 30 mg/kg. O 24 hodin později ее zvířata usmrtí a z vaječníků se izolují mikrosomy a jejich aromatázová aktivita se stanoví za použití stejné metody popsané výše ad a/.
S ohledem na vysoký terapeutický index se sloučeniny vyrobítelné podle vynálezu mohou bezpečně používat v medicíně. Tak například přibližná akutní toxicita /LD^qZ sloučenin podle vynálezu u myší, stanovená jediným podáním vzrůstajících dávek a měřením sedmého dne po ošetření, byla nepatrná. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat v různých dávkových formách, například orálně ve formě tablet, kapslí, tablet povlečených cukrem nebo filmem, kapalných roztoků nebo suspenzí, rektálně ve formě čípků, parenterálně například intramuskulárně nebo intrvenozními injekcemi nebo infúzí.
Dávka závisí na věku, hmotnosti, stavu pacienta a způsobu podání.
Farmaceutické prostředky obsahují sloučeninu vyrobítelnou podle vynálezu společně s farmaceuticky přijatelným excipientem, kterým může být nosič nebo ředidlo.
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle vynálezu se obvykle připravují běžnými metodami a podávají se ve farmaceuticky vhodné formě.
Pevné orální formy například mohou obsahovat společně s účinnou látkou ředidla, jako například laktózu, dextrózu, sacharÓzu, celulózu, kukuřičný a bramborový škrob, kluzné látky, například oxid křemičitý, mastek, kyselinu stearovou, stearát hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyethylenglykoly, pojivá, například škroby, arabskou gumu, želatinu, methylcelulďzu, karboxymethylcelulózu nebo pólyvinylpyrrolidon, prostředky usnadňující rozpad, například škrob, kyselinu alglnovou, algináty nebo natriumglykolát Škrobu, šumivé směsi, barviva, sladidla, smáČecí prostředky jako lecitin, polysorbáty, laurylsulfáty a obecně netoxické a farmakologicky neúčinné látky používané ve farmaceutických prostředcích. Tyto farmaceutické prostředky se mohou vyrábět známým způsobem, například míšením, granulováním, tabletací nebo postupy pro povlékání cukrem nebo filmem.
Kapalné disperze pro orální podání mohou být například sirupy, emulze a suspenze.
Sirupy mohou jako nosič obsahovat například sacharďzu nebo sacharózu s glycerinem a/nebo mannitolem a/nebo sorbitolem.
Suspenze a emulze mohou jako nosič obsahovat například přírodní gumu, agar, alginát sodný, pektin, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu nebo pólyvinylalkoholy.
Suspenze nebo roztoky pro intramuskulární injekce mohou obsahovat společně s účinnou sloučeninou farmaceuticky přijatelný nosič, například sterilní vodu, olivový olej, ethyloleát, glykoly, například propylenglykol a jestliže je to žádoucí, vhodné množství hydrochloridu lidokainu. Roztoky pro intravenozní injekce nebo infúze mohou obsahovat nosič, například sterilní vodu, nebo s výhodou mohou být ve formě sterilních vodných isotonických roztoků chloridu sodného.
čípky mohou obsahovat společně s účinnou sloučeninou farmaceuticky přijatelný nosič, například kakaové máslo, polyethylenglykol, estery mastných kyselin s polyoxyethylensorbitanem jako povrchově aktivní látku nebo lecitin. Následující příklady vynález ilustrují, avšak jej žádným způsobem neomezují.
Příklad 1
Na roztok 1,0 g 4,5-epoxy-6-methylenandrost-l-en-3,17-dionu v 10 ml ledové kyseliny octové se působí plynným chlorovodíkem po dobu 30 minut za teploty místnosti. Sraženina se odfiltruje, promyje se diethyletherem, vysuší a chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan-ethylacetát· Získé se 0,8 g čistého 4-chlor-6-methylenandrosta-l,4-dien“3ř17-dionu, t.t. 148 až 150 °C.
258496 б
Analýza pro с 20Н23С1О2:
Vypočteno: 72,61 % C, 7,01 % H, 10,72 % Cl nalezeno : 72,60 % C, 6,91 % H, 10,53 % Cl
NMRdppm: 0,84 /ЗН, s/, 1,24 /ЗН, s/, 5,13 /1Н, s/, 5,43 /1Н, s/, 6,37 /1Н, d/, 7,08 /1Н, d/, hmotnostn hmotnostní spektrum MS /m/z/: 330.
Sloučeniny uvedené dále se získají, jestliže se postupuje podle výše uvedeného postupu, vychází se z pMslušných 4,5-epoxyderivátů a použije se vhodné halogenovodíkové kyseliny v plynné fázi.
4-brom-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion, Analýza pro c 2oH23Br02s vypočteno: 64,00 % C, 6,18 % H, 21,29 % Br, nalezeno : 63,90 % C, 6,30 % H, 21,15 % Br.
4-fluor-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion, analýza pro C20H23FO28 vypo6t.no: 76,41 6 C, 7,37 « H, 6,04 4 F nalezeno : 76,35 % C, 7,34 % H, 6,01 % F.
4-chlor-1-methy1-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion 4-brom-l-methyl-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion, 4-fluor-1-methyl-б-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion, analýza pro c 2iH25PO2: vypočteno: 76,80 % C, 7,67 % H, 5,79 % F, nalezeno : 76,75 % C, 7,62 % H, 5,71 % F,
4-chlor-6-ethylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion, 4-brom-6-ethylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion a ’
4-fluor-6-ethylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion.
Příklad 2
Na roztok 1,0 g 4,5-epoxy-6-methylenandrost-l-en-3,17-dionu ve 100 ml diethyletheru se působí 1,4 ml bortrifluoridetherátu po dobu 3 hodin za teploty místnosti. Roztok se potom promyje 5% roztokem uhličitanu sodného, vodou, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 20 ml pyridinu a za teploty 0 °C se přidá 0,4 ml thionylchloridu. Po 5 minutách se přidá voda a produkt se izoluje vytřepáním etherem. Etherové extrakty se promyjí 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, suší síranem sodným a odpaří. Výsledná surová látka se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan-ethylacetát jako eluentu.
Získá se 0,6 g čistého 4-fluor-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17 dionu.
Analýza pro С20Н23РО2: vypočteno: 76,40 8 C, 7,37 % H, 6,04 % F, nalezeno : 76,30 % C, 7,35 % H, 5,91 % F.
Za použití výše uvedené metody se vyrobí tyto sloučeniny: .
4-fluor-l-methyl-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion, 4-fluor-6-ethylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion.
P ř í к 1 a d 3 g 6-methylenandrost-4-en-e,17-dionu se rozpustí ve 200 ml methanolu a ochladí na teplotu О °C. К roztoku se potom přidá 17 ml ledově chladného 36% peroxidu vodíku a 9 ml 2% hydroxidu sodného. Směs se míchá jednu hodinu, nechá stát 20 hodin za teploty 5 °C a poté se vylije do 1 400 ml ledové vody za intenzivního míchání. Produkt se odfiltruje, promyje vodou a suší. Získá se 4,2 g /80 %/ 4,5-epoxy-6-methylenandrosta-3,17-dionu /směs alfa/beta-epoxidů/, NMR <5 ppm: 0,90 /ЗН, s/, 0,97 /ЗН, s/, 3,52 /1Н, s/, 4,92 /1Н, široký/, 5,06 /1Н, Široký/.
g 4,5-epoxy-6-methylenandrosta-3,17-dionu a 1,7 g dichlordikyanobenzochinonu se rozpustí v 60 ml bezvodého dioxanu a zahřívá se pod zpětným chladičem asi 15 hodin. Studený roztok se filtruje přes oxid hlinitý a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyjme ethylacetátem, organická vrstva promyje vodou, suší a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan-10 až 40% ethylacetát. Dostane se 1,5 g čistého 4,5-epoxy-6-methylenandrost-l-en-3,17-dionu, NMR<5ppm: 0,93 /ЗН, s/, 1,13 /ЗН, s/, 3,71 /1Н, d/, 5,03 /2Н, m/ 5,86 /1Н, d/, 6,78 /1Н, d/.
Podle výše uvedeného postupu a za použití příslušného 6-alkylidenandrost-4-en-3,17-dionu se vyrobí tyto sloučeniny: l-methyl-4,5-epoxy-6-methylenandrost-l-en-3,17-dion, 1-ethyl-4,5-epoxy-6-methylenandrost-l-en-3,17-dion, 4,5-epoxy-6-ethylidenandrost*-l-en-3,17-dion, l-methyl-4,5-epoxy-6-ethylidenandrost-l-en-3,17-dion a l-ethyl-4,5-epoxy-6-ethylidenandrost-l-en-3,17-dion. * '
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1.Způsob přípravy androsta-1,4-dien-3,17-dionů obecného vzorce I /I/ kde R a R2 nezávisle halogen, vyznačující na se sobě tím, znamenají vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a R^ znamená že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II /II/ uvedený význam, s hydrohalogenačním činidlem a je-li to žádoucí, rozdělí kde R a R2 mají výše se směs isomerů sloučeniny obecného vzorce I na jednotlivé isomery
- 2. Způsob podél bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušně substituovaných výchozích sloučenin obecného vzorce II a příslušného halogenačního činidla, připraví
- 4-fluor-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion,4-chlor-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion,4-fluor-l-methyl-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion, .4-chlor-l-methyl-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion a4-fluor-6-ethylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858517360A GB8517360D0 (en) | 1985-07-09 | 1985-07-09 | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS258498B2 true CS258498B2 (en) | 1988-08-16 |
Family
ID=10582036
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS873216A CS258498B2 (en) | 1985-07-09 | 1986-07-09 | Method of androsta-1,4-dien-3,17-diones production |
| CS865214A CS257794B2 (en) | 1985-07-09 | 1986-07-09 | Method of substituted androsta-1,4-diene-3,17-dienes production |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS865214A CS257794B2 (en) | 1985-07-09 | 1986-07-09 | Method of substituted androsta-1,4-diene-3,17-dienes production |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4808616A (cs) |
| JP (1) | JPS6212797A (cs) |
| KR (1) | KR950003614B1 (cs) |
| CN (1) | CN86104664B (cs) |
| AT (1) | AT395157B (cs) |
| AU (1) | AU578840B2 (cs) |
| BE (1) | BE905067A (cs) |
| BG (1) | BG61370B2 (cs) |
| BR (1) | BR1100240A (cs) |
| CA (1) | CA1277656C (cs) |
| CH (1) | CH668599A5 (cs) |
| CS (2) | CS258498B2 (cs) |
| CZ (1) | CZ413591A3 (cs) |
| DE (1) | DE10199030I1 (cs) |
| DK (1) | DK163520C (cs) |
| ES (2) | ES8801304A1 (cs) |
| FI (1) | FI83424C (cs) |
| FR (1) | FR2584725B1 (cs) |
| GB (2) | GB8517360D0 (cs) |
| GR (1) | GR861780B (cs) |
| HK (1) | HK94190A (cs) |
| HU (1) | HU194274B (cs) |
| IE (1) | IE58949B1 (cs) |
| IL (1) | IL79336A (cs) |
| IT (1) | IT1196436B (cs) |
| MY (1) | MY102294A (cs) |
| NL (2) | NL193616C (cs) |
| NO (2) | NO165547C (cs) |
| NZ (1) | NZ216763A (cs) |
| PH (1) | PH21785A (cs) |
| PT (1) | PT82944B (cs) |
| SE (1) | SE468988B (cs) |
| SG (1) | SG80490G (cs) |
| SK (1) | SK413591A3 (cs) |
| SU (2) | SU1442077A3 (cs) |
| UA (1) | UA6046A1 (cs) |
| YU (2) | YU44585B (cs) |
| ZA (1) | ZA865079B (cs) |
Families Citing this family (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8517360D0 (en) * | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
| GB8617107D0 (en) * | 1986-07-14 | 1986-08-20 | Erba Farmitalia | 6-/7-methylenandrosta-1 4-diene-3 17-dione derivatives |
| GB8622330D0 (en) * | 1986-09-17 | 1986-10-22 | Erba Farmitalia | 4-substituted 6-alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives |
| DE3715869A1 (de) * | 1987-05-07 | 1988-11-17 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren |
| GB8721384D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Erba Farmitalia | 17-substituted andro-sta-1 4-dien-3-one derivatives |
| GB8721383D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Erba Farmitalia | Preparation of methylene derivatives |
| GB8801697D0 (en) * | 1988-01-26 | 1988-02-24 | Erba Farmitalia | Improvements in synthesis of 6-methylene derivatives of androsta-1 4-diene-3 17-dione |
| ATE154032T1 (de) * | 1991-03-28 | 1997-06-15 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Neue d-homo-17-oxa und d-homo-17-aza- androstanderivate |
| CH683151A5 (de) * | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
| GB9201224D0 (en) * | 1992-01-21 | 1992-03-11 | Erba Carlo Spa | Difluoromethylenandrostenone derivatives and process for their preparation |
| HU221191B1 (en) * | 1992-09-30 | 2002-08-28 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 7-substituted oxasteroid compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
| US6407082B1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
| GB9313420D0 (en) * | 1993-06-29 | 1993-08-11 | Erba Carlo Spa | Fluorinated 6-methylenandrosta-1,4-dien-3-one-derivatives and process for their preparations |
| US6028064A (en) | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
| US6034074A (en) | 1996-09-13 | 2000-03-07 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6765002B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| WO2001004342A1 (en) * | 1999-07-07 | 2001-01-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Process to prepare exemestane |
| GB9930839D0 (en) * | 1999-12-30 | 2000-02-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for treating gynecomastia |
| GB0005257D0 (en) * | 2000-03-03 | 2000-04-26 | Pharmacia & Upjohn Spa | Breast cancer hormonal therapy |
| US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| GB0017635D0 (en) * | 2000-07-18 | 2000-09-06 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumor combined therapy |
| JP2004505909A (ja) * | 2000-08-09 | 2004-02-26 | フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー | アロマターゼ阻害薬の併用型組成物 |
| EP1317270A1 (en) * | 2000-09-08 | 2003-06-11 | Pharmacia Italia S.p.A. | Exemestane for the treatment of oestrogen-dependent cancers |
| US20040082557A1 (en) * | 2001-01-26 | 2004-04-29 | Wajszczuk Charles Paul | Methods for treating estrogen-dependent disorders |
| WO2002072106A2 (en) * | 2001-01-26 | 2002-09-19 | Pharmacia Italia Spa | Combined method for treating hormono-dependent disorders with exemestane |
| SK288545B6 (sk) | 2001-02-19 | 2018-03-05 | Novartis Ag | 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín na použitie pri liečení pevných nádorov iných ako lymfatický karcinóm |
| DK1392313T3 (da) | 2001-05-16 | 2007-06-25 | Novartis Ag | Kombination omfattende N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoyl-amido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin og et biphosphonat |
| GB0120147D0 (en) * | 2001-08-17 | 2001-10-10 | Metris Therapeutics Ltd | Treatment method |
| US20040043938A1 (en) * | 2001-11-06 | 2004-03-04 | Dinesh Purandare | Combination therapy for estrogen-dependent disorders |
| GB0128510D0 (en) * | 2001-11-28 | 2002-01-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PT1505959E (pt) | 2002-05-16 | 2009-02-05 | Novartis Ag | Utilização de agentes de ligação do receptor edg em cancro |
| CN1304413C (zh) * | 2002-10-24 | 2007-03-14 | 上海华拓医药科技发展有限公司 | 一种抗癌药物依西美坦制备方法 |
| CN1317293C (zh) * | 2002-10-24 | 2007-05-23 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种依西美坦的合成工艺 |
| US20040186160A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-09-23 | Sugen, Inc. | Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors |
| WO2005027916A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and aromatase inhibitors |
| US20050101579A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Shippen Eugene R. | Endometriosis treatment protocol |
| ATE548375T1 (de) * | 2004-01-16 | 2012-03-15 | Cedarburg Pharmaceuticals Inc | Exemestan und zwischenprodukte davon und verfahren zu dessen herstellung |
| US7435757B2 (en) * | 2004-07-02 | 2008-10-14 | Schering Ag | 2-substituted D-homo-estra-1,3,5(10)-trienes as inhibitors of 17β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
| US10174070B2 (en) | 2005-09-30 | 2019-01-08 | Endece Llc | 6-substituted estradiol derivatives and methods of use |
| US8168621B2 (en) | 2005-09-30 | 2012-05-01 | Endece, Llc | 6-substituted estradiol derivatives and methods of use |
| CA2624269C (en) | 2005-09-30 | 2016-03-22 | Endece, Llc | Exemestane compounds, compositions and related uses thereof |
| US20080119447A1 (en) * | 2005-09-30 | 2008-05-22 | James Yarger | 6-alkoxyalkyl estradiol derivatives and methods of use |
| DE102006008074B4 (de) * | 2006-02-22 | 2013-08-14 | RUHR-UNIVERSITäT BOCHUM | Behandlung von Krebs mit Geruchsrezeptor-Liganden |
| CN101443002B (zh) | 2006-05-09 | 2012-03-21 | 诺瓦提斯公司 | 包含铁螯合剂和抗肿瘤药的组合及其用途 |
| WO2008033466A2 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| US20080275259A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-06 | Scinopharm Taiwan, Ltd | Process for preparing aromatase inhibitors |
| CA2702710C (en) | 2007-10-16 | 2013-05-07 | Repros Therapeutics, Inc. | Trans-clomiphene for metabolic syndrome |
| EP2070943A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-17 | Crystal Pharma, S.A. | Process for obtaining 6-Alkylidenandrost-1,4-diene-3one |
| CN101468023B (zh) * | 2007-12-26 | 2011-02-02 | 上海复星医药（集团）股份有限公司 | 依西美坦片及其制备工艺 |
| ES2461092T3 (es) * | 2008-01-21 | 2014-05-16 | Cadila Healthcare Limited | Procedimiento para preparar el inhibidor de aromatasa Exemestano |
| GB0813628D0 (en) * | 2008-07-25 | 2008-09-03 | Arrow Int Ltd | Stable coated anti-cancer agent |
| WO2010076811A2 (en) * | 2008-12-30 | 2010-07-08 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of exemestane |
| WO2010127297A1 (en) | 2009-05-01 | 2010-11-04 | Parviz Gharagozloo | Treating male infertility secondary to sperm oxidative stress |
| RU2425052C1 (ru) * | 2010-03-04 | 2011-07-27 | Татьяна Степановна Савинова | Способ получения 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона из андрост-4-ен-3,17-диона, способ получения 6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-диона (эксеместана) с использованием полученного 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона |
| DE102010003494A1 (de) * | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Parenterales Abgabesystem, das Aromatasehemmer und Gestagene freisetzt, für die Behandlung von Endometriose |
| WO2011127232A2 (en) | 2010-04-08 | 2011-10-13 | Emory University | Substituted androst-4-ene diones |
| EP2558098A2 (en) | 2010-04-16 | 2013-02-20 | Novartis AG | Treatment of endocrine resistant breast cancer |
| DK2616477T3 (en) | 2010-09-14 | 2017-02-20 | Endece Llc | 6-substituted demethyl estradiol derivatives as agonists of the type ER-BETA |
| US20150031656A1 (en) | 2012-02-29 | 2015-01-29 | Repros Therapeutics Inc. | Combination therapy for treating androgen deficiency |
| EP3104890A1 (en) | 2014-02-11 | 2016-12-21 | Novartis AG | Pharmaceutical combinations comprising a pi3k inhibitor for the treatment of cancer |
| AU2016352592B2 (en) | 2015-11-10 | 2023-04-27 | Paracrine Therapeutics Ab | Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and an anti estrogen |
| CN112409432B (zh) * | 2020-11-16 | 2023-07-07 | 陕西理工大学 | 一种依西美坦的合成方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB929985A (cs) * | ||||
| US2744120A (en) * | 1953-01-14 | 1956-05-01 | Olin Mathieson | 1-dehydrotestololactone |
| US3112305A (en) * | 1960-11-07 | 1963-11-26 | British Drug Houses Ltd | 6-methylene-3-oxo-delta4-steroids and process for their preparation |
| GB1042291A (en) * | 1961-11-08 | 1966-09-14 | Organon Labor Ltd | í¸-6ª‡-amino steroids and the preparation thereof |
| DK120154B (da) * | 1968-02-29 | 1971-04-19 | Schering Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 4-amino-3-oxosteroid-4,6-diener af androstan- eller pregnanrækken eller deres ammoniumsalte. |
| BE759143A (fr) * | 1969-11-19 | 1971-05-19 | Upjohn Co | Procede de preparation d'un nouveau compose steroide |
| US4235893A (en) * | 1978-05-08 | 1980-11-25 | Brodie Angela M | Ester derivatives of 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione and a method for inhibiting estrogen biosynthesis |
| DE3004508C2 (de) * | 1980-02-05 | 1981-12-10 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von 6-Methylensteroiden |
| DE3322285A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4512986A (en) * | 1983-07-26 | 1985-04-23 | Research Triangle Institute | Progrestationally active steroids |
| GB8517360D0 (en) * | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
-
1985
- 1985-07-09 GB GB858517360A patent/GB8517360D0/en active Pending
-
1986
- 1986-06-24 ES ES556550A patent/ES8801304A1/es not_active Expired
- 1986-07-02 IT IT21004/86A patent/IT1196436B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1986-07-04 IL IL79336A patent/IL79336A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-04 AT AT0181986A patent/AT395157B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-04 HU HU862820A patent/HU194274B/hu unknown
- 1986-07-04 CH CH2706/86A patent/CH668599A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 FI FI862871A patent/FI83424C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 IE IE182186A patent/IE58949B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 US US06/882,364 patent/US4808616A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-07 NZ NZ216763A patent/NZ216763A/en unknown
- 1986-07-07 AU AU59799/86A patent/AU578840B2/en not_active Expired
- 1986-07-08 DK DK324386A patent/DK163520C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 GR GR861780A patent/GR861780B/el unknown
- 1986-07-08 YU YU1201/86A patent/YU44585B/xx unknown
- 1986-07-08 NO NO862753A patent/NO165547C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 SE SE8603046A patent/SE468988B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 KR KR1019860005489A patent/KR950003614B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-08 CA CA000513267A patent/CA1277656C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-08 JP JP61158891A patent/JPS6212797A/ja active Granted
- 1986-07-08 PT PT82944A patent/PT82944B/pt unknown
- 1986-07-08 DE DE2001199030 patent/DE10199030I1/de active Pending
- 1986-07-08 UA UA4027793A patent/UA6046A1/uk unknown
- 1986-07-08 NL NL8601785A patent/NL193616C/nl not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 ZA ZA865079A patent/ZA865079B/xx unknown
- 1986-07-08 SU SU864027793A patent/SU1442077A3/ru active
- 1986-07-08 BE BE0/216890A patent/BE905067A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 PH PH33989A patent/PH21785A/en unknown
- 1986-07-08 FR FR8609922A patent/FR2584725B1/fr not_active Expired
- 1986-07-08 CN CN86104664A patent/CN86104664B/zh not_active Expired
- 1986-07-08 GB GB08616585A patent/GB2177700B/en not_active Expired
- 1986-07-09 CS CS873216A patent/CS258498B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-07-09 CS CS865214A patent/CS257794B2/cs not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-26 ES ES557466A patent/ES8802429A1/es not_active Expired
- 1987-06-05 YU YU1036/87A patent/YU44628B/xx unknown
- 1987-10-15 SU SU874203488A patent/SU1501923A3/ru active
-
1988
- 1988-07-26 US US07/225,674 patent/US4904650A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-30 MY MYPI88001585A patent/MY102294A/en unknown
-
1990
- 1990-10-03 SG SG804/90A patent/SG80490G/en unknown
- 1990-11-15 HK HK941/90A patent/HK94190A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-30 SK SK4135-91A patent/SK413591A3/sk unknown
- 1991-12-30 CZ CS914135A patent/CZ413591A3/cs unknown
-
1994
- 1994-02-22 BG BG098516A patent/BG61370B2/bg unknown
-
1997
- 1997-04-08 BR BR1100240-9A patent/BR1100240A/pt active IP Right Grant
-
2000
- 2000-09-14 NL NL300017C patent/NL300017I2/nl unknown
- 2000-10-05 NO NO2000009C patent/NO2000009I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS258498B2 (en) | Method of androsta-1,4-dien-3,17-diones production | |
| CA1319362C (en) | 4-substituted androstendione derivatives and process for their preparation | |
| EP0260975B1 (en) | 4-substituted 6- alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| EP0253591B1 (en) | New 6- or 7-methylenandrosta-1, 4-diene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| US4873233A (en) | 17-Substituted androsta-1,4-dien-3-one derivatives | |
| US4840943A (en) | Androst-4-ene-3,17-diones and process for their preparation | |
| US5502044A (en) | Fluorinated 4-aminoandrostadienone derivatives and process for their preparation | |
| US4771043A (en) | Steroidic aromatase inhibitors | |
| US4810423A (en) | 1,2-beta-methylene-4-substituted androstene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| EP0620823A1 (en) | 6,7$g(a)-DIFLUOROMETHYLENANDROSTA-1,4-DIEN-3-ONE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION | |
| GB2166742A (en) | Novel 4-thioandrostene derivatives useful as aromatase inhibitors | |
| GB2195639A (en) | Polyconjugated androstenediones and process for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20010709 |